ES2306140T3 - Biarilos ciclicos de carbamato y tiocarbamato que contienen cianopirrol y procedimientos para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para producir compuestos de 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato, que comprende las etapas siguientes: (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) convertir el producto de (a) en un alcohol o nitroalcohol antranílico del mismo sustituido con cianopirrol; y (c) reducir el nitroalcohol antranílico hasta obtener el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol; y (d) convertir el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol en dicho compuesto de 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato.
Description
Biarilos cíclicos de carbamato y tiocarbamato
que contienen cianopirrol y procedimientos para su preparación.
La presente invención se refiere a
procedimientos para preparar compuestos cíclicos de carbamato y
tiocarbamato.
Los procedimientos para preparar biarilos
cíclicos de carbamato y tiocarbamato que contienen cianopirrol se
han descrito en las patentes US nº 6.509.334, nº 6.566.358, nº
6.436.929, nº 6.407.101 y nº 6.562.857. Dichos compuestos son
útiles como moduladores del receptor de progesterona (PR), y son
útiles en el ámbito farmacéutico para diversas indicaciones,
incluidas la anticoncepción, el tratamiento y/o la prevención de
metrorragia funcional, fibroides del miometrio uterino, leiomiomas
uterinos, endometriosis, hipertrofia prostática benigna, síndrome
de ovario poliquístico, carcinomas y adenocarcinomas; la
sincronización del período de celo en el ganado; y la estimulación
del consumo de alimentos.
Los procedimientos actuales para la preparación
de compuestos de ciclocarbamato sustituidos en la posición 6 con
sustituyentes de bromo comprenden por lo menos tres etapas y emplean
reactivos caros, incluidos 1,1-carbonildiimidazol y
1,1-tiocarbonildiimidazol.
La conversión del ciclocarbamato en
ciclotiocarbamato requiere además una cuarta etapa que emplea un
agente tionante. Dichos procedimientos forman típicamente diversas
impurezas, incluidas impurezas de pirrol-tioamida.
Estos procedimientos también comprenden muchas etapas, son caros y
complicados.
Son necesarios procedimientos más eficaces en la
técnica para preparar compuestos de ciclocarbamato y
ciclotiocarbamato.
En un aspecto, se proporciona un procedimiento
para producir compuestos de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato
que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un
agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con
un antranilato o nitroéster del mismo; (c) hacer reaccionar el
producto de (b) con un nucleófilo organometálico; y (d) convertir el
producto de (d) en el compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
ciclotiocarbamato.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento
para producir compuestos de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un alcohol
o nitroalcohol antranílico del mismo; y (c) convertir el producto
de (b) en el compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otro aspecto adicional, se proporciona un
procedimiento para producir
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con una cetona
o nitrocetona antranílica del mismo; y (c) convertir el producto de
(b) en el compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otro aspecto adicional, se proporciona un
procedimiento para producir compuestos de
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un
bromoantranilato o nitroéster de bromoantranilato; (c) hacer
reaccionar el producto de (b) con un nucleófilo organometálico; y
(d) convertir el producto de (c) en
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otro aspecto adicional, se proporciona un
procedimiento para producir compuestos de
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un
alcohol bromoantranílico o nitroalcohol bromoantranílico; y (c)
convertir el producto de (b) en
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento
para producir compuestos de
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con una
bromocetona antranílica o bromonitrocetona antranílica; y (c)
convertir el producto de (b) en
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otro aspecto adicional, se proporciona un
procedimiento para producir antranilatos de cianopirrol o
nitroésteres del mismo que incluye las etapas de (a) hacer
reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; y (b) hacer
reaccionar el producto de (a) con un antranilato.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento
para producir un alcohol o nitroalcohol antranílico de cianopirrol
que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un
agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con
un alcohol o nitroalcohol antranílico del mismo; y (c) hacer
reaccionar el producto de (b) con un nucleófilo organometálico.
En otro aspecto adicional, se proporciona un
procedimiento para producir una cetona o nitrocetona antranílica de
cianopirrol que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un
cianopirrol con un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el
producto de (a) con una cetona o nitrocetona antranílica del mismo;
y (c) hacer reaccionar el producto de (b) con un nucleófilo
organometálico.
En otro aspecto adicional, se proporcionan
compuestos que tienen las siguientes fórmulas:
Otros aspectos y ventajas de la presente
invención se describen a continuación en la descripción detallada de
las formas de realización preferidas de la misma.
La presente invención proporciona procedimientos
para la producción de compuestos de ciclocarbamato y
ciclotiocarbamato, y compuestos que contienen cianopirrol, y
derivados de los mismos. Específicamente, la presente invención
proporciona procedimientos más eficaces para la preparación de
compuestos de ciclocarbamato y ciclotiocarbamato y compuestos que
contienen cianopirrol.
El procedimiento de la presente invención
típicamente incluye (a) hacer reaccionar un cianopirrol
opcionalmente sustituido con un agente de acoplamiento; (b) hacer
reaccionar el producto de (a) con un antranilato, nitroéster de
antranilato, cetona antranílica, o nitrocetona antranílica; (c)
convertir el producto de (b) en el correspondiente alcohol; y (d)
formar el ciclocarbamato o ciclotiocarbamato. La etapa (c) puede
omitirse si la etapa (b) incluye hacer reaccionar el producto de
(a) con un alcohol o nitroalcohol antranílico del mismo. Véase el
Esquema 1, en el que Q, Z, M, M' y L se definen más adelante.
Esquema
1
La expresión "agente de acoplamiento", tal
como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto
que estimula de forma directa o indirecta el acoplamiento de dos o
más compuestos químicos (representados como M-M' en
el Esquema 1 anterior). Los expertos en la materia conocen diversos
agentes de acoplamiento, que incluyen compuestos de magnesio, cinc,
silicio, estaño o boro. Es deseable que el agente de acoplamiento
sea un borato de trialquilo, tal como borato de
tri-isopropilo, haluro de cinc tal como cloruro de
cinc o bromuro de cinc, o una haluro de magnesio tal como cloruro
de magnesio o bromuro de magnesio. Véase la publicación de patente
internacional nº WO 03/105860.
La expresión "grupo de acoplamiento", tal
como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sustituyente
que procede de un agente de acoplamiento y que se une al compuesto
de cianopirrol (representado como M' en el Esquema 1 anterior).
Este grupo puede desplazarse por reacción con otros reactivos, tales
como los antranilatos y nitroésteres del mismo y alcoholes y
nitroalcoholes antranílicos del mismo, tal como se expone en el
Esquema 1 anterior, y más adelante en la descripción
correspondiente. El grupo de acoplamiento particular utilizado en
la presente invención depende de la reacción específica que se lleva
a cabo, y puede ser determinado fácilmente por un experto en la
materia. Los agentes de acoplamiento habituales incluyen, sin
limitarse a los mismos, sustituyentes de magnesio, cinc, silicio,
estaño o boro. En una realización, los grupos de acoplamiento son
radicales de boro que incluyen sales de boronato, sales de
borinatos, ácidos borónicos, ácidos borínicos, ésteres borónicos,
ésteres borínicos tales como el éster que se menciona más adelante,
y sales de trihaloborato tales como sales de trifluoroborato
(BF_{3}-), haluros de cinc, radicales de magnesio, sales de
diazonio (N_{2}^{+}), tosilatos (OTs), mesilatos (OMs), y
radicales de cobre. En una forma de realización adicional, los
grupos de acoplamiento son radicales de boro que incluyen ácidos
borónicos, ácidos borínicos, ésteres borónicos, ácidos borínicos
tales como el éster de borato mencionado más adelante, sales de
trihaloborato tales como sales de trifluoroborato (BF_{3}-),
haluros de cinc, o radicales de magnesio.
El término "catalizador", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto que
estimula el acoplamiento de 2 compuestos. Típicamente, el
catalizador contiene un metal de transición y uno o más ligandos
unidos al mismo. Se pueden utilizar diversos metales de transición
en la presente invención, que incluyen metales de Pd y Ni, entre
otros. Varios ligandos pueden estar unidos al metal transición, e
incluyen, sin limitarse a los mismos, sustituyentes de acetato,
hidroxilo, nitrilo, haluro y fosfina. Muchos complejos de metales
de transición que contienen dichos ligandos que pueden utilizarse
como catalizadores están comercializados e incluyen los mencionados
en la página web de Strem. En una realización, el catalizador es
tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
El término "ligando", tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere a un sustituyente que está unido
a un metal transición.
El término "alquilo" se utiliza en la
presente memoria para referirse a grupos de hidrocarburos alifáticos
saturados de cadena lineal y ramificada que tienen 1 a
aproximadamente 10 átomos de carbono, y preferiblemente
aproximadamente 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono. El término
"alquenilo" se utiliza en la presente memoria para referirse a
grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen uno o más
enlaces dobles carbono-carbono y que contienen
aproximadamente 2 a aproximadamente 10 átomos de carbono. En una
realización, el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que
tiene 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono y que
tiene 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono. El término grupo
"alquinilo" se utiliza en la presente memoria para referirse a
grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen uno o más
enlaces triples carbono-carbono y que tienen 2 a
aproximadamente 8 átomos de carbono. En una realización, el término
alquinilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces
triples carbono-carbono y que tiene 2 a
aproximadamente 6 átomos de carbono.
La expresión "alquilo sustituido" se
refiere a un grupo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen,
sin limitarse a los mismos, halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino,
arilo, heterociclo, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo,
alquilcarboxi, y ariltio, pudiendo estar dichos grupos opcionalmente
sustituidos. Dichos sustituyentes pueden estar unidos a cualquier
carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, a condición de
que el enlace constituya un radical químico estable.
El término "arilo", tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere a un sistema aromático, por ejemplo,
de 6 a 14 átomos de carbono, que puede incluir un único anillo o
múltiples anillos aromáticos fusionados o enlazados entre sí, en
los que por lo menos una parte de los anillos fusionados o enlazados
forma el sistema aromático conjugado. En una realización, los
grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo,
tetrahidronaftilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo, fluorenilo, y
carbazolilo.
La expresión "arilo sustituido" se refiere
a un grupo arilo está sustituido con uno o más sustituyentes que
incluyen halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo,
alquilcarboxi, aminoalquilo, y ariltio, pudiendo estar dichos grupos
opcionalmente sustituidos. En una realización, un grupo arilo
sustituido está sustituido con 1 a aproximadamente 4
sustituyentes.
El término "heterocíclico", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un anillo heterocíclico
estable monocíclico de 4 a 7 miembros o multicíclico de
9-15 miembros que está saturado, parcialmente
insaturado o completamente insaturado. El anillo heterocíclico
tiene átomos de carbono y uno o más heteroátomos que incluyen
átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización, el anillo
heterocíclico tiene 1 a aproximadamente 4 heteroátomos en la cadena
principal del anillo. En otra realización, cuando el anillo
heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o de azufre en la cadena
principal del anillo, los átomos de nitrógeno o de azufre pueden
estar oxidados. El término "heterocíclico" también se refiere a
anillos multicíclicos en los que un anillo heterocíclico está
fusionado con un anillo arilo, por ejemplo, de 9-15
miembros en el anillo. En otra realización adicional, el anillo
heterocíclico puede estar unido al anillo arilo a través de un
heteroátomo o átomo de carbono, a condición de que la estructura del
anillo heterocíclico resultante sea químicamente estable.
Se conocen diversos grupos heterocíclicos en la
técnica, que incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos que
contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que
contienen azufre, anillos que contienen heteroátomos mixtos,
anillos fusionados que contienen heteroátomos, y combinaciones de
los mismos. Los anillos que contienen oxígeno incluyen, sin
limitarse a los mismos, anillos de furilo, tetrahidrofuranilo,
piranilo, pironilo, y dioxinilo. Los anillos que contiene nitrógeno
incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos de pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piperidinilo,
2-oxopiperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piperazinilo, acepinilo, triazinilo, pirrolidinilo y
acepinilo. Los anillos que contienen azufre incluyen, sin limitarse
a los mismos, anillos de tienilo y ditiolilo. Los anillos que
contienen heteroátomos mixtos incluyen, sin limitarse a los mismos,
anillos de oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo,
oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxazinilo,
oxatiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo,
tiamorfolinilo-sulfóxido, oxepinilo, tiepinilo y
diacepinilo. Los anillos fusionados que contienen heteroátomos
incluyen, sin limitarse a los mismos, anillos de benzofuranilo,
tionafteno, indolilo, benazazolilo, purindinilo, piranopirrolilo,
isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo,
benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazonilo,
naftilridinilo, benzotienilo, piridopiridinilo, benzoxazinilo,
xantenilo, acridinilo y purinilo.
La expresión "heterocíclico sustituido",
tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo
heterocíclico que tiene uno o más sustituyentes que incluyen
halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo,
alquilcarboxi, aminoalquilo, y ariltio, pudiendo estar dichos
grupos opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, un grupo
heterocíclico sustituido está sustituido con 1 a aproximadamente 4
sustituyentes.
El término "aminoalquilo", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a aminas secundarias y
terciarias en las que el punto de enlace es el átomo de nitrógeno y
los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos. Los grupos
alquilo puede ser iguales o distintos.
El término "halógeno", tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere a grupos Cl, Br, F o I.
El término "alcoxi", tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere al grupo O(alquilo) en el que
el punto de enlace es el átomo de oxígeno, y el grupo alquilo está
opcionalmente sustituido.
El término "ariloxi", tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere al grupo O(arilo) en el
que el punto de enlace es el átomo de oxígeno, y el grupo arilo está
opcionalmente sustituido.
El término "ariltio", tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere al grupo S(arilo) en el
que el punto de enlace es el átomo de azufre y el grupo arilo puede
estar opcionalmente sustituido.
El término "alquilcarbonilo", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo
C(O)(alquilo) en el que el punto de enlace es el átomo de
carbono del radical carbonilo y el grupo alquilo está opcionalmente
sustituido.
El término "alquilcarboxi", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo
C(O)O(alquilo), en el que el punto de enlace es
el átomo de carbono del radical carboxi, y el grupo alquilo está
opcionalmente sustituido.
El término "grupo saliente", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un sustituyente que
está presente en un compuesto químico y puede desplazarse (el
término L, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a
un grupo saliente). El grupo saliente particular utilizado en la
presente invención depende de la reacción específica que se lleva a
cabo, y puede ser determinado fácilmente por el experto en la
materia. Los grupos salientes habituales incluyen, sin limitarse a
los mismos, haluros y sulfonatos (OSO_{2}R^{1}). En una
realización, el grupo saliente es un haluro tal como o bromuro,
cloruro o yoduro, y más preferiblemente es un bromuro.
La expresión "base fuerte no nucleófila",
tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un
compuesto que resta un átomo de hidrógeno de un complejo molecular.
En una realización, la base fuerte no nucleófila no interacciona
con ninguno de los sustituyentes del complejo molecular o los
reactivos utilizados en la reacción. En otra realización, la base
fuerte no nucleófila es
di-isopropil-amida de litio (LDA).
Diversas bases fuertes no nucleófilas son conocidas por los
expertos en la materia, e incluyen sales de
di-isopropil-amina. Véase, por
ejemplo, las bases fuertes no nucleófilas comercializadas en
http://www.fmclithium.com (la página web de FMC lithium).
La expresión "nucleófilo organometálico",
tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un
compuesto que reacciona con un compuesto que tiene un átomo de
hidrógeno ácido. Se conocen varios nucleófilos organometálicos en
la técnica, e incluyen agentes de Grignard y agentes de litio tales
como agentes de alquil-litio. En una realización,
el nucleófilo organometálico es un agente de Grignard tal como
R'MgX, en el que R' es un alquilo tal como un grupo metilo, o R' es
un grupo arilo, tal como un fenol, y X es un halógeno tal como bromo
o cloro. En una realización adicional, el agente de Grignard es un
bromuro de metilmagnesio que se utiliza típicamente en forma de
solución (por ejemplo, solución 1,4 M) en una mezcla de tolueno y
THF a bajas temperaturas. En una realización, el agente de Grignard
es una mezcla 80:20 a 70:30 de tolueno:THF, o aproximadamente una
mezcla 75:25 de tolueno:THF. Las bajas temperaturas sitúan
típicamente en el intervalo de -7ºC hasta -0ºC, aunque pueden
utilizarse temperaturas inferiores o superiores en función de la
reacción que se lleva a cabo y las condiciones de la reacción. En
otra realización,
el nucleófilo organometálico es un agente de alquil-litio tal como metil-litio, etil-litio, propil-litio o butil-litio.
el nucleófilo organometálico es un agente de alquil-litio tal como metil-litio, etil-litio, propil-litio o butil-litio.
La expresión "purificado" o "puro",
tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un
compuesto que contiene menos de aproximadamente 10% de impurezas .
En una realización, el término "purificado" o "puro" se
refiere a un compuesto que contiene menos de aproximadamente 5% de
impurezas, menos de aproximadamente 2% de impurezas, o menos de
aproximadamente 1% de impurezas. El término "purificado" o
"puro" también puede referirse a un compuesto que contiene
aproximadamente 0% de impurezas.
Con el término "secó" o "secado" se
hace referencia un procedimiento por el que se eliminan disolventes
atrapados, incluidos disolventes orgánicos o agua, o sólidos
volátiles.
El término "boronato" o "sal de
boronato", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere
a un compuesto que tiene un grupo
-B(O-sustituyente)_{3} adherido al
mismo, en el que el sustituyente forma un enlace estable con un
átomo de O unido al átomo de boro y un catión de carga opuesta
(denominado con el término CC^{+} tal como se utiliza en la
presente memoria) está presente para formar un compuesto estable. En
una realización, el catión de carga opuesta es un metal alcalino o
alcalinotérreo del grupo I o II, incluidos litio, sodio, potasio,
cesio, magnesio, calcio, estroncio o bario, entre otros.
El término "borinato" o "sal de
borinato", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere
a un compuesto que tiene un grupo
-B(O-sustituyente)_{2}- adherido al
mismo, en que el sustituyente forma un enlace estable con un átomo
de O unido al átomo de boro y un catión de carga opuesta (denominado
con el término CC^{+} tal como se utiliza en la presente memoria)
está presente para formar un compuesto estable.
La expresión "éster borónico", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto que tiene
un grupo -B(O-sustituyente)_{2}
adherido al mismo, en que el sustituyente forma un enlace estable
con un átomo de O unido al átomo de boro.
La expresión "éster borínico", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto que tiene
un grupo -B(O-sustituyente)- adherido al
mismo, en que el sustituyente forma un enlace estable con un átomo
de O unido al átomo de boro.
La expresión "ácido borónico", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto que tiene
un grupo -B(OH)_{2} adherido al mismo.
La expresión "ácido borínico", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto que tiene
un grupo -B(OH)- adherido al mismo.
El procedimiento de la presente invención está
dirigido a la preparación de compuestos de ciclocarbamato y
ciclotiocarbamato, que contienen preferiblemente sustituyentes de
cianopirrol, y derivados de los mismos. En una realización, se
preparan compuestos de ciclocarbamato y ciclotiocarbamato que
contienen 2-cianopirrol según la presente
invención. En otra forma de realización, los compuestos que tienen
las siguientes estructuras se preparan según la presente
invención:
en los
que:
- \quad
- Z son iguales o distintos, y son H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A}. R^{A} se selecciona a partir de H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
- \quad
- Q son iguales o distintos, y se seleccionan a partir de H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B}. R^{B} se selecciona a partir de H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización adicional, se
preparan compuestos que tienen la siguiente fórmula según la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, pueden prepararse
5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzooxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
y
5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzooxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
según la presente invención.
En una forma de realización, un cianopirrol con
la siguiente estructura se hace reaccionar con un agente de
acoplamiento como se ha definido anteriormente. El grupo CN de la
siguiente estructura puede estar unido a cualquier átomo de carbono
del anillo de cinco miembros, incluidas las posiciones 2, 3, 4 ó 5
del anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización adicional, el
cianopirrol utilizado con el agente de acoplamiento es un
2-cianopirrol, o un 2-cianopirrol
que tiene la siguiente estructura, en la que Q y Z se han definido
anteriormente. En otra realización adicional, el cianopirrol es
1-metilpirrol-2-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Al reaccionar el cianopirrol con el agente de
acoplamiento, se forma un compuesto de la siguiente estructura, en
el que Q y Z se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización se preparan las
siguientes sales de
2-cianopirrol-borato, o derivados de
las mismas, haciendo reaccionar el cianopirrol con el agente de
acoplamiento. En dichos compuestos, CC^{+} indica un contracatión
(catión de carga opuesta) de la base fuerte no nucleófila que
interacciona con la molécula de la base para formar un compuesto
estable, y Q, Z y CC^{+} son como se ha definido
anteriormente.
En otra forma de realización se preparan las
siguientes sales de
2-cianopirrol-borato, o derivados de
las mismas, haciendo reaccionar el cianopirrol con el agente de
acoplamiento.
En una forma de realización adicional, se
preparan los siguientes ácidos borónicos, ácidos borínicos, ácidos
cianopirrol-borónicos, y ácidos
cianopirrol-borínicos. Dichos ácidos borónicos y
borínicos se aíslan típicamente in situ y se utilizan en
reacciones posteriores. Los ácidos borónicos y borínicos se preparan
utilizando la sal de borato como se ha descrito anteriormente, e
hidrolizando la sal de borato. Véase el Esquema 2, en el que los
sustituyentes Q, Z y CC^{+} se han definido anteriormente. En otra
forma de realización, la hidrólisis se lleva a cabo utilizando agua
que puede contener otros agentes, incluidos ácidos minerales tales
como ácido clorhídrico. En otra forma de realización adicional, el
ácido borónico es el ácido
(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-borónico.
Esquema
2
En otra forma de realización adicional, se
preparan los siguientes ácidos cianopirrol-borónicos
y borínicos según la presente invención, en los que Q y Z se han
definido anteriormente.
En otra forma de realización adicional, se
preparan los siguientes ácidos cianopirrol-borónicos
y borínicos según la presente invención.
En otra forma de realización adicional, las
sales de trifluoroborato y
cianopirrol-trifluoroborato se preparan combinando
un agente de fluoruro con una sal de borato como se ha descrito
anteriormente. Pueden utilizarse diversos agentes de fluoruro para
preparar las sales de trifluoroborato, incluidos reactivos tales
como fluoruro de hidrógeno, o derivados del mismo, incluidos
hidrogenofluoruro de potasio, entre otros. El experto en la materia
será capaz de determinar fácilmente un agente de fluoruro adecuado
para su utilización en la presente invención.
En otra forma de realización adicional, puede
prepararse la siguiente sal de trifluroborato según la presente
invención.
Pueden añadirse otros compuestos para estimular
la reacción entre el cianopirrol y el agente de acoplamiento,
incluidas bases fuertes no nucleófilas como LDA. El experto en la
materia será capaz de seleccionar fácilmente otros agentes
adicionales para su utilización en la reacción de acoplamiento.
Después de la reacción entre el cianopirrol y el
agente de acoplamiento, se hace reaccionar el producto de la
reacción con un antranilato, nitroéster de antranilato, alcohol
antranílico, nitroalcoholes antranílicos, cetona antranílica, o
nitrocetona antranílica, opcionalmente sustituidos.
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El producto de la reacción entre el cianopirrol
y el agente de acoplamiento puede hacerse reaccionar con un
antranilato o nitroéster del mismo opcionalmente sustituido, para
formar un cianopirrol-antranilato sustituido. Es
deseable que el antranilato o nitroéster del mismo esté
opcionalmente sustituido con un grupo saliente (L) y puede tener las
siguientes estructuras.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- \quad
- Q son iguales o distintos, y son H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B};
- \quad
- R^{B} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- R^{C} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- L es halógeno o OSO_{2}R^{1}; y
- \quad
- R^{1} es CF_{3}, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
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Es deseable que L sea un grupo saliente de
halógeno o de alquil-sulfonato, y que el antranilato
esté sustituido adicionalmente con grupos amino o nitro.
En una forma de realización adicional, el
antranilato o nitroéster del mismo tiene la siguiente
estructura:
en la que, L, Q y R^{C} se han
definido
anteriormente.
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En otra realización, el antranilato es
bromoantranilato o metil-2-
amino-5-bromo-benzoato.
El antranilato o nitroéster del mismo sustituido
con cianopirrol preparado según la presente invención tiene
típicamente la siguiente estructura:
en la
que:
- \quad
- Z es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A};
- \quad
- R^{A} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- Q son iguales o distintos, y son H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B};
- \quad
- R^{B} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido; y
- \quad
- R^{C} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Es deseable que el antranilato o nitroéster del
mismo sustituido con cianopirrol preparado según la presente
invención sea un compuesto de la siguiente estructura:
En una forma de realización adicional, se
prepara el éster metílico del ácido
2-amino-5-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-benzoico
según la presente invención.
El antranilato y nitroéster de antranilato
sustituido con cianopirrol puede convertirse en un alcohol o
nitroalcohol antranílico del mismo sustituido con cianopirrol
empleando un nucleófilo organometálico tal como un reactivo de
Grignard o un reactivo de litio. Sin desear limitarse a la teoría,
los inventores han descubierto que el nucleófilo organometálico
utilizado en la presente invención se enlaza preferentemente al
grupo éster del antranilato o nitroéster del mismo sustituido con
cianopirrol y no al grupo ciano, no deseable, del pirrol.
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, el producto de la reacción
entre el cianopirrol y el agente de acoplamiento se hace reaccionar
con una cetona o nitrocetona antranílica del mismo, opcionalmente
sustituida, para formar una cetona antranílica sustituida con
cianopirrol . En una realización, la cetona o nitrocetona
antranílica del mismo utilizada en la presente invención está
opcionalmente sustituida con un grupo saliente (L) y puede tener las
siguientes estructuras:
En una forma de realización adicional, la cetona
o nitrocetona antranílica del mismo tiene la siguiente
estructura:
En otra forma de realización, la cetona o
nitrocetona antranílica del mismo contiene un grupo saliente de
halógeno o de alquil-sulfonato . En otra realización
adicional, la cetona antranílica es bromocetona antranílica o
1-(2-amino-5-bromo-fenil)-etanona.
Típicamente, la cetona o nitrocetona antranílica
del mismo sustituida con cianopirrol preparada según la presente
invención es un compuesto que tiene la siguiente estructura:
Es deseable que la cetona o nitrocetona
antranílica del mismo sustituida con cianopirrol preparada según la
presente invención sea un compuesto con la siguiente estructura:
En una forma de realización adicional, se
prepara la
2-amino-5-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-fenil-etanona
según la presente invención.
La cetona antranílica y nitrocetona antranílica
del mismo sustituida con cianopirrol pueden convertirse después en
un alcohol o nitroalcohol antranílico del mismo sustituido con
cianopirrol utilizando un nucleófilo organometálico tal como un
reactivo de Grignard o un reactivo de litio, como se ha descrito
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, se utiliza un alcohol o
nitroalcohol antranílico del mismo en lugar del antranilato,
nitroéster de antranilato, cetona antranílica, o nitrocetona
antranílica, para formar el alcohol o nitroalcohol antranílico del
mismo sustituido con cianopirrol. De este modo, puede evitarse la
conversión del antranilato o nitroéster del mismo sustituido con
cianopirrol en el correspondiente alcohol o nitroalcohol antranílico
de cianopirrol.
Este procedimiento incluye la reacción de un
alcohol o nitroalcohol antranílico del mismo con el producto de la
reacción entre el cianopirrol y el agente de acoplamiento. El
alcohol o nitroalcohol antranílico del mismo está sustituido con un
grupo saliente (L) tal como un halógeno o grupo
alquil-sulfonato, y opcionalmente sustituido con
otros sustituyentes tales como grupos amino o nitro. En una
realización, esta reacción se lleva a cabo en presencia de un
catalizador, tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio, entre otros.
En una forma de realización adicional, el
alcohol o nitroalcohol antranílico del mismo tiene la siguiente
estructura, en la que Z y Q se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, el alcohol o
nitroalcohol antranílico del mismo tiene la siguiente estructura, en
la que Z y Q se han definido anteriormente.
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\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización adicional, el
alcohol antranílico es alcohol bromoantranílico descrito en la
publicación internacional de patente nº WO 00/66570.
Típicamente, el alcohol o nitroalcohol
antranílico sustituido con cianopirrol de la siguiente estructura se
prepara según la presente invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
- \quad
- Z son iguales o distintos, y se seleccionan a partir de H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A}. R^{A} se selecciona a partir de H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido. Q son iguales o distintos, y se seleccionan a partir de H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B}. R^{B} se selecciona a partir de H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
\newpage
Es deseable que el alcohol o nitroalcohol
antranílico sustituido con cianopirrol de la siguiente estructura se
prepare según la presente invención:
En una forma de realización adicional, el
siguiente alcohol antranílico sustituido con cianopirrol es
5-[4-amino-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo.
Antes de ciclar el nitroéster de antranilato,
nitroalcohol antranílico, o nitrocetona antranílica, debe
convertirse el mismo de forma independiente en el correspondiente
antranilato, alcohol antranílico, o cetona antranílica,
respectivamente, mediante reducción. El experto en la materia será
capaz de seleccionar fácilmente el agente reductor adecuado para
llevar a cabo dichas reducciones. Se conocen varios agentes
reductores útiles para este fin, que incluyen los presentados en R.
C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH
Publishers, Inc., Nueva York, Nueva York, 1989, que se incorpora la
presente memoria a título de referencia.
El alcohol antranílico sustituido con
cianopirrol puede convertirse de esta manera en el compuesto de
ciclocarbamato o ciclotiocarbamato sustituido con cianopirrol.
Típicamente, esta reacción se lleva a cabo utilizando un agente de
ciclación. Los expertos en la materia conocen diversos agentes de
ciclación, que incluyen, sin limitación, fosgeno, tiofosgeno,
trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI),
1,1'-tiocarbonildiimidazol (TCDI), disulfuro de
carbono a temperaturas elevadas, tales como 80ºC, o disulfuro de
carbono en presencia de una base tal como solución etanólica de
KOH, NaOH, imidazol, bases terciarias tales como trietilamina o
trifenilfosfina, policarbonato, cloroformatos tales como
triclorometilcloroformato, o cloruro de triclorometanosulfenilo.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para producir compuestos de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato
que incluye las etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con
un agente de acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a)
para formar un alcohol o nitroalcohol antranílico del mismo
sustituido con cianopirrol; (c) reducir el nitroalcohol antranílico
hasta obtener el alcohol antranílico; y (d) convertir el alcohol
sustituido con cianopirrol en el compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
ciclotiocarbamato.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para producir compuestos de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un
antranilato o nitroéster del mismo; (c) hacer reaccionar el
producto de (b) con un nucleófilo organometálico; y (d) convertir
el producto de (c) en el compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para producir compuestos de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un
antranilato o nitroéster del mismo; (c) hacer reaccionar el
producto de (b) con un nucleófilo organometálico; (d) reducir
opcionalmente el nitroéster de antranilato de cianopirrol hasta
obtener el antranilato de cianopirrol; y (e) convertir el
antranilato de cianopirrol en el compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En una forma de realización adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para producir
compuestos de 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un alcohol
o nitroalcohol antranílico del mismo; y (c) convertir el producto
de (b) en el compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otra forma de realización adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para producir
compuestos de 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con un alcohol
o nitroalcohol antranílico del mismo; (c) reducir el nitroalcohol
antranílico de cianopirrol hasta obtener el alcohol antranílico de
cianopirrol; y (d) convertir el alcohol antranílico de cianopirrol
en el compuesto de 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6 (cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En una forma de realización adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para producir
compuestos de 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con una cetona
o nitrocetona antranílica del mismo; y (c) convertir el producto de
(b) en el compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otra forma de realización adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para producir
compuestos de 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con una cetona
o nitrocetona antranílica del mismo; (c) reducir la nitrocetona
antranílica de cianopirrol hasta obtener la cetona antranílica de
cianopirrol; y (d) convertir la cetona antranílica en el compuesto
de 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otra forma de realización adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para producir
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de: (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con
bromoantranilato o nitroéster del mismo; (c) hacer reaccionar el
producto de (b) con un nucleófilo organometálico; y (d) convertir
el producto de (c) en el compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otra forma de realización adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para producir
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con
bromoalcohol o nitroalcohol antranílico del mismo; y (c) convertir
el producto de (b) en el compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para producir compuestos de
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato que incluye las
etapas de (a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de
acoplamiento; (b) hacer reaccionar el producto de (a) con una cetona
o nitrocetona bromoantranílica del mismo; y (c) convertir el
producto de (b) en el compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato.
En otra forma de realización adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para producir
antranilatos de cianopirrol que incluye las etapas de (a) hacer
reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento; y (b) hacer
reaccionar el producto de (a) con un antranilato o nitroéster del
mismo.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un procedimiento para producir un alcohol o
nitroalcohol antranílico de cianopirrol que incluye las etapas de
(a) hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento;
(b) hacer reaccionar el producto de (a) con un antranilato,
nitroéster de antranilato, cetona antranílica, o nitrocetona
antranílica; y (c) hacer reaccionar el producto de (b) con un
nucleófilo organometálico.
En otra forma de realización adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para producir
compuestos de 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato y
ciclotiocarbamato según el Esquema 3, en el que los sustituyentes R
y CC^{+} se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
La presente invención también proporciona nuevos
compuestos que pueden prepararse según la presente invención. En
una realización, pueden prepararse el éster metílico del ácido
2-amino-5-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)benzoico
y
5-[4-amino-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
según los procedimientos descritos anteriormente.
Dichos compuestos pueden utilizarse in
situ en solución, aislarse como materias primas y utilizarse sin
purificación posterior, o aislarse y purificarse para obtener
compuestos puros. La purificación puede incluir la utilización de
técnicas conocidas por los expertos en la materia, incluidas
cromatografía, tal como cromatografía en capa fina (TLC) y
cromatografía de líquidos (LC), incluida la cromatografía de
líquidos de alta eficacia (HPLC), extracción, recristalización,
lavado y secado.
Los compuestos de la presente invención,
incluidos los intermediarios de los mismos, son moduladores del
receptor de progesterona (PR), e incluyen antagonistas y agonistas,
como se describe en las patentes US nº 6.509.334, nº 6.566.358, nº
6.436.929, nº 6.407.101 y nº 6.562.857. Los compuestos de la
invención actúan como moduladores del PR en modelos funcionales,
in vitro e in vivo. Dichos compuestos son útiles como
anticonceptivos, en el tratamiento de fibroides, endometriosis,
cáncer de mama, de útero, de ovario y de próstata, y para preparar
medicamentos para tales fines, y para la terapia hormonal
sustitutiva, incluidas la hormonoterapia sustitutiva perimenopáusica
y posmenopáusica.
Los compuestos de la presente invención se
utilizan en forma de sales derivadas de ácidos o bases aceptables
desde el punto de vista farmacéutico o fisiológico. Estas sales
incluyen, sin limitación, las siguientes: sales con ácidos
minerales o inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácidos orgánicos como
ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico y ácido maleico. Otras
sales incluyen sales con metales alcalinos o alcalinotérreos, tales
como sodio, potasio, calcio o magnesio, en forma de ésteres,
carbamatos y otras formas "pro-fármaco"
convencionales, que, cuando se administran en dicha forma, se
convierten in vivo en el grupo activo.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente
invención y un portador o excipiente aceptable desde el punto de
vista farmacéutico. La invención incluye asimismo procedimientos de
tratamiento que comprenden administrar a un mamífero una cantidad
eficaz desde el punto de vista farmacéutico de uno o más compuestos
como se ha descrito anteriormente como moduladores del receptor de
progesterona, o la utilización de compuestos de la invención en la
preparación de medicamentos útiles para tratamiento de los
trastornos mencionados anteriormente.
Los compuestos de la presente invención,
empleados solos o de forma combinada, se utilizan en procedimientos
de anticoncepción y en el tratamiento y/o la prevención de
neoplasias benignas y malignas. Las utilizaciones específicas de
los compuestos y de las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen el tratamiento y/o la prevención, o la preparación de
medicamentos útiles para tal fin, de metrorragia funcional,
fibroides del miometrio uterino, leiomiomas uterinos,
endometriosis, hipertrofia prostática benigna, síndrome de ovario
poliquístico, carcinomas y adenocarcinomas del endometrio, del
ovario, de la mama, del colon, de la próstata, de la hipófisis,
meningioma y otros tumores que dependen de hormonas. Otras
utilizaciones de los compuestos de la presente invención incluyen
la sincronización del período de celo en el ganado, y la
estimulación del consumo de alimentos
Cuando se emplean los compuestos para el uso
mencionado anteriormente, se combinan con uno o más excipientes
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo,
disolventes, diluyentes y similares, y se administran por vía oral
en formas tales como comprimidos, cápsulas, polvos dispersables,
granulados, o suspensiones que contienen, por ejemplo, de
aproximadamente 0,05 a 5% de dispersante, jarabes que contienen, por
ejemplo, de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elixires que
contienen, por ejemplo, de aproximadamente 20 a 50% de etanol, y
similares, o por vía parenteral en forma de solución o suspensión
inyectable estéril que contiene de aproximadamente 0,05 a 5% de
dispersante en un medio isotónico. Dichas preparaciones
farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente 25 hasta
aproximadamente 90% del principio activo en combinación con el
excipiente, más habitualmente entre aproximadamente 5% y 60% en
peso.
La dosis concreta utilizada del principio activo
varía en función del compuesto particular empleado, la forma de
administración y la gravedad del trastorno que se va a tratar. Sin
embargo, en una forma de realización, se obtienen resultados
satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran
en una dosis diaria de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500
mg/kg de peso corporal del animal, o se administran en dosis
divididas de dos a cuatro veces al día, o en forma de liberación
sostenida. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosis
diaria total es de aproximadamente 1 a 100 mg, o de aproximadamente
2 a 80 mg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno
comprenden de aproximadamente 0,5 a 500 mg del compuesto activo
mezclado a conciencia con un excipiente sólido o líquido aceptable
desde el punto de vista farmacéutico. Esta pauta de dosificación se
ajusta para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por
ejemplo, se administran varias dosis divididas cada día o se reduce
la dosis proporcionalmente según lo requieran las necesidades de la
situación terapéutica.
Estos compuestos activos se administran por vía
oral, así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los
excipientes sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico,
celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los
excipientes líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles,
tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites
de maíz, de cacahuete y de sésamo, según convenga a la naturaleza
del principio activo y a la forma particular de administración
deseada. Se incluyen, ventajosamente, aditivos tradicionalmente
empleados en la preparación de composiciones farmacéuticas, tales
como saborizantes, colorantes, conservantes y antioxidantes, por
ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
En una forma de realización se utilizan
composiciones farmacéuticas sólidas, debido a su facilidad de
preparación y administración. En una realización adicional se
utilizan comprimidos y cápsulas rellenadas con sólidos o líquidos.
En otra realización adicional los compuestos se administran por vía
oral.
En otras formas de realización estos compuestos
activos se administran por vía parenteral o intraperitoneal. En una
realización adicional se preparan soluciones o suspensiones de
dichos compuestos activos en forma de base libre o de sal
farmacológicamente aceptable, en agua mezclada de forma adecuada con
un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. En otras
realizaciones se preparan dispersiones, por ejemplo: en glicerol,
polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En
condiciones normales de almacenamiento y utilización, estas
preparaciones contienen un conservante para prevenir la
proliferación de microorganismos.
Las formas farmacéuticas aceptables para su
utilización en inyecciones incluyen soluciones o dispersiones
acuosas estériles y polvos estériles para la preparación
extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables. En todos los
casos, la forma debe ser estéril y debe ser líquida para que pueda
administrarse fácilmente con jeringa. Debe ser estable en las
condiciones de fabricación y almacenamiento y debe protegerse de la
acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y
hongos. El excipiente es un disolvente o medio de dispersión que
contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los
mismos, y aceite vegetal.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención, y no para limitar el alcance de la misma. El
experto en la materia apreciará que, aunque se indican reactivos y
condiciones específicas en los siguientes ejemplos, pueden
realizarse modificaciones que cabe considerar englobadas por el
espíritu y el alcance de la invención.
Se mezclaron
1-metilpirrol-2-carbonitrilo
(0,106 g, 1,0 mmol), borato de triisopropilo (270 \mul, 1,2 mmol)
y tetrahidrofurano (THF-4 ml) en un matraz de 50 ml
equipado con una entrada de nitrógeno, un agitador magnético y un
controlador de la temperatura. Tras enfriar la solución hasta -3ºC,
se añadió gota a gota una solución de LDA 2 M (0,6 ml, 1,2 mmol) y
se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se añadió
tolueno (5 ml) seguido por
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (25 mg), etanol (1,6
ml), carbonato de potasio (0,326 g), agua (2 ml), y
bromoantranilato de metilo (0,225 g, 0,98 mmol). La mezcla de
reacción se calentó lentamente hasta reflujo durante 7 h, y después
se enfrió y se desactivó con ácido clorhídrico (HCl) al 5%, cloruro
de amonio al 10%. Se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase
orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de
magnesio, se filtró y se evaporó, para dar lugar a un aceite oscuro
muy viscoso (0,307 g), que contenía el éster metílico del ácido
2-amino-5-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
En una preparación similar, partiendo de
1-metilpirrol-2-carbonitrilo
(0,104 g, 0,98 mmol), se acopló el alcohol bromoantranílico (0,245
g, 1,1 mmol) en presencia de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (32 mg). Tras el
tratamiento estándar y la evaporación, se obtuvo una masa vítrea
(0,198 g, rendimiento de aproximadamente 93%), que contenía el
alcohol de cianopirrolanilina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(2-amino-5-bromofenil)-propan-2-ol
(1,028 g, 4,4 mmol) en THF (12 ml) y se añadió TCDI (1,087 g, 6,1
mmol) sólido hasta formar una solución turbia. Tras agitar la mezcla
durante 140 min, se transfirió a un embudo de separación que
contenía HCl al 5%. Tras la separación de las fases, la fase acuosa
se extrajo dos veces con acetato de etilo/THF, 1:1. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con
MgSO_{4}. La filtración y la evaporación dieron lugar a 1,081 g
del producto (rendimiento del 89%).
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-[4-amino-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
preparado según el Ejemplo 2 se disuelve en THF y se le añade TCDI o
CDI. La extracción utilizando solución acuosa diluida de ácido
clorhídrico da lugar a un rendimiento aproximadamente cuantitativo
de
(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo
y
(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
1-metilpirrol-2-carbonitrilo
(0,302 g, 2,85 mmol) en THF (6 ml). Se añadió
metil-antranilato (0,425 g, 2,81 mmol), seguido por
la adición de solución de bromuro de metilmagnesio 1,4 M en
tolueno/THF, 75/25, (4 ml, 5,6 mmol, 2 eq.) a aproximadamente -7ºC.
Tras el tratamiento estándar y la evaporación, se aisló el producto
(0,695 g) en forma de mezcla 1:1 de
1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
y
2-(2-aminofenil)propan-2-ol.
Todas las publicaciones identificadas en la
presente descripción se incorporan a la presente memoria como
referencia. Aunque se ha descrito la invención haciendo referencia a
las formas de realización específicas, se apreciará que pueden
realizarse modificaciones sin apartares, por ello, del espíritu de
la invención. Deberá entenderse que dichas modificaciones se
encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (56)
1. Procedimiento para producir compuestos de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato,
que comprende las etapas siguientes:
- (a)
- hacer reaccionar un cianopirrol con un agente de acoplamiento;
- (b)
- convertir el producto de (a) en un alcohol o nitroalcohol antranílico del mismo sustituido con cianopirrol; y
- (c)
- reducir el nitroalcohol antranílico hasta obtener el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol; y
- (d)
- convertir el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol en dicho compuesto de 6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol se forma
haciendo reaccionar el producto de (a) con un alcohol
antranílico.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol se forma
mediante las etapas siguientes:
- (i)
- hacer reaccionar el producto de (a) con un antranilato o nitroéster del mismo para formar un antranilato o nitroéster del mismo sustituido con cianopirrol; y
- (ii)
- hacer reaccionar el antranilato o nitroéster del mismo sustituido con cianopirrol con un nucleófilo organometálico.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que el antranilato es un bromoantranilato.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el alcohol antranílico sustituido con cianopirrol se forma
mediante las etapas siguientes:
- (i)
- hacer reaccionar el producto de (a) con una cetona o nitrocetona antranílica del mismo para formar una cetona o nitrocetona antranílica sustituida con cianopirrol; y
- (ii)
- hacer reaccionar la cetona o nitrocetona antranílica sustituida con cianopirrol con un nucleófilo organometálico.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la etapa (d) se lleva a cabo
utilizando fosgeno, tiofosgeno, trifosgeno,
1,1'-carbonildiimidazol (CDI),
1,1'-tiocarbonildiimidazol (TCDI), disulfuro de
carbono, o disulfuro de carbono en presencia de una base.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho cianopirrol es:
en el
que:
- \quad
- Z es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A};
- \quad
- R^{A} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- Q es H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B}; y
- \quad
- R^{B} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho cianopirrol es
1-metil-2-cianopirrol.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho agente de acoplamiento es un
borato de trialquilo.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho borato de trialquilo es
borato de triisopropilo.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que dicha etapa (a) comprende,
asimismo, diisopropilamida de litio.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2, 6 a 11, en el que dicho alcohol o nitroalcohol
antranílico del mismo es:
en los
que:
- \quad
- Z son iguales o distintos, y son H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A};
- \quad
- Q son iguales o distintos, y son H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B};
- \quad
- R^{B} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- R^{C} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- L es halógeno o OSO_{2}R^{1}; y
- \quad
- R^{1} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2, 6 a 12, en el que dicho alcohol antranílico está
sustituido con un grupo saliente.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3 ó 6 a 13, en el que dicho antranilato o
nitroéster del mismo es:
en los
que:
- \quad
- Q son iguales o distintos, y son H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B};
- \quad
- R^{B} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- R^{C} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- L es halógeno o OSO_{2}R^{1}; y
- \quad
- R^{1} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
\newpage
15. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3 ó 6 a 14, en el que dicho antranilato o
nitroéster del mismo está sustituido con un grupo saliente.
16. Procedimiento según la reivindicación 12 o
la reivindicación 14, en el que dicho grupo saliente es un halógeno
o un grupo alquil-sulfonato.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3 ó 6 a 16, en el que dicho antranilato es
4-bromo-metilantranilato.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2, 6 a 16, en el que dicho alcohol antranílico es
alcohol bromoantranílico.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 2, 6 a 16, en el que dicho alcohol antranílico es
alcohol
4-bromo-metilantranílico.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 5 ó 6 a 13, en el que dicha cetona o nitrocetona
antranílica del mismo es:
en las
que:
- \quad
- Q son iguales o distintos, y son H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B};
- \quad
- R^{B} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- L es halógeno o OSO_{2}R^{1}; y
- \quad
- R^{1} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
el que dicha cetona antranílica es
1-(2-amino-5-bromo-fenil)-etanona.
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 21, en el que dicho nucleófilo organometálico
es un agente de organolitio o un agente de Grignard.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, en el que la etapa (b) se realiza en
presencia de un catalizador.
24. Procedimiento según la reivindicación 23, en
el que dicho catalizador es
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, en el que el producto de la etapa (a)
es:
en el
que:
- \quad
- M' es un grupo de acoplamiento que contiene boro, cinc, magnesio o silicio;
- \quad
- Z es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A};
- \quad
- R^{A} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- Q es H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B}; y
- \quad
- R^{B} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
26. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que el producto de la etapa (a)
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que el producto de la etapa (a) es
ácido
(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-borónico.
28. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, en el que el producto de la etapa (a)
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R es H, alquilo C_{1} a
C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, y arilo
sustituido.
29. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 28, en el que el producto de la etapa (b)
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
- \quad
- Z son iguales o distintos, y son H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A};
- \quad
- R^{A} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- Q son iguales o distintos, y son H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B}; y
- \quad
- R^{B} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
30. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29, en el que dicho alcohol antranílico es
5-[4-amino-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo.
\newpage
31. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 30, en el que dicho compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato es:
en el
que:
- \quad
- Z son iguales o distintos, y son H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A};
- \quad
- R^{A} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- Q son iguales o distintos, y son H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B}; y
- \quad
- R^{B} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
32. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 30, en el que dicho compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato es
5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzooxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo,
o una sal del mismo, aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
33. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29, en el que dicho compuesto de
6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato es:
en el
que:
- \quad
- Z son iguales o distintos, y son H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A};
- \quad
- R^{A} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- Q son iguales o distintos, y son H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B}; y
- \quad
- R^{B} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
34. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 30 ó 33, en el que dicho compuesto de
6-(cianopi-
rrol)-ciclotiocarbamato es 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzooxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
rrol)-ciclotiocarbamato es 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1,4-dihidro-2H-benzooxazin-6-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
35. Procedimiento para producir compuestos de
6-(cianopirrol)-ciclocarbamato o ciclotiocarbamato,
que comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un cianopirrol, un antranilato o nitroéster del mismo, y un nucleófilo organometálico;
- (b)
- reducir el nitroalcohol antranílico hasta obtener el alcohol antranílico; y
- (c)
- convertir el compuesto antranílico de las etapas (a) y (b) en dicho compuesto de 6-(cianopirrol)ciclocarbamato o ciclotiocarbamato.
36. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de 6-(cianopirrol)-ciclotiocarbamato o
ciclocarbamato de fórmula:
en el
que:
- \quad
- Z son iguales o distintos, y son H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{A};
- \quad
- R^{A} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- \quad
- cada Q son iguales o distintos y se seleccionan de entre H, OH, NH_{2}, CN, halógeno, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido, o COR^{B}; y
- \quad
- R^{B} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alcoxi C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido; que comprende
a) hacer reaccionar un cianopirrol de
fórmula:
en el que Z y Q son como se ha
definido anteriormente, con un agente de acoplamiento
M-M', para dar lugar a un compuesto de
fórmula:
en el que Z y Q son como se ha
definido anteriormente, y M' es un sustituyente derivado de M,
y
b) hacer reaccionar el producto de la etapa a)
con
- i)
- un antranilato o nitroéster del mismo de fórmula:
- ii)
- un alcohol o nitroalcohol antranílico del mismo de fórmula:
o
- (iii)
- una cetona o nitrocetona antranílica de fórmula:
- en las que las fórmulas Q y Z son como se ha definido anteriormente, L es un grupo saliente y R^{C} es alquilo C_{1} a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, alquenilo C_{2} a C_{6}, alquenilo C_{2} a C_{6} sustituido, alquinilo C_{2} a C_{6}, alquinilo C_{2} a C_{6} sustituido, aminoalquilo C_{1} a C_{6}, o aminoalquilo C_{1} a C_{6} sustituido;
- para dar lugar a un compuesto correspondiente de fórmulas A, B, C, D, E, o F;
\vskip1.000000\baselineskip
- y en el que el producto es un antranilato de fórmula (A), nitroéster de antranilato de fórmula (B), cetona antranílica de fórmula (E), y nitrocetona antranílica de fórmula (F), hacer reaccionar asimismo el compuesto de fórmulas A, B, (E), o (F) con un nucleófilo organometálico tal como un reactivo de Grignard o un reactivo de litio que contiene Z para dar lugar a un compuesto de fórmula (C) o (D);
- y en el que se obtiene un compuesto de fórmula D reduciendo el grupo nitro, para dar lugar a un compuesto de fórmula (C) en el que el sustituyente NHQ es NH_{2}; y
c) ciclar el alcohol antranílico de fórmula (C)
preparado en la etapa b) con un reactivo que forma carbamato o
tiocarbamato tal como fosgeno, tiofosgeno, trifosgeno,
1,1'-carbonildiimidazol (CDI),
1,1'-tiocarbonildiimidazol (TCDI), disulfuro de
carbono, policarbonato, con un cloroformato tal como
triclorometilcloroformato, o cloruro de triclorometanosulfenilo,
para dar lugar a un compuesto de fórmula (I).
37. Procedimiento según la reivindicación 36, en
el que la etapa (c) se lleva a cabo utilizando fosgeno, tiofosgeno,
trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol (CDI),
1,1'tiocarbonildiimidazol (TCDI), disulfuro de carbono, o disulfuro
de carbono en presencia de una base.
\newpage
38. Procedimiento según la reivindicación 36 o
la reivindicación 37, en el que dicho cianopirrol es:
39. Procedimiento según la reivindicación 38, en
el que dicho cianopirrol es
1-metil-2-cianopirrol.
40. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 39, en el que dicho agente de acoplamiento es
un borato de trialquilo.
41. Procedimiento según la reivindicación 40, en
el que dicho borato de trialquilo es borato de triisopropilo.
42. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 41, en el que dicha etapa (a) comprende
asimismo diisopropilamida de litio.
43. Procedimiento según la reivindicación 36, en
el que L es halógeno o OSO_{2}R^{1}; y R^{1} es H, alquilo
C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6} sustituido.
44. Procedimiento según la reivindicación 36, en
el que R^{C} es metilo.
45. Procedimiento según la reivindicación 36 o
la reivindicación 44, en el que L es halógeno o OSO_{2}R^{1}; y
R^{1} es H, alquilo C_{1} a C_{6}, o alquilo C_{1} a C_{6}
sustituido.
46. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 45, en el que dicho L es bromo.
47. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 46, en el que NHQ es NHMe.
48. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 47, en el que dicho nucleófilo organometálico
es un agente de organolitio o un agente de Grignard.
49. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 48, en el que la etapa (b) se realiza en
presencia de un catalizador.
50. Procedimiento según la reivindicación 49, en
el que dicho catalizador es
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio.
51. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 48, en el que el producto de la etapa (a)
es:
52. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 50, en el que el producto de la etapa (a) es
ácido
(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-borónico.
53. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 36 a 50, en el que el producto de la etapa (a)
es:
en el que, R es H, alquilo C_{1}
a C_{6}, alquilo C_{1} a C_{6} sustituido, arilo, y arilo
sustituido.
54. Compuesto que es éster metílico del ácido
2-amino-5-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-benzoico.
55. Compuesto que es
5-[4-amino-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo.
56. Compuesto que es
2-amino-5-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-fenil-etanona.
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