MX2007013465A - Tanaproget micronizado, composiciones y metodos para preparar las mismas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona composiciones, de manera deseable composiciones farmaceuticas que contienen tanaproget micronizado; las composiciones tambien pueden contener celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, lactosa anhidra, estearato de magnesio, edetato de calcio disodico hidratado micronizado y pentahidrato de tiosulfato de sodio micronizado; las composiciones son utiles en la anticoncepcion y terapia de reemplazo hormonal y en el tratamiento y/o prevencion de fibroides miometriales uterinos, hipertrofia prostatica benigna, enfermedad neoplasica benigna y maligna, sangrado disfuncional, leiomiomata uterino, endometriosis, sindrome del ovario poliquistico y carcinomas y adenocarcinomas de la hipofisis, endometrio, rinon, ovario, mama, colon y prostata y otros tumores dependientes de las hormonas, y en la preparacion de medicamentos utiles para los mismos; los usos adicionales incluyen la estimulacion de la ingesta de alimento.

Description

TANAPROGET MICRONIZADO, COMPOSICIONES Y MÉTODOS PREPARAR LAS MISMAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores intracelulares (IR) forman una clase de reguladores génicos relacionados estructuralmente conocidos como "factores de transcripbión dependientes del ligando". La familia del receptor esteroide es un subconjunto de la familia IR, incluyendo el receptor de la progesíerona (PR), receptor de estrógeno (ER), receptor de andrógeno (AR), receptor glucocortico de (GR) y receptor mineralocorticoide (MR). La hormona natural o el ligando para el PR es la progesterona esteroide, pero se han hecho compuestos sintéticos, tales como el acetato de medroxiprogesterona o levonorgestrel, que también sirven como ligandos.

Una vez qué un ligando se presenta en el fluido que rodea una célula, pasa a través de la membrana celular vía difusión pasiva, y se une al IR para crear un complejo receptor/ligando. Este complejo se une a los promotores génicos específicos presentes en el ADN de la célula. Una vez unido al ADN, el i complejo modula la producción de ARNm y la proteína codificada por ese gen. j Un compuesto que se une a un IR e imita la acción de la hormona natural es denomina un agonista, mientras que un compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un antagonista.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones que contienen tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, lactosa anhidra, estearato dé magnesio, edetato de calcio disódico hidratado micronizado y pentahidrat de tiosulfato de sodio micronizado. En aún un aspecto adicional, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de composiciones que contienen tanaproget micronizado. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen además en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la misma DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA BNVENCION La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas efectivas que contienen tanaproget micronizado. El tanaproget micronizado puede formularse fácilmente en una unidad de dosificación oral, y es particularmente bien adecuado para una unidad comprimible directamente. Los inventores han encontrado que las tabletas o comprimidos oblongos preparados mediante la compresión directa de, o las cápsulas que contienen las composiciones de tanaproget micronizado de la invención, exhiben una liberación del fármaco rápida y completa en comparación con el tanaproget no micronizado. Así, las composiciones de la invención proporcionan una rápida liberación del fármaco. Brevemente, el tanaproget se microniza bajo nitrógeno y técnicas de micronización convencionales, por ejemplo, con un molino Trost o de chorro, aplicjado al tanaproget no micronizado. Un método de preparación del tanaproget no micronizado se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,436,929, y generalmente en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2005/0272702 , publicada en Diciembre 8, 2005. Sin embargo, la invención no está limitada al método mediante el cual se produce el tanaproget no micronizado En otra modalidad, el tanaproget no micronizado se purifica mediante recristalización. En una modalidad, el tanaproget no micronízado se recristaliza a partir de acetona y agua. En una modalidad adicional, el tanaproget se disuelve en acetona, la solución de acetona se calienta, se agrega agua a la solución de acetona calentada, y la solución de acetona/agua se enfría para proporcionar el tanaproget purificado. Esta purificación incluye de manera específica disolver el tanaproget crudo en acetona y calentar la solución de aproximadamente 45 a aproximadamente 51 °C. Desp jes de la circulación de la solución calentada a través de un filtro de carbón d urante al menos aproximadamente 4 horas, la solución filtrada se concentró ulílizando procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Después de agregar agua a la solución concentrada, en una modalidad, ci una velocidad que no enfría la solución de acetona a reflujo, la solución de acetona/agua se enfrió de aproximadamente -6 a aproximadamente 0°C. En una modalidad, la solución de acetona/agua se enfrió a una velocidad de menos de aproximadamente 0.5°C/minuto. Después de mantener el lote a una temperatura reducida durante al menos aproximadamente 3 horas, el tanaproget precipitado, purificado, se recolecta utilizando filtración. El sólido recolectado se lavó con una mezcla de agua/acetona, en una modalidad se lavó dos veces con una mezcla 1 :1 de agua/acetona. El tanaproget purificado lavado se secó entonces a menos de 35°C durante aproximadamente 4 horas. Se realizó el secado adicional a menos de aproximadamente 50°C para eliminar la acetona/agua residual, como se mic e mediante métodos espectroscópicos. En una modalidad, el tanaproget micronizado preparado de acuerdo cor la presente invención, tiene un tamaño de partícula de menos que aproximadamente 20 µm, menos que aproximadamente 15 µm, o menos que aproximadamente 10 µm. En una modalidad adicional, 90% de las partículas son menores que o iguales a aproximadamente 20 µm y 50% son menores que o iguales a aproximadamente 15 µm, como se determina mediante el método de Malvern, que se entiende fácilmente por alguien con experiencia ?n la técnica. El tanaproget micronizado abarca formas tautoméricas de tanaproget y sales derivadas de ácidos, bases, metales alcalinos y metales alcalinotérreos farmacéutica o fisiológicamente aceptables. La presente invención también incluye derivados de tanaproget, incluyendo de manera no exclusiva, esteres, carbamatos, sulfatos, éteres, oximas, carbonatos y lo similar. Los ácidos fisiológicamente aceptables incluyen aquéllos derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos. Varios ácidos inorgánicos son conocidos en la técnica e incluyen el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, entre otros. De manera similar, una variedad de ácidos orgánicos son conocidos en la técnica, e incluyen, de manera no exclusiva, ácido láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propiónico, oxálico, succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, tartárico, malónico, málico, fenílacético, mandélico, embónico, metansulfónico, etansulfónico, pantenoico, bencensulfónico, toluensulfónico, esteárico, sulfanílíco, algínico y galacturónicos entre otros. Las bases fisiológicamente aceptables incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas y orgánicas. Varias bases inorgánicas se conocen en la técnica, e incluyen compuestos de sulfato o fosfato de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, entre otros. Varias bases orgánicas se conocen en la técnica e incluyen, de manera no exclusiva, N.N-dibencili?tilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina y procaína, entre otras. Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos fisiológicamente aceptables p ueden incluir, de manera no exclusiva, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en la forma de esteres y carbamatos. Estas sales, así como el tanaproget no micronizado y micronizado, pueden estar en la forma de esteres, carbamatos y otras formas de "profármacos" convencionales, que cuando se administran en tal forma, se convierten a la porción activa in vivo. En una modalidad, los profármacos son esteres. Véase, por ejemplo, B. Testa y J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241 , ed., John Wiley & Sons (1996). El tanaproget micronizado discutido en la presente también abarca "metabolitos" que son productos únicos formados procesando el tanaproget por la célula o paciente. En una modalidad, los metabolitos se forman in vivo. En una modalidad, las composiciones de la invención se preparan mediante el mezclado en seco de tanaproget micronizado, basándose en el peso total de la dosis unitaria, con los otros componentes de la composición. En otra modalidad, las composiciones de la invención se preparan mezclando en húmedo el tanaproget micronizado, basándose en el peso total de la dosis unitaria, con los otros componentes de la composición. Como se refiere en la presente a continuación, el término "peso/peso", se refiere al peso de un componente basado en el peso total de los componentes utilizados en la composición. En una modalidad, peso/peso se refiere al peso de un componente basado en el peso total de la composición! En otra modalidad, peso/peso se refiere al peso de un i componente basado en el peso total de la tableta o comprimido oblongo final. En una modalidad, esta relación no incluye el peso de la cápsula, el peso de cualquier relleno utilizado en la cápsula, y el recubrimiento de sellado, si se utiliza.

A. La composición de la invención Las composiciones de la presente invención se formulan para proporciona ' una liberación rápida de tanaproget, mientras que simultáneamente, son estables bajo condiciones de almacenamiento. En una modalidad, la composición contiene tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalina (MCC), croscarmelosa sódica, lactosa anhidra, estearato de magnesio, edetato de calcio disód co hidratado micronizado (EDTA) y pentahidrato de tiosulfato de sodio micronizado. En una modalidad adicional, el tanaproget es intragranular. En aún una modalidad adicional, el tanaproget, MCC, lactosa anhidra, EDTA y pentahidrato de tiosulfato de sodio son intragranulares. En una modalidad, el tanaproget micronizado está presente en la composición de la invención en una cantidad de 0.15% a aproximadamente 0.50% peso/peso de la composición. Esta cantidad puede variarse, dependiendo de la cantidad de tanaproget micronizado a ser suministrado al paciente. El régimen terapéutico deseado puede tomarse en consideración cuando se formula la composición de la invención. En otra modalidad, se utiliza un exceso de tanaproget, por ejemplo, un exceso de 5%. Por ejemplo, el tanaproget micronizado está presente en la formulación a aproximadamente 0.15% peso/peso, basándose en el peso total de la dosis unitaria. En otro ejemplo, el tanaproget micronizado está presente en la composición a aproximadamente 0.23% peso/peso, basándose en el peso total de la dosis unitaria. En un ejemplo adicional, el tanaproget micronizado está presente en la composición a aproximadamente 0.31 % peso/peso, basándose en el peso total de la dasis unitaria. En aún otro ejemplo, el tanaproget micronízado está presente en la composición a aproximadamente 0.5% peso/peso, basándose en el peso total de la dosis unitaria. La composición también incluye celulosa microcristalina (MCC), en una irodalidad de aproximadamente 30 a aproximadamente 50% peso/peso le la composición. En un ejemplo, la MCC está presente en la composición a aproximadamente 30% peso/peso. En otro ejemplo, la MCC está presen e en la composición a aproximadamente 40% peso/peso. En un ejemplo adicional, la MCC está presente en la composición a aproximadamente 50% peso/peso. La composición también incluye croscarmelosa sódica, en una modalidad ele aproximadamente 2 a aproximadamente 6% peso/peso de la composiciór , en formas extragranulares y/o ¡ntragranulares. En un ejemplo, la croscarmelosa sódica está presente a aproximadamente 2% peso/peso de la composiciór . En otro ejemplo, la croscarmelosa sódica está presente a aproximadamente 4% peso/peso de la composición. En un ejemplo adicional, la croscarmelosa sódica está presente a aproximadamente 6% peso/peso de la composición. i La composición incluye además uno o más de un "antioxídante".

Por el térmiifio "antioxidante", se quiere decir un compuesto que es capaz de inhibir o retéirdar la degradación de la composición de la presente invención.

En una modalidad, el antioxidante inhibe o retarda la degradación del tanaproget é, n la composición. Los ejemplos de antioxidantes que son útiles en la preseijite invención, incluyen tiosulfato de sodio, metabisulfito de sodio, cisteína, metionina, vitamina E y edetato de calcio disódíco hidratado (EDTA). En una modalidad adicional, el antioxidante es micronizado antes de utilizarse en la presen|te invención. En una modalidad, las composiciones de la invención incluyen EDTA, que está presente de aproximadamente 0.05 a 0.15% peso/peso de la composición i, o aproximadamente 0.05, OJO ó 0.15% peso/peso de la composición En una modalidad, el EDTA está micronizado y 90% de las partículas sein menores que o iguales a aproximadamente 35 µm, 50% son menores que o iguales a aproximadamente 11 µm, y 10% son menores que o iguales a 3 jm, como se determina mediante el método de Malvern, que se entiende fácilmente por alguien con experiencia en la técnica. En una modalidad, el pentahidrato de tiosulfato de sodio está presente en la composición de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 0.75% peso/peso, o aproximadamente 0.25, 0.50 (o 0.5) o 0.75% peso/peso. En una modalidad, el pentahidrato de tiosulfato de sodio está micronizado y 90% de las partículas son menores que o ¡guales a aproximadamente 31 µm, 50% son menores que o iguales a aproximadamente 13 µm, y 10% son menores quf o iguales a 4 µm, como se determina mediante el método de Malvern, que se entiende fácilmente por alguien con experiencia en la técnica. En un ejemplo, la composición incluye EDTA a aproximadamente 0.25% peso/peso y tiosulfato de sodio a aproximadamente 0.25% peso/peso.

En otro ejemplo, la composición incluye EDTA a aproximadamente 0.10% peso/peso y| tiosulfato de sodio a aproximadamente 0.50% peso/peso. En un ejemplo adicional, la composición incluye EDTA a aproximadamente 0.15% peso/peso y tiosulfato de sodio a aproximadamente 0.75% peso/peso. La composición de la invención también incluye lactosa anhidra, típicamente de aproximadamente 54 a aproximadamente 55% peso/peso de la composición. En un ejemplo, la lactosa anhidra está presente a aproximadamente 54% peso/peso de la composición. En un ejemplo adicional, la lactosa anhidra está presente a aproximadamente 55% peso/peso ele la composición. En otro ejemplo, la lactosa anhidra está presente a ¡aproximadamente 54.8% peso/peso de la composición. En un ejemplo adicional, la lactosa anhidra está presente a aproximadamente 54.79% peso/peso de la composición. En aún otro ejemplo, la lactosa anhidra está presente a aproximadamente 54.71 % peso/peso de la composición. En aún un ejemplo adicional, la lactosa anhidra está presente a aproximadamente 54.56% peso/peso de la composición. La composición de la invención incluye además estearato de magnesio, e n una modalidad de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 0.5% peso/peso. En una modalidad adicional, la composición contiene aproximadamente 0.25% peso/peso de estearato de magnesio. En otra modalidad, la composición contiene aproximadamente 0.375% peso/peso de estearato de magnesio. En otra modalidad, la composición contiene aproximadamente 0.5% peso/peso de estearato de magnesio. En aún otra modalidad, la composición contiene aproximadamente 0.37% peso/peso de estearato do magnesio. El estearato de magnesio puede estar presente en formas intragranulares y/o extragranulares. En una modalidad, una composición de la invención incluye celulosa rriicrocristalina a aproximadamente 40% peso/peso de la composicíór ; croscarmelosa sódica a aproximadamente 4% peso/peso de la composición; estearato de magnesio intragranular a aproximadamente 0.37% peso/peso de la composición; lactosa anhidra ¡ntragranular de aproximadamente 54 a aproximadamente 55% peso/peso de la composición; edetato de calcio disódico hidratado micronizado intragranular a aproximadamente 0.10% peso/peso de la composición; y pentahidrato de tiosulfato de sodio micronizado intragranular a aproximadamente 0.5% peso/peso de la composición. En otra modalidad, la composición puede contener además celulosa miorocristalina intragranular a aproximadamente 40% peso/peso de la composición; croscarmelosa sódica intragranular a aproximadamente 2% peso/peso e la composición; estearato de magnesio intragranular a aproximadamente 0.19% peso/peso de la composición; lactosa anhidra intragranular de aproximadamente 54 a aproximadamente 55% peso/peso de la composición; edetato de calcio disódico hidratado micronizado intragranular a aproximadamente 0.10% peso/peso de la composición; y pentahidrato de tiosulfato de: sodio micronizado intragranular a aproximadamente 0.5% peso/peso de la composición. La composición puede contener además 4% peso/peso de croscarmelosa sódica, aproximadamente 0.38% peso/peso de esteara o de magnesio, aproximadamente 0.1% peso/peso de EDTA micronizado y aproximadamente 0.5% peso/peso de pentahidrato de tiosulfato de sodio micronizado. En aún otra modalidad, la composición de la presente invención proporciona aproximadamente 0.46% peso/peso de tanaproget micronizado, aproximadamente 40% peso/peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 54.56% peso/peso de lactosa anhidra, aproximadamente 4% peso/peso de croscarmelosa sódica, aproximadamente 0.38% peso/peso de estearato de magnesio, aproximadamente 0.1 % peso/peso de EDTA micronizado y aproximadamente 0.5% peso/peso de pentahidrato de tiosulfato de sodio micronizado. Sin limitaciones del método de preparación de una composición de la invención, un ejemplo de una composición adecuada de tanaproget micronizado se proporciona en el Cuadro 1.

Aún un ejemplo adicional de una composición adecuada de tanaproget micronizado se proporciona en el Cuadro 2.

CUADRO 2 Componente Intragrjanular Extragranular Otro ejemplo de una composición adecuada de tanaproget mic Aún un ejemplo de una composición adecuada de tanaproget micronizado se proporciona en el Cuadro 4.

CUADRO 4 Componente % peso/peso ?ntragíanu.ar tanaproget micronizado _ "" "0.4632 ' 40.00 lactosa anhidra 54.5619 EDTA | 0.10... pentahidrato de tiosulfato de sodio ; 0.5 micronizaido !_ _ croscarmelosa sódica micronizada i 2.Ó0 estearato de magnesio I 0.Í875 Extrag anular croscarmelosa sódica l_ _ _2.00 estearato de magnesio j 0.Í875 La composición de la invención se prepara mezclando el tanaproget micronizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, pentahídrato de tiosulfato de sodio micronizado, lactosa anhidra, edetato de calcio disód co hidratado micronizado y estearato de magnesio. En una modalidad, la composición se prepara mezclando en húmedo los componentee con agua. Los componentes de la composición también pueden estar en tornas extragranulares o intragranulares, como se determina por alguien con xperiencia en la técnica y los requisitos del procedimiento. Una variedad de aparatos pueden utilizarse para realizar el procedimiento de la invención, e incluyen bolsas de tamaños pequeño, mediano y grande, tamices de varios tamaños y mezcladoras, entre otros.

El procedimiento también puede incluir la compactación y/o molido de a composición, utilizando típicamente compactadores y molinos seleccionados por alguien con experiencia en la técnica. El paso de molido se realiza típicamente en partículas de varios tamaños, es decir, partículas grandes, polvos y polvos finos, para obtener un tamaño de partícula preferido y más uniforme. El molido puede incluir varios pasos de separación, reciclado y tamizado, para obtener los tamaños de partícula deseados. El secado se realiza generalmente utilizando un instrumento de secado adecuado seleccionado por alguien con experiencia en la técnica, tal como un secador de lecho fluido. En una modalidad adicional, las composiciones de la presente invención pueden prepararse diluyendo las composiciones con excipientes. Los excipientes útiles para la dilución incluyen aquéllos expuestos a continuación y pueden incluir MCC, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio. Las composiciones que contienen cantidades menores de tanaproget pueden prepararse de acuerdo con la presente invención, diluyendo lias composiciones que contienen cantidades mayores de tanaproget. En una modalidad, una composición que contiene 0.01 mg de tanaproget se prepara diluyendo una composición que contiene OJ , 0.15, 0.2 ó 0.3 mg dei tanaproget, y de manera deseada, diluyendo una composición que contiene: OJO mg. En otra modalidad, una composición que contiene 0J mg de tanaproget se prepara diluyendo una composición que contiene 0.15, 0.2 ó 0.3 mg de tanaproget. En aún una modalidad adicional, una composiciór que contiene 0.15 mg de tanaproget se prepara diluyendo una composiciór que contiene 0.2 ó 0.3 mg de tanaproget. En aún otra modalidad, una composición que contiene 0.2 mg de tanaproget se prepara diluyendo una composición que contiene 0.3 mg de tanaproget. En otra modalidad, las composiciones de la invención preparadas diluyendo las composiciones que contienen cantidades más altas de tanaproget, se diluyen con MCC, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio y lactosa. En una modalidad, las composiciones de la presente invención contienen partículas de un tamaño óptimo para permitir la disolución de la composición, por ejemplo, las partículas son menores que o iguales a aproximadamente 100 µm. Los tamaños de las partículas de la composición se miden típicamente pasando la composición sólida a través de tamices de varios tamafios. En una modalidad, aproximadamente 36% de las partículas son mayores! que o iguales a aproximadamente 180 µm. En otra modalidad, aproximadamente 46% de las partículas son mayores que o iguales a aproximadamente 125 µm. En una modalidad adicional, aproximadamente 75% de las partículas son mayores que o iguales a aproximadamente 45 µm. En aún otra modalidad, aproximadamente 25% de las partículas son menores que aproxim adamente 45 µm. Si las partículas de las composiciones son mayores que el tamaño óptimo y si las mismas no se han encapsulado todavía en una cápsula, las mismas pueden someterse a pasos de molido y tamizado adicionales, entre otros, para reducir el tamaño de la partícula. El procedimiento incluye típicamente comprimir la composición en una forma adecuada para la administración oral y es típicamente una tableta o un comprimido oblongo. Cuando se comprime en una tableta o comprimido oblongo, alguien con experiencia en la técnica sería capaz fácilmente de seleccionar una prensa para tableta o comprimido oblongo adecuada, para utilizarse en la presente invención. Un ejemplo de tal prensa incluye la Piensa para Tabletas Stokes® B2, entre otras. La tableta preparada de acuerdo con la presente invención, puede encapsularse opcionalmente en una cápsula. En una modalidad, la cápsula es una cápsula de hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa). La cápsula pue¡de sellarse opcionalmente con la tableta en la misma, o puede agregarse un relleno a la cápsula que contiene la tableta. En una modalidad, el relleno incluye croscarmelosa sódica y estearato de magnesio extragranulares. En una modalidad adicional, la tableta se coloca en la cápsula ant s de agregar el relleno. Opcionalmente, las tabletas o comprimidos oblongos están recubiertos bon una película. Los recubrimientos de película adecuados son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, el recubrimien o de película puede seleccionarse de entre polímeros adecuados, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, etil celulosa, alcohol polivinílico, y combinaciones de los mismos. Otros recubrimientos de película adecuados tanaproget el que se degrada en la composición. En una modalidad, las composiciones son estables a aproximadamente 20°C/50% de humedad relativa a aproximadamente 45°C/75% de humedad relativa. En otra modalidad, las composiciones de la invención se degradan menos que aproximadamente 3% durante un periodo de más de 1 mes a temperaturas de, o mayores de aproximadamente 25°C, y una humedad relativa de o mayor que aproximadamente 60%. Las composiciones de la invención pueden almacenarse a temperatura s reducidas, y en una modalidad, a temperaturas de aproximadamente 5°C. Las composiciones también pueden almacenarse en la ausencia de agua, aire y humedad. Sin embargo, el almacenamiento a temperatura ambiente, entre otras condiciones atmosféricas, no afecta la estabilidad general de las composiciones.

C. Componentes adicionales de las composiciones de la invención Otros componentes adecuados pueden agregarse a las composicíonles de la presente invención, con la condición de que los mismos no estén presentes ya, y será fácilmente evidente para alguien con experiencia |en la técnica. Típicamente, los componentes adicionales son inertes y no interfieren con la función de los componentes requeridos de las composiciones. Las composiciones de la presente invención pueden, por lo tanto, inclu r además otros adyuvantes, jarabes, elíxires, diluyentes, aglutinantes , lubricantes, tensioactivos, agentes de granulación, agentes desintegran es, emolientes, quelantes metálicos, ajustadores del pH, tensioactivos , rellenos, desintegrantes y combinaciones de los mismos, entre otros. Los adyuvantes pueden incluir, de manera no exclusiva, agentes saborizante?, agentes colorantes, conservadores y antioxidantes suplementarios, que pueden incluir ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA). I Los aglutinantes pueden incluir, de manera no exclusiva, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetílcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, celulosa no cristalina, polipropilpirrolidona, polivinilpirro idona (povidona, PVP), gelatina, goma arábica y acacia, polietilenglicoles, almidón, azúcares tales como sacarosa, caolín, dextrosa y lactosa, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), alcohol cetoestearí I ico, alcohol cetílico, ceras de esteres etílicos, ! dextratos, clextrina, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestee rato de glicerilo, éteres de polioxietilenalquilo, derivados de polioxietilene» aceite de ricino, estearatos de polioxietileno, alcohol polivinílico y gelatina, ent|"e otros. En una modalidad, el aglutinante es povidona. Los lubricantes pueden incluir ácido silícico anhidro ligero, talco, ácido esteárco, sulfato de laurilo sódico, estearato de magnesio y fumarato de pH pueden incluir agentes fisiológicamente aceptables, incluyendo ácido cítrico, acide» ascórbico, ácido fumárico o ácido málico, y sales de los mismos.

En una modalidad i,, el ajustador del pH es ácido cítrico. Los rellenos adicionales que pueden utilizarse en la composición de la presente invención incluyen manitol, fosfato de calcio, almidón pregelatiniz do o sacarosa.

D. Métodos para utilizar las composiciones La invención proporciona además un método para suministrar tanaproget un paciente, en donde el método incluye administrar una unidad de dosificac ó n de tanaproget micronizado de acuerdo con la invención. Los requisitos de dosificación del tanaproget pueden variar basándose en la severidad de los síntomas presentados y el sujeto particular siendo tratado . El tratamiento puede iniciarse con dosificaciones pequeñas menores que la dosis óptima de tanaproget. Posteriormente, la dosis se incrementa íasta que el efecto óptimo bajo las circunstancias se alcanza. Las dosificacion s precisas se determinarán por el médico que administra, basándose en la experiencia con el sujeto individual tratado. En general, las composiciones de esta invención son administradas de manera más deseable a una concentración que generalmente proporcionará resultados efectivos sin causar ningún efecto lateral peligroso o dañino. Por ejemplo, una cantidad efectiva de tanaproget micronizado es generalmente, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 0.15 mg, aproximadamente 0.2 mg, o aproximadamente 0.3 mg. Estas composiciones que contienen tanaproget micronizado por lo tanto, sor útiles en la anticoncepción y terapia de reemplazo de hormonas. Las composiciones también son útiles en la anticoncepción y el tratamiento y/o prevención de fibroides miometriales uterinos, hipertrofia prostática benigna, enfermedad neoplásica benigna y maligna, sangrado disfuncional, leiomiomata uterino, endometriosis, síndrome del ovario poliquístico y carcinomas y adenocarcinomas de la hipófisis, endometrio, riñon, ovario, mama, coloh y próstata y otros tumores dependientes de las hormonas, y en la preparación de medicamentos útiles de los mismos. Los usos adicionales de las composiciones incluyen la estimulación de la ingesta de alimento. Las composiciones de la invención se forman en una unidad de dosificación adecuada para el suministro a un paciente. Las unidades de dosificación adecuadas incluyen unidades de dosificación oral, tales como tabletas comprimibles directamente, comprimidos oblongos, cápsulas, polvos, suspensioneis, microcápsulas, polvos dispersables, granulos, suspensiones, jarabes, elíxires y aerosoles. En una modalidad, las composiciones de la presente invención se comprimen en una tableta o comprimido oblongo, que se agrega opcionalmente a una cápsula, o las composiciones se agregan directamente a una cápsula. Las composiciones de la invención también pueden formularse para el suministro mediante otras rutas adecuadas. Estas unidades de dosificación se preparan fácilmente utilizando los métodos descritos en la presente y los conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Las formas sólidas, incluyendo tabletas, comprimidos oblongos y cápsulas qué contienen el tanaproget micronizado, pueden formarse mediante la combinación en seco del tanaproget con los componentes descritos anteriormente. En una modalidad, las cápsulas utilizadas en la presente invención incluyen una cápsula de hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa), o una cápsula de gelatina de cubierta dura. En otra modalidad, las tabletas o comprimidos oblongos de la presente invención que contienen tanaproget, están recubiertos con una película. Los recubrimientos de película adecuados son conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, el recubrimiento de película puede seleccionarse de entre polímeros tales como hidroxipropilijnetilcelulosa, etil celulosa, alcohol polivinílico y combinaciones de los mismos. De manera más deseable, los pesos de la tableta o comprimido oblongo incl?iyen tabletas o comprimidos oblongos de aproximadamente 100 mg, aprox madamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, o aproximada ente 300 mg. Sin embargo, pueden utilizarse tabletas o comprimidos oblongos de pesos menores o mayores, como se determina por alguien con experiencia en la técnica. Una cantidad farmacéuticamente efectiva de tanaproget puede variar dependiendo de los componentes de la composición, modo de suministro, severidad de la condición siendo tratada, la edad y peso del paciente, y cualesquier otros ingredientes activos utilizados en la composición.

El régimen de dosificación también puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Varias dosis divididas pueden suministrarse diariamente, por ejemplo, en dosis divididas 2 a 4 veces al día, o puede suministrarse una sola dosis. La dosis puede, sin embargo, reducirse o incrementarse proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. En una modalidad, el suministro es en una base diaria, semanal o mensual. En otra modalidad, el suministro es un suministro diario. Las dosificaciones diarias también pueden disminuirse o elevarse basándose en el suministro periódico. Se contempla que cuando las composiciones de esta invención se utilizan para la anticoncepción o terapia de reemplazo hormonal, pueden administrarse en conjunto con uno o más agonistas del receptor de progesteron a, agonistas del receptor de estrógeno, antagonistas del receptor de progesterona, y moduladores selectivos del receptor de estrógeno, entre otros. Cuando se utilizan para tratar la enfermedad neoplásica, carcinomas |y adenocarcinomas, pueden administrarse en conjunto con uno o más agentes quimioterapéuticos, que pueden seleccionarse fácilmente por alguien con experiencia en la técnica.

Equipos de la invención La presente invención también proporciona equipos o empaques que contienen tanaproget micronizado. Los equipos de la presente invención pueden incluir tanaproget y un portador adecuado para la administración a un sujeto mamífero, como se discutió anteriormente. En una modalidad, las tabletas, comprimidos oblongos o cápsulas se empacan en empaques blister, y en una mcdalidad adicional, empaques blister Ultrx™ 2000. Los equipos o empaques que contienen las composiciones de la presente invención se diseñan para utilizarse en los regímenes descritos en la presente, fin una modalidad, estos equipos se diseñan para un suministro oral diario djrante ciclos de 21 días, 28 días, 30 días o 31 días, entre otros, o para un suministro oral por día. Cuando las composiciones se van a suministrar de manera continua, un empaque o equipo puede incluir la composiciór en cada tableta o comprimido oblongo. Cuando las composicior es de la presente invención se suministran con una interrupción periódica, un empaque o equipo puede incluir placebos en aquellos días cuando la composición no se suministra. Los componentes adicionales pueden coadministrarse con la composición de la invención e incluyen agentes progestacíonales, estrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógeno. En una modalidad, los equipos se organizan para indicar una sola formulación oral o una combinación de formulaciones orales que se van a tomar en cada día del ciclo, en una modalidad adicional, incluyen tabletas o comprimidos: oblongos orales para tomarse en cada uno de los días especificados, y en una modalidad adicional, una tableta o comprimido oblongo oral contendrá cada una de las dosificaciones diarias combinadas indicadas. En una modalidad, un equipo puede incluir una sola fase de una dosificación diaria de la composición de la invención durante un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días o 31 días. De manera alterna, un equipo puede incluir una sola fase de una dosificación diaria de la composición de la invención durante los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días o 31 días. Un equipo puede incluir también una sola fase de una dosificación diaria de la composición de la invención durante los primeros 28 días de un ciclo de 30 días o 31 días. En una modalidad adicional, un equipo puede incluir una fase combinada única de una dosificación diaria de la composición de la invención y un agente progestacional durante un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días o 31 días. De manera alterna, el equipo puede incluir una sola fase combinada de una dosific ción diaria de la composición de la invención y un agente progestacíonal durante los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días o 31 días. Up equipo también puede incluir una sola fase combinada de una dosificación diaria de la composición de la invención y un agente progestaciohal durante los primeros 28 días de un ciclo de 30 días o 31 días. En otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fas de 14 a 28 unidades de dosificación diaria de la composición de la invención; una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional; y, opcionalmente, una tercera fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los días restantes del ciclo. En aún otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación diaria de la composición de la invención; una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional; y, opcionalmente, una tercera fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para los días restantes del ciclo. En otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación diaria de la composición de la invención; una segunda fase de 1 a 7 unidades de dosificación diaria de un agente progéstacional; y, opcionalmente, un placebo oral y farmacéuticamente aceptable paJa cada uno de los restantes 0 a 9 días en el ciclo de 28 días. En aún una modalidad adicional, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 21 unidades de dosificación diaria de la composición de la invención; una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria para Ibs días 22 a 24 de un agente progestacional; y, opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28. En otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación diaria de un agente progestacioral igual en actividad progestacional de aproximadamente 35 a aproximadamente 150 µg de levonorgestrel, una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de la composición de la invención; y opcíonalme?te, una tercera fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable durante los días restantes del ciclo en el cual no se administra antiprogestir a, progestina o estrógeno. En una modalidad adicional, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación diaria de un agente progestacior al igual en actividad progestacíonal de aproximadamente 35 a aproximadamente 100 µg de levonorgestrel; una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de la composición de la invención; y opcionalmente, una tercer fase de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable durante los días restantes del ciclo, en el cual no se administra antiprogesti?a, progestina o estrógeno. En una modalidad, la dosificación diaria de tanaproget permanece fija en cada fase particular en la cual se suministra. En una modalidad adicional, las unidades de dosificación diaria descritas se van a suministrar en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por la segunda y la tercer fases. Para ayudar a facilitar el cumplimiento con cada régimen, en una modalidad adicional, los equipos contienen el placebo descrito parei los días finales del ciclo. Varios empaques o equipos se conocen en la técnica para utilizarse pe ra distribuir agentes farmacéuticos para uso oral. En una modalidad, e l empaque tiene indicadores para cada día del ciclo de 28 días, y en una modalidad adicional, es un empaque blister etiquetado, un paquete distribuidor qon una escala circular o una botella.

El equipo puede contener además instrucciones para administrar las composiciones de tanaproget de la presente invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención y rho para limitar el alcance de la misma. Alguien con experiencia en la técnica apreciará que aunque los reactivos y condiciones específicos se exponen en los siguientes ejemplos, pueden hacerse modificaciones que pretenden eftar abarcadas por el espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación dei tanaproget micronizado El tanaproget se preparó de acuerdo con la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2005/0272702, publicada en Diciembre 8, del 2005, se molió utilizando un molino U-10 Cornil y se micronizó por lo tanto utilizando un Micronizador MC50 Jetpharma con un Alimentador EZFH-1.4. El tamaño de partícula se probó periódicamente para un tamaño de partícula de menos que aproximadamente 15 µm, y de manera deseable, menos que aproximadamente 10 µm, siendo distribuido a través de 50% de la muestra. El tanaproget micronizado se empacó en tambores de fibra con triple bolsa dé polietileno. Un desecante se insertó entre las bolsas más externas y la atmósfera er) las bolsas se reemplazó con gas nitrógeno.

EJEMPLO 2 Preparación de las composiciones y tabletas que contienen eB tanaproget micronizado Este ejemplo proporciona la preparación de tabletas que contienen el tanaproget micronizado utilizando los componentes del Cuadro 5.

CUADRO 6 Concentración de la tab eta (mg) 100 150 200 300 Componente Cantidad Cantidad Cantidad Cantidad -tmg) -peso/peso" 1mg) -peso/peso' -tpstzz -pesstpesp- ~(mg) peso/pego- Intragranular Tanaproget micronizado 0.1051 0.1546 0.1575 0.2316 0.210 0.3088 0.315 0.4632 MCC 27.20 40.00 27.20 40.00 27.20 40.00 27.20 40.00 Lactosa anhidra 37.312 54.8706 37.260 54.7935 37.207 54.7163 37.102 54.5619 EDTA 0.068 OJ O 0.068 OJ O 0.068 OJO 0.068 OJ O Pentahidrato de tiosulfato 0.34 0.5 0.34 0.5 0.34 0.5 0.34 0.5 de sodio micronizado Croscarmelosa sódica 1.36 2.00 1.36 2.00 1.36 2.00 1.36 2.00 micronizada Estearato de magnesio 0.1275 0.1875 0.1275 0.1875 0.1275 0.1875 0.1275 0.1875 Extragranular Croscarmelosa sódica 1.36 2.00 1.36 2.00 1.36 2.00 1.36 2.00 Estearato de magnesio 0.1275 0.1875 0.1275 0.1875 0.1275 0.1875 0.1275 0.1875 Total (Peso del Núcleo de la 68.00 100.00 68.00 100.00 68.00 100.00 68.00 100.00 Tableta) Opadry II Azul 2.38 3.5 2.38 3.5 2.38 3.5 2.38 3.5 Agua Purificada* qs qs qs qs *No presente en la forma de dosificación final.

La celulosa microcristalina (MCC) y la lactosa anhidra se mezclaron en una Mezcladora PK de tamaño adecuado, equipada con una barra intensificadora durante 1 minuto sin activar la barra intensificadora. Una segunda porción de la lactosa anhidra se agregó a una canastilla, y la canastilla sé giró durante 1 minuto para cubrir de polvo las paredes de la canastilla con la lactosa anhidra. El tanaproget micronizado, tiosulfato de sodio y EDIJA se agregaron a la canastilla y se mezclaron durante 1 minuto. El contenidc de la canastilla se vació entonces en la Mezcladora PK. Una porción de la lactosa anhidra se utilizó para enjuagar la canastilla vacía durante 1 minuto y a continuación se transfirió a la Mezcladora PK. Se agregó croscarmeloi?a sódica a la Mezcladora PK. La MCC y la lactosa anhidra restante se agregaron a la Mezcladora PK. La combinación se mezcló, durante uncí cierta cantidad de tiempo a una velocidad de mezclado apropiada, dependiendo del tamaño de la mezcladora, con y sin la barra intensificado ra [por ejemplo, 20 revoluciones por minuto (rpm) durante 13 minutos con la barra intensificadora inactivada, seguido por 4 minutos con la barra intensiificadora activada, y seguido por 1 minuto con la barra intensificado -a inactivada]. Se agregó estearato de magnesio intragranular a la Mezclado?a PK y se mezcló durante 2 minutos son la barra intensificadora activada. La combinación del paso 8 se descargó de la Mezcladora PK en un recipiente con doble revestimiento de polietileno. La combinación se compactó y molió entonces utilizando un compactador de rodillos Alexanderwerk. El material molido se transfirió a una Mezcladora PK de tamaño adecuado, y se mezcló durante 1 minuto. Se agregó croscarmelosa sódica extragranular a la Mezcladora PK y se mezcló durante 10 minutos sin la barra intensificadora activada. Se agregó estearato de magnesio extragranular a la mezcladora y se mezcló durante 2 minutos sin la barra intensificadora activada. La combinación se descargó de la Mezcladora PK en un recipiente! con doble revestimiento de polietileno alquitranado. Las tabletas se prepararein por lo tanto, comprimiendo la combinación final en tabletas de 68 mg utilizando una prensa para tabletas giratoria equipada con un herramental cóncavo modificado redondo de 7/32" (6.9037 mm (0.2187")). Las tabletas se recubrieron utílizando una suspensión de recubrimiento de película preparando primero una suspensión de Opadry™ II Azul, agregando lentamente el Opadry™ II Azul a agua con agitación continua. Las tabletas se cargaron en una artesa de tamaño apropiado de una máquina de recubrimiento y se aplicó suficiente suspensión del recubrimiento de película para proporcionar alrededor de 3.5% de peso promedio del recubrimiento seco por tableta.

EJEMPLO 3 Variación de las concentraciones de MCC, croscarpne.osa sódica y estearato de magnesio en las composiciones de tanaproget En este ejemplo, diez (10) composiciones que contienen tanaproget, EDTA, tiosulfato de sodio, lactosa anhidra y cantidades variables CUADRO 8 EJEMPLO 4 Variación de la concentración del excipiente en las composiciones de tanaproget En este Ejemplo, doce (12) composiciones que contienen cantidades fijas de tanaproget y EDTA y cantidades variables de MCC, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, tiosulfato de sodio, lactosa anhidra y ci teína, se prepararon utilizando los componentes expuestos en el Cuadro 9 y el procedimiento expuesto a continuación. 50% del MCC y 40% de la lactosa anhidra se pasaron a través de un tami;: de malla #40, se transfirieron a una Mezcladora PK, y se mezclaron durante 1 minuto. 10% de la lactosa se agregó a una bolsa y se mezcló con liosulfato de sodio, cisteína y EDTA, se pasó a través de un tamiz de malla #40 y se agregó a la Mezcladora PK que contiene la MCC. El tanaproget se agregó a otra bolsa, se mezcló, se pasó a través de un tamiz de malla #40, y se agregó a la Mezcladora PK. 10% de la lactosa se pasó a través de un tamiz #40, se utilizó para enjuagar la bolsa que contenía el tanaproget, y se agregó a la Mezcladora PK. La croscarmelosa sódica se pasó a través de un tamiz #40 y se agregó a la mezcladora. La MCC y la lactosa restantes también se pasaron a través de un tamiz #40 y se agregaron a la mezcladora. El material en la mezcladora se combinó durante 12 minutos sin la barra interiisificadora, seguido por 3 minutos con la barra ¡ntensificadora, y a continuación 1 minuto adicional sin la barra intensificadora. El estearato de magnesio se pasó a través de un tamiz #40, se agregó a la mezcladora, y se mezcló. La combinación de la Mezcladora PK se compactó entonces con un rodillo y se molió utilizando una corrida de un compactador y molino de rodillos Alexanderwerk. La granulación compactada y molida se transfirió a una Mezcladora PK y se mezcló. La croscarmelosa sódica extragranular se pasó a través de un tamiz malla #40, se agregó a la Mezcladora PK, y se mezcló. El estearato de magnesio extragranular se pasó a través de un tamiz malla #40, se agregó a la Mezcladora PK, y se mezcló para formar la combinación final. La combinación se comprimió en tabletas de 68 mg tabletas utilizando una prensa para tabletas Korsh XL100 instrumentada con un herramental cóncavo B modificado de 7/32" (6.9037 mm (0.2187")). Las tabletas también se recubrieron con una dispersión de Opadry II Azul al 20%.

CUADRO 9 EJEMPLO 5 Variación de las concentraciones de antioxidante en las concentrac-ones de tanapro et En este Ejemplo, tres (3) composiciones que contienen tanaproget r icronizado, MCC, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio y cantidades variables de tiosulfato de sodio y EDTA, se prepararon de acuerdo con el procedimiento expuesto en el Ejemplo 2 y utilizando los componentes expuestos en los Cuadros 10 y 11. La porción restante de la composición se ajustó utilizando lactosa anhidra para obtener un % en peso/peso total de 100 como se indicó en el Cuadro 11.

Todos los documentos listados en esta especificación se incorporan sn la presente como referencia. Aunque la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que pueden hacerse modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Tales modificaciones pretenden caer dentro del alcance de las reivind icaciones anexas.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica que comprende una intragranulación que comprende tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, celulosa microcristalína, croscarmelosa sódica, lactosa anhidra, estearato de magnesio, edetato de calcio disóclico hidratado micronizado y pentahidrato de tiosulfato de sodio micronizado. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizaejla además porque comprende croscarmelosa sódica extragranular y estearato de magnesio extragranular. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizada además porque las partículas del tanaproget micronizadcj) son menores que aproximadamente 10 µm. 4 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque las partículas del pentahidratD de tiosulfato de sodio micronizado son menores que aproximadamente 31 µm. ¡ 5.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque las partículas del edetato de calcio difódico hidratado micronizado son menores que aproximadamente 35 µm. 6.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicacicnes 1-5, caracterizada además porque se degrada menos que aproximadamente 3% durante un periodo mayor de 1 mes a temperaturas de, o mayores c e aproximadamente 25°C y una humedad relativa de o mayor que aproximadainente 60%. 7.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicacicnes 1-6, caracterizada además porque el tanaproget comprende de aproximadamente 0.15% a aproximadamente 0.50% peso/peso de la composición. 8.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicacicnes 1-7, caracterizada además porque el tanaproget comprende aproximadamente 0.15% peso/peso de la composición. 9.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicacic nes 1-7, caracterizada además porque el tanaproget comprende aproximadamente 0.23% peso/peso de la composición. 10.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada además porque el tanaproget comprende aproximadamente 0.31 % peso/peso de la composición. 11.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada además porque el tanaproget comprende aproximadamente 0.5% peso/peso de la composición. 12.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizada además porque la celulosa microcristalina intragranularf comprende aproximadamente 40% peso/peso de la composición. 13.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciohes 1-12, caracterizada además porque la croscarmelosa sódica intragranularf comprende aproximadamente 2% peso/peso de la composición. 14.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizada además porque el estearato de magnesio intragranulai comprende aproximadamente 0.19% peso/peso de la composición. 15.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada además porque la lactosa anhidra ¡ntragranulai comprende de aproximadamente 54% a aproximadamente 55% peso/peso ds la composición. 16.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizada además porque el edetato de calcio disódico hic ratado micronizado intragranular comprende aproximadamente 0.10% peso/peso de la composición. ¡ 17.- La composición de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 1-16, caracterizada además porque el pentahidrato de tiosulfato dei sodio micronizado intragranular comprende aproximadamente 0.5% peso/peso de la composición. 18.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-17, caracterizada además porque la croscarmelosa sódica extragranular comprende aproximadamente 2% peso/peso de la composición. 19.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-18, caracterizada además porque el estearato de magnesio extragranular comprende aproximadamente 0.19% de la composición. 20.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizad a además porque las partículas de la composición son menores que aproximadamente 100 µm. 21.- Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.15% peso/peso de tanaproget micronizado o una sal farmacéutica mente aceptable del mismo, aproximadamente 40% peso/peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 4% peso/peso de croscarmel?!>a sódica, aproximadamente 54.87% peso/peso de lactosa anhidra, aproximadamente 0.38% peso/peso de estearato de magnesio, aproximadamente 0.1 % peso/peso de edetato de calcio disódico hidratado micronizado, y aproximadamente 0.5% peso/peso de pentahidrato de tiosulfato de sodio micronizado. 22.- Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.23% peso/peso de tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 40% peso/peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 4% peso/peso de croscarmel?í;a sódica, aproximadamente 54.79% peso/peso de lactosa 25.- Una tableta que comprende la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24. 26.- Un paquete farmacéutico que comprende una unidad de dosificación diaria que comprende una tableta de conformidad con la reivindicación 25. 27.- Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende mezclar tanaproget micronizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, pentahidrato de tiosulfato de sodio micronizado, lactosa anhidra, edetato de calcio disódico hidratado mie ronizado y estearato de magnesio. 28.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque comprende compactar y moler la composición. 29.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27 o la reivindicación 28, caracterizado además porque la composición se comprime en una tableta. 30.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque aproximadamente 90% del tanaproget se libera de la tableta 31.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindi icaciohes 27-30, caracterizado además porque la tableta es una tableta de 100 mg, 150 mg, 200 mg o 300 mg. 32.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivind icaciotnes 27-31 , caracterizado además porque comprende recubrir la tableta. 33.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque el recubrimiento comprende el recubrimiento de Opadry J'M™ II Azul y agua. 34.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32 o la reivindicación 33, caracterizado además porque comprende secar el recubrimiento. 35.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27-34, caracterizado además porque comprende agregar la composición a una cápsula. 36.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 35, caracterizadi además porque aproximadamente 90% del tanaproget se libera de la cápsula.