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ES2301717T3 - Cis-2,4,5-trifenil-imidazolinas y su utilizacion para el tratamiento de tumores. - Google Patents

Cis-2,4,5-trifenil-imidazolinas y su utilizacion para el tratamiento de tumores. Download PDF

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ES2301717T3
ES2301717T3 ES02804883T ES02804883T ES2301717T3 ES 2301717 T3 ES2301717 T3 ES 2301717T3 ES 02804883 T ES02804883 T ES 02804883T ES 02804883 T ES02804883 T ES 02804883T ES 2301717 T3 ES2301717 T3 ES 2301717T3
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ES
Spain
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phenyl
dihydro
imidazol
bis
chloro
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ES02804883T
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Norman Kong
Emily Aijun Liu
Binh Thanh Vu
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I (Ver fórmula) y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R es -C=OR1, en donde R1se selecciona entre alquilo C1-C6, -C=CHCOOH, -NHCH2CH2R2, -N(CH2CH2OH)CH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2NCH3, -N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3, anillos saturados de 4, 5 y 6 miembros, y anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O y están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo C1-C6, -C=O-R5, -OH, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -NH2, -SO2CH3, =O, -CH2C=OCH3, y anillos saturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre S, N y O, en donde R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -NH2, -N-(alquilo C1-C6)2, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxilo, y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con NH2, R2 se selecciona entre -N(CH3)CH3, -NCH2CH2NH2, -NH2, morfolinilo y piperazinilo, X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre -OH, alquilo C1-C2, alcoxilo C1-C6, -Cl, -Br, -F, -CH2OCH3, y -CH2OCH2CH3, o uno de X1, X2 o X3 es H y los otros dos se seleccionan independientemente entre hidroxilo, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, Cl, Br, F, -CF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2R3, -OCH2CF3, y -OR4, o uno de X1, X2 o X3 es H y los otros dos junto con los dos átomos de carbono y los enlaces entre ellos con el anillo de benceno, al que están opcionalmente sustituyendo, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre S, N y O, en donde R3 se selecciona entre -F, -OCH3, -N(CH3)CH3, -Cl, -Br, anillos insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O, R4 es un anillo saturado de 3 a 5 miembros e Y1 e Y2 se seleccionan cada uno independientemente entre -Cl, -Br, -NO2, -CN, y -CCH.

Description

Cis-2,4,5-trifenil-imidazolinas y su utilización para el tratamiento de tumores.
La p53 es una proteína supresora tumoral que juega un papel central en la protección contra el desarrollo de cáncer. Ésta mantiene la integridad celular y previene la propagación de clones de células dañados permanentemente por la inducción de la parada del crecimiento o apóptosis. A nivel molecular, la p53 es un factor de transcripción que puede activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y la apóptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular que está estrechamente regulado por la MDM2 a nivel celular. La MDM2 y la p53 forman un sistema de control por retroalimentación. La MDM2 se puede unir a la p53 e inhibir su capacidad de transactivar los genes regulados por la p53. Además, la MDM2 media la degradación de la p53 dependiente de ubiquitina. La p53 puede activar la expresión del gen de la MDM2, alcanzando así el nivel celular de proteína MDM2. Este sistema de control por retroalimentación asegura que tanto la MDM2 como la p53 se mantienen a un nivel bajo en las células proliferativas normales. La MDM2 es también un cofactor para el E2F, que juega un papel central en la regulación del ciclo celular.
La proporción de MDM2 a p53 (E2F) se desregula en muchos tipos de cáncer. Los defectos moleculares que aparecen normalmente en el lugar p16INK4/p19ARF, por ejemplo, se ha mostrado que afectan a la degradación de la proteína MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en las células tumorales con p53 del tipo salvaje debería llevar a la acumulación de p53, la detención del ciclo celular y/o la apóptosis. Los antagonistas de la MDM2, por lo tanto, pueden ofrecer una nueva estrategia de terapia del cáncer como agentes individuales o en combinación con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia se ha mostrado por el uso de diferentes herramientas macromoleculares para la inhibición de la interacción MDM2-p53 (por ejemplo anticuerpos, oligonucleótidos anti-sentido, péptidos). La MDM2 también se une al E2F a través de una región de unión conservada como p53 y activa la transcripción dependiente de E2F de la ciclina A, sugiriendo que los antagonistas de la MDM2 pueden tener efectos en las células p53 mutantes.
Wells y col., J. Org. Chem. 37, 2158-2161, 1972, describen la síntesis de imidazolinas. Hunter y col., Can. J. Chem., vol. 50, pp. 669-77, 1972, describen la preparación de compuestos amarina e isoamarina que se habían estudiado previamente por su quimioluminiscencia (McCapra y col., Photochem. and Photobiol. 4, 1111-1121, 1965). Zupanc y col., Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 27/28, 71-80, 1980-81, describen el uso de triaril-imidazolinas como materiales de partida para la preparación de derivados de EDTA. En EP-363 061, Matsumoto describe derivados de imidazolina útiles como inmunomoduladores. Se indica que los compuestos tienen baja toxicidad. Son indicados para el tratamiento y/o prevención de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso y fiebre reumática. En WO 00/78725, Choueiry y col. describen un método para obtener compuestos amidina sustituidos, e indica que los compuestos de tipo imidazolina pueden ser útiles en el tratamiento de diabetes o enfermedades relacionadas que implican un trastorno en la disposición de glucosa.
La presente invención proporciona al menos un compuesto de la fórmula I
1
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R
es -C=OR1, en donde
R1
se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, -C=CHCOOH, -NHCH_{2}CH_{2}R2, -N(CH_{2}CH_{2}OH)CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NCH_{3}, -N(CH_{3})CH_{2}-CH_{2}N(CH_{3})CH_{3}, anillos saturados de 4, 5 y 6 miembros y anillos saturados o insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O y está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6}, -C=O-R5, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con -NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, =O, -CH_{2}C=OCH_{3}, y anillos saturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre S, N y O, en donde
R5
se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxilo y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con NH_{2},
R2
se selecciona entre -N(CH_{3})CH_{3}, -NCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -NH_{2}, morfolinilo y piperazinilo,
X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre -OH, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -Br, -F, -CH_{2}OCH_{3}, y -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, o uno de X1, X2 o X3 es H y los otros dos se seleccionan independientemente entre hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, Cl, Br, F, -CF_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}R3, -OCH_{2}CF_{3}, y -OR4, o uno de X1, X2 o X3 es H y los otros dos junto con los dos átomos de carbono y los enlaces entre ellos con el anillo de benceno, al que están opcionalmente sustituyendo, forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre S, N y O, en donde
R3
se selecciona entre -F, -OCH_{3}, -N(CH_{3})CH_{3}, -Cl, -Br, anillos de 5 y 6 miembros insaturados que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O,
R4
es un anillo saturado de 3 a 5 miembros e
Y1 e Y2 se seleccionan cada uno independientemente entre -Cl, -Br, -NO_{2}, -CN y -CCH.
La presente invención también proporciona por lo menos un compuesto de la fórmula II
2
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R
es -C=OR1,
R1
se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, anillos saturados de 5 y 6 miembros, anillos saturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O y están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcohol C_{1}-C_{3}, -N(CH_{3})CH_{3}, -C=OCH_{3} y anillos de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O,
X4
se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoretoxilo, -Cl, -Br, -F, -OCH_{2}C=OOQ, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -OCH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}OCH_{2}-fenilo, anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros, anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O, en donde
Q
se selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{6},
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre -Cl y -Br, con la condición de que si Y1 e Y2 son ambos -Cl, y R1 es -CH_{3} o fenilo, entonces X4 no sea -Cl.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga estos compuestos, y el uso de estos compuestos en terapia médica, especialmente en el tratamiento de un tumor.
Otro objeto más de la presente invención es un proceso para la preparación de estos compuestos.
La presente invención proporciona cis-imidazolinas que son inhibidores de molécula pequeña de la interacción MDM2-p53. En los ensayos basados en células y sin células, se pone de manifiesto que los compuestos de la presente invención inhiben la interacción de la proteína MDM2 con un péptido de tipo p-53 con una potencia que es aproximadamente 100 veces mayor que para el péptido derivado de la p53. En los ensayos basados en células, estos compuestos demuestran tener actividad mecanística. La incubación de células cancerígenas con p53 del tipo salvaje conducen a una acumulación de proteína p53, la inducción del gen p21 regulado por p53, y la detención del ciclo celular en la fase G1 y G2, se traducen en una potente actividad antiproliferativa contra las células p53 de tipo salvaje in vitro. En contraposición, estas actividades no fueron observadas en células cancerígenas con p53 mutantes a unas concentraciones de compuestos comparables. Por consiguiente, la actividad de los antagonistas de MDM2 está probablemente vinculada a este mecanismo de acción. Estos compuestos pueden ser agentes anticancerígenos potentes y selectivos.
A menos que se indique de otro modo, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y alcance de varios términos usados para describir la presente invención.
"Cantidad efectiva" significa una cantidad que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto tratado.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Heteroátomo" significa un átomo seleccionado entre N, O y S.
"IC50" indica la concentración de un compuesto particular, requerida para inhibir el 50% de la actividad específica medida. La IC50 puede medirse, entre otros. por los métodos que se describen posteriormente.
"Alquilo" denota un hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada. El grupo "alquilo inferior" denota los grupos alquilo C_{1}-C_{6} e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, 2-butilo, pentilo, hexilo, y similares. Generalmente, el alquilo inferior es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{4}, y mucho más preferiblemente alquilo C_{1}-C_{3}.
"Alcoxilo" denota -O-alquilo. "Alcoxilo inferior" denota -O-alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "anillo saturado de 4, 5 y 6 miembros" para R_{1}, se refiere preferiblemente a ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "anillos saturados e insaturados de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre S, N y O" para R1 se refiere preferiblemente a un sistema de anillos saturado e insaturado, como morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tiofenilo, isoxazolilo, furanilo y piperazinilo, mucho más preferiblemente piperazinilo.
El término "anillos insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo" para R3 indica preferiblemente imidazolilo.
El término "anillo saturado de 3 a 5 miembros" para R4 significa preferiblemente un anillo alifático, por ejemplo ciclopentilo.
"Un éster farmacéuticamente aceptable" indica un compuesto esterificado convencionalmente de la fórmula I que tiene un grupo carboxilo, estos ésteres retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I y se descomponen in vivo (en el organismo) para dar el ácido carboxílico activo correspondiente.
La información que concierne a los ésteres y el uso de los ésteres para la distribución de los compuestos farmacéuticos está disponible en Design of Prodrugs, Bundgaard, H., coord. (Elsevier, 1985). Ver también, H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las páginas 108-109; Krogsgaard-Larsen, y col., Textbook of Drug Design and Development (2º ed., 1996) en las páginas 152-191.
"Sal farmacéuticamente aceptable" indica sales convencionales de adición de ácido o sales de adición de base que conservan la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la presente invención y están formados a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases inorgánicas u orgánicas no tóxicos apropiados. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen estos derivados a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y los derivados de ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido nítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos amónicos cuaternarios, como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (esto es, un fármaco) en una sal es una técnica bien conocida en la química farmacéutica para obtener mayores estabilidades físicas y químicas, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de los compuestos. Ver por ejemplo, H. Ansel y col., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6ª ed., 1995) en las pp. 196 y 1456-1457.
"Farmacéuticamente aceptable" tal como vehículo, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable significa aceptable farmacológicamente y sustancialmente no tóxico para el sujeto particular, al que se le administra el compuesto.
"Sustituido" tal como en alquilo sustituido, significa que la sustitución puede ocurrir en una o más posiciones y, a menos que se indique de otro modo, que los sustituyentes en cada sitio sustituido se seleccionan independientemente entre las opciones especificadas.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" indica una cantidad de al menos un compuesto designado, que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la diferenciación de las células tumorales humanas, incluyendo líneas de células tumorales humanas.
La presente invención concierne a compuestos de la fórmula I
3
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R
es C=OR1, en donde
R1
se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, -C=CHCOOH, -NHCH_{2}CH_{2}R2, -N(CH_{2}CH_{2}OH)CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NCH_{3}, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{3}, anillos saturados de 4, 5 y 6 miembros y anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona a partir de S, N y O y están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6}, -C=O-R5, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con -NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, =O, -CH_{2}C=OCH_{3}, y anillos saturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre S, N y O, en donde
R5
se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N-alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxilo, y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con NH_{2},
R2
se selecciona entre -N(CH_{3})CH_{3}, -NCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -NH_{2}, morfolinilo y piperazinilo,
X1, X2 y X3 se eligen con independencia entre -OH, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -Br, -F, -CH_{2}OCH_{3} y
-CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, o uno de X1, X2 o X3 es H y los otros dos se eligen con independencia entre hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, Cl, Br, F, -CF_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}R3, -OCH_{2}CF_{3} y -OR4, o uno de X1, X2 o X3 es H y los otros dos junto con los dos átomos de carbono y los enlaces entre ellos con el anillo de benceno al que pueden estar opcionalmente sustituyendo forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre S, N y O, en donde
R3
se selecciona entre -F, -OCH_{3}, -N(CH_{3})CH_{3}, -Cl, -Br, anillos insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O,
R4
es un anillo saturado de 3 a 5 miembros e
Y1 e Y2 se eligen con independencia entre sí entre -Cl, -Br, -NO_{2}, -CN y -CCH.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en la que Y1 e Y2 se eligen con independencia entre sí entre -Cl y -Br.
En otra realización preferida, la presente invención concierne a compuestos de la fórmula I, en la que R1 se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo, isoxazolilo, y furanilo, piperazinilo sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{3}, -C=OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, -OH, =O, -CH_{2}NH_{2}, -C=OCH_{2}NH_{2}, -C=OCH_{2}OH, -C=OC(OH)CH_{2}OH, -CH_{2}C(OH)-CH_{2}OH, -C=ONH_{2}, y -C=ON(CH_{3})CH_{3}, -C=OCH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}C=OCH_{3}, -CH_{2}CH(OH)CH_{3}, -CH(CH_{3})CH(OH)CH_{3} y -CH_{2}CH_{2}OH.
En otra realización aún más preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que uno de X1, X2 y X3 es H y los otros dos se eligen con independencia entre hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{5}, Cl, Br, F, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{2}, -OCH_{2}CH_{2}R3 y -OR4, en donde R3 se selecciona entre -F, -OCH_{3}, -N(CH_{3})CH_{3}, anillos insaturados de 5 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O, y en donde R4 es ciclopentilo, más preferiblemente, R3 es imidazolilo, o uno de X1, X2 o X3 es H y los otros dos junto con los dos átomos de carbono y los enlaces entre ellos con el anillo de benceno al que están sustituyendo forman un anillo saturado de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre S, N y O.
Preferiblemente, cuando uno de X1, X2 o X3 es H, los otros dos se eligen con independencia entre -OCH_{3} y -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
Más preferiblemente, cuando uno de X1, X2 o X3 es H, uno o los dos restantes son -O-alquilo C_{1}, -O-alquilo C_{2} o -O-alquilo C_{3}.
Otra realización de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que X3 es H y X1 y X2 junto con los dos átomos de carbono y los enlaces entre ellos con el anillo de benceno al que están sustituyendo forman un anillo saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo que es O.
Otra realización de la presente invención concierne a compuestos de la fórmula I, en la que uno de los grupos X1, X2 o X3 es H en posición meta, el grupo en posición orto se selecciona entre alcoxilo C_{1}-C_{5} y -OCH_{2}CF_{3}, y el grupo en posición para es un alcoxilo inferior. Preferiblemente, el grupo X1, X2 o X3 en posición orto se selecciona entre etoxilo, isopropoxilo y -OCH_{2}CF_{3}, y el grupo en la posición para se selecciona entre metoxilo y etoxilo. En esta realización preferida, R1 se selecciona entre piperazinilo y piperazinilo sustituido.
Una realización preferida de la presente invención concierne a compuestos de la fórmula I en donde uno de los grupos X1, X2 o X3 es H en posición meta, el grupo en posición orto es alcoxilo C_{1}-C_{6} y el grupo en posición para es -Cl, -Br o-F, o uno de los grupos X1, X2 o X3 es H en posición para, y los otros dos grupos en posición orto son alcoxilo C_{1}-C_{6} y el grupo en posición meta es -Cl, -Br o -F.
Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula II
4
y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R
es -C=OR1,
R1
se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, un anillo saturado de 5 y 6 miembros, anillos saturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos uno heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O y están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcohol C_{1}-C_{3}, -N(CH_{3})CH_{3}, -C=OCH_{3}, anillos de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo en donde se selecciona entre S, N y O,
X4
se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoretoxilo, -Cl, -Br, -F, -OCH_{2}C=OOQ, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -OCH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}OCH_{2}-fenilo, anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O, en donde
Q
se selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{6},
Y1 e Y2 se eligen con independencia entre -Cl y -Br, con la condición que cuando Y1 e Y2 son ambos -Cl, y R1 es -CH_{3}, entonces X4 no sea -Cl.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II, en la que X4 se selecciona entre -CH_{3}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -Br, -OCH_{2}C=OOQ, fenilo y pirrolidinilo, más preferiblemente, X4 se selecciona entre -CH_{3}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -OCH_{2}C=OOQ, fenilo y pirrolidinilo, donde Q es H o -CH_{2}CH_{3}.
Otra realización preferida de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula II, en la que R1 se selecciona entre -CH(CH_{3})CH_{3}, piperazinilo, piperazinilo sustituido con un grupo seleccionado entre -CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OH, y -C=OCH_{3}, piperidinilo y piperidinilo sustituidos con un grupo seleccionado entre -pirrolidinilo, piperidinilo y -N(CH_{3})CH_{3}.
Más preferiblemente, alquilo C_{1}-C_{6} en los compuestos de la fórmula II se selecciona entre alquilo C_{1}, alquilo C_{2} y alquilo C_{3}.
Más preferiblemente, la presente invención concierne a compuestos de la fórmula II, en la que Y1 e Y2 se eligen con independencia entre -Cl y -Br.
Otra realización preferida de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que X4 es alcoxilo C_{1}-C_{6} en posición orto, más preferiblemente, el alcoxilo C_{1}-C_{6} se selecciona entre etoxilo e isopropoxilo. En esta realización preferida, R1 se selecciona entre piperazinilo y piperazinilo sustituido.
La presente invención concierne a compuestos de la fórmula I, seleccionados entre el grupo de:
a)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
b)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]etanona;
c)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona;
d)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-ciclopentil-metanona;
e)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-ciclohexil-metanona;
f)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-tiofen-2-il-metanona;
g)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-isoxazol-5-il-metanona;
h)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-furan-2-il-metanona;
i)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
j)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
k)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
l)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluor-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
m)
1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
n)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
o)
hidrocloruro de [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
p)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
q)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
r)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
s)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
t)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
u)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
v)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
w)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
x)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
\newpage
y)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(2,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona;
z)
bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico;
aa)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona;
bb)
[1,4']bipiperidinil-1'-il-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona;
cc)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
dd)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
ee)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
ff)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
gg)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
hh)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona;
ii)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-il]-metanona;
jj)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona;
kk)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona;
ll)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-metanona;
mm)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona;
nn)
(4-aminometil-piperidin-1-il)-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona;
oo)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
pp)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
qq)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
rr)
1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
ss)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
tt)
4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carbaldehído;
uu)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
vv)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
ww)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
xx)
4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona; y
yy)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, elegidos entre el grupo de:
a)
1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
b)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
c)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
d)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
e)
[1,4']bipiperidinil-1'-il-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona;
f)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona;
g)
4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
h)
[4,5-bis-(4-ciano-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
i)
1-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etanona;
j)
1-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etanona;
k)
4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona;
l)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro;
m)
metil-(2-metilamino-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético;
n)
(2-dimetilamino-etil)-metil-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético;
o)
(2-dimetilamino-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético;
p)
(2-amino-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético;
k)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
r)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-2-propoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
s)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
t)
(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, hidrocloruro;
u)
(2-piperazin-1-il-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, hidrocloruro;
v)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isobutoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro;
w)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
x)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
y)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona;
z)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
aa)
2-amino-1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
bb)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-etanona;
cc)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2,3-dihidroxi-propan-1-ona;
dd)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
ee)
dimetilamida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico;
ff)
amida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico;
gg)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
hh)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]morfolin-4-il-metanona;
ii)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
jj)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
kk)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
ll)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
mm)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
nn)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
oo)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona;
pp)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
qq)
amida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico;
rr)
dimetilamida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico;
ss)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
tt)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-etil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
uu)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
vv)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
ww)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
xx)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona; y
yy)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención concierne a compuestos de la fórmula I, elegidos entre el grupo de:
a)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
b)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
c)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
d)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
e)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
f)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
g)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
h)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
i)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
j)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-croman-8-il-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
k)
4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
l)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
m)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
n)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
o)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
p)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
q)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona;
r)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-imidazol-1-il-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona;
s)
[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro;
t)
[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
u)
[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
v)
[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
w)
-{4-[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
x)
[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro;
y)
4-[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
z)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
aa)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
bb)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
cc)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro;
dd)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro;
ee)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
ff)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
gg)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
hh)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
ii)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
jj)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro;
kk)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
ll)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
mm)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
nn)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
oo)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-diisopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
pp)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-diisopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro;
qq)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
rr)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-hidroximetil-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
ss)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-hidroximetil-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-etanona;
tt)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxi-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
uu)
ácido 3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-benzoico;
vv)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
ww)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona; y
xx)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención concierne a compuestos de la fórmula I seleccionados del grupo de:
a)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
b)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-treo[4-(2-hidroxi-1-metil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
c)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-eritro[4-(2-hidroxi-1-metil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
d)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-propan-2-ona;
e)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[1,4]diazepan-1-il-metanona;
f)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-1-metil-piperazin-2-ona;
g)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2-metil-propan-1-ona;
h)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carbaldehído;
i)
4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona;
j)
4-{4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona;
k)
[4,5-bis-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
l)
1-{4-[2-(5-cloro-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona; y
m)
[5-(4-cloro-fenil)-4-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención concierne a compuestos de la fórmula II, seleccionados entre el grupo formado por:
a)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
b)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-p-tolil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-etanona;
c)
éster etílico del ácido {4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acético;
d)
ácido {4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acético;
e)
2-metil-1-[2,4,5-tris-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-propan-1-ona;
f)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-etanona;
g)
[2-(2-cloro-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
h)
[2-(3-bromo-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
i)
[2-bifenil-3-il-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
j)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
k)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
l)
1-[5-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
m)
1-[4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
n)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
o)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
p)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
q)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
r)
[1,4']bipiperidinil-1'-il-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona;
s)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
t)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-metil-butoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona;
u)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-pentiloxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
v)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
w)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
x)
1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
y)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
z)
1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona; y
aa)
4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran una fuerte actividad anti-tumoral contra varias líneas de células tumorales. Esta actividad anti-tumoral indica que los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser agentes anti-tumorales.
Una realización de la presente invención es también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención es adecuada para la administración oral o parenteral.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras o blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración también se puede llevar a cabo rectalmente, por ejemplo usando supositorios; localmente o percutáneamente, por ejemplo usando pomadas, cremas, geles o soluciones; o parenteralmente, por ejemplo usando soluciones inyectables.
Para la preparación de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas o cápsulas de gelatina duras o blandas el compuesto de la presente invención se puede mezclar con excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de excipientes apropiados para comprimidos, grageas o cápsulas de gelatina duras incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco o ácido esteárico o sales del mismo.
Los excipientes adecuados para su uso en cápsulas de gelatina duras incluyen por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos etc.; sin embargo, según la naturaleza de los ingredientes activos puede ocurrir que no sea necesario excipiente alguno para las cápsulas de gelatina blandas.
Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo agua, polioles, sacarosa, glucosa y azúcar invertido.
Para soluciones inyectables los excipientes que se pueden usar incluyen por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceites vegetales.
Para supositorios y aplicaciones locales y percutáneas, los excipientes que pueden ser usados incluyen por ejemplo, aceites naturales hidrogenados, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos.
Las composiciones farmacéuticas pueden también contener agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, soluciones tampón, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Pueden también contener otros agentes terapéuticamente valiosos.
En resumen, una formulación farmacéutica para la administración oral puede ser un granulado, comprimido, comprimidos recubiertos con azúcar, cápsulas, pastillas, suspensiones o emulsiones, que, para inyecciones parenterales, por ejemplo intravenosas, intramusculares o subcutáneas, podrá usarse en forma de solución acuosa estéril, que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o glucosa, para conseguir una solución isotónica. El agente anti-tumoral puede administrarse también en forma de supositorio o pesario, o puede aplicarse tópicamente en forma de loción, solución, crema, ungüento o polvos secantes.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto tal como se describe anteriormente para la preparación de medicamentos, más preferiblemente medicamentos para el tratamiento o control de los trastornos proliferativos celulares, mucho más preferiblemente, un medicamento para el tratamiento o control del cáncer.
Por ejemplo, son útiles en el tratamiento o control de tumores de mama, colon, pulmón o próstata.
Finalmente la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y los compuestos de la fórmula II para el uso terapéutico.
Los compuestos de la presente invención presentados en los ejemplos tienen ventajosamente una IC50 de 70 hM a 100 mM.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención indica una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado. La determinación de las cantidades terapéuticamente efectivas incumbe a los expertos.
La cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de una manera conocida en la técnica. Tales dosis serán ajustadas a los requerimientos individuales en cada caso en particular incluyendo los compuestos específicos a administrar, la vía de administración, la enfermedad a tratar, además del paciente a tratar. En general, en el caso de la administración oral o parenteral a un adulto de un peso aproximado de 70 kg, puede ser apropiada una dosis diaria entre 10 mg y 10.000 mg, preferiblemente entre 200 mg y 1.000 mg, aunque el límite superior puede rebasarse, si se considera indicado. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o dividirse en dosis menores y, en caso de administración parenteral, puede darse en forma de infusión continua.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes esquemas de acuerdo con el proceso proporcionado. Los compuestos iniciales son conocidos en la técnica o están disponibles comercialmente. Las siguientes definiciones se proporcionan como aplicables a los esquemas de síntesis.
V1, V2, V3, V4, V5 se eligen en cada caso con independencia entre hidrógeno, -OV6, -SV7, -NV8V9, -CONV8V9, -COOV10, halógeno, nitro, trifluormetilo, alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar opcionalmente sustituidos por V11, y cicloalquilo;
V1, V2 juntos pueden formar parte de un heterociclo, que tenga uno o más heteroátomos, y opcionalmente puede estar sustituido por V10.
V2, V3 juntos pueden formar parte de un heterociclo, que tenga uno o más heteroátomos y opcionalmente puede estar sustituido por V10.
Y1, Y2 se eligen en cada caso con independencia entre -Cl, -Br, nitro, ciano y -C=CH.
V se selecciona entre COV12 y CONV13V14.
V6 se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que opcionalmente puede estar sustituido por V11, y cicloalquilo;
V7 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6};
V8, V9 se eligen en cada caso con independencia entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo;
V8, V9 juntos pueden formar parte de un heterociclo que tenga uno o más heteroátomos.
V10 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y cicloalquilo;
V11 se selecciona entre el grupo formado por -CONV8V9, -NV8V9, -COOV10, arilo, halógeno, alcoxilo C_{1}-C_{6}, morfolinilo y heterociclos;
V12 se selecciona entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, arilo, heterociclo y heteroarilo;
V13 y V14 se eligen con independencia entre el grupo formado por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por V11; o
V13 y V14 juntos pueden formar parte de un heterociclo como morfolina, piperidina, pirrolidina y piperazina; la piperazina puede estar sustituida por alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo, acilo, acilos sustituidos con hidroxilo y amino, alquilsulfonilo, CONH_{2}, CONV8V9, ceto, hidroxilo.
La piperidina puede estar sustituida por dialquilamina, pirrolidina o piperidina.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
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5 
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Se convierte un compuesto de la fórmula 2, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en un compuesto de la fórmula 3 usando cloruro de hidrógeno gas en etanol durante un período de varias horas a varias semanas. Después se hace reaccionar el compuesto de la fórmula 3 con un compuesto de la fórmula 4 en un disolvente como etanol, a una temperatura de 60ºC a 100ºC para proporcionar un compuesto de la
fórmula 5.
Cuando V es COV12, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 5 reacciona con un compuesto de la fórmula ClCOV12 (un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos) de 0ºC a 25ºC, en presencia de una base como trietilamina para dar un compuesto de la fórmula 1.
Cuando V es CONV13V14 (suponiendo que NHV13V14 sea un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos), se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 5 con fosgeno a 0ºC en presencia de trietilamina y después se trata con un compuesto de la fórmula HNV13V14 para obtener un compuesto de la
fórmula 1.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema II
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6 
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Tal como se muestra en el esquema II cuando las piperazinas sustituidas V15 no estén disponibles comercialmente (V15 puede ser acilo, acilo sustituido con hidroxilo, amino, amino protegido y sulfonilo), se obtiene el compuesto de la fórmula 7 del modo siguiente: se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 5 con fosgeno y trietilamina y después se trata con piperazina para obtener un compuesto de la fórmula 6. Se hace reaccionar un compuesto de la fórmula 6 con V15X para dar un compuesto de la fórmula 7.
Tal como se muestra en el esquema III, un compuesto de la fórmula 8 se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula 6 por reacción del fosgeno y trietilamina y posterior tratamiento con NHV8V9, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos.
Esquema III
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7 
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La meso-1,2-diamina de la fórmula 4 (Y1 = Y2) se puede obtener de acuerdo con los procedimientos de la literatura (ver Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 114, 347-58, 1988; Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber. 109, 1-40, 1976).
Si se desea obtener un compuesto de la fórmula 4 en la que Y1 = Y2, se pueden realizar modificaciones al procedimiento existente. Se puede utilizar una mezcla equimolar de los benzaldehídos y la meso-1,2-bis(2-hidroxi-fenil)-etano-1,2-diamina para obtener una mezcla de 1,2-diaminas (esquema IV), ver Knölker, H.J. y col., Tetrahedron Letters 39, p. 9407, 1998. Después se hace reaccionar esta con dicarbonato de di-t-butilo en presencia de dimetilaminopiridina para dar un compuesto de la fórmula 9 tras la purificación por HPLC. A continuación se convierte el compuesto 9 en el compuesto de la fórmula 4 por tratamiento con ácido bromhídrico en ácido acético caliente.
Esquema IV
8
Si se desea preparar un compuesto de la fórmula 2 que no esté comercialmente disponible, se pueden emplear muchos métodos sintéticos conocidos en la técnica. Los procesos apropiados para sintetizar estos benzonitrilos se proporcionan en los ejemplos. Los siguientes esquemas ilustran algunos de estos métodos.
Un compuesto de la fórmula 11 (V16 puede ser cualquier grupo apropiado tal como V1, V2, V3, V4, o V5) se puede preparar por alquilación de un compuesto de la fórmula 10 con V6X (X = Cl, Br, I) usando métodos convencionales (esquema V). El anión fenóxido se genera con una base, tal como carbonato de cesio o carbonato potásico. La reacción se realiza normalmente en acetona en reflujo. El V6 se puede introducir también usando la reacción de Mitsunobu (ver por ejemplo, Hughes, D.L., Org. React. 42, 335-656, 1992).
Esquema V
9
Un compuesto de la fórmula 12 (V16 puede ser cualquier grupo apropiado, tal como V1, V2, V3, V4, o V5) se puede convertir en el benzonitrilo 13 usando procedimientos de la literatura (Karmarkar, S.N., Kelkar, S.L., Wadia, M.S., Synthesis 510-512, 1985; Bergeron, R.J. y col., J. Med. Chem. 42, 95-108, 1999). Entonces se puede introducir el grupo V usando V6X (X= Cl, Br, I) o la reacción de Mitsunobu para dar el benzonitrilo 13 (esquema VI).
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Esquema VI
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10 
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Un compuesto de la fórmula 15 se puede preparar por bromación o yodación del fenol 14 (esquema VII), (V16 puede ser cualquier grupo apropiado, tal como V1, V2, V3, V4 o V5). Pueden utilizarse condiciones de reacción tales como N-bromosuccinamida/tetrahidrofurano o yodo/acetato de talio (I) (ver por ejemplo, Carreno, M.C., Garcia Ruano, J.L., Sanz, G.; Toledo, M.A.; Urbano, A., Sinlett 1241-1242, 1997; Cambie, R.C., Rutledge, P.S., Smith-Palmer, T., Woodgate, P.D., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1161-4, 1976). Después se puede introducir el grupo V5 usando V6X (X= Cl, Br, I) o la reacción de Mitsunobu. Los métodos para convertir haluros aromáticos en los correspondientes nitrilos se conocen en la técnica (ver por ejemplo, Okano, T., Iwahara, M., Kiji, J., Synlett 243, 1998). La cianación del haluro 15 (X'= Br, I) se puede realizar usando cianuro de cinc con un catalizador, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se pueden usar disolventes, tales como dimetilformamida, y la temperatura de reacción estará entre 80 y 110ºC.
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Esquema VII
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11 
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En el esquema VIII, la aminación de un haluro aromático 16 con HNV7V8 y un catalizador de paladio se puede utilizar para obtener el benzonitrilo de la fórmula 17 (ver por ejemplo, Harris, M.C., Geis, O., Buchwald, S.L., J. Org. Chem. 64, 6019, 1999).
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Esquema VIII
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12 
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Se puede obtener un compuesto de la fórmula 13 (V16 puede ser cualquier grupo apropiado, tal como V1, V2, V3, V4 o V5) por sustitución nucleofílica del 2-halobenzonitrilo 18 (esquema IX) (ver por ejemplo, X = F: Wells, K.M., Shi, Y.-J., Lynch, J.E., Humphrey, G.R., Volante, R.P., Reider, P.J., Tetrahedron Lett. 37, 6439-6442, 1996; X = NO_{2}: Harrison, C.R., Lett, R.M., McCann, S.F., Shapiro, R., Stevenson, T.M., WO 92/03421, 1992).
Esquema IX
13
Para preparar el benzonitrilo de la fórmula 21, en la que V1, V2, V3, V4 o V5 = OV6, se realiza la alquilación sucesiva del diol 19 con un V6X apropiado (X = Cl, Br, I). Después se convierten los bromuros 20 en los nitrilos 21 usando cianuro de cinc y un catalizador de Pd(0) (esquema X).
Esquema X
14
Ciertos de los siguientes ejemplos se refieren a los ejemplos proporcionados en la solicitud de patente provisional de EE.UU. de nº de serie 60/341,729, que ahora es la patente US-6,617,346.
La presente invención abarca los siguientes ejemplos. En lo que respecta a las fórmulas estructurales mostradas, se entiende que los átomos de oxígeno y nitrógeno con valencias disponibles tienen átomos de hidrógeno unidos a ellas, tal como indica el nombre del compuesto. Los siguientes ejemplos ilustran los métodos preferidos para la preparación de compuestos de la presente invención.
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Ejemplos
Ejemplo 1
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona
15
Se hizo pasar cloruro de hidrógeno gas a través de una solución de 2,4-dimetoxi-benzonitrilo (5,20 g, 32 mmoles) en etanol anhidro (200 ml) a 0ºC. Después de 7 h, el gas cloruro de hidrógeno se paró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, el disolvente se eliminó y el residuo se trituró en éter de dietilo para proporcionar el hidrocloruro del 2,4-dimetoxi-bencimidato de etilo (4,5 g, 57%). Este se usó sin más purificación.
Una solución de meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina (1,21 g, 4,30 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito por Jennerwein, M. y col., Cancer Res. Clin. Oncol. 114, 347-8, 1988; Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber. 109, 1-40, 1976) e hidrocloruro de 2,4-dimetoxi-bencimidato de etilo (1,58 g, 6,43 mmoles) en etanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 16 h, la mezcla de reacción se basificó con una solución de bicarbonato de sodio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo, el extracto orgánico se lavó con salmuera y se secó con sulfato sódico anhidro. Los sólidos se filtraron después y el filtrado fue luego concentrado con vacío. La purificación del residuo bruto por cromatografía flash (sistema Biotage, KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}) eluyendo con metanol al 2-6% en cloruro de metileno proporcionó el 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (1,10 g, 60%).
Se añadió cloruro de isobutirilo (19 \mul, 0,18 mmoles) a una solución de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmoles) y 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (70 mg, 0,164 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y la cromatografía del residuo en gel de sílice usando metanol al 0,5-1% en cloruro de metileno proporcionó la 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona. EM-HR (EI, m/z) calculado para el C27H26N2O3Cl2 (M+) = 496,1320, observado = 496,1319.
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Ejemplo 2
De un modo similar al descrito en el ejemplo 1 se prepararon los siguientes compuestos.
a) 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-etanona. EM-HR (EI, m/z) calculado para el C25H22N2O3Cl2 (M+) = 468,1007, observado = 468,1020.
16 
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b) 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona. EM-HR (EI, m/z) calculado para el C28H28N2O3Cl2 (M+) = 510,1477, observado = 510,1476.
c) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-ciclopentil-metanona. EM-HR (EI, m/z) calculado para el C29H28N2O3Cl2 (M+) = 522,1477, observado = 522,1470.
d) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-ciclohexil-metanona. EM-HR (EI, m/z) calculado para el C30H30N2O3Cl2 (M+) = 536,1633, observado = 536,1633.
e) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-tiofen-2-il-metanona. EM-HR (EI, m/z) calculado para el C28H20N2O3Cl2S [(M-2H)+] 534,0572, observado = 534,0566.
f) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-isoxazol-5-il-metanona. EM-HR (EI, m/z) calculado para el C27H21N3O4Cl2 (M+) = 521,0909, observado = 521,0892.
g) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-furan-2-il-metanona. EM-HR (EI, m/z) calculado para el C28H20N2O4Cl2 [(M-2H)+] 518,0800, observado = 518,0802.
h) 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona. EM-HR (EI, m/z) calculado para el C26H25N2O2Cl2 [(M+H)+] = 467,1289, observado = 467,1295.
17
i) 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-p-tolil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-etanona. EM-HR (EI, m/z) calculado para el C24H20N2OCl2 (M+) = 422,0953, observado = 422,0950.
j) Éster etílico del ácido {4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acético, EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H29N2O4Cl2 [(M+H)+] = 539,1499, observado = 539,1506. El acetato de (4-ciano-fenoxi)-etilo inicial se preparó a partir de hidroxi-benzonitrilo y bromoacetato de etilo tal como se describe en Kirkiacharian, S., Goma, J.R. y col., Ann. Pharm. Fr. 47, 16-23, 1989.
k) El ácido {4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acético se preparó por hidrólisis del éster etílico del ácido {4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acético, EM-HR (ES, m/z) calculado para el C27H25N2O4Cl2 (M+) = 511,1186, observado = 511,1191.
l) 2-metil-1-[2,4,5-tris-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-propan-1-ona. EM-HR (FAB, m/z) calculado para el C25H22N2OCl3 [(M+H)+] = 471,0797, observado = 471,0814.
m) 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-etanona. EM-HR (FAB, m/z) calculado para el C24H21N2O2Cl2 [(M+H)+] = 439,0980, observado = 439,0967.
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18 
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n) 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C27H27N2O3Cl2 [(M+H)+] = 497,1393, observado = 497,1398.
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Ejemplo 3
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 
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19 
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Se añadió fosgeno (1,31 ml, 2,53 mmoles, 1,93 M en tolueno) gota a gota a una mezcla enfriada (0ºC) de trietilamina (0,37 ml, 2,64 mmoles) y 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (225 mg, 0,53 mmoles, ejemplo 1) en THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h y el residuo se concentró con vacío durante 30 minutos y se redisolvió en cloruro de metileno (10 ml). La solución se añadió gota a gota a una solución de N-metilpiperazina (1,05 g, 10,48 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml). Después de una hora la reacción se paró con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y la cromatografía del residuo en gel de sílice usando metanol al 1-4% en cloruro de metileno proporcionó la 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H31N4O3Cl2 [(M+H)+] = 553,1768, observado = 553,1773.
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Ejemplo 4
De un modo similar al descrito en los ejemplos 1 y 3, se prepararon los siguientes compuestos.
a) [2-(2-cloro-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C26H24N4OCl3 [(M+H)+] = 513,1009, observado = 513,1013.
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20 
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b) [2-(3-bromo-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C26H24N4OCl2Br [(M+H)+] = 557,0505, observado = 557,0506.
c) [2-bifenil-3-il-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H31N4OCl2 [(M+H)+] = 569,1870, observado = 569,1875.
d) Se sintetizó la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona a partir del 3-pirrolidinobenzonitrilo (descrito en la patente previa). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H32N5OCl2 [(M+H)+] = 548,1979, observado = 548,1980.
e) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C28H29N4O3Cl2 [(M+H)+] = 539,1610 observado = 539,1613.
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21 
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f) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluor-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H30N4O3FCl2 [(M+H)+] = 571,1674, observado = 571,1678.
g) 1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H31N4O4Br2 [(M+H)+] = 669,0707, observado = 669,0710.
h) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O4Br2 [(M+H)+] = 671,0863, observado = 671,0870.
i) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H31N4O3Br2 [(M+H)+] = 641,0758, observado = 641,0765.
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22 
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Ejemplo 5
1-[5-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona y 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona
A una solución de meso-1,2-bis-(2-hidroxi-fenil)-etano-1,2-diamina (5,38 g, 22 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito por Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber. 109, 1-40, 1976) en acetonitrilo (50 ml) se le añadió el 4-nitrobenzaldehído (3,33 g, 22 mmoles) y el 4-clorobenzaldehído (3,31 g, 23,5 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo suave durante 12 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó con vacío. El residuo se suspendió en ácido sulfúrico 3 N y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se separó el salicilaldehído (producto secundario) por extracción con éter dietílico (1 x 10 ml). La fase acuosa transparente se neutralizó con una solución de hidróxido sódico del 5% para precipitar el producto diamina (pH >9). La 1-(4-cloro-fenil)-2-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina bruta (4,61 g) se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó con vacío durante una noche.
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (6,77 g, 31 mmoles) a una solución de 1-(4-cloro-fenil)-2-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina bruta (2,92 g) en acetonitrilo (100 ml) en un baño de hielo. Se añadió la dimetilaminopiridina (122 mg, 1 mmoles) y se retiró el baño de hielo. Tras 1 h, se añadió más dimetilaminopiridina (122 mg, 1 mmoles). Tras unos pocos minutos, la mezcla se dejó calentar a 50ºC durante 10 min. La evaporación de los disolventes y la purificación por HPLC en fase inversa de la mezcla bruta proporcionaron el éster di-tert-butílico del ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-2-oxo-ciclopentano-1,3-dicarboxílico (1,19 g).
Una mezcla del éster tert-butílico del ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-2-oxo-ciclopentano-1,3-dicarboxílico (1,0 g, 2,0 mmoles) en ácido bromhídrico (4,37 ml, 48%) y ácido acético (3,21 ml) se calentó a reflujo durante una noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua. La mezcla se lavó con éter dietílico y se basificó con NaOH 10N. Las fases acuosas se extrajeron con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato magnésico y se concentraron para dar la 1-(4-cloro-fenil)-2-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina (464 mg, 80%).
A una solución de la 1-(4-cloro-fenil)-2-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina (200 mg, 0,685 mmoles) y el hidrocloruro del 4-metoxi-bencimidato de etilo (148 mg, 0,686 mmoles) en etanol (5 ml) se le añadió la trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El disolvente se eliminó obteniéndose un aceite transparente. Éste se recogió en cloruro de metileno (2 ml) y carbonato sódico acuoso. El producto se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (1 x 5 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación del residuo bruto por cromatografía flash sistema Biotage eluyendo con acetato de etilo al 70% en hexanos proporcionó 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (103 mg, 37%).
Se añadió cloruro de isobutirilo (32 \mul, 0,30 mmoles) a una solución de trietilamina (71 \mul, 0,51 mmoles) y 4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (103 mg, 0,25 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyó con cloruro de metileno y carbonato sódico acuoso. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó en sulfato sódico. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y la cromatografía del residuo en gel de sílice usando acetato de etilo al 10-40% en hexanos proporcionó 2 productos:
a) 1-[5-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona (48 mg, 40%). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C26H25N3O4Cl [(M+H)+] = 478,1528, observado = 478,1533.
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23 
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b) 1-[4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona (31 mg, 26%). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C26H25N3O4Cl [(M+H)+] = 478,1528, observado = 478,1533.
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Ejemplo 6
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona
24
Una mezcla de 2-cianofenol (5,0 g, 42 mmoles), carbonato de cesio (27,1 g, 82,9 mmoles) y 2-yodopropano (7,63 ml, 76 mmoles) en acetona (80 ml) se calentó a 60ºC con agitación enérgica. Tras 45 min, la mezcla de color marrón grisáceo se decantó y la fase de acetona se concentró con vacío. Se añadió agua para disolver el sólido, y la mezcla se extrajo con éter de dietilo (3 x 200 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua, hidróxido amónico 1 N y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Entonces los sólidos se filtraron, y el filtrado se concentró con vacío. La purificación del residuo bruto por cromatografía flash (sistema Biotage, KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}) eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos proporcionó el 2-isopropoxi-benzonitrilo (6,6 g, 97%) en forma de líquido incoloro.
En un tubo de presión se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de una solución de 2-isopropoxi-benzonitrilo (6,6 g, 40,9 mmoles) en etanol anhidro (75 ml) a 0ºC. Tras 30 min, se paró el cloruro de hidrógeno gas. El matraz de reacción se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. La presión se eliminó solamente después de enfriar el tubo a 0ºC. El disolvente se eliminó para proporcionar un aceite de color amarillo pálido (10,1 g). Se trituró en éter dietílico (100 ml) para obtener un sólido blanco. Se recogió por filtración el hidrocloruro del 2-isopropoxi-bencimidato de etilo (9,17 g, 92%), se lavó con éter dietílico (3 x 25 ml) y se secó con vacío. Se usó sin más purificación.
A una solución de trietilamina (0,88 ml, 6,26 mmoles) en etanol (3,5 ml) se le añadieron la meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina (0,80 g, 2,85 mmoles, preparada de acuerdo al procedimiento descrito por Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber. 109, 1-40, 1976) y el hidrocloruro del 2-isopropoxi-bencimidato de etilo (0,86 g, 3,52 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante una noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con HCl 1N y bicarbonato sódico acuoso del 5%. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La evaporación de los disolventes y la cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando metanol al 2% en cloruro de metileno proporcionó 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (0,86 g, 71%).
Se añadió cloruro de isobutirilo (8,1 \mul, 0,077 mmoles) a una solución de trietilamina (10,8 \mul, 0,077 mmoles) y 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (30 mg, 0,071 mmoles) en cloruro de metileno (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Entonces se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y la cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando acetato de etilo al 25% en hexanos proporcionó la 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C28H29N2O2Cl2 [(M+H)+] = 495,1601, observado = 495,1606.
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Ejemplo 7
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona
25
Se añadió gota a gota fosgeno (2,95 ml, 5,69 mmoles, 1,93 M en tolueno) a una mezcla enfriada de trietilamina (1,3 ml, 9,4 mmoles) y 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (0,80 g, 1,88 mmoles, ejemplo 6) en cloruro de metileno (15 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC y se concentró. El residuo se trató con alto vacío durante 30 min. La cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando cloruro de metileno al 60-80% en hexanos proporcionó cloruro de 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (0,71 g, 77%).
El cloruro de 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonilo (200 mg, 0,41 mmoles) se añadió a una solución de trietilamina (0,23 ml, 1,64 mmoles) y 4-(1-pirrolidinil)-piperidina (0,11 g, 0,70 mmoles) en cloruro de metileno (8 ml) a 0ºC durante 15 min. Tras 30 min, la reacción se trató con agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando metanol al 1-2% en cloruro de metileno proporcionó la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona (0,18 g, 72%) en forma de espuma de color blanco mate. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C34H39N4O2Cl2 [(M+H)+] = 605,2445, observado = 605,2448.
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Ejemplo 8
De un modo similar al descrito en los ejemplos 6 y 7, se prepararon los siguientes compuestos.
a) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H31N4O2Cl2 [(M+H)+] = 537,1819, observado = 537,1828.
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b) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O2Cl2 [(M+H)+] = 579,2288, observado = 579,2293.
c) [1,4']bipiperidinil-1'-il-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C35H41N4O2Cl2 [(M+H)+] = 619,2601, observado = 619,2606.
d) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] = 581,2081, observado = 581,2082.
e) {4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-metil-butoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O2Cl2 [(M+H)+] = 565,2132, observado = 565,2140.
f) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-pentiloxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O2Cl2 [(M+H)+] = 565,2132, observado = 565,2138.
g) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C28H29N4O2Cl2 [(M+H)+] = 523,1662, observado = 523,1666.
h) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H31N4O2Cl2 [(M+H)+] = 537,1819, observado = 537,1824.
i) 1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H31N4O3Br2 [(M+H)+] = 653,0758, observado = 653,0771.
j) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O3Br2 [(M+H)+] = 655,0914, observado = 655,0928.
k) 1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H33N4O3Br2 [(M+H)+] = 667,0914, observado = 667,0920.
l) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O3Br2 [(M+H)+] = 669,1071, observado = 669,1069.
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Ejemplo 9
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro 
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Una mezcla de 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (25,0 g, 164 mmoles), acetato sódico (26,4 g, 322 mmoles), nitroetano (23 g, 307 mmoles) y ácido acético (45 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla entonces se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre agua-hielo. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron. La recristalización del sólido bruto en acetato de etilo dio 2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo en forma de sólido de color marrón (15,9 g, 65%).
Se añadió carbonato de cesio (51,5 g, 158 mmoles) a una solución de 2-hidroxi-4-metoxibenzonitrilo (11,8 g, 79 mmoles) en acetona (100 ml). Se añadió 2-yodopropano (12,5 ml, 125 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con hidróxido amónico diluido, salmuera y se secaron (MgSO4). La evaporación de los disolventes y la cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando éter dietílico al 5% en hexanos proporcionó 2-isopropoxi-4-metoxibenzonitrilo (13,2 g, 87%).
En un tubo de presión se hizo pasar a -10ºC cloruro de hidrógeno gas a través de una solución de 2-isopropoxi-4-metoxibenzonitrilo (13,2 g, 69 mmoles) en etanol absoluto (200 ml) durante 1 h. El tubo se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 7 d. El tubo se enfrió a -10ºC y se añadió más etanol (100 ml). Se hizo pasar cloruro de hidrógeno gas durante 30 min adicionales a -10ºC. El tubo se volvió a sellar y se agitó a temperatura ambiente durante 7 d. La evaporación de los disolventes y la trituración del residuo en éter dietílico proporcionó el hidrocloruro del 2-isopropoxi-4-metoxi-bencimidato de etilo en forma de sólido blanco (17,5 g, 99%). Después se usó sin más purificación.
Una mezcla del hidrocloruro del 2-isopropoxi-4-metoxi-bencimidato de etilo (8,21 g, 30 mmoles), meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina (7,59 g, 27 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito por Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber. 109, 1-40, 1976) y trietilamina (8,35 ml, 60 mmoles) en etanol (200 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. Se añadió más hidrocloruro de 2-isopropoxi-4-metoxi-bencimidato de etilo (1,64 g, 6 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h más. Se añadió bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron en sulfato sódico. La cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando metanol al 0,5-2% en cloruro de metileno y la posterior recristalización usando éter dietílico en pentano proporcionaron el 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (9 g, 73%).
Se añadió gota a gota a 0ºC el fosgeno (12 ml, 23 mmoles, 1,93 M en tolueno) a una mezcla de trietilamina (3,75 ml, 26,9 mmoles) y 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (3,50 g, 7,69 mmoles) en cloruro de metileno (80 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC y se concentró. El residuo se trató con alto vacío durante 30 min. Se añadió cloruro de metileno (50 ml) al residuo y la solución se añadió gota a gota a 0ºC durante 15 min a una solución de 2-piperazin-1-il-etanol (10 g) en cloruro de metileno (200 ml). Tras 30 min, se trató la mezcla reaccionante con agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron en sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando metanol al 1-2% en cloruro de metileno proporcionó la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona en forma de espuma de color amarillo pálido (4,07 g, 87%).
Se disolvió [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona (2,20 g, 3,60 mmoles) en ácido clorhídrico diluido (0,23 N, 20 ml). La solución de color amarillo pálido se filtró y se liofilizó para proporcionar la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro, en forma de polvo de color blanco mate (2,26 g, 97%). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O4Cl2 [(M+H)+] = 611,2187, observado = 611,2195.
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Ejemplo 10
De un modo similar al descrito en el ejemplo 9, se prepararon los siguientes compuestos.
a) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O5SCl2 [(M+H)+] = 631,1543, observado = 631,1549.
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b) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O4Cl2 [(M+H)+] = 597,2030, observado = 597,2038.
c) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona. EM-HR (m/z) calculado para el C29H30N3O4Cl2 [(M+H)+] = 554,1608, observado = 554,1614.
d) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] = 567,1924, observado = 567,1929.
e) 1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H33N4O4Cl2 [(M+H)+] = 595,1874, observado = 595,1882.
f) 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H29N4O4Cl2 [(M+H)+] = 567,1561, observado = 567,1571.
g) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] = 567,1924, observado = 567,1927.
h) 1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H35N4O4Cl2 [(M+H)+] = 609,2030, observado = 609,2036.
i) Se obtuvo la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona por sulfonilación de la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 10 g). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O5SCl2 [(M+H)+] = 645,1700, observado = 645,1710.
j) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(2,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O3Cl2 [(M+H)+] = 595,2237, observado = 595,2240.
k) bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H34N3O5Cl2 [(M+H)+] = 586,1870, observado = 586,1878.
l) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O3Cl2 [(M+H)+] = 595,2237, observado = 595,2241.
m) [1,4']bipiperidinil-1'-il-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C36H43N4O3Cl2 [(M+H)+] = 649,2707, observado = 649,2712.
n) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C35H41N4O3Cl2 [(M+H)+] = 635,2550, observado = 635,2559.
o) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H39N4O3Cl2 [(M+H)+] = 609,2394, observado = 609,2395.
p) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H32N3O4Cl2 [(M+H)+] = 568,1765, observado = 568,1768.
q) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H39N4O3Cl2 [(M+H)+] = 609,2394, observado = 609,2395. La N-isopropil-piperazina usada en la síntesis del compuesto anterior se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Renau, Thomas E., Sánchez, Joseph P. y col., J. Med. Chem. 39, 729-35, 1996.
r) 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H31N4O4Cl2 [(M+H)+] = 581,1717, observado = 581,1723.
s) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H36N3O4Cl2 [(M+H)+] = 596,2078, observado = 596,2081.
t) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H38N3O4Cl2 [(M+H)+] = 610,2234, observado = 610,2236.
u) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] = 581,2081, observado = 581,2081.
v) 1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H37N4O4Cl2 [(M+H)+] = 623,2187, observado = 623,2190.
w) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-metanona se preparó por sulfonilación de la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 10u). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O5SCl2 [(M+H)+] = 659,1856, observado = 659,1856.
x) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H34N3O4Cl2 [(M+H)+] = 582,1921, observado = 582,1926.
y) (4-aminometil-piperidin-1-il)-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O3Cl2 [(M+H)+] = 595,2237, observado = 595,2243.
z) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O4Br2 [(M+H)+] = 685,1020, observado = 685,1031.
aa) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H31N4O3Br2 [(M+H)+] = 641,0758, observado = 641,0762.
bb) La [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona se preparó por sulfonilación de [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 10 aa) usando el método conocido en la técnica. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O5SBr2 [(M+H)+] = 719,0533, observado = 719,0540.
cc) 1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H33N4O4Br2 [(M+H)+] = 683,0863, observado = 683,0866.
dd) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O3Br2 [(M+H)+] = 655,0914, observado = 655,0917.
ee) 4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carbaldehído. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H31N4O4Br2 [(M+H)+] = 669,0707, observado = 669,0713.
ff) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C34H39N4O3Br2 [(M+H)+] = 709,1384, observado = 709,1401.
gg) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O3Br2 [(M+H)+] = 683,1227, observado = 683,1250.
hh) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O3Br2 [(M+H)+] = 683,1227, observado = 683,1231.
ii) 4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H29N4O4Br2 [(M+H)+] = 655,0550, observado = 655,0557.
jj) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O3Br2 [(M+H)+] = 655,0914, observado = 655,0918.
\newpage
kk) 1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H35N4O4Br2 [(M+H)+] = 697,1020 observado = 697,1028.
ll) La [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona se preparó por sulfonilación de [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 10 jj) usando el método conocido en la técnica. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O5SBr2 [(M+H)+] = 733,0690, observado = 733,0696.
mm) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O3Br2 [(M+H)+] = 669,1071, observado = 669,1078.
nn) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H32N3O4Br2 [(M+H)+] = 656,0754, observado = 656,0762.
oo) [1,4']bipiperidinil-1'-il-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C36H43N4O3Br2 [(M+H)+] = 737,1697, observado = 737,1707.
pp) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O3Br2 [(M+H)+] = 683,1227, observado = 683,1232.
qq) 4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H31N4O4Br2 [(M+H)+] = 669,0707, observado = 669,0718.
rr) [4,5-bis-(4-ciano-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H33N6O3 [(M+H)+] = 549,2609, observado = 549,2614
ss) 1-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H35N4O5Cl2 [(M+H)+] = 625,1979, observado = 625,1987.
tt) 1-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H32N4O4FCl2 [(M+H)+] = 613,1779, observado = 613,1775.
uu) 4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H28N4O4FCl2 [(M+H)+] = 585,1466, observado = 585,1475.
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Ejemplo 11
De un modo similar al descrito en el ejemplo 9, se prepararon los siguientes compuestos.
a) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H31N4O3Cl2 [(M+H)+] = 553,1768, observado = 553,1773
29 
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b) metil-(2-metilamino-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H33N4O3Cl2 [(M+H)+] = 555,1924, observado = 555,1929.
c) (2-dimetilamino-etil)-metil-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H35N4O3Cl2 [(M+H)+] = 569,2081, observado = 569,2085.
d) (2-dimetilamino-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H33N4O3Cl2 [(M+H)+] = 555,1924, observado = 555,1940.
e) (2-amino-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético. EM-HR (m/z) calculado para el C27H29N4O3Cl2 [(M+H)+] = 527,1611, observado = 527,1621.
f) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C34H39N4O3Cl2 [(M+H)+] = 621,2394, observado = 621,2400.
g) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-2-propoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] = 567,1924, observado = 567,1932.
h) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] = 581,2081, observado = 581,2086.
i) (2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O4Cl2 [(M+H)+] = 611,2187, observado = 611,2197.
j) (2-piperazin-1-il-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H38N5O3Cl2 [(M+H)+] = 610,2346, observado = 610,2348.
k) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isobutoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] = 581,2081, observado = 581,2081.
l) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] = 581,2081, observado = 581,2084.
m) {4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O4Cl2 [(M+H)+] = 583,1874, observado = 583,1875.
n) {4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H30N4O3FCl2 [(M+H)+] = 571,1674, observado = 571,1676.
o) {4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C34H38N4O3FCl2 [(M+H)+] = 639,2300, observado = 639,2303.
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Ejemplo 12
2-amino-1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona 
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30 
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La [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (52 mg, 0,092 mmoles, ejemplo 10) se añadió a una solución de N-(t-butoxicarbonil)glicina (21 mg, 0,119 mmoles) en THF (12 ml), seguido de diisopropil-carbodiimida (19,7 \mul, 0,125 mmoles). Tras 3 h, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con cloruro de metileno. La mezcla se lavó con carbonato sódico acuoso, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y la cromatografía del residuo en sílice usando metanol al 1-2% en cloruro de metileno proporcionó éster tert-butílico del ácido (2-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-carbámico (54 mg, 81%).
Se añadió ácido trifluoracético (2 ml, 26 mmoles) a una solución de éster tert-butílico del ácido (2-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-carbámico (40 mg, 0,054 mmoles) en cloruro de metileno (6 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h y se diluyó con cloruro de metileno. La mezcla se lavó con carbonato sódico acuoso, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y cromatografía del residuo a través de gel de sílice con metanol al 5-10% en cloruro de metileno proporcionó 2-amino-1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona (22 mg, 65%). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H36N5O4Cl2 [(M+H)+] = 624,2139, observado = 624,2147.
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Ejemplo 13
De un modo similar al descrito en el ejemplo 12, se prepararon los siguientes compuestos.
a) 1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H35N4O5Cl2 [(M+H)+] = 625,1979, observado = 625,1984.
31 
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b) 1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2,3-dihidroxi-propan-1-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H37N4O6Cl2 [(M+H)+] = 655,2085, observado = 655,2090.
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Ejemplo 14
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona
32 
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Se disolvió la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (50 mg, 0,088 mmoles, ejemplo 10 g) en metanol anhidro (10 ml). Se añadió glicidol (0,15 ml, 2,26 mmoles) y se calentó la mezcla reaccionante a 40ºC durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró con vacío. La cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando metanol al 1-6% en cloruro de metileno proporcionó la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona (25 mg, 44%). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H39N4O5Cl2 [(M+H)+] = 641,2292, observado = 641,2300.
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Ejemplo 15
Dimetilamida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico
33
Se añadió fosgeno (0,26 ml, 0,5 mmoles, 1,93 M en tolueno) a una solución de 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (60 mg, 0,11 mmoles, ejemplo 10 g) y trietilamina (97 \mul, 0,70 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Los disolventes se evaporaron y el residuo se secó con alto vacío durante 30 min. El residuo se redisolvió en cloruro de metileno (10 ml). Se añadió dimetilamina (0,993 ml, 1,986 mmoles, 2 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla se lavó con salmuera y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. La purificación del residuo usando HPLC en fase inversa proporcionó la dimetilamida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico (48 mg, 68%). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H38N5O4Cl2 [(M+H)+] = 638,2296, observado = 638,2299.
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Ejemplo 16
Amida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico
34
El compuesto nombrado se preparó de un modo similar al descrito en el ejemplo 15. EM-HR (m/z) calculado para el C31H34N5O4Cl2 [(M+H)+] = 610,1983, observado = 610,1985.
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Ejemplo 17
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal trifluoracetato
35
Se calentó a reflujo durante 6 h una mezcla de 2,4-dietoxibenzaldehído (5,0 g, 25,7 mmoles), acetato sódico (4,23 g, 51,6 mmoles), nitroetano (3,86 g, 51,4 mmoles) en ácido acético (7 ml). La mezcla entonces se enfrió y se vertió sobre agua-hielo. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron. La cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando acetato de etilo al 2-5% en hexanos y posterior recristalización en acetato de etilo proporcionaron el 2,4-dietoxibenzonitrilo (1,86 g, 38%).
En un tubo de presión durante 1 h a -10ºC se hizo pasar cloruro de hidrógeno gas a través de una solución de 2,4-dietoxibenzonitrilo (1,86 g, 9,7 mmoles) en etanol absoluto (20 ml). El tubo se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 12 d. La evaporación de los disolventes y la trituración del residuo en éter dietílico proporcionó el hidrocloruro del 2,4-dietoxi-bencimidato de etilo (2,53 g, 95%).
Se calentó a reflujo durante 4 h una mezcla del hidrocloruro del 2,4-dietoxi-bencimidato de etilo (0,76 g, 2,79 mmoles), meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina (0,65 mg, 2,327 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito por Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber. 109, 1-40, 1976) y trietilamina (0,489 ml, 3,49 mmoles) en etanol (10 ml). El disolvente se eliminó para proporcionar una pasta de color amarillo. Se añadió bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron en sulfato sódico. La cromatografía del residuo a través de gel de sílice con acetato de etilo al 70% en hexano proporcionó 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (0,50 g, 47%).
Se añadió fosgeno (0,558 ml, 1,1 mmoles, 1,93 M en tolueno) gota a gota a una mezcla de trietilamina (0,216 ml, 1,54 mmoles) y 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (0,10 g, 0,22 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC y se concentró. El residuo se mantuvo en alto vacío durante 30 min. Se añadió cloruro de metileno (5 ml) al residuo y la solución se añadió gota a gota a una solución de piperazina (0,38 g, 4,4 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) a 0ºC durante 15 min. Tras 1 h, la mezcla reaccionante se trató con bicarbonato sódico acuoso. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación usando HPLC proporcionó [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético (4,07 g, 87%). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] = 567,1924, observado = 567,1928.
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Ejemplo 18
De un modo similar al descrito en el 17 se prepararon los siguientes compuestos.
a) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H32N3O4Cl2 [(M+H)+] = 568,1765, observado = 568,1766.
36
b) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O4Cl2 [(M+H)+] = 611,2187, observado = 611,2203.
c) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] = 581,2081, observado = 581,2087.
d) 1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H35N4O4Cl2 [(M+H)+] = 609,2030, observado = 609,2035.
e) Se obtuvo la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona por sulfonilación de [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo17). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O5SCl2 [(M+H)+] = 645,1700, observado = 645,1704.
f) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C35H41N4O3Cl2 [(M+H)+] = 635,2550, observado = 635,2561.
g) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O3Br2 [(M+H)+] = 669,1071, observado = 669,1074.
h) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O3Br2 [(M+H)+] = 683,1227, observado = 683,1228.
i) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H32N3O4Br2 [(M+H)+] = 656,0754, observado = 656,0760.
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Ejemplo 19
De un modo similar al descrito en el ejemplo 15, se prepararon los siguientes compuestos a partir de la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 17).
a) amida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H34N5O4Cl2 [(M+H)+] = 610,1983, observado = 610,1983.
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37
b) dimetilamida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H38N5O4Cl2 [(M+H)+] = 638,2296, observado = 638,2297.
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Ejemplo 20
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona 
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38
Se añadió gota a gota yodo (6,35 g, 25 mmoles) en cloruro de metileno (300 ml) durante 3 h a una suspensión en agitación de acetato de talio (I) (7,90 g, 30 mmoles) y 3-dimetilaminofenol (3,43 g, 25 mmoles) en cloruro de metileno (300 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se filtró. La evaporación de los disolventes y la cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando éter dietílico al 0-5% en hexanos proporcionó el 5-dimetilamino-2-yodofenol (2,35 g, 36%).
Una mezcla de 5-dimetilaminol-2-yodofenol (0,90 g, 3,42 mmoles), carbonato de cesio (2,79 g, 8,55 mmoles) e yodoetano (0,81 ml, 10 mmoles) en acetona (5 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió agua. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato magnésico y se concentraron. La cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando hexanos proporcionó la N,N-dimetil-2-etoxi-4-yodo-anilina (0,75 g, 76%).
Se disolvió N,N-dimetil-2-etoxi-4-yodo-anilina (0,75 g, 2,58 mmoles) en DMF (4 ml). Se añadió cianuro de zinc (0,18 g, 1,54 mmoles). Se hizo pasar argón a través de la mezcla durante 10 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (148 mg, 0,13 mmoles) y la mezcla se calentó a 110ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato magnésico. La evaporación de los disolventes y la cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en hexanos proporcionaron la N,N-dimetil-2-etoxi-4-ciano-anilina (187 mg, 38%).
Se hizo pasar a 0ºC durante 30 min cloruro de hidrógeno gas a través de una solución de N,N-dimetil-2-etoxi-4-ciano-anilina (0,185 g, 0,97 mmoles) en etanol (5 ml). El tubo de presión se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 2 d. El tubo se enfrió a 0ºC antes de liberar la presión. La evaporación de los disolventes y la trituración del residuo en éter dietílico proporcionaron el hidrocloruro del 4-(N,N-dimetilamino)-2-etoxi-bencimidato de etilo en forma de polvo blanco (0,25 g, 95%).
Se añadió trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmoles) a una mezcla del hidrocloruro del 4-(N,N-dimetilamino)-2-etoxi-bencimidato (250 mg, 0,92 mmoles) y meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina (190 mg, 0,68 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito por Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber. 109, 1-40, 1976) en etanol (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Se trató la mezcla reaccionante con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y la cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando metanol al 10-30% en cloruro de metileno proporcionaron la {4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-dimetil-amina en forma de espuma blanca (0,18 g, 59%).
Se añadió a 0ºC durante un período de 5 min fosgeno (0,47 ml, 0,91 mmoles, 1,93 M en tolueno) a una solución agitada de {4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-3-etoxi-fenil}-dimetil-amina (83 mg, 0,18 mmoles) y trietilamina (0,14 ml, 1 mmoles) en THF (3 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se añadió gota a gota a una solución en agitación de piperazina (0,239 g, 2,77 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y la cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando metanol al 0-10% en cloruro de metileno proporcionaron la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona en forma de una espuma blanca (68 mg, 66%). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H34N5O2Cl2 [(M+H)+] = 566,2084, observado = 566,2088.
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Ejemplo 21
De un modo similar al descrito en el ejemplo 20 se prepararon los siguientes compuestos.
a) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-etil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O2Cl2 [(M+H)+] = 551,1975, observado = 551,1984.
39
b) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H31N4O2Cl2 [(M+H)+] = 537,1819, observado = 537,1824.
c) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O2Cl2 [(M+H)+] = 565,2132, observado = 565,2135.
d) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O2Cl2 [(M+H)+] = 551,1975, observado = 551,1980.
e) 1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H36N5O3Cl2 [(M+H)+] = 608,2190, observado = 608,2201.
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Ejemplo 22
De un modo similar al descrito en el ejemplo 20, se prepararon los siguientes compuestos.
a) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H31N4O2Cl2 [(M+H)+] = 537,1819, observado = 537,1826.
40
b) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H36N4O2Cl2F [(M+H)+] = 609,2194, observado = 609,2204.
c) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H34N4O2Cl2F [(M+H)+] = 583,2038, observado = 583,2041.
d) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C28H28N4O2Cl2F [(M+H)+] = 541,1568, observado = 541,1571.
e) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C34H38N4O2FCl2 [(M+H)+] = 623,2351, observado = 623,2360.
f) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H36N4O2FCl2 [(M+H)+] = 597,2194, observado = 597,2197.
g) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H32N4O2FCl2 [(M+H)+] = 569,1881, observado = 569,1887.
h) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H30N4O2FCl2 [(M+H)+] = 551,1725, observado = 551,1726.
i) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H32N4O4SFCl2 [(M+H)+] = 633,1500, observado = 633,1506.
j) 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H28N4O3FCl2 [(M+H)+] = 569,1517, observado = 569,1529.
k) Se obtuvo la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-croman-8-il-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona a partir del 8-bromo-cromano (preparado a partir de 2,6-dibromo-fenol usando el procedimiento descrito por Thomas, G.H. y col., Tetrahedron Lett. 39, 2219-22, 1998). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H29N4O2Cl2 [(M+H)+] = 535,1662, observado = 535,1672.
l) 4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C28H26N4O3FBr2 [(M+H)+] = 643,0350, observado = 643,0349.
m) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C28H27N3O3FCl2 [(M+H)+] = 630,0398, observado = 630,0414.
n) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H36N4O2FBr2 [(M+H)+] = 697,1184, observado = 697,1188.
o) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H34N4O2FBr2 [(M+H)+] = 671,1027, observado = 671,1036.
p) [4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C28H28N4O2FBr2 [(M+H)+] = 629,0558, observado = 629,0569.
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Ejemplo 23
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona 
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41 
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A una solución de 2-hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo (90 mg, 0,60 mmoles, ejemplo 9), ciclopentanol (55 mg, 0,64 mmoles) y trifenilfosfina (167 mg, 0,64 mmoles) en THF (3 ml) se le añadió a -78ºC el azodicarboxilato de dietilo (0,16 ml, 0,860 mmoles, 85%). Se retiró el baño de hielo y se dejó calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró con vacío, y la purificación del residuo por cromatografía flash (sistema Biotage, KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}) eluyendo con éter dietílico al 0-8% en hexanos proporcionó el 2-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzonitrilo en forma de líquido transparente (125 mg, 90%).
En un tubo de presión se hizo pasar a 0ºC durante 1 h cloruro de hidrógeno gas a través de una solución de 2-ciclopentiloxi-4-metoxi-benzonitrilo (0,12 g, 0,55 mmoles) en etanol absoluto (15 ml). El tubo de presión se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. La evaporación de los disolventes y la trituración del residuo en éter dietílico proporcionaron el hidrocloruro del 2-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencimidato de etilo (0,17 g, 100%).
Se calentó a reflujo durante 18 h una mezcla del hidrocloruro del 2-ciclopentiloxi-4-metoxi-bencimidato de etilo (0,16 g, 0,57 mmoles), meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina (0,17 g, 0,56 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito por Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber. 109, 1-40, 1976) en etanol (2 ml). El disolvente se eliminó para proporcionar una pasta amarilla. Se añadió bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron en sulfato sódico. La cromatografía del residuo a través de gel de sílice con metanol al 0-5% en cloruro de metileno proporcionó el 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol.
Se añadió gota a gota a 0ºC fosgeno (0,48 ml, 0,925 mmoles, 1,93 M en tolueno) a una mezcla de trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmoles) y 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (89 mg, 0,185 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0ºC y se concentró. El residuo se mantuvo en alto vacío durante 30 min. Se añadió cloruro de metileno (2 ml) al residuo y la solución se añadió gota a gota a una solución de piperazina (0,24 g, 2,78 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) a 0ºC. Tras 1 h, la mezcla reaccionante se trató con bicarbonato sódico acuoso. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se extrajo con 0,5 N HCl (2 x 50 ml). Las fases acuosas combinadas se enfriaron a 0ºC y se basificaron usando NaOH 2 N. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash del residuo sobre gel de sílice usando metanol al 3-6% en cloruro de metileno proporcionó la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (89 mg, 81%). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H35N4O3Cl2 [(M+H)+] = 593,2081, observado = 593,2084.
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Ejemplo 24
De un modo similar al descrito en el ejemplo 23 y el ejemplo 9, se prepararon los siguientes compuestos.
a) {4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H36N5O3Cl2 [(M+H)+] = 596,2190, observado = 596,2196.
42
b) {4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-imidazol-1-il-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H33N6O3Cl2 [(M+H)+] = 619,1986, observado = 619,1988.
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Ejemplo 25
[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro
43
A una solución de 4-cloro-2-fluor-benzonitrilo (1,0 g, 6,428 mmoles) en etanol (10 ml) se añadió una solución de etóxido sódico (4,8 ml, 12,86 mmoles, 21% p en etanol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo suave durante 12 h. El disolvente se eliminó y el residuo se repartió entre agua (10 ml) y éter dietílico (20 ml). Las fases se separaron y el producto se extrajo con éter dietílico (20 ml). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera (5 ml) y se secaron con sulfato sódico anhidro. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró con vacío. La purificación del residuo por cromatografía flash (sistema Biotage, KP-Sil^{TM} 32-63 \mum, gel de sílice de 60 \ring{A}) eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos proporcionó el 4-cloro-2-etoxi-benzonitrilo (0,67 g, 57%).
Se obtuvo el hidrocloruro de la [2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona a partir del 4-cloro-2-etoxi-benzonitrilo de un modo similar al descrito en el ejemplo 23. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C28H28N4O2Cl3 [(M+H)+] = 557,1273, observado = 557,1277.
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Ejemplo 26
De un modo similar al descrito en el ejemplo 23 y el ejemplo 25, se prepararon los siguientes compuestos.
a) [2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H30N4O2Cl2 [(M+H)+] = 571,1429, observado = 571,1438
44
b) [2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H36N4O2Cl3 [(M+H)+] = 625,1899, observado = 625,1908.
c) [2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C28H27N3O3Cl3 [(M+H)+] = 558,1113, observado = 558,1118.
d) 1-{4-[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H30N4O3Cl3 [(M+H)+] = 599,1378, observado = 599,1388.
e) [2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H32N4O3Cl3 [(M+H)+] = 601,1535, observado = 601,1543.
f) 4-[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C28H26N4O3Cl3 [(M+H)+] = 571,1065, observado = 571,1071.
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Ejemplo 27
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona
45
A una solución de 4-bromo-benceno-1,3-diol (1,50 g, 7,94 mmoles) en acetona (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (1,1 g, 7,94 mmoles) y 2-yodopropano (1,58 ml, 15,87 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo suave durante 12 h. El disolvente se eliminó para proporcionar una pasta blanca. Se recogió en éter dietílico (50 ml). Los sólidos blancos se filtraron y el filtrado se concentró. La purificación del residuo por cromatografía flash sistema Biotage eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos proporcionó el 4-bromo-3-isopropoxi-fenol (0,77 g,
42%).
A una solución de 4-bromo-3-isopropoxi-fenol (0,50 g, 2,16 mmoles) en acetona (3 ml) se le añadieron carbonato potásico (0,30 g, 2,16 mmoles) e yoduro de etilo (0,35 ml, 4,33 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo suave durante 12 h. El disolvente se eliminó para proporcionar una pasta blanca. Se recogió en éter dietílico (50 ml). Los sólidos blancos formados se filtraron y el filtrado se concentró. La purificación del residuo por cromatografía flash sistema Biotage eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos proporcionó el 1-bromo-4-etoxi-2-isopropoxi-benceno (0,48 g, 86%).
A una solución de 1-bromo-4-etoxi-2-isopropoxi-benceno (0,48 g, 1,85 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió cianuro de cinc (217 mg, 1,85 mmoles). La reacción se desgaseó haciendo pasar argón a través de la mezcla durante 2 h antes de añadir tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,21 g, 0,185 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100-105ºC en atmósfera de argón durante 12 h. La mezcla de reacción se recogió en éter dietílico (50 ml) y una solución de bicarbonato sódico saturado (5 ml). El producto se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml). Las fases orgánicas se lavaron con agua (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. La purificación del material bruto por cromatografía flash sistema Biotage eluyendo con acetato de etilo al 10-15% en hexanos proporcionó el 4-etoxi-2-isopropoxi-benzonitrilo en forma de aceite transparente (0,31 g, 81%).
En un tubo de presión se hizo pasar a 0ºC durante 45 min cloruro de hidrógeno gas a través de una solución de 4-etoxi-2-isopropoxi-benzonitrilo (0,30 g, 1,46 mmoles) en etanol absoluto (100 ml). El tubo se selló y se agitó a temperatura ambiente durante 4 d. La presión se liberó tan sólo cuando el tubo se enfrió a 0ºC. La evaporación del disolvente y la trituración del residuo en éter dietílico proporcionaron el hidrocloruro del 4-etoxi-2-isopropoxi-bencimidato de etilo que se usó sin más purificación.
Se calentó a reflujo durante 3 h una mezcla del hidrocloruro del 4-etoxi-2-isopropoxi-bencimidato de etilo en bruto y meso-1,2-bis-(4-cloro-fenil)-etano-1,2-diamina (0,41 g, 1,46 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito por Vogtle, F., Goldschmitt, E., Chem. Ber. 109, 1-40, 1976) y trietilamina (0,205 ml, 1,46 mmoles) en etanol (25 ml). El disolvente se eliminó para proporcionar una pasta amarilla. Se añadió bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, y se secaron en sulfato sódico. La cromatografía del residuo en gel de sílice con acetato de etilo al 70% en hexano proporcionó 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (0,50 g, 47%).
Se añadió gota a gota a 0ºC fosgeno (0,325 ml, 0,64 mmoles, 1,93 M en tolueno) a una mezcla de trietilamina (0,126 ml, 0,896 mmoles) y 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (60 mg, 0,128 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC y se concentró. El residuo se mantuvo en alto vacío durante 30 min. Se añadió cloruro de metileno (5 ml) al residuo y la solución se añadió gota a gota a una solución de piperazina (0,22 mg, 2,56 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) a 0ºC durante 15 min. Tras 1 h, se trató la mezcla reaccionante con bicarbonato sódico acuoso. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron en sulfato sódico y se concentraron. La purificación usando HPLC en fase inversa proporcionó [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (6,5 mg, 8%). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] = 581,2081, observado = 581,2086.
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Ejemplo 28
De un modo similar al descrito en el ejemplo 27 se prepararon los siguientes compuestos.
a) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H31N4O3Cl2 [(M+H)+] = 553,1768, observado = 553,1776.
46
b) Se obtuvo la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona por sulfonilación de la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 28a). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O5SCl2 [(M+H)+] = 631,1543, observado = 631,1548.
c) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O4Cl2 [(M+H)+] = 597,2030, observado = 597,2037.
d) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] = 567,1924, observado = 567,1928.
e) Se obtuvo la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona por sulfonilación de [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 28d). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O5SCl2 [(M+H)+] = 645,1700, observado = 645,1714.
f) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H39N4O4Cl2 [(M+H)+] = 625,2343, observado = 625,2350.
g) 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H33N4O4Cl2 [(M+H)+] = 595,1874, observado = 595,1879.
h) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O3Cl2 [(M+H)+] = 581,2081, observado = 581,2088.
i) Se obtuvo la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona por sulfonilación de la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 28 h). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O5SCl2 [(M+H)+] = 659,1856, observado = 659,1864.
j) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H39N4O4Cl2 [(M+H)+] = 625,2343, observado = 625,2352.
k) 1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H37N4O4Cl2 [(M+H)+] = 623,2187, observado = 623,2194.
l) 1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H37N4O4Cl2 [(M+H)+] = 623,2187, observado = 623,2195.
m) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C36H43N4O3Cl2 [(M+H)+] = 649,2707, observado = 649,2717.
n) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C30H33N4O3Cl2 [(M+H)+] = 567,1924, observado = 567,1929.
o) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-diisopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O3Cl2 [(M+H)+] = 595,2237, observado = 595,2244.
p) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-diisopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C32H37N4O3Cl2 [(M+H)+] = 595,2237, observado = 595,2243.
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Ejemplo 29
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona
47
A una solución de 4-{3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-4-metoxi-bencil}-morfolina (100 mg, 0,20 mmoles, descrita en las solicitudes provisionales de EE.UU., ejemplo 31) en cloruro de metileno (10 ml) se le añadieron sucesivamente la trietilamina (0,10 ml, 0,712 mmoles) y cloruro de isobutirilo (42 ml, 0,392 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se añadieron bicarbonato sódico acuoso (2 ml) y cloruro de metileno (20 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (1 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron. La purificación del residuo bruto por cromatografía flash sistema Biotage eluyendo con metanol al 0-5% en acetato de etilo proporcionó la 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H34N3O3Cl2 [(M+H)+] = 566,1972, observado = 566,1977.
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Ejemplo 30
De un modo análogo al descrito en el ejemplo 29, se prepararon los siguientes compuestos.
a) Se obtuvo la 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-hidroximetil-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona a partir de {3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoxi-fenil}-metanol, de modo descrito en las solicitudes provisionales de EE.UU., ejemplo 33. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C27H27N2O3Cl2 [(M+H)+] = 497,1393, observado = 497,1402.
48
b) Se obtuvo la 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-hidroximetil-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-etanona a partir de {3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-fenil}-metanol sódico, del modo descrito en las solicitudes provisionales de EE.UU., ejemplo 35. EM-HR (EI, m/z) calculado para el C26H24N2O3Cl2 (M+) = 482,1164, observado = 482,1161.
c) Se obtuvo la 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxi-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona a partir de 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxi-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol, del modo descrito en las solicitudes provisionales de EE.UU., ejemplo 34, EM-HR (m/z) calculado para el C28H29N2O3Cl2 [(M+H)+] = 511,1550, observado = 511,1556.
d) ácido 3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-benzoico a partir de 3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-benzoato, descrito en las solicitudes provisionales de EE.UU., ejemplo 40, EM-HR (ES, m/z) calculado para el C28H27N2O4Cl2 [(M+H)+] = 525,1343, observado = 525,1347.
e) 1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona a partir de 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol descrita en las solicitudes provisionales de EE.UU., ejemplo 32.
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Ejemplo 31
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona
49
Se añadió fosgeno (0,147 ml, 0,283 mmoles, 1,93 M en tolueno) a 0ºC durante un período de 5 min a la solución agitada del 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (descrito en la anterior patente) (25 mg, 0,0566 mmoles) y trietilamina (39 ml, 0,283 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla se agitó durante 3 h y se concentró. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (2 ml) y se añadió gota a gota a temperatura ambiente durante 3 h a una solución en agitación de piperazina (24 mg, 0,283 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml). La mezcla se diluyó con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato sódico. La evaporación de los disolventes y la cromatografía del residuo a través de gel de sílice usando metanol al 0-10% en cloruro de metileno proporcionó [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (19 mg, 61%). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H31N4O3Cl2 [(M+H)+] = 553,1768, observado = 553,1770.
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Ejemplo 32
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona
50
De un modo similar al descrito en el ejemplo 31, el compuesto nombrado se preparó a partir de 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (descrito en la anterior patente). EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H35N4O4Cl2 [(M+H)+] = 597,2030, observado = 597,2034.
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Ejemplo 33
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona
51
El compuesto se preparó en un tubo sellado por tratamiento a 45ºC durante 7 h de la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 10g) con óxido de propileno en metanol. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H38N4O4Cl2 [(M+H)+] = 625,2343, observado = 625,2350.
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Ejemplo 34
De un modo similar al descrito en el ejemplo 33, se prepararon los siguientes compuestos.
a) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-treo[4-(2-hidroxi-1-metil-propil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C34H40N4O4Cl2 [(M+H)+] = 639,2500, observado = 639,2508.
52
b) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-eritro[4-(2-hidroxi-1-metil-propil)-piperazin-1-il]-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C34H40N4O4Cl2 [(M+H)+] = 639,2500, observado = 639,2507.
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Ejemplo 35
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-propan-2-ona 
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53 
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El compuesto se preparó por tratamiento a 40ºC durante una noche de la [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona (ejemplo 10g) con cloroacetona y trietilamina. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C33H36N4O4Cl2 [(M+H)+] = 623,2187, observado = 623,2194.
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Ejemplo 36
De un modo similar al descrito en el ejemplo 9, se prepararon los siguientes compuestos.
a) [4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[1,4]diazepan-1-il-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H34N4O3Cl2 [(M+H)+] = 581,2081, observado = 581,2086.
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54 
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b) 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-1-metil-piperazin-2-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H32N4O4Cl2 [(M+H)+] = 595,1874, observado = 595,1880.
c) 1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2-metil-propan-1-ona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C34H38N4O4Cl2 [(M+H)+] = 637,2343, observado = 637,2348.
d) 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carbaldehído. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H32N4O4Cl2 [(M+H)+] = 595,1874, observado = 595,1882.
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Ejemplo 37
De un modo similar al descrito en el ejemplo 9, se prepararon los siguientes compuestos:
a) 4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona
55
El compuesto se preparó a partir del 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol, descrito en las solicitudes provisionales de EE.UU., ejemplo 47a. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H25N4O4F3Cl2 [(M+H)+] = 621,1278, observado = 621,1285.
b) 4-{4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona a partir del 4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-1H-imidazol, descrito en las solicitudes provisionales de EE.UU., ejemplo 47b. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H25N4O4F3Br2 [(M+H)+] = 709,0268, observado = 709,0280.
c) [4,5-bis-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona a partir del 4,5-bis-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol, descrito en las solicitudes provisionales de EE.UU., ejemplo 47d. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C29H25N4O4F3Br2 [(M+H)+] = 615,3330, observado = 615,3319.
d) 1-{4-[2-(5-cloro-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona a partir del 2-(5-cloro-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol, descrito en las solicitudes provisionales de EE.UU., ejemplo 46. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C31H31N3O3Cl3 [(M+H)+] = 613,1535, observado = 613,1543.
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Ejemplo 38
De un modo similar al descrito en el ejemplos 3, se prepararon los siguientes compuestos a partir de 4-(4-cloro-fenil)-5-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol, descrito en las solicitudes provisionales de EE.UU., ejemplo 47e:
a) [5-(4-cloro-fenil)-4-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C37H41N4O3Cl [(M+H)+] = 625,2940, observado = 625,2943.
56 
\newpage
b) Se obtuvo la 4-{4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona a partir de la [4-(4-cloro-fenil)-5-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona. EM-HR (ES, m/z) calculado para el C37H41N4O3Cl [(M+H)+] = 625,2940, observado = 625,2943.
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Ejemplo 39
Ensayo de actividad "in vitro"
La capacidad de los compuestos para inhibir la interacción entre las proteínas p53 y MDM2 se midió por un ELISA (análisis de inmunoabsorción ligado a enzimas) en el que la MDM2 recombinante marcada con GST se une a un péptido que se parece a la región de p53 que interacciona con MDM2 (Böttger y col., J. Mol. Bio., vol. 269, págs. 744-756, 1997). Este péptido se inmoviliza en la superficie de una placa de 96 pocillos mediante una biotina N-terminal que se une a los pocillos recubiertos con estreptavidina. MDM2 se añade a cada pocillo en presencia de anticuerpos monoclonales de ratón anti-MDM2 (SMP-14, Santa Cruz Biotech). Tras eliminar la proteína MDM2 sin unir, se determina colorimétricamente un anticuerpo secundario unido a peroxidasa (IgG anti-ratón, Roche Molecular Biochemicals) y la cantidad de MDM2 unida a péptido por adición de un sustrato de peroxidasa (MTB Microwell Peroxydase Substrate System, Kirkegaard & Perry Labs).
Las placas del ensayo se prepararon recubriendo con estreptavidina (5 mg/ml en PBS) durante 2 horas, después se lavaron con PBS (solución tampón fosfato) y se bloquearon durante una noche con 150 ml de tampón de bloqueo que contiene albúmina de suero bovino 2 mg/ml (Sigma) y 0,05% Tween 20 (Sigma) en PBS a 4ºC. El péptido biotinilado (1 mM) se añadió a cada pocillo en 50 ml de tampón de bloqueo y se lavó extensivamente tras 1 h de incubación. Los compuestos del ensayo se diluyeron en una placa de 96 pocillos separada y se añadieron por triplicado a una placa de incubación con el compuesto que contiene una mezcla de la proteína MDM2 y anticuerpos anti-MDM2. Tras incubar durante 20 min, se transfirió el contenido de la placa a la placa de ensayo y se incubó durante 1 hora adicional. El anticuerpo IgG anti-ratón secundario se añadió a la placa de ensayo antes y después se sometió a un lavado triple con 0,05% Tween 20 en PBS. Finalmente, se añadió el sustrato peroxidasa a cada pocillo y se leyó la absorción usando un lector de placas (MR7000, Dinatech) a 450 nm. La actividad inhibidora de los compuestos del ensayo se midió en forma de porcentaje de MDM2 unida en pocillos tratados frente a los pocillos no tratados y se calculó la IC50.

Claims (34)

1. Un compuesto de la fórmula I
57
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R
es -C=OR1, en donde
R1
se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, -C=CHCOOH, -NHCH_{2}CH_{2}R2, -N(CH_{2}CH_{2}OH)CH_{2}CH_{2}OH, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}NCH_{3}, -N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{3}, anillos saturados de 4, 5 y 6 miembros, y anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O y están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{6}, -C=O-R5, -OH, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con -NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, =O, -CH_{2}C=OCH_{3}, y anillos saturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo seleccionado entre S, N y O, en donde
R5
se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -NH_{2}, -N-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con hidroxilo, y alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con NH_{2},
R2
se selecciona entre -N(CH_{3})CH_{3}, -NCH_{2}CH_{2}NH_{2}, -NH_{2}, morfolinilo y piperazinilo,
X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre -OH, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -Br, -F, -CH_{2}OCH_{3}, y -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, o uno de X1, X2 o X3 es H y los otros dos se seleccionan independientemente entre hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, Cl, Br, F, -CF_{3}, -CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}R3, -OCH_{2}CF_{3}, y -OR4, o uno de X1, X2 o X3 es H y los otros dos junto con los dos átomos de carbono y los enlaces entre ellos con el anillo de benceno, al que están opcionalmente sustituyendo, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre S, N y O, en donde
R3
se selecciona entre -F, -OCH_{3}, -N(CH_{3})CH_{3}, -Cl, -Br, anillos insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O,
R4
es un anillo saturado de 3 a 5 miembros e
Y1 e Y2 se seleccionan cada uno independientemente entre -Cl, -Br, -NO_{2}, -CN, y -CCH.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Y1 e Y2 se seleccionan cada uno independientemente entre -Cl y -Br.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo, isoxazolilo y furanilo, piperazinilo sustituidos con al menos un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{3}, -C=OCH_{3}, -SO_{2}CH_{3}, =O, -OH, -CH_{2}NH_{2}, -C=OCH_{2}NH_{2}, -C=OCH_{2}OH, -C=OC(OH)CH_{2}OH, -CH_{2}C(OH)-CH_{2}OH, -C=ONH_{2}, y -C=ON(CH_{3})CH_{3}, -C=OCH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}C=OCH_{3}, -CH_{2}CH(OH)CH_{3}, -CH(CH_{3})CH(OH)CH_{3} y -CH_{2}CH_{2}OH.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de X1, X2 y X3 es H y los otros dos se seleccionan independientemente entre hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, Cl, Br, F, CH_{2}OCH_{3}, -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}, alquilo C_{1}-C_{2}, -OCH_{2}CH_{2}R3 y -OR4, en donde R3 se selecciona entre -F, -OCH_{3}, -N(CH_{3})CH_{3}, anillos insaturados de 5 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O, y en donde R4 es ciclopentilo, o uno de X1, X2 o X3 es H y los otros dos junto con los dos átomos de carbono y los enlaces entre ellos con el anillo de benceno al que están sustituyendo forman un anillo saturado de 5 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre S, N y O.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde uno de X1, X2 o X3 es H, los otros dos se seleccionan independientemente entre -OCH_{3} y -CH_{2}OCH_{2}CH_{3}.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde uno de X1, X2 o X3 es H, y uno o ambos de los otros dos es -O-alquilo C_{1}, -O-alquilo C_{2} o -O-alquilo C_{3}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde R3 es imidazolilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X3 es H y X1 y X2 junto con los dos átomos de carbono y los enlaces entre ellos con el anillo de benceno, al que están sustituyendo, forman un anillo saturado de 6 miembros que contiene un heteroátomo que es O.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de los grupos X1, X2 o X3 es H en la posición meta, el grupo en la posición orto se selecciona entre alcoxilo C_{1}-C_{5} y -OCH_{2}CF_{3}, y el grupo en la posición para es alcoxilo C_{1}-C_{6}.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde los grupos X1, X2 o X3 en la posición orto se selecciona entre etoxilo, isopropoxilo y -OCH_{2}CF_{3}, y el grupo en la posición para se selecciona entre metoxilo y etoxilo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R1 se selecciona entre piperazinilo y piperazinilo sustituido.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de los grupos X1, X2 o X3 es H en la posición meta, el grupo en la posición orto es alcoxilo C_{1}-C_{6} y el grupo en la posición para es -Cl, -Br o-F, o uno de los grupos X1, X2 o X3 es H en la posición para, y los otros dos grupos en la posición orto son alcoxilo C_{1}-C_{6} y el grupo en la posición meta es -Cl, -Br o -F.
13. Un compuesto de la fórmula II
58
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R
es -C=OR1,
R1
se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{6}, anillos saturados de 5 y 6 miembros, anillos saturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O y están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcohol C_{1}-C_{3}, -N(CH_{3})CH_{3}, -C=OCH_{3}, y anillos de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O,
X4
se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fluoretoxilo, -Cl, -Br, -F, -OCH_{2}C=OOQ, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -OCH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}OCH_{2}-fenilo, anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros, anillos saturados e insaturados de 5 y 6 miembros que contienen al menos un heteroátomo, dicho heteroátomo se selecciona entre S, N y O, en donde
Q
se selecciona entre H y alquilo C_{1}-C_{6},
Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre -Cl y -Br, con la condición de que si Y1 e Y2 son ambos -Cl, y R1 es -CH_{3}, entonces X4 no sea -Cl.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde X4 se selecciona entre -CH_{3}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -Cl, -Br, -OCH_{2}C=OOQ, fenilo y pirrolidinilo, dicho Q es H o -CH_{2}CH_{3}.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde X4 se selecciona entre -CH_{3}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, -OCH_{2}C=OOQ, fenilo y pirrolidinilo, donde Q es H o -CH_{2}CH_{3}.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R1 se selecciona entre -CH(CH_{3})CH_{3}, piperazinilo, piperazinilo sustituido con un grupo seleccionado entre -CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}OH, y -C=OCH_{3}, piperidinilo, y piperidinilo sustituido con un grupo seleccionado entre -pirrolidinilo, piperidinilo, y -N(CH_{3})CH_{3}.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde alquilo C_{1}-C_{6} se selecciona entre alquilo C_{1}, alquilo C_{2} y alquilo C_{3}.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde Y1 e Y2 se seleccionan independientemente entre -Cl y -Br.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde X4 es alcoxilo C_{1}-C_{6} en la posición orto.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el alcoxilo C_{1}-C_{6} se selecciona entre etoxilo e isopropoxilo.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde R1 se selecciona entre piperazinilo y piperazinilo sustituido.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de:
a)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
b)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]etanona;
c)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2,2-dimetil-propan-1-ona;
d)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-ciclopentil-metanona;
e)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-ciclohexil-metanona;
f)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-tiofen-2-il-metanona;
g)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-isoxazol-5-il-metanona;
h)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-furan-2-il-metanona;
i)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,3-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
j)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
k)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
l)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-fluor-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
m)
1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
n)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
o)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro;
p)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
k)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
r)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
\newpage
s)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
t)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
u)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
v)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
w)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
x)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
y)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(2,5-dimetil-piperazin-1-il)-metanona;
z)
bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico;
aa)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona;
bb)
[1,4']bipiperidinil-1'-il-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona;
cc)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
dd)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
ee)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
ff)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
gg)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
hh)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-metanona;
ii)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-il]-metanona;
jj)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona;
kk)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona;
ll)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-metanona;
mm)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona;
nn)
(4-aminometil-piperidin-1-il)-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona;
oo)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
pp)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
qq)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
rr)
1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
ss)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
tt)
4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carbaldehído;
uu)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
vv)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
ww)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona;
xx)
4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona; y
yy)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo formado por:
a)
1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
b)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
c)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
d)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
e)
[1,4']bipiperidinil-1'-il-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona;
f)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona;
g)
4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
h)
[4,5-bis-(4-ciano-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
i)
1-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etanona;
j)
1-(4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-1-il)-etanona;
k)
4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona;
l)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro;
m)
metil-(2-metilamino-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético;
n)
(2-dimetilamino-etil)-metil-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético;
o)
(2-dimetilamino-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético;
p)
(2-amino-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, sal del ácido trifluoracético;
q)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
r)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-2-propoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
s)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
t)
(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, hidrocloruro;
u)
(2-piperazin-1-il-etil)-amida del ácido 4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carboxílico, hidrocloruro;
v)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isobutoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro;
w)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
x)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
y)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona;
z)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluor-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
aa)
2-amino-1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
bb)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-etanona;
cc)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2,3-dihidroxi-propan-1-ona;
dd)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2,3-dihidroxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
ee)
dimetilamida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico;
ff)
amida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico;
gg)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
hh)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]morfolin-4-il-metanona;
ii)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
jj)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
kk)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
ll)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
mm)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
nn)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
oo)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona;
pp)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
qq)
amida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico;
rr)
dimetilamida del ácido 4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carboxílico;
ss)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
tt)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-etil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
uu)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
vv)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etil-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
ww)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
xx)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-dimetilamino-2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona; y
yy)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético.
\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo formado por:
a)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
b)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
c)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
d)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
e)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
f)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
g)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
h)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
i)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-fluor-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
j)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-croman-8-il-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
k)
4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
l)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
m)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
n)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
o)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-4-fluor-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
p)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
q)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona;
r)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-imidazol-1-il-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona;
s)
[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro;
t)
[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
u)
[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona, hidrocloruro;
v)
[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-morfolin-4-il-metanona;
w)
1-{4-[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
x)
[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro;
y)
4-[2-(4-cloro-2-etoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
z)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
aa)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
bb)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
cc)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro;
dd)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro;
ee)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
ff)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
gg)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
hh)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
\newpage
ii)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona;
jj)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, hidrocloruro;
kk)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
ll)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
mm)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-etoxi-2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
nn)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
oo)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,4-diisopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
pp)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2,5-diisopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, hidrocloruro;
qq)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-5-morfolin-4-il-metil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
rr)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-hidroximetil-5-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
ss)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-hidroximetil-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-etanona;
tt)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-metoxi-5-metoximetil-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
uu)
ácido 3-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-5-metoximetil-benzoico;
vv)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
ww)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-6-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona; y
xx)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(5-etoximetil-2,4-dimetoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo formado por:
a)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
b)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-treo[4-(2-hidroxi-1-metil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
c)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-eritro[4-(2-hidroxi-1-metil-propil)-piperazin-1-il]-metanona;
d)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-propan-2-ona;
e)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[1,4]diazepan-1-il-metanona;
f)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-1-metil-piperazin-2-ona;
g)
1-{4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-2-metil-propan-1-ona;
h)
4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazina-1-carbaldehído;
i)
4-{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona;
j)
4-{4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-[4-metoxi-2-(2,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil}-piperazin-2-ona;
k)
[4,5-bis-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
l)
1-{4-[2-(5-cloro-2-isopropoxi-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona; y
m)
[5-(4-cloro-fenil)-4-(4-etinil-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, seleccionado entre el grupo formado por:
a)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
b)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-p-tolil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-etanona;
c)
éster etílico del ácido {4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acético;
d)
ácido {4-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-1-isobutiril-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-acético;
e)
2-metil-1-[2,4,5-tris-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-propan-1-ona;
f)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-etanona;
g)
[2-(2-cloro-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
h)
[2-(3-bromo-fenil)-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
i)
[2-bifenil-3-il-4,5-bis-(4-cloro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
j)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
k)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
l)
1-[5-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
m)
1-[4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
n)
1-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona;
o)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
p)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
q)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-metanona;
r)
[1,4']bipiperidinil-1'-il-[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-metanona;
s)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
t)
{4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-metil-butoxi)-fenil]-4,5-dihidro-imidazol-1-il}-piperazin-1-il-metanona;
u)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(2-pentiloxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona;
v)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
w)
[4,5-bis-(4-cloro-fenil)-2-(3-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, sal del ácido trifluoracético;
x)
1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
y)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-etoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona;
z)
1-{4-[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona; y
aa)
[4,5-bis-(4-bromo-fenil)-2-(2-isopropoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
27. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27 que es adecuada para la administración oral o parenteral.
29. El uso de un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la preparación de un medicamento.
30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares.
31. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 y/o 30 para el tratamiento o control del cáncer.
32. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 para el tratamiento o control de tumores de mama, colon, pulmón o próstata.
33. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para su uso en terapia.
34. Un compuesto elegido entre:
1-[5-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-4-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona y
1-[4-(4-cloro-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-5-(4-nitro-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-2-metil-propan-1-ona.
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