MX2007013469A - Forma ii polimorfa de tanaproget. - Google Patents

Abstract

Se provee la forma II polimorfa de tanaproget, procedimientos para la preparacion de la forma II polimorfa de tanaproget, composiciones farmaceuticas que incluyen la forma II polimorfa de tanaproget, la forma II polimorfa de tanaproget micronizado, y el procedimiento para la conversion de la forma II a la forma I de tanaproget; tambien se proveen metodos de anticoncepcion, terapia de reemplazo hormonal, estimulacion de toma de alimentos y tratamiento o prevencion de fibroides miometriales del utero, hipertrofia prostatica benigna, enfermedad neoplastica benigna y maligna, sangrado disfuncional, leiomiomata de utero, endometriosis, sindrome de ovario policistico, o carcinomas y adenocarcinomas que comprende la administracion de la forma II polimorfa a un sujeto mamifero.

Description

FORMA Sl POLIMORFA DE TANAPROGET ANTECEDENTES DE LA INVENCION Una forma II polimorfa de tanaproget novedosa y composiciones que contienan la misma se proveen como se describe aquí. Receptores intracelulares (IR) forman una clase de reguladores de gen relacionados estructuralmente conocidos como "factores de trascripción dependientes de ligando". La familia del receptor esteroide es un subconjunto de la familia IR, incluyendo el receptor de progesterona (PR), receptor dé estrógeno (ER), receptor de andrógeno (AR), receptor de glucocortico des (GR), y receptor de mineralocorticoides (MR). La hormona natural, o ligando, para el PR es la progesterona de esteroide, p ro se han producido compuestos sintéticos, tales como acetato de medroxiprogesterona o levonorgestrel, los cuales también sirven como ligandos. Una vez que un ligando está presente en el fluido que rodea una célula, este pasa a través de la membrana vía la difusión pasiva, y se une a IR para crear un complejo receptor/ligando. Este complejo se une a promotores de gen específicos presentes en el ADN de células. Una vez unido al ADN el complejo modula la producción de ARNm y la proteína codificada por ese gen. Un compuesto que se une a un IR e imita la acción de la hormona natural se califica como un agonista, mientras que un compuesto el cual inhibe e efecto de la hormona es un antagonista.

Los agonistas de PR (naturales y sintéticos) son conocidos por jugar un papel importante en la salud de la mujer. Los agonistas de PR se usan en composiciones de control natal, usualmente en la presencia de un agonista de ER, de manera alternativa se pueden usar junto con un antagonista de PR. Los agonistas de ER se usan para tratar los síntomas de la menopausia, pero se han asociado con un efecto proliferativo en el útero que puede conducir a un incremento en el riesgo de cánceres uterinos. La coadministración de un agonista de PR reduce/corta este riesgo. Tanaproget, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1 H-pirrc l-2-carbonitrilo, es un modulador del receptor de progesterona y es efectivo e n la anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal, y tratamiento de carcinomas y adenocarcinomas, sangrado disfuncional, leiomiomata de útero, endometriosis, y síndrome de ovario policístico. Lo que se necesita en la técnica son formas alternas de tanoproget.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION En un aspecto, se provee la forma II polimorfa de tanaproget. En un aspecto adicional, se provee la forma II polimorfa de tanaproget rricronizado. En otro aspecto, se provee un procedimiento para la preparación de la forma II polimorfa de tanaproget.

En aún un aspecto adicional, se provee una composición farmacéutica que contiene la forma II polimorfa de tanaproget. En aún otro aspecto, se provee un equipo que contiene la forma II polimorfa (pe tanaproget. En un aspecto adicional, se provee un método de preparación de una compqsíción farmacéutica que contiene la forma II polimorfa de tanaproget. Todavía en otro aspecto, se provee un procedimiento para la preparación de la forma I polimorfa de tanaproget a partir de la forma II polimorfa de tanaproget. En un aspecto adicional, se proveen métodos de anticoncepción, terapia de reemplazo hormonal, y estimulación de toma de alimentos usando la forma II polimorfa de tanaproget. En aún otro aspecto, se proveen métodos de tratamiento y prevención eje fibroides miometriales uterinos, hipertrofia prostática benigna, enfermedad neoplástica benigna y maligna, sangrado disfuncional, leiomiomata de útero, endometriosis, síndrome de ovario policístico, y carcinomas y adenocarcinomas de la pituitaria, endometrio, riñon, ovario, mama, colon y próstata y otros tumores dependientes de hormona usando la forma II polimorfa de tanaproget. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmenje en la siguiente descripción detallada de sus modalidades preferidas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 provee el patrón de difracción de rayos X para la forma II pol morfa de tanaproget. La figura 2 provee el termograma de calorimetría de exploración diferencial para la forma II polimorfa de tanaproget DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Se describe un polimorfo novedoso de tanaproget, descrito aquí como forma II. La forma II difiere de la forma I en la estructura de la red cristalina de la forma I de tanaproget y en sus propiedades químicas. Como se usa aquí, "tanaproget" o "forma I" se refiere a tanaproget, fes decir, 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, sin considerar el tamaño o pureza de partícula. Tanaproget se puede purificar de acuerdo al procedimiento expuesto en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. US-2005-0272702 A1 , que se incorpora por la presente para referencia. En otra modalidad, la forma I de tanaproget se purifica mediante recristalización. Deseablemente, el tanaproget se recristaliza a paríir de acetona y agua. Más deseablemente, el tanaproget se disuelve en acetona, la solución de acetona se calienta, se añade agua a la solución de acetona calentada, y la solución acetona/agua se enfría para proveer tanaprogel purificado, Esta purificación específicamente incluye la disolución de tanaproget crudo en acetona y el calentamiento de la solución de aproximadajnente 45 a aproximadamente 51 °C. Después de la circulación la solución ca entada a través de un filtro de carbón durante por al menos aproximadaijpente 4 horas, la solución filtrada se concentra usando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Después de la adición de egua a la solución concentrada, deseablemente a una proporción que no enfríe el reflujo de la solución de acetona, la solución de acetona/agua se enfría de aproximadamente -6 a aproximadamente 0°C. Deseablemente, la solución a?etona/agua se enfría a una proporción de menos de aproximadamente 0.5°C/minuto. Después de mantener el lote a la temperatura reducida durante por al menos aproximadamente 3 horas, el tanaproget Durificado, precipitado, se colecta usando filtración. El sólido colectado se lava con una mezcla de agua/acetona, deseablemente se lava el sólido dos ¡veces con una mezcla 1 :1 de agua/acetona. El tanaproget purificado lavado entonces se seca a menos de 35°C por aproximadamente 4 horas. Sequedad adicional a menos de aproximadamente 50°C se realiza para removsr acetona/agua residual como se mide por métodos de espectroscopia. "Tanaproget" o "forma I" también se refiere a ambas formas no micronizada y micronizada del mismo. La micronización de tanaproget usualmente se realiza bajo nitrógeno y técnicas de micronización convencionales, por ejemplo con un Trost o molino de chorro, aplicadas a tanaproget no micronizado. Un método de preparación de tanaproget no micronizado se describe en la patente de E.U.A. No. 6,436,929, y otro generalmen :e se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. US-2005 -0272702-A1 , que se incorporan por la presente para referencia. Deseablemente, el tanaproget no micronizado se prepara como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente de E.U.A. No. US-2005-0272702-A1. Sin embargo, la forma II polimorfa novedosa no se limita al método por el cual se produce el tanaproget no micronizado. Tanaproget micronizado preparado o usado típicamente tiene un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 20 µm, y deseablemente menos de a proximadamente 15 µm. Deseablemenle, 90% de las partículas son menores o iguales a aproximadamente 20 µm y 50% son menores o iguales a £ proximadamente 15 µm, y más deseablemente menores de aproximadamente 10 µm, como se determina por el método Malvern, que se entiende fácilmente por un experto ordinario en la técnica. Más deseablemente, la mayor parte de las partículas son menores o iguales a aproximadarhente 10 µm.

A. Identificación especíroscópica de la forma II La forma I de lanaproget tiene un termograma de calorimetría de exploración diferencial que incluye un pico de endoterma de aproximadamente 230°C. Ade ás, el patrón de difracción de rayos X (XRD) contiene picos en 2? de a proxiifnadamente 6.6°, 10.3°, 14.4°, 19.8°, 23.8°, 26.3°, y 29.1 °.

El patrón XRD de la forma II polimorfa de tanaproget difiere del patrón de XJRD de la forma I e incluye picos en 2T de aproximadamente 6.0°, 8.3°, 12.0°, 21.4°, y 23.4°. Véase la figura 1. El termograma de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de la forma II también difiere del termograma de DSC de la Orma I y tiene una T?n?c?a? de aproximadamente 219°C. Véase, la figura 2.

B. Preparación del polimorfo de tanaproget de forma II El polimorfo de tanaproget de forma II es usualmente preparado mediante re!cristalización de la forma I no micronizada o micronizada de ianaprogel de sistemas de solventes seleccionados. Los sistemas de solventes preferidos para uso en la preparación de la forma II incluyen, sin limitación, el sistema de solvente cloruro de metileno y pentano; el sistema de solvente ace .onitrilo y agua; y el sistema de solvente metanol y agua. (i) Sistema de solventes cloruro de metileno/pentano En una modalidad, la forma II se prepara usando el sistema de solvente cloruro de metileno/pentano. En este procedimiento, la forma I se loruro de metileno y opcionalmente se calienta a temperaturas de aproximadarrente temperaturas de reflujo. La solución de cloruro de metileno entonces se concentra opcionalmente y se añade pentano. El pentano se puede estratificar en la solución de cloruro de metileno y se mezcla en esta o se mezcla directamente en la solución de cloruro de metileno. La solución de cloruro de metileno/pentano es por tanto enfriada, deseablemente a aproximadamente 20°C. Por hacer esto, la forma II polimorfa de tanaproget precipita a partir de la solución de cloruro de metileno/pentano y se colecta usando técnicas conocidas en la técnica. La forma II colectada entonces se puede seca r usando técnicas conocidas en la técnica e incluyen el uso de presiones reducidas y temperaturas elevadas, entre otras técnicas. (ii) Sistema de solventes acetonitrilo/agua En otra modalidad, la forma II se prepara usando el sistema de solventes acetonitrilo/agua. En este procedimiento, la forma I se disuelve en acetonilrilo, opcionalmente se calienta a temperaturas de aproximadamente las temperaturas de reflujo. La solución de acetonitrilo entonces se concentra opcionalmen te y se añade agua. El agua se puede estratificar en la solución de acetonitril y se mezcla en esta o se mezcla directamente en la solución de acetonitrilo. La solución de acetonitrilo/agua es de este modo enfriada, deseablemente a temperatura ambiente o temperatura inferior. Por hacer esto, la forma II polimorfa de tanaproget precipita de la solución de acetonitrilo/agua y se colecta usando técnicas conocidas en la técnica. La forma II colectada entonces se seca usando lécnicas conocidas en la técnica e incluyen el uso de presiones reducidas y temperaturas elevadas, entre otras técnicas. (iii) Sistema de solventes metanol/agua Én una modalidad adicional, la forma II de prepara usando el sistema de solventes metanol/agua. En este procedimiento, la forma I se disuelve en metanol, se calienta opcionalmente a temperaturas de aproximadamente temperaturas de reflujo. La solución de metanol entonces se concentra opcionalmente y se añade agua. El agua se puede estratificar en la solución de metanol y se mezcla en esta o se mezcla directamente en la solución de ™ letanol. La solución de metanol/agua es de este modo enfriada, deseablemente a temperaíura ambiente o temperatura inferior. Por hacer esto, la forma II polimorfa de tanaproget precipita a partir de solución de metanol/agua y se colecta usando técnicas conocidas en la técnica. La forma II colectada entonces se seca usando técnicas conocidas en la técnica e incluyen el ijso de presiones reducidas y temperaluras elevadas, eníre otras técnicas.

C. Forma II micronizada de tanaproget La forma II de tanaproget se puede micronizar bajo nitrógeno y técnicas de rnicronización convencionales, por ejemplo con un Trost o molino de chorro, como se discutió anteriormente para la forma I micronizada de tanaproget. La forma II micronizada de tanaproget usualmente tiene un tamaño meq io de partícula de menos de aproximadamente 20 µm, deseablemente de menos de aproximadamente 15 µm, y más deseablemente de menos de 10 µm. Específicamente, 90% de las partículas son menores o iguales a aproximadamente 20 µm y 50% son menores o iguales a aproximadamente 15 µm como se determina por el método Malvern, que se entiende fácilmente por un experto en la técnica. En una modalidad, se provee la forma II micronizada de 5-(4,4-dimetil-2-tioxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1 -metil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo que tiene un tamaño de partícula de menos de aproximadamente 20 µm.

D. Composiciones que contienen el polimorfo de tanaproget de forma II También se proveen composiciones, deseablemente composiciones farmacéuticas, que contienen la forma II polimorfa de tanaproget sola o en combinación con la forma I. Las composiciones usualmente contienen un portador farmacéuticamente aceptable, pero también pueden contener otros componentes adecuados. Usualmente, los componentes adicionales son inertes y no interfieren con la función de los componentes requeridos de las composiciones. Las composiciones pueden así incluir adicionalmente otros adyuvanles, sueros, elíxires, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, agentes tensioactivos, agentes de granulación, agentes de desintegración, emolientes, quelantes metálicos, ajustadores de pH, agentes tensioactivos, sustancias de relleno, desintegrantes, y sus combinaciones, entre otros. Adyuvantes pueden incluir, sin limitación, agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores, y antioxidantes suplementarios, que pueden incluir vitamina E, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianiso butilado (BHA). Aglutinantes pueden incluir, sin limitación, povidona, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa no cristalina, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona (povidona, PVP), gelatina, goma arábiga y acacia, polietilen glicoles, almidón, azúcares tales como sacarosa, caolín, dextrosa, y lactosa, colesterol, tragacanto, 1 ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfatidos), alcohol ceto estearílico, alcohol cetílico, cera de esteres cetílicos, dextratos, dextrina, monooleato de glicerilo, monoestearalo de glicerilo, palmiloestearato de glicerilo, pol ioxielilen alquil éleres, derivados de aceile de ricino de polioxietileno eslearatos de polioxietileno, alcohol polivinílico, y gelatina, entre otros. En una modalidad, el aglutinante es povidona. .ubricantes pueden incluir ácido silícico anhidro ligero, talco, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, estearato de magnesio y estearil fumarato de sodio, entre otros. En una modalidad, el lubricante es estearalo de magnesio. Agentes de granulación pueden incluir, sin limitación, dióxido de silicio, almidón, carbonato de calcio, pectina, crospovidona, y poliplasdona, entre otros. Agentes de desintegración o desintegranles pueden incluir almidón, carbpximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa sustituida, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio, almidón glicolato de sodio, almidón pregelatinizaao o crospovidona, entre otros. Emolientes pueden incluir, sin limitación, alcohol estearílico, aceite de visón, alcohol cetílico, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, polietilenglicol, aceite de olivo, vaselina, ácido palmítico, ácido oléico, y miristato de miristilo. Agentes tensioactivos pueden incluir polisorbatos, esteres de sorbitán, polbxámero, o lauril sulfato de sodio. En una modalidad, el agente tensioactivo s lauril sulfato de sodio. Quelantes metálicos pueden incluir agentes de quelación fisiológicamente aceptables que incluyen ácido edético, ácido málico, o ácido fumárico. En una modalidad, el quelante metálico es ácido edético. Los ajustadores de pH también se pueden utilizar para ajustar el pH de una solución que contiene tanaproget de aproximadamente 4 a aproximadamente 6. En una modalidad, el pH de una solución que contiene tanaproget se ajusta a un pH de aproximadamente 4.6. Los ajusladores de pH pueden incluir agentes fisiológicamente aceptables que incluyen ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico, o ácido málico, y sus sales. En una modalidad, el ajustador de pH es ácido cítrico. Sustancias de relleno adicionales que se pueden usar en la composición incluyen manitol, fosfato de calcio, almidón pregelatinizado, o sacarosa.

E. Méíodos de uso del polimorfo de tanaproqet de forma II Además se proporcionan métodos de suministro de la forma II polimorfa de tanaproget a un paciente, donde el método incluye la administración de la forma II. Los requerimientos de dosificación de la forma II pueden variar basados en la severidad de los síntomas presentados y el sujeto particular a ser tratado. El tratamiento se puede iniciar con pequeñas dosificaciones menores que la dosis óptima de la forma II. Subsecuentemente la dosificación se incrementa hasta que el efecto óptimo se alcance bajo las circunstancias. Las dosificaciones precisas serán determinadas por el médico que administra basado en la experiencia con el sujeto individual traiado. En general, la forma II es más deseablemenle administrada en una concentración que generalmente producirá resullados efeclivos sin causar cualquiera de los efectos secundarios perjudiciales o nocivos no aceptables. Por ejemplo, una cantidad efectiva de la forma II es generalmente, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 0.05 mg éi aproximadamente 0.3 mg, aproximadamente 0.05 mg, aproximadapjiente 0.075 mg, aproximadamente 0.1 mg, aproximadamente 0.15 mg, aproximadamente 0.2 mg, o aproximadamente 0.3 mg. La forma II es por lo tanto útil en la anticoncepción y terapia de reemplazo hormonal. La forma II también es útil en la anticoncepción y el tratamiento y/o prevención de fibroides miometriales uterinos, hipertrofia prostática benigna, enfermedad neoplástica benigna y maligna, sangrado disfuncional, leiomiomata de útero, endometriosis, síndrome de ovario policístico, y carcinomas y adenocarcinomas de la pituitaria, endometrio, riñon, ovario, marr a, colon, y próstata y otros tumores dependientes de hormona. Los usos adicionales de la forma II incluyen la estimulación de toma de alimentos. La forma II polimorfa de tanaproget se puede formular en cualquier forma adecuada para la vía deseada de suministro usando una cantidad farnacéuticamente efectiva de la forma II. Por ejemplo, la forma II se puede suministrar por una vía tal como oral, dérmica, transdérmica, intra-bronquial, intranasal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, parenteral, intraperilone al, intranasal, vaginal, rectal, sublingual, intracraneal, epidural, iníra-traquea , o mediante liberación sostenida. Deseablemente, el suministro es oral. Por ejemplo, la forma II se puede formular para administración de forma oral en dichas formas como tabletas, cápsulas, microcápsulas, polvos dispersibles, granulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, de aproximadanjiente 0.05 a 5% de agente de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo de aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elíxires que contienen, pqr ejemplo, de aproximadameníe 20 a 50% de etanol, y lo similar. Las compos ciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmerjte tabletas y cápsulas de relleno duro o relleno líquido. _a forma II también se puede administrar parenteralmente o intraperiton^almente. Las soluciones o suspensiones de la forma II se pueden preparar en agua adecuadamente mezcladas con un agente tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones se pueden preparar en glicerol, polietilen glicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Bajo condiciones ordinarias c e almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para prevenir el crecimiento de microorganismos. Usualmente, dichas solí ciones o suspensiones inyectables estériles contienen de aproximadamente 0.05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el portador, más usualmente enlre aproximadamente 5% y 60% en peso. En otra modalidad, la forma II se suministra intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, parenteralmente e intraperitonealmente en la forma de soluciones inyectables estériles, suspensiones, dispersiones, y polvos que son fluidos hasta el grado que no se tenga difículti?d alguna al salir de la jeringa. Dichas composiciones inyectables son estériles, estables bajo condiciones de fabricación y almacenamiento, y libres de la qcción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, poi ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilen glicDl líquido), aceites, y sus mezclas. Deseablemente el portador líquido es agua. En una modalidad, el aceite es aceite vegetal. Opcionalmente, el portador íquido contiene un agente de suspensión. En otra modalidad, el portador líquido es un medio isotónico y contiene de 0.05 a aproximadamente 5% de agen :e de suspensión. En una modalidad adicional, la forma II se suministra rectalmente en la forma fe un supositorio convencional. En otra modalidad, la forma II se suministra vaginalmente en la forma de ún supositorio convencional, crema, gel, anillo, o dispositivo intrauterino recubierto (IUD). En aún otra modalidad, la forma II se suministra intranasalmente o intrabronq?|?ialmeníe en la forma de un aerosol. En una modalidad adicional, la forma II se suministra transdérmicqmente o por liberación sostenida a través del uso de un parche que contiene la forma II y un portador opcional que es inerte a la forma II, no s toxico para la piel, y permite el suministro de la forma II para absorción sistémica en la corriente sanguínea. Dicho portador puede ser una crema, ungüento, pasta, gel, o dispositivo oclusivo. Las cremas y ungüentos pueden ser íquido viscoso o emulsiones semisólidas. Las pastas incluyen polvos absobentes dispersados en petróleo o pelróleo hidrófilo. Además, una variedad de dispositivos oclusivos se pueden utilizar para liberar la forma II dentro de la corriente sanguínea e incluyen membranas semi-permeables que cubren un depósito que contiene los reaclivos activos, o una matriz que contiene los reactivos. microcapsu as, polvos dispersibles, granulos, suspensiones, sueros, elíxires, y aerosoles. Deseablemente, la forma II se comprime en una tableta, la cual se añade opcionalmente a una cápsula, o la forma II se añade directamente a una cápsula . La forma II también se puede formular para suministro por otras vías adecuadas. Estas unidades de dosificación son fácilmente preparadas usando los métodos descritos aquí y aquellos conocidos por los expertos en la técnica. Las formas sólidas, incluyendo tabletas, comprimidos, y cápsulas que contienen la forma II de tanaproget se pueden formar por el mezclado en seco de taraproget con los componentes descritos anteriormente. En una modalidad, l as cápsulas utilizadas incluyen hidroxipropil metilcelulosa, cápsula de hipromelosa, o una cápsula de gelatina de cubierta dura. Las tabletas o comprimidos que contienen tanaproget son recubiertos de película opcionalmente. Los recubrimientos de película adecuados son conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el recubrimiento de película se puede seleccionar de entre polímeros tales como hidroxipropil metilcelulosa, etil celulosa, alcohol polivinílico, y sus combinaciones. Una cantidad farmacéuticamente efectiva de la forma II puede variar dependiendo de los otros componentes de la composición que es suministrada, modo de suministro, severidad de la condición a ser tratada, edad y pese del paciente, y cualquiera de los otros ingredientes acíivos usados en la composición. El régimen de dosificación también se puede ajustar para proveer la respuesta terapéulica óplima. Varias dosis divididas se pueden suministrar diariamente, por ejemplo, en dosis divididas de 2 a 4 veces por d a, o se puede suministrar una dosis única. La dosis sin embargo se puede reducir o incrementar proporcionalmente como se indica por las exigencias c e la situación terapéutica. En una modalidad, el suministro está en una base diaria, semanal o mensual. En otra modalidad, el suministro es en un suministro diario. Sin embargo, las dosificaciones diarias se pueden disminuir o aumentar basadas en el suministro periódico. Se contempla que cuando la forma II se usa para la anticoncepción o terapia de reemplazo hormonal, se puede administrar conjunto con uno o más de otros agonistas del receptor progesterona, agonistas del receptor estrógeno, antagonistas del receptor progesterona, y moduladores del receptor de estrógeno selectivo, enlre oíros. Cuando se utiliza para el tratamiento de enfermedades neoplásticas, carcinomas, y adenocarcinomas, la forma II se puede administrar j nto con uno o más agentes quimioterapéuticos que se pueden seleccionar fácilmente por un experto en la técnica. i. Equipos que contienen la forma II polimorfa de íanaproqet También se proveen equipos o paquetes que contienen la forma II polimorfa de tanaproget. Los equipos pueden incluir la forma II o en combinación con la forma I y un portador adecuado para administración a un sujeto mamífero como se discutió anteriormente. Usualmente, las tabletas o cápsulas son empacadas en paquetes de burbuja, y deseablemente paquetes de burbuja L)ltrx ,T"Mv? 2000. Los equipos o paquetes que contienen la forma II se diseñan para el uso en los regímenes descritos aquí. Estos equipos son deseablemente diseñados para suministro oral diario durante ciclos de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días, entre otros, y más deseablemente para un suministro oral por día. Cuando la forma II es para ser suministrada continuamente, un paquete o equipo puede incluir la forma II en cada tablela. Cuando la forma II es para ser suministrada con descontinuación periódica, un paquete o equipo puede incluir placebos en aquellos días cuando no se suministra la forma II. Los componentes adicionales se pueden co-administrar con la forma II e incluyen agentes progestacionales, estrógenos y moduladores del receptor estr?geno selectivo. Los equipos también se organizan deseablemente para indicar una formulación oral única o combinación de formulaciones orales para ser tomadas en c ada día del ciclo, deseablemente incluyendo labletas orales para ser tomadas en cada uno de los días especificados, y más deseablemente una tableta oral contendrá cada una de las dosificaciones combinadas diarias indicadas. ?n una modalidad, un equipo puede incluir una fase única de una dosificac ón diaria de la forma II durante un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días. De manera alternativa, un equipo puede incluir una fase única de una dosificación diaria de la forma II sobre los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, BO días o 31 días. Un equipo también puede incluir una fase única de una dosi icación diaria de la forma II durante los primeros 28 días de un ciclo de 30 d ías o 31 días. En una modalidad adicional, un equipo puede incluir una fase combinada única de una dosificación diaria de la forma II y un agente progestacional durante un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días, o 31 días. De manera alternativa, un equipo puede incluir una fase combinada única de una dosificación diaria de la forma II y un agente progestacional durante los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días, o 31 días. Un equipo también puede incluir una fase combinada única de una dosis diaria de la forma II y un agente prog ,esstacional durante los primeros 28 días de un ciclo de 30 días o 31 días. En otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 14 a 28 unidades de dosificación diaria de la forma II; una segunda fa se de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de agente progestacioral; y, opcionalmente, una tercera fase de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los días restanles del ciclo. En aún una modalidad adicional, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación diaria de la forma II; una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional; y, opcionalmente, una tercera fase de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los días restantes del ciclo. En otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase; de 18 a 21 unidades de dosificación diaria de la forma II; un segunda fase de 1 a 7 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional; y, opcionalmente, un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 0-9 restantes en el ciclo de 28 días. En aún una modalidad adicional, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 21 unidades de dosificación diaria de la forma II; una segunda fase de 3 unidades de dosificación diaria para los días 22 a 24 de un agente progestacional; y, opcionalmente, una tercera fase de 4 unidades diarias de un placebo oralmente o farmacéuticamente aceptable para cada uno de los días 25 a 28. En otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación diaria de un agente preogestacional igual en actividad progestacional a aproximadamente 35 a aproximadamente 150 µg de levonorgestrel, una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de la forma II; y opcionalmente, una tercera fase de un placebo oralmente o farmacéuticamente aceptable para los días restantes del ciclo en los cuales no se administra antiprogesíina, progesíina o estrógeno. En una modalidad adicional, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación diaria de un agente progestacional igual en acíividad progestacional a aproximadamente 35 a aproximadamente 100 µg de levonorgestrel; una segunda fase de 1 a 11 unidades de dosificación diaria de la forma II; y opcionalmente, una tercera fase de un placebo oralmente y farmacéuticamente aceptable para los días restantes del ciclo en los cuales no se administra antiprogestina, progestina o estrógeno. Deseablemente, la dosificación diaria de la forma II queda fija en cada fase particular en donde se suministra. Es adicionalmente preferible que las unidades de dosis diarias descritas se suministren en el orden descrito, con la primera fase seguida en orden por la segunda y tercera fases. Para ayuda a fácil tar la aceptación de cada régimen, es también preferido que los equipos contengan el placebo descrito para los días finales del ciclo. Un número de paquetes o equipos son conocidos en la técnica para el uso en la distribución de agentes farmacéuticos para uso oral. Deseablemente, el paquete tiene indicadores para cada día del ciclo de 28 días, y más deseablemente es un paquete de burbuja etiquetado, paquete dispensador indicador, o botella. ?l equipo puede contener además instrucciones para la administración de la forma II.

G. Procedimiento para convertir el polimorfo de tanaproget de forma II a forma ambién se proveen procedimientos para la preparación de la forma I de anaproget a partir de la forma II polimorfa de tanaproget. Usualmente, a forma 11 se convierte a la forma I vía la recristalización de un sistema de so Iventes o directamente de la forma II sin el uso de un solveníe.

En una modalidad, la forma II se convierte a la forma I mediante la combinación de la forma II con acetona y agua, deseablemente una relación 1 :1 de acete na a agua. La forma II se mezcla con solución de acetona/agua por un tiempo que sea suficiente para convertir la forma II a la forma I. Usualmente, la conversión de la forma II a la forma I ocurre como la forma II se disuelve y se recristaliza la forma I. La conversión se puede moniíorear fácilmente usando XRD y DCS y, específicamenle, al monilorear la presencia de los picos de XRD de la forma II y endotermas de DSC. La conversión completa se nota por la ausencia de los picos de XRD de forma II y endotermas de DSC. La forma I puede precipitar a partir del solvente acetona/agua en aproximadamenle 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 6 días. Usualmente, la forma I precipita a partir de la solución de acetona/agua, después de aproximadamenie 1 semana, y sk colecta usando técnicas conocidas por aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, la conversión de la forma I se puede completar en menos de 1 semana o aún menos de 1 día dependiendo de las condiciones utilizadas durante la conversión y cualquiera de los factores ambientales presentes en el tiempo de conversión. En otra modalidad, la forma II polimorfa de tanaproget se convierte a la forma I de tanaproget sin el uso de un solvente. Usualmente, la forma II pr mero se calienta a su punto de fusión, usualmente de aproximadamente 219 a aproximadamente 229°C, más deseablemente de aproximadamente 219 a aproximadamente 216°C. Se puede realizar el calentamiento usando una variedad de técnicas que incluyen, sin limitación, microscopía de etapa calienta. Una vez que la forma II ha fundido, la muestra líquida us ialmente se mantiene a aproximadamente 219°C a aproximadamente 229°C para promover la cristalización del polimorfo de tanaproget de la forma I. La forma I entonces se colecta usando técnicas conocidas pqr aquellos expertos en la técnica. Si la cristalización de la forma I no ocurre entre 219°C y 229°C dentro de ur periodo aceptable de tiempo, la muestra se enfría lentamente debajo de 21 9°C hasta que ocurra la cristalización. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar la invención y no limitan el alcance de la misma. Un experto en la técnica apreciará que aunque los reactivos y condiciones específicos se resumen en los siguientes ejemplos, se pueden hacer modificaciones que pretenden ser incluidas por la esencia y alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de polimorfo de forma II de tanapro et a partir de la foipppia d'e tanaproget usando cloruro de metileno/pentano Dolimorfo de forma I de tanaproget (6.8 g) se disuelve en cloruro de metileno ( 100 ml) a 29°C. Después del enfriamiento de la solución a 20°C, se añade gota a gota pentano (150 ml) a la solución para proporcionar una suspensión. La suspensión entonces se filtra y la torta de filtro se seca para proporcionar el polimorfo de la forma II de tanaproget (6.1 g).

EJEMPLO 2 Preparación de polimorfo de forma II de tanaproget a parto ir de la forma I de tanapro et usando acetonitrilo/agua Polimorfo de la forma I de tanaproget (73.9 mg) se disuelve en acetonitrilo 2 ml) a 55°C. Entonces se añade agua gota a gota (aproxi madarnente 1 ml) a la solución de acetonitrilo. La suspensión se mantiene a temperatura ambiente toda la noche y después a 4°C durante 2 días. La muestra se centrifuga y se recupera el polimorfo de la forma II de tanaproget c 'istalizado (aproximadamenle 15 mg) y se seca con aire.

EJEMPLO 3 Preparación de polimorfo de forma I de tanaproget a partir de la fo de tanaproget rorma II polimorfa de tanaprogel (117.5 mg) se pesa en un recipiente de cenlelleo de 4 ml. Se añade agua (1 ml) y acelona (1 ml) y la suspensión sie agita durante 5 días a temperalura ambiente. La muestra entonces se centrífuga y el sólido recuperado se seca bajo vacío durante 2 días a temperatura ambiente para proporcionar la forma I polimorfa de tanaproget. Los análisis XRD y DSC indican una conversión completa para la forma I.

EJEMPLO 4 Preparación del polimorfo de forma 81 de tanaproget a partir de la forma I de tanaproget usando metanol/agua Polimorfo de la forma I de tanaproget se disuelve en metanol. E Ennttoonncceess ssée añade agua gota a gota a la solución de metanol. La suspensión se mantiene a temperatura ambiente toda la noche y después a temperaturas reducidas de 4°C durante 2 días. La muestra se centrifuga y el polimorfo de forma II de tánaproget cristalizado se recupera y se seca con aire.

EJEMPLO 5 Preparación del polimorfo de forma II de tanaproget a partir de la orpna de tanaproget usando calor de la forma I La muestra se enfría opcionalmente por debajo de 219°C para la cristalización adicional del polimorfo de tanaproget de la forma I. Todas las publicaciones citadas en esta especificación se incorporan equí para referencia. Mientras la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, será apreciado que se pueden hacer modificaciones sin desviarse de la esencia de la invención.

Dichas modi ficaciones tienen la intención de caer dentro del alcance de las reivindicacio es anexas.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una forma II polimorfa de tanaproget que tiene: (a) un termograma de calorimetría de exploración diferencial que carece de un pico de endoterma de aproximadamente 230°C; y (b) un patrón pico de difracción de rayos X q ue carece de picos en 2T de 6.6°, 10.3°, 14.4°, 19.8°, 23.8°, 26.3°, y 29.1 °.

2.- Una forma II polimorfa de tanaproget que tiene: (a) un patrón pico de d fracción de rayos X que comprende picos en 2T de aproximadamente 6.0°, 8.3°, 12.0°, 21.4° y 2

3.4°; y (b) un termograma de calorimetría de exploración diferencial que tiene una T¡n¡c¡at de aproximadamente 219°C. 3.- La forma II polimorfa de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicho termograma carece de un pico de endoterma de aproximadamente 230°C.

4.- Una forma II polimorfa de tanaproget obtenida mediante la recristalización de la forma I de tanaproget de (i) cloruro de metileno y pentano; (ii) acetonitrilp y agua; o (iii) metanol y agua.

5.- La forma II polimorfa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque se prepara mediante (i) y en donde tanaproget se disuelve en cloruro de metileno caliente para formar una solución, se concentra l solución de cloruro de metileno, se mezcla pentano con la solución de bloruro de metileno concentrada, y se enfría la solución de cloruro de metileno/bentano concentrada.

6.- La forma II polimorfa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque se prepara mediante (ii) y en donde se disuelve tanaprogel e n acetonitrilo para formar una solución, se concentra la solución de acetonitri lo, se mezcla agua con la solución de acetonitrilo concentrada, y se enfría la solución de acetonitrilo/agua concentrada.

7.- La forma II polimorfa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque se prepara mediante (iii) y en donde el tanaproget se disuelve en metanol para formar una solución, se conceníra la solución de rnetanol, se mezcla agua con la solución de metanol concentrada, y se enfría la solución de metanol/agua concentrada.

8.- La forma II polimorfa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizada además porque la forma I de tanaproget es micronizada.

9.- Un procedimiento para la preparación de la forma II de tanaproget polimorfo que comprende la recristalización de la forma I de tanaproget a partir de (i) cloruro de metileno y pentano; (ii) acetonitrilo y agua; o (iii) metano y agua.

10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha forma I se recristaliza a partir de (i) y dicho procediimiento comprende las etapas de: (a) disolver la forma I de polimorfo; y (ii) un portador adecuado para la administración a un sujeto mamífero 22.- Un método para la preparación de una composición farmacéutica que comprende una forma II de tanaproget polimorfo, que comprende la combinación de la forma II de tanaproget polimorfo y uno de más de: (i) un quelante metálico; (ii) un ajustador de pH, (iii) un agente tensioactivo; (iv) por lo menos una sustancia de relleno; (v) un aglutinante; (vi) un desintegrante; y (vii) un lubricante. 23.- El uso de la forma II de tanaproget polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a d y ld o la forma micronizada de conformidad con la reivindicación 19 para la elaboración de un producto farmacéutico para la anticoncepción. 24.- El uso de la forma II de tanaproget polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a d y ld o la forma micronizada de conformidad con la reivindicación 19, para la elaboración de un producto farmacéutico para terapia de reemplazo hormonal. 25.- El uso de la forma II de tanaproget polimorfo de conformidad con cualquiej-a de las reivindicaciones 1 a d y ld o la forma micronizada de conformidad con la reivindicación 19, para la elaboración de un producto farmacéutico para la estimulación de toma de alimentos. 26.- El uso de la forma II de tanaproget polimorfo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a d y 1d o la forma micronizada de conformidad con la reivindicación 19, para la elaboración de un producto farmacéutico para el tratamiento o prevención de fibroides miometriales del útero, hipertrofia prostática benigna, enfermedad neoplástica benigna y maligna, sangrado disfuncional, leiomiomata de útero, endometriosis, síndrome de ovario policístico, o carcinomas y adenocarcinomas.