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TW200301112A - CIS-imidazolines - Google Patents

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TW200301112A
TW200301112A TW091136528A TW91136528A TW200301112A TW 200301112 A TW200301112 A TW 200301112A TW 091136528 A TW091136528 A TW 091136528A TW 91136528 A TW91136528 A TW 91136528A TW 200301112 A TW200301112 A TW 200301112A
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TW
Taiwan
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bis
chlorophenyl
methanone
dihydroimidazole
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
TW091136528A
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English (en)
Inventor
Norman Kong
Emily Aijun Liu
Binh Thanh Vu
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Description

200301112 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明··發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明） p53為腫瘤抑制蛋白，其於防止癌之進展上扮演重要角 色。其保護細胞之完整並藉由引發生長停止或細胞凋亡防 止永久受損之細胞純系之增殖。於分子層次，p53為可活 化涉及細胞週期與細胞；周亡之一小組基因之轉錄因子。 p53為於細胞層次牢牢地由MDM2調控之強力之細胞週期 抑制劑。MDM2與p53形成反饋控制環。MDM2可結合p53而 抑制其轉活化p53-調控基因之能力。此外，MDM2媒介泛 激素依賴性之p53降解。p53可活化MDM2基因之表現，因 此提高MDM2蛋白之細胞含量。此反饋控制環確保MDM2 與p53於正常之增殖細胞中維持低的含量。MDM2亦為E2F 之輔因子，其於細胞週期調控上扮演重要角色。 於許多癌中，MDM2與p53(E2F)之比例失調。於pl6INK4/ pl9ARF處常發生分子缺失，例如已顯示影響MDM2蛋白降 解。於腫瘤細胞中MDM2-p53與野生型p53之交互作用之抑 制，應導致ρ 5 3之蓄積，細胞週期停止及/或細胞凋亡。 MDM2拮抗劑因此可作為單一之劑或與廣範圍之其他抗腫 瘤治療併用，提供癌治療之新穎方法。藉使用不同之抑制 MDM2-p53交互作用之巨分子工具（例如抗體、反感應寡核 甞酸、肽），已顯示此對策之可行性。MDM2經由保留之鍵 結區，亦如p53結合E2F，活化環素（cyclin)A之E2F依賴性 之轉譯，提示MDM2拮抗劑可能於p53變異細胞中具作用。
Wells et al· J. Org. Chem.，1972, 37, 2158-2161，報告咪唑啉 之合成。Hunter et al·，Can. J. Chem·，1972，Vol. 50，pgs. 669-77 200301112 -- t： ·" 發明尊續頁/ (2) 報告先前已研究其化學冷光之苦杏素與異苦杏素化合物 之製備（McCapra et al. Photochem. &Photobiol.l965，4，llll-1121)。Zupanc et al· Bull· Soc· Chem· & Tech·(南斯拉夫）1980- 81， ’ 27/28, 71-80，報告三芳基咪唑啉作為製備EDTA衍生物之起 . 始物質之用途。頒予1^^{311111〇1;〇之£? 363 06 1報告咪"7坐^7林衍 生物用為免疫調節劑。指示此等化合物具低毒性。其涉及 類風濕性關節炎、多發性硬化、全身性狼瘡、紅斑（erythema thodes)及風濕熱之治療及/或預防。頒予Choueiry等人之WO 00/78725報告製造取代脒化合物之方法並指示咪唑啉型化 合物可用於治療糖尿病或有關疾病包含受損之葡萄糖處
式中 R為-C = 0R1，其中 R1 選自 Ci-C6 烷基、-C = CHCOOH、 -NHCH2CH2R2-、 N(CH2CH2OH)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2 CH2N(CH3)CH3 '飽和之4-，5-與6-員環，及飽和與不飽 20030Π12 (3) 發明頁 和之5-與6-員環，含至少1個雜原子，其中之雜原子選 自S、Ν與0，且視情沉以選自Cl-C6烷基、-C = 0-R5、 -OH、視情況以羥基取代之C丨-C 6烷基、視情況以-Nh2、 N-Ci-Cgfe 基、_S〇2CH3、=〇、〇Η20 = 〇(3Η3取代之 燒基、及含至少1個選自S、Ν與〇之雜原子之5-與6 -員 之飽和環，其中 R5選自Η、CrQ烷基、-NCH2、-N-C〖-C6烷基、視情況以 羥基取代之C ! - C 6烷基、及視情沉以NH2取代之C ! - C 6烷 基， R2 選自·Ν((：Η3)ΟΗ3、-NHC2CH2NH2、-NH2嗎啉基及哌畊基， XI、X2及X3分別選自-OH、Κ2烷基、Cl-C6烷氧基、 _cn、-Br、-F、-CH2OCH3及 _CH2OCH2CH3、或 X 1、X2 或 X3 中之一為Η而另兩者為分別選自羥基、CrC6烷基、 CrCV^ 氧基、CM、Br、F、-CF3、，CH2〇CH3、-CH2OCH2CH3、 -OCH2CH2R3、-0CH2CF3及-OR4，或 XI、X2 或 X3 中之一 為H而另外兩者與2個C原子及在彼等之間來自彼等視 情況取代於其上之苯環之鍵結，一起形成含至少1個選 自S、N與0之雜原子之5 -或6-員飽和環，其中 R3 選自 、 QCH3、-N(CH3)CH3、-Cl、、含至少一個選 自S、N與Ο之雜原子之不飽和之5 -與6-員環， R4為3·至％員飽和環及 Y1 與 Y2各分別選自-Cl、-Br、-N02、= N 及- CsCH。 本發明亦提供至少一種式Π化合物及其醫藥上可接受 之鹽及g旨，式中 200301112 (4)
R為-C = 0R1， R1選自烷基、飽和之5-與6-員環，含至少1個選自S、 N與Ο之雜原子且視情況以選自C丨-C 6烷基、C丨-C 3醇、 -N(CH3)CH3、-C = OCH3及含至少一個選自S、N與0之雜 原子之5與6員環之基取代之飽和5與6員環， X4選自Ci-Cz烷基、Ci-Cs烷氧基、氟乙氧基、-Cl、-Br、 -F、-OCH2C = OOQ、-0-CrC6 烷基、-〇CH2-環丙基、 -CH2OCH2-苯基、飽和與不飽和之5-與6-員環、含至少1 個選自S、N與Ο之雜原子之飽和與不飽和環之5 -與6 -員環，其中 Q係選自11與（^-(：6烷基，
Y1與Y2分另4選自-Cl、-Br、-N02、-ON與-OH，其限制 條件為當Y1與Y2皆為-Cl及R1為-CH3或苯基時，貝1J X4不為-C1。 本發明之另外目的為提供含此等化合物之醫藥組合物 ，及此等化合物於醫學治療尤其是治療腫瘤之用途。 本發明之另外之目的為提供製備那些化合物之方法。 本發明提供為MDM2、p53交互作用之小分子抑制劑之順 200301112
(5) 咪口坐琳° 於無細胞及基於細胞之測定中，本發明之化合物顯示抑 制MDM2蛋白與類p53肽之交互作用，具有此p53衍生之肽 高約100倍之效力。於基於細胞之測定中，此等化合物證 明機制性活性。癌細胞與野生型p53之培養造成p53蛋白之 蓄積，引發p53 -調節之p21基因，及細胞週期停止於G 1與 G2期，造成活體外對野生型p53細胞之強效抗增生活性。 對照地，於可比較之化合物濃度下，於具突變體p53之癌 細胞，並未見到此等活性。因此，MDM2拮抗劑之活性與 其作用機制有關連。此等化合物可為強力且選擇性之抗癌 劑。 除非另外指示，否則下列定義用來說明及定義用來描述 本發明之各種用詞之意義及範圍。 π有效量’’意即有效地預防、減輕或改善疾病之症候群或 延長待治療患者之生存之量。 ’’鹵素”意即F、C1、B r或I。 ’’鹵原子’’意即選自Ν、0與S之原子。 nIC50n係指抑制50%之特別測量之活性所需之特定化合 物之濃度。IC50可測量，尤其如後所述。 "烷基’’表直鏈或分支之飽和脂肪族烴。'’低碳烷基π表 CVC6烷基且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第 三丁基、2 -丁基、戊基、己基之類。一般，低碳烷基較好 為C「C4烷基，更佳地為C「C3烷基。 π烷氧基”表-O-烷基。”低碳烷氧基”表-O-CrC^烷基。 -10- 200301112 舞嘱說缚缘貧' (6) 對R1之用詞”飽和4-’ 5-及6-員環”，較佳地係指環戊基 及環己基。 對R1之用詞”含至少1個選自S、N與〇之雜原子之飽和與 不飽和5-與6-員環，較佳地係指飽和與不飽和環系如嗎琳 基、哌畊基、哌啶基（piperadinyl)、噻吩基、異4 σ坐基、咬 喃基及哌畊基，更佳為哌畊基。 對R3之用詞”含至少1個雜原子之不飽和之5 _與6-員環，， 較佳地意指咪峻基。 對R4之用詞π 3 -至5 -員飽和環’’較佳地意指脂肪族環，例 如環戊基。 ’’醫藥上可接受之酯”係指具羧基之式I以習用法酯化之 化合物，其酯保留式I化合物之生物有效性及性質，且於 活體内（於生物體中）裂解成對應之活性複酸。 有關酯之資料及酯之使用於醫藥化合物之運送，可得自 Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier，1985)。亦可參見 H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th ed. 1995) pp. 108-109 ; Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996) pp. 152-191 ° n醫藥上可接受之鹽”係指保留本發明化合物之生物有 ^ 效性與性質，且自合宜之無毒性有機或無機酸或有機或無 · 機鹼形成之習用之酸加成鹽或鹼加成鹽，酸加成鹽包括那 些自無機酸如HC1、HBr、HI、H2S04、胺基磺酸、磷酸與硝 酸所衍生者，及自有機酸如對甲苯續酸、水楊酸、甲橫酸、 -11 - 200301112 ⑺ 草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸之類衍生 者。驗加成鹽包括那些自銨、钾、鈉、及四級銨之氫氧化 物如氫氧化四甲銨所衍生者。醫藥化合物（亦即藥物）之化 學修飾成鹽為熟知於醫藥化學家之技術以得改進化合物 之物理與化學穩定性、吸濕性、流動性及穩定性。參見例 如 H, Ansel et al·，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) pp. 196 及 1456-1457 0 n醫藥上可接受’’，如醫藥上可接受之載劑、賦形劑等， 意即對欲投與特定化合物之患者為藥理學上可接受且實 質上無毒的。 ’’取代”，如於取代烷基中，除非另有指示，意即可於1 個以上之位置發生取代，且於各取代部位之取代基分別選 自特定之選擇。 π治療上有效量”意即可顯著抑制人腫瘤細胞包括人腫 瘤細胞系之增殖及/或防止分化之至少一指定化合物之 ° 本發明係有關式I化合物及其醫藥上可接受之鹽與酯，
式中 -12- 200301112 ⑻ R為-C = 0R1，其中 R1 選自 Κ6 烷基、-C = CHCOOH、_NHCH2CH2R2-、 -N(CH2CH20H)CH2CH20H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-n(ch3) CH2CH2N(CH3)CH3、飽和心，5-與6•員環及含至少h固選 自S、N與0之雜原子，且視情況以選自C丨_ C 6烷基、 -C = 0-R5、-OH、視情況以羥基取代之Ci-C6院基、視 情況以-NH2、N-CrC6烷基、-S〇2CH3、=0、CH2C = OCH3 及含至少1個選自s、N與ο之5 -與6-員飽和環取代之 CrC6燒基之基取代之飽和與不飽和之5_與6_員環， R5選自Η、C「C6烷基、-Nh2、_N-Ci_C6烷基、視情況以羥 基取代之C「C6烷基、及視情況以nh#代之C「C6烷 基， R2 選自-N(CH3)CH3、-NHC2CH2NH2、-NH2、嗎啉基及哌畊基， XI、X2及X3分別選自-〇H、Cl-c2烷基、Cl-C々氧基、 •Cl、-Br、-F、-CH2〇CH3及-CH2OCH2CH3、或 XI、X2 或 X3 中之一為Η，及另兩者分別選自羥基、Ci_c6烷基、Cl-c6 烷氧基、Cl、Br、F、·ς]ρ3、-CH2〇CH3、-CH2〇CH2CH3、 -OCH2CH2R3、-〇CH2CF3 及-〇R4，或 χι、χ2 或 X3 中之一 為H’而另兩者與2個（：原子及在彼等之間來自彼等視 情況取代於其上之苯環之鍵結，一起形成含至少1個選 自S、N與0之雜原子之5 -或6-員飽和環，其中 R3 選自-F、-〇CH3、，N(CH3)CH3、-C1、-Br、含至少一個選 自S、Ν與〇之雜原子之不飽和之5_與6_員環， R4為3_至5-員飽和環及 -13- 200301112
(9) Y1 與 Y2各分別選自-ci、-Βι*、-N02、-C = N及-C = CH。 於較佳實施例中，本發明包含式I中Y 1與Y2各分別選自 -C1與-Br之化合物。 . 於另外之較佳實施例中，本發明有關式I化合物其中之 . R1選自嗎啉基、哌畊基、哌啶基、環戊基、環己基、噻 吩基、異嘮唑基及呋喃基、以至少1個選自C i - C 3烷基、 -C「(^烷氧基、-C = OCH3、-S02CH3、-〇0、-OH、-CH2NH2、 -c = 〇ch2nh2、-c = och2oh、-c = oc(oh)ch2oh、-ch2c(oh)- CH2OH、-C = ON(CH2-)2 ' -c = onh2 及 _C = ON(CH3)CH3、-c = OCH(CH3)2、-CH2=OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-ch(ch3)ch(oh)ch3 、及-ch2ch2oh之基取代之哌畊基。 於另外較佳實施例中，本發明有關式I化合物，其中之 XI、X2與X3中之一為Η而另兩者分別選自羥基、CVC5烷 氧基、Cl、Br、F、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、CrC2燒基、 -OCH2CH2R3及-OR4，其中 R3 選自-F、-〇CH3、-N(CH3)CH3、 含至少一個選自S、N與〇之雜原子之不飽和之5_員環，及 其中R4為環戊基，更佳地，R3為咪唑基，或X1、X2或χ3 中之一為Η，而另外兩者與2個C原子及在彼等之間來自彼 等視情況取代於其上之苯環之鍵結，一起形成含至少i個 選自S、N與Ο之雜原子之5-員飽和環。 · 較佳地，當X 1、X2或X3中之一為η時，另兩者分別選 ， 自-OCH3及-CH2OCH2CH3。 更佳地，當XI、X2或X3中之一為Η時，另兩者之一或 兩者為-Ο - C丨燒基、· Ο - C 2垸基或-〇 · c 3燒基。 -14- 200301112 (ίο) 本發明之另外實施例有關式I化合物，其中之X3為Η及 XI與Χ2與2個C原子及在彼等之間來自彼等取代其上之苯 環之键結，一起形成含一個Ο雜原子之6 -員飽和環。 本發明之另外實施例有關式I化合物，其中之基X 1、Χ2 或Χ3中之一為於間位之Η，於鄰位之基選gCrCs烷氧基 及-OCH2CF3，於對位之基為低碳烷氧基。較佳地，於鄰位 之基XI、X2或X3選自乙氧基，異丙氧基及-〇CH2CF3，於 對位之基選自甲氧基與乙氧基。於此較佳實施例中，R 1 選自哌畊基及取代哌啩基。 本發明之一實施例中，有關式I化合物，其中之基X 1、 X2或X3中之一為間位之H，於鄰位之基為烷氧基， 於對位之基為-Cl、-Br或-F，或XI、X2、X3基之一為於 對位之Η，而於鄰位之另兩個基團為Ci-Cs烷氧基，及於 間位之基為-Cl、-Br或-F。 本發明之另外實施例有關式II化合物及其醫藥上可接 受之鹽與酯，
式中 R為-C = 0R1， -15- 200301112 R 1選自C ! - C 6烷基、飴1
也和5與6員環，含至少1個選自S、N 與0之雜原子，且湳送 且規情況以選自C「C2烷基、CVC3醇、 4(CH3：)C：H3' -C = 〇CH3與含至少1個選自s、N與Ο之雜原 子之5 -與6 -員裱之基取代之飽和5·與6_員環， X4選自Crq烷基、cvC6烷氧基、氟乙氧基、_C1、-Br、 -F、-〇CH2C = 〇〇Q烷基、〇CH2•環丙基、 -CH2〇CH2-苯基、飽和與不飽和之5_與。員環、含至少1 個選自S、N與〇之雜原子之飽和與不飽和環之5_與6_ 員環，其中 Q係選自Η與C ! - c 6烷基， . Υ1 與 Υ2分別選自-Cl、-Br、-NO〗、-C = N 與-C = H， 其限制條件為當Y 1與Y2皆為-c 1，及R 1為-CH3或苯基 時，則X4不為-C1。 於較佳實施例中，本發明有關式Π化合物，其中之X4 選自-CH3、CrC6烷氧基、-Cl、-Br、-OCH2C = OOQ、苯基 及吡咯啶基，更佳地，X4選自-CH3、C「C6烷氧基、-0CH2C= 〇〇Q、苯基及吡咯啶基，其中q為Η或-CH2CH3。 本發明之另外實施例有關式π化合物，其中之R 1選自 -CH(CH3)CH3、哌畊基、以選自-CH3、-CH2CH2OH 及-c = och3 之基取代之哌啼基、哌啶基及以選自吡咯啶基、哌啶基與 N(CH3)CH3之基取代之哌啶基。 更佳地’式II化合物中之CrC；6燒基，選自（^垸基、c2 烷基及C 3烷基。 更佳地，本發明有關式II化合物中γ丨與Y2分別選自· d -16- 200301112 (12) 與-B r 0 本發明之另外較佳實施例，有關式I化合物中，Χ4為於 鄰位之Ci-Cs烷氧基，更佳地，Ci-Ce烷氧基選自乙氧基、 異丙氧基及2 -氟乙氧基。於此較佳實施例中，R 1選自哌畊 基及取代哌畊基。 本發明有關式I化合物，選自下列之群·· a) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二 氣。禾。坐-1 -基]-2 -甲基丙-1 -酉同， b) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二 鼠味。全-1 -基]-乙§同， c) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-2，2 -二甲基-丙-1 -酮； d) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-環戊基-甲酮； e) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-環己基-甲酮； f) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-嘍吩-2 -基-甲酮； g) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-異吟唑-5 -基-甲酮； h) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-呋喃-2 -基-甲酮； i) 1-[4,5-雙-(4 -氯苯基）-2-(2,3-二甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-2 -甲基-丙-1-甲酮； -17- 200301112
(13) j) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-(4-甲基-哌畊-1-基）-甲酮； k) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪也· 1 -基]-1畊-1 -基-甲酮； l) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-氟-6-甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮； m) 1-{4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基}-乙酮； η) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮； 〇) [ 4，5 -雙-(4 -氣冬基）-2 - (2 -異丙氧基-4 -甲氧本 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮鹽酸鹽； Ρ) [4，5 -雙- (4-氣冬基）-2-(2-乙乳基-4-甲氧苯基）-4,5· 二氫咪唑-1 -基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1 -基）-甲酮； q) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮； Ο [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基卜嗎啉-4 -基-甲酮； s) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-(4 -甲基-哌哨-1 -基）-甲酮； t) 1-{4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 --一風味吐-1 -藏基]-17辰11井-1-基]•-乙S同， u) 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 -18- 200301112 (14) 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮； v) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； · w) 1-{4-[4,5 -雙-(4-鼠私基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧麥 ’ 基）-4，5 -—氮味峻-1 ·故基]-17底。井-1 -基}-乙嗣， X) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 --一氮味唆-1-基]-(4 -甲橫醒基-17底呼-1 -基）· 甲酮； y) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(2,5-二甲基-哌畊-1-基）-甲酮； z) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羧酸雙- (2-羥乙基）醯胺； aa) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌畊-1-基）-甲 酮； bb) [l，4f]-二-哌啶-1’-基-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異 丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-甲酮； cc) [4,5 -雙-(4-乳尽基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧木 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮； _ dd) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-甲酮； -19- 200301112 (15) ee) [4,5-雙-(4-氣冬基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧豕 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-嗎啉-4 -基-甲酮； ff) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 · 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌畊-1-基）-甲 · 酮； gg) 4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮； hh) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基）-甲 酮； ϋ) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5 -二氫咪唑-1-基]-[4-(2 -羥乙基）-哌啶-1-基]-甲酮； jj) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1-基]-(3 -曱基-哌畊-1-基）-甲 酮； kk) 1-{4-[4,5 -雙-(4-鼠本基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-2 -甲基-哌畊- l-基}-乙 酮； 11) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧苯 ‘ 基）-4,5-二氮味咬-1-基]-(4-甲績酿基-3-甲基-喊17井 -1 -基）-甲酮； mm) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氮味峻-1-基]-(4-¾基-峰咬-1-基）-甲 -20- 200301112
(16) 酮； nn) (4-胺甲基-哌啶-1-基）-[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異 丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-甲酮； · 〇〇) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5- ， 二氫咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮； ρρ) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； qq) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮； rr) 1-{4-[4,5 -雙-(4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基卜乙酮； ss) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌畊-1-基）-甲酮； tt) 4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-醛； uu) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-(4 -吡咯啶-1 -基-哌啶-1 -基）-甲酮； vv) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-甲酮； ww) [4,5-雙- (4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5- · 二氫咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌畊-1-基）-甲酮； · XX) 4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮；及 yy) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 -21 - 200301112
(17) 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮。 於另外實施例中，本發明有關式I化合物，選自下列之 群： . a) 1-{4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧苯 “ 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基卜乙酮； b) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-<一鼠味竣-1-基]-(4 -曱續基-派u井-1 -基）~ 甲酮； c) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5 -二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌畊-1-基）-甲 酮； d) [4,5-雙-(心溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-嗎啉-4 -基-甲酮； e) [1，4Ί 二-哌啶-1··基-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙 氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-甲酮； f) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌畊-1-基）-甲 酮； g) 4-[4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮； h) [4,5-雙-(4-氰苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧苯 · 基）-4，5 -—鼠味唆-1 -基]-。底4 - 1 -基-甲S同， i) 1-(4-{4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基 乙氧基）苯基]-4,5-二氫咪唑-1-羰基}-哌畊-1-基）- -22- 200301112 (18) 乙酮； j) 1-(4-{4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-氟乙氧基）-4-甲 氧苯基]-4,5-二氫咪唑-1-羰基卜哌畊-1-基）-乙酮； k) 4-{4,5-雙- (4-氯苯基）-2-[2-(2-氟乙氧基）-4-甲氧苯 基]-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基}-哌畊-2 -酮； l) [4，5 -雙- (4-氣冬基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧冬基）-4,5** 二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮鹽酸鹽； m) 4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羧酸甲基-(2-甲胺乙基）-醯胺； η) 4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羧酸（2-二甲胺乙基）甲基-醯胺，三氟 乙酸鹽； 〇) 4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羧酸（2 -二甲胺乙基）-醯胺，三氟乙酸 鹽； Ρ) 4，5-雙-(4 -氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羧酸（2 -胺乙基）-醯胺，三氟乙酸鹽； q) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-(4 -吡咯啶-1 -基-哌啶-1 -基）-甲酮 鹽酸鹽； r) [4，5-雙- (4-氯苯基）-2-(4-甲氧基-2-丙氧苯基）-4,5· 二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，三氟乙酸鹽； s) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲基-哌畊-1-基）-甲酮 -23- 200301112
(19) 鹽酸鹽； t) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羧酸（2 -嗎啉-4 -基乙基）-醯胺 鹽酸鹽； u) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羧酸（2-哌畊-1-基乙基）-醯胺 鹽酸鹽； v) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丁氧基-4-甲氧苯 基）-4,5 -二氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮鹽酸鹽； w) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(3 -甲基-哌畊-1-基）-甲酮 鹽酸鹽； X) {4,5-雙- (4-氯苯基）-2-[4-甲氧基·-2-(2-甲氧乙氧基） 苯基]-4，5 -二氫咪唑-1 -基}-哌畊-1 -基-甲酮，三氟 乙酸鹽； y) {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2 -氟乙氧基）-4-甲氧苯 基]-4，5 -二氫咪唑-1 -基卜哌啩-；1 -基-甲酮； z) {4,5-雙-(4·氯苯基）-2-[2-(2 -氟乙氧基）-4-甲氧苯 基]-4,5-二氫咪吐- l- 基}(4-说p各淀-1-基-喊症-1- 基）-甲S同鹽酸鹽； aa) 2-胺基- l-{4-[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基卜哌畊-1 -基}-乙 酮； bb) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧苯 •24- 200301112 (20) 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基} 2 -羥基-乙 酮； cc) 1-{4-[4,5 -雙-(4-氣+基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧冬 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-l-基}-2,3-二羥基 --丙-1 -嗣； dd) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2,3-二羥丙基）-哌畊 -1 -基]-甲酮； ee) 4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -羧酸二甲-醯 胺； ff) 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-羧-醯胺； 88)[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4，.5-二氫 咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； hh) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪α坐-1 _基]-嗎琳-4 -基-甲酮； ii) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮； jj) [4,5 -雙-(4-氣冬基）-2-(2，4-二乙氧表基）-4,5 -二氯 咪唑-1-基]-(4-甲基-哌畊-1-基）-甲酮； ， 让1〇1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基}-乙酮； 11) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 -25- 200301112
(21) 咪唑-1-基]-(4-甲磺醯基-哌畊-1-基）-曱酮； 111111)[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-(4-吡咯啶-1 -基-哌啶-1 -基）-甲酮； ηη) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-(4·甲基-哌畊-1-基）-甲酮； 〇〇) [4,5-雙-(4 -溴苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-(4 -乙基-哌畊-1 -基）-甲酮； ρρ) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基卜嗎啉-4-基-甲酮； qq) 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-羧-醯胺； rr) 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -複酸二甲-醯胺； ss) [ 4，5 -雙-(4-乳各基）-2 - (4 -二甲胺基-2 -乙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； tt) [4,5 -雙- (4-乳冬基）-2-(2-乙氧基-4-乙尽基）-4,5 -二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； uu) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； vv) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4 -乙基-2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； ww) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； XX) 1-{4-[4,5 -雙-(4-鼠豕基）-2-(4-二甲胺基-2-乙氧苯 -26- (22) 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基}-乙酮；及 yy) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-5-甲苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，三氟乙酸鹽； 於另外實施例中，本發明有關式I化合物選自下列之群： a) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二 氮味σ坐-1 _基]-(4 - P比淀-1 -基-α展淀-1 -基）-甲酉同， b) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-甲酮； c) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； d) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟-2-異丙氧苯基）-4,5-二 氮味峻-1 -基]-(4 -口比鸣^咬-1 -基-^展症-1 -基）-甲嗣， e) [4,5 -雙- (4-鼠冬基）-2-(4 -氣-2-異丙氧基本基）-4,5· -—氮味峻-1-基]-(4 -—甲胺基-σ瓜咬-1 -基）-甲嗣， f) [4，5 -雙- (4-鼠尽基）-2-(4 -氣-2-異丙氧基私基）-4,5· 二氫咪唑-1 -基]-(4 -甲基-哌畊-1 -基）-甲酮； g) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟-2-異丙氧基苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； h) [4，5 -雙- (4-氣尽基）-2-(4 -氣-2-異丙氧基苯基）-4,5_ 二氫咪唑-1 -基]-(4 -甲磺醯基-吡畊-1 ·基）-甲酮； i) 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟-2-異丙氧基苯 基）-4，5 -—鼠味唾-1 -被基]-17瓜。井-2 -嗣， j) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2 -色滿-8-基4,5-二氫咪唑-1-基]-嘁畊-1 -基-甲酮； -27- 200301112
(23) k) 4-[4,5-雙- (4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -氟苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -羰基]-哌17井-2 -酮； l) [4，5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二 氫咪峻-1 -基]-嗎4 - 4 -基-甲酮； m) [4,5-雙- (4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二 氫咪唆-1-基]-(4-p比咯症-1-基-喊咬-1-基）-甲酮； η) [4，5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-甲酮； 〇) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二 氫咪嗤-1 -基]-喊畊-1 -基-甲酮； Ρ) [4,5 -雙-(4-氣麥基）-2-(2-¾戊氧基-4-甲乳本 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； q) {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-二甲胺基乙氧基）-4-甲氧 苯基} - 4，5 -二氫咪唑-1 -基}-哌畊-1 -基-甲酮； r) {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-咪唑-1-基-乙氧基）-4-甲氧苯基} - 4，5 -二氫咪唑· 1 -基}-哌畊-1 -基-甲酮； s) [2-(4·氣-2-乙氧夺基）-4,5 -雙- (4-鼠本基）-4,5 -二氯 咪唑-1 -基]•哌畊· 1 -基-甲酮鹽酸鹽； t) [2-(4-氯-2-乙氧苯基）-4,5-雙- (4-氯苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-(4 -甲基-哌畊-1 -基）-甲酮鹽酸鹽； u) [2-(4-氯-2-乙氧苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-(4 -吡咯啶-1 -基-喊啶-1 -基）-甲酮鹽酸 鹽 ； v) [2-(4 -氣-2-乙氧^冬基）-4,5 -雙- (4-鼠尽基）-4,5 -二鼠 -28- 200301112 (24) 咪唆-1 -基]-嗎淋-4 -基-甲酮； w) 1-{4-[2-(4-氣-2-乙氧冬基）-4,5 -雙-(4-氣冬基）-4，5 -二氫咪唑· 1 -羰基]-哌畊-1 -基卜乙酮； X) [2-(4-氯-2-乙氧苯基）-4,5-雙- (4-氯苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮鹽酸 鹽； y) 4-[2-(4·氣-2-乙氧冬基）-4,5 -雙- (4-氣本基）-4,5 -二 氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮； z) [ 4，5 -雙-(4 -氣冬基）-2 - (4 -乙氧基-2 -異丙氧冬 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； aa) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-5-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，三氟乙酸鹽； bb) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-5-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-曱磺醯基-哌畊-1-基）-甲.酮； cc) [4,5 -雙- (4-氣本基）-.2-(2-乙氧基-5-甲乳苯基）-4,5· 二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮鹽 酸鹽； dd) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,5-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮鹽酸鹽； ee) [4,5-雙-(4-鼠尽基）-2-(2,5-二乙氧各基）-4,5 -二風 咪唑-1-基]-(4-甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮； ff) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-異丙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮； 29- 200301112
(25) gg) 4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2 -異丙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮； hh) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧基-2-異丙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑· 1 -羰基]-哌畊-1 -基-甲酮； ii) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧基-2-異丙氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮； jj) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧基-2-異丙氧苯 基）-4，5 --一氮味σ坐-1 -基]-[4-(2 -罗至乙基）-。瓜p井-1 · 基]-甲酮鹽酸鹽； kk) 1-{4·[4,5 -雙-(4-鼠冬基）-2-(4-乙氧基-2-異丙氧本 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基卜乙酮； 11) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5 -乙氧基-2-異丙氧苯 基）-4,5-« —鼠味峻-1 -故基]-17底呼- l-基}-乙嗣； mm) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-異丙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-(4 -吡咯啶-1 -基-咬啶-1 -基）-甲酮； nn) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-5-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌呼-1 -基-甲酮，三氟乙 酸鹽； 〇〇) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二異丙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； pp) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，5-二異丙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，鹽酸鹽； -30- 200301112 (26) qq) 1-[4,5 -雙- (4-鼠冬基）-2-(2-甲氧基-5-嗎琳-4 -基-甲 苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 ·基]-2 -甲基丙-1 -酮； rr) l-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-羥甲基-5-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基丙-1-酮； ss) 1-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(3 -羥甲基-5 -甲氧甲苯 基）-4，5 --一氣味咬-1 -基]-乙S同， it) 1-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(3-甲氧基-5-甲氧甲苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基丙-1-酮； uu) 3-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-1-異丁醯基-4,5 -二氫咪唑 -2-基]-5-甲氧甲基苯甲酸； vv) 1-[4,5-雙-(4 -氯苯基）-2-(5-乙氧甲基-2,4-二甲氧 苯基）-4,5 -二氫咪唑-1-基]-2 -甲基-丙-1-酮； \¥\\^)[4,5-雙-(4-鼠尽基）-2-(2-乙氧基-6-甲乳苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]•哌畊-1 -基-甲酮；及 XX) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧甲基-2，4-二甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮。 於另外實施例中，本發明有關式I化合物選自下列之群： a) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥丙基）-哌畊-1-基]-甲酮； b) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-蘇-[4-(2 -羥基-1-甲基丙 基）-哌畊-1 -基]-甲酮； c) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 -31 - 200301112 (27) 基）·4，5-二氫咪唑-1-基]-赤-[4-(2-羥基-1-甲基丙 基）-哌畊-1 -基]-曱酮； d) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊- l-基}丙-2-酮； e) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[1，4]二氮雜萆-1-基-曱 酮； f) 4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌畊-2-酮； g) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧苯 基）-4，5 --鼠味吐-1 ·談基]-17底。井-1-基]·**2 -甲基-丙 -1 -酮； h) 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 ·二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -醛； i) 4-{4,5 -雙-(4-鼠冬基）-2-[4-甲氧基-2-(2,2,2 -二乳 乙氧基）苯基]-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基卜哌畊-2 -酮； j) 4-{4,5-雙-(4-溴苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基]-4,5-二氫咪唑-1-羰基}-哌畊-2-酮； k) [4,5 -雙-(4-乙块苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-(4 -吡咯啶-1 -基-1啶-1 -基）-甲酮； l) 1-{4-[2-(5-氯-2-異丙氧苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4，5 -二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1 -基}-乙酮；及 m) [5-(4-鼠冬基）-4-(4-乙決尽基）-2-(2-異丙氧基·4_ -32- 200301112 (28) 甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌 啶-1 -基）-甲酮。 於另外實施例中，本發明有關式II化合物選自由下列組 成之群： a) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1 -基]-2 -甲基丙-1 -酮； b) 1-[4,5 -雙-(4 -氯苯基）-2 -對甲苯基-4,5 -二氫咪唑 -1 -基]-乙酮； c) {4-[4,5 -雙-(4-氣 + 基）-1-異丁 SS 基-4,5 -二風-1H_ 咪唑-2 -基]苯氧基}乙酸乙酯； d) {4-[4,5 -雙-(4·氯苯基）-1-異 丁醯基-4,5 -二氫-1H-咪唑-2-基]苯氧基}乙酸； e) 2_ 甲基- l-[2,4,5-叁-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-丙-1 -酮； f) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基.）-2-(4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1 -基]乙酮； g) [2-(2-氯苯基）-4,5-雙- (4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌畊· 1 -基-甲酮； h) [2-(3-溴苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌畊-1 -基·甲酮； i) [2-聯苯-3-基-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲基-哌畊-1 -基）-甲酮； j) [4,5 -雙-(4-氣尽基）-2-(3 -p比洛淀-1-基表基）-4,5 -二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； -33- 200301112 (29) k) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -甲氧苯基）-4，5-二氫咪唑 -1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮； l) 1-[5-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧苯基）-4-(4-硝苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2 -甲基-丙-1-酮； m) l-[4-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧苯基）-5-(4-硝苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮； η) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-2 -甲基-1 -酮； 〇) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪 峻-1 -基]-(4 - ρ比17各淀-1 -基-ρ比症-1 -基）-甲嗣， Ρ) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1 -基]-哌畊-1 ·基-甲酮； q) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1 -基]-(4 -二甲胺基-哌啶-1 -基）-甲酮； r) [1，4’]_ 二-哌啶-1’-基-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異 丙氧苯基）-4,5 -二氫咪咬-l -基]-甲酮； s) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮； t) {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-甲基丁氧基苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基卜哌畊-1 -基-甲酮； u) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-戊氧苯基）-4,5-二氫咪唑 -1-基]-17底呼-1-基-甲嗣； v) [4,5 -雙-(4 -乳；^基）-2-(3-乙氧本基）-4,5-二氯味峻 -1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，三氟乙酸鹽； -34- 200301112 (30) w) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(3-異丙氧苯基）-4，5-二氫咪 唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，三氟乙酸鹽； X) 1-{4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -羰基]-哌啩-1 -基}-乙酮； y) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2 -乙氧苯基）-4,5-二氫咪唑 -1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮； z) 1-{4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基}-乙酮；及 aa) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基卜甲酮。 根據本發明之化合物，對各種腫瘤細胞系顯示強抗腫瘤 活性。此抗腫瘤活性指示本發明化合物及其醫藥上可接受 之鹽因此可為抗腫瘤劑。 本發明之一實施例亦為包含根據本發明化合物為活性 成分及醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。較佳地，根據本 發明之醫藥組合物適宜供口服或腸外投藥。 醫藥組合物可以例如錠劑、塗膜錠、糖球、硬或軟明膠 膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式經口投藥。投藥亦可由 直腸進行，例如使用栓劑；局部或經皮投藥，例如使用款 膏、霜劑、凝膠或溶液；或腸外投藥，例如使用注射用溶 液。 供製備錠劑、塗膜錠、糖球或硬明膠膠囊，可將本發明 化合物與醫藥上無活性之無機或有機賦形劑混合。供錠 劑、糖球或硬明膠膠囊用之合宜賦形劑之實例，包括乳 -35- 200301112
(31) 糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其鹽。 供與軟明膠膠囊使用之合宜賦形劑，包括例如植物油、 蠟、脂、半固體或液體多醇類等，依活性成分之性質而定， 然而，對軟明膠膠囊亦有完全無需賦形劑之情形。 供製備溶液及糖漿劑，可用之賦形劑包括例如水、多元 醇、蔗糖、轉化糖及葡萄糖。 供注射用溶液，可用之賦形劑包括例如水、醇、多元醇、 甘油及植物油。 供栓劑及局部或經皮應用，可用之賦形劑包括例如天然 或硬化油、蠟、脂及半固體或液體多元醇。 醫藥組合物亦可含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、 乳化劑、甘味劑、著色劑、氣味劑、供變化滲透壓用之鹽、 缓衝劑、塗布劑或抗氧化劑。彼等亦可含其他治療上有用 之劑。 概言之，供口服之醫藥調配劑可為顆粒劑、錠劑、糖膜 鍵、膠囊、丸劑、懸浮液或乳液，供腸外用注射例如靜脈 内、肌肉内或皮下用，可以滅菌水性溶液之形式，可含其 他物質如鹽或糖，使溶液為等張。抗腫瘤劑亦可以栓劑或 陰道栓劑之形式投藥，或彼等可局部地以洗劑、溶液、霜 劑、軟膏或撒粉之形式應用。 本發明亦有關上述化合物之用於製備藥劑，更佳地，供 治療或控制增殖病用之藥劑，最佳地供治療或控制癌用之 藥劑。 例如，彼等用於治療或控制乳、結腸、肺或前列腺腫瘤。 -36· 200301112 (32) 本發明之另外實施例有關治療細胞增殖病之方法，包括 投與需其之患者一治療上有效量之根據本發明化合物。更 佳地，根據本發明之方法有關其中之細胞增殖病為癌之方 法，且最佳地，其中之鹽為乳、結腸、肺或前列腺腫瘤。 最後，本發明有關用於治療之式I化合物與式II化合物。 例示之本發明化合物，有利地顯示由約70 hM至約100 mM 之 IC50s。 根據本發明化合物之治療上有效量，意指有效於預防、 減輕或改善病之症候群或延長待治療之患者存活之化合 物量。治療上有效量之決定係於精於此技術者之範圍内。 根據本發明化合物之治療上有效量或劑量，可於寬廣限 制内變化，且可以已知於技藝之方法決定。此等劑量可於 各特定情形之個別需求調整，包括待投與之特定化合物、 投與途徑、待治療之情況及待治療之患者。一般，.於口服 或腸外投與約7 0公斤重之成人之情形，每日劑量為約1 0 毫克至約10,000毫克，較佳地約200毫克至約1，000毫克為適 當，雖然當有特別指示時，亦可超過上限。每日劑量可以 單一劑量或分成幾次投與，或供腸外用時，可以連續輸注 給藥。 本發明化合物可依提供於下面之圖示之方法製備。起始 化合物為技藝所知或商業上可得。下面之定義可供合成圖 TF中應用： VI、V2、V3、V4、V5 各分另ij 選自鹵素、-OV6、-SV7、 -NV8V9、-CONV8V9、-COOV10、鹵素、硝基、三氟甲基、 -37- 200301112
(33) 烷基，其視情況可由VI 1及環烷基取代； V 1、V2可一起形成具1或多個以上之雜原子、視情況由 V 1 0取代之雜環之一部分。 V 2，V 3可一起形成具一或多個以上之雜原子且視情況 由V 1 0取代之雜環之一部分。
Yl、Y2各分別選自-Cl、-Br、硝基、氰基；及- C = CH。 V係選自 COV12及 CONV13V14， V 6選自Η、視情況由V 1 1取代之C i - C 6烷基及環烷基； V7選自烷基； V 8，V 9各別選自Η、C i - C 6烷基及環烷基； V 8，V 9 —起可形成具1個以上之雜原子之雜環一部分。 V 1 0選自Η、C 1 - C 6烷基及環烷基； VII 選自-C〇NV8V9、-NV8V9、-CO〇V10、芳基、鹵素、Ci-Cs 烷氧基、-嗎啉基及雜環； V12選自Η、Ci-Cs烷基、環烷基、芳基、雜環及雜芳基； V13與V14分別選自烷基、環烷基，由VII取代之 C i - C 4烷基；或 V13與V14—起可形成雜環如-嗎啉、-哌啶、吡咯啶及-哌畊之一部分；-哌畊可由C i - C 6烷基、羥烷基、以羥基及 胺基取代之醯基、烷磺醯基、CONH2、CONV8V9、酮基、 羥基取代； -旅症可由二燒胺、。比洛咬或·咬淀取代。 -38- 200301112
將式2化合物，為已知化合物或由已知方法製備之化合 物，使用HC1氣體（於乙醇中），於數小時至數週之一段時 間轉化成式3化合物。再將式3化合物與式4化合物於溶媒 如乙醇中、6 0至100 °C之溫度下反應，得式5化合物。 當V為COV12時，將式5化合物與式C1C0V12(已知化合物 或由已知方法製備之化合物）於0 °C至2 5 °C，於鹼如三乙胺 存在下反應，得式1化合物。 當V為CONV13V14(若NHV13V14為已知化合物或由已知 方法製備之化合物）時，將式5化合物與光氣於0 °C、三乙 胺存在下反應，接著以式HNV13V14化合物處理，得式1化 合物。 -39- 200301112 (35)
如圖式11所述，當V 1 5取代之-哌畊無法購得（V 1 5可為醯 基、以羥基、胺基、經保護胺基及磺醯基取代之醯基）時， 式7化合物可如下製備：將式5化合物與光氣及三乙胺反 應，接著以-哌畊處理，得式6化合物。將6之化合物與VI5X 反應，得式7化合物。 如圖式III所述，可自式6化合物，藉由與光氣及三乙胺 反應，接著以NHV8V9(已知化合物或由已知方法製備之化 合物）處理，製備式8化合物。 -40- 200301112 (36) 圖式in
式4之内消旋1，2-二胺（Υ1=Υ2)之製備可依照文獻之方 法（參見 Jennerwein，Μ. et al· Cancer Res. Clin. Oncol. 1988，114, 347-58; Vogtle，F·; Goldschmitt，E. Chem. Ber· 1976, 109, 1-40)。 若欲製備式4中Y 1 ?Y2之化合物，可將既存之方法加以 修飾。可使用等莫耳之苯甲醛與内消旋1，2-雙- (2-羥苯基） 乙-1，2-二胺之混合物，得.1,2-二胺（圖式IV)之混合物。 Knolker，H.J.，et al. Tetrahedron Letters 1 998，39, p 9407。然後將 其與二碳酸二第三丁酯於二甲胺基吡啶存在下反應，於 HPLC純化後得式9化合物。再將化合物9以氫溴酸於熱乙 酸中處理，轉化成式4化合物。 -41 · (37)200301112
圖式IV yi 丫2
其中於第一結構中Υ^γ2 ;於第二 結，中γ1=γ2但不等於第一結構； 於第三結構中，Υ丨不等於Υ2
^ I備抶法購得之式2化合物時，可使用已知於技藝 爻許多合成方法。合成此等苄腈之合宜方法提供於實例 中。下面圖式說明這些方法中之—些方法。 式II化合物（V16可為任何合宜之基如VI、V2、V3、V4 或V〕）之製備，可使用習用方法（圖式V)以V6X (x = c卜Β Γ， I)將式ι〇化合物烷基化。酚鹽陰離子之生成藉由鹼如碳酸 铯或碳酸鉀。反應典型地於迴流丙酮中進行。v6亦可使 用密柱諾布（Mhsunobu)反應引入（參見例如仙钟^，D. L 〇rg React. 1992, 42, 335-656)。 -42- 200301112 (38)
圖式v
V6X,鹼 或密柱諾布
使用文獻方法（1^1*1)1^1^1：，3.1^;〖€11^]：，3.1^;界&(11&，]^1.3· Synthesis 1985, 510-512; Bergeron, R. J. et al. J. Med. Chem. 1999, 42，95-108)，可將式12化合物（VI 6可為任何合宜之基如 VI、V2、V3、V4或V5)轉化成芊腈13。可再使用V6X (X = C1，Br，I)或密柱諾布反應將V基引入得芊腈13(圖式 VI)。
圖式VI
式1 5化合物之製備可藉由酚1 4之溴化或碘化（圖式V11) (V16可為任何合宜之基如VI、V2、V3、V4或V5)。可使 用反應條件如N -溴琥珀·酿胺/四氫吱喃或琪/乙酸|它 (1)(參見如 Carreno，M. C·; Garcia Ruano，J. L.; Sanz，G·; Teledo, M. A.; Urbano, A. Synlett 1997, 1241-1242; Cambie, R. C.;
Rutledge, P. S.; Smith-Palmer, T.; Woodgate, P. D. J. Chem. Soc., •43-
200301112 (39)
Perkin Trans. 1 1976，1161-4)。然後可使用 V6X(X = C1，Br I)或密拄諾布反應將V5基？1入。轉化芳族鹵化物成對應之 腈之方法已知於技藝（參見例如Okano，T.; Iwahara，M·; Kiji’ J.，Synlett 1998，243)。鹵化物 15(Χ，= Βγ，I)之氰化可使用氨 化鋅，以如四（三苯膦）免（0)為觸媒完成。可使用A媒如 二甲基甲-醯胺，反應溫度於8〇-11〇。(：之間。
圖式VII V16
〇H NBS, THF l2, TIOAc 14
V16 15 1 MX,鹼 或密柱諾布 2 Zn(CN)2, Pd(0)
N
ψ6
OVQ 13 於圖式VIII中，使用HNV7V8將芳族.鹵化物16胺化及用 I巴為觸媒’得式17之卞腊（參見例如Harris，Μ· C·; Geis，0·，
Buchwald，S· L. J·〇rg. Chem· 1999, 64, 6019) 0
圖式VIII
式13化合物（乂16可為任何合宜之基如¥1、乂2、乂3、乂4 或V 5 )之製備，可藉由2 -鹵基芊腈丨8之親核性取代反應（圖 式 IX)(參見例如 X = F ·· Wells，K. M.; Shi，Y.-J·; Lynch，J. E·; -44- 200301112
(40)
Humphrey, G. R.; Volante, R. P.; Reider, P. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37，6439-6442; X=N02 : Harrison，C. R·; Lett，R. M.; McCann，S. F·; Shapiro, R·; Stevenson，T. M. WO 92/03421, 1992) 0
圖式IX
為製備式21中VI、V2、V3、V4或V5 = 〇V6之芊腈，將二 元醇1 9以合宜之V6X(X = C1，Br，I)依次烷基化。再使用 Zn(CN)2& Pd(0)觸媒將溴化物20轉化成腈21(圖式X)。
圖式X
下面實例中有某些有關提供於美國臨時專利申請案第 60/341,729號中之實例。該案中之實例，以引用之方式併 入本文中。 本發明包含下面實例。對於所示之結構式，要了解的 是，具可利用之電子之氧與氮原子，具結合於其上之Η， 其由化合物之名稱上所指示。下面實例說明製備本發明化 -45- (41) 200301112 σ物足枚佳方法’但並非表示本發明之範圍受限於此。 實例 實例1 雙- (4 -氯苯基）-2_(2,4-二甲氧苯基）_4,5_二氫咪 嗤-1-基甲基-丙-^酮
CI
知HC1虱體通過2,肛二甲氧苄腈（5·2〇克，32毫莫耳）於無 扒乙醇（2〇〇笔升）中足〇cc之溶液。7小時後，停止hci氣 ^反應混合物於室溫攪拌過夜。除去溶媒，殘留物於 乙醚中研磨得2,心二甲氧基苄醯亞胺乙酯鹽酸鹽（4.5克， 5 7%)。將其使用無再純化。 將内消旋1，2-雙-(4·氯苯基）·乙-it二胺（121克，4·3〇 笔莫耳’根據 Jennerwein，Μ· et al· Cancer Res· Clin· Oncol· 1988, 1 14, 347-8; Vogtle，F·; Goldschmitt，E. Chem. Ber· 1976，109，1-40 所述方法製備）與2,4_二甲氧基芊醯亞胺乙酯鹽酸鹽（1.58 克’ 6.43毫莫耳）於乙醇（3〇毫升）中之溶液，迴流加熱16 小時。反應混合物以NaHC03溶液（10毫升）鹼化，再以乙酸 乙醋抽提。有機抽提物以鹽水洗，於無水Na2S〇4上乾燥。 再遽除固體，濾液真空濃縮。粗殘留物以快速層析法（拜 歐塔格（Biotage) System, KP-SilTM 32-63 微米，60A矽膠），以 2-6%甲醇（於CH2C12中）溶離，得4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4- -46- (42) 200301112 二甲氧苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑（1.10克，60%)。 將異丁醯氯（19微升，〇· 18毫莫耳）加至三乙胺（25微升， 0.18毫莫耳）及4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯 基）-4,5-二氫-111-咪唑（70毫克，0.164毫莫耳）之溶液。反 應混合物於室溫攪拌2小時。其以CH2C12稀釋，以水及鹽 水洗再於Na2S04上乾燥。減壓下除去溶媒，殘留物使、用 0.5-1%甲醇（於<^20：12中）於矽膠上層析，得1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1·酮。HR-MS(EI，m/z)C27H26N203C12(M+)之計算值 496.1320，實測值 496.1319。 實例2 以類似實例1中所述方式，製備下面化合物。 a) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-乙酮。HR-MS(EI，m/z)C25H22N203C12(M+)之計 算值 468.1007，實測值 468.1020。
b) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二曱氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮。HR-MS(EI，m/z) C28H28N203C12(M+)之計算值 510.1477，實測值 510.1476。 c) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1 -基]環戊基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)C29H28N203C12(M+) -47- 200301112
(43) 之計算值522.1477，實測值522.1470。 d) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]嘧吩-2-基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)C30H30N203C12 (M)+之計算值 536.1 633，實測值 536.1 633。 e) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1·基]-噻吩-2-基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)C28H20N2O3C12S [(M-2H) + ]之計算值 534.0572，實測值 534.0566。 f) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基卜異噚唑-5-基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)C27H21N304C12 (M+)之計算值 521.0909，實測值 521.0892。 g) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-呋喃-2-基-甲酮。HR-MS(EI，m/z)C28H20N2O4C12 [(M-2H) + ]之計算值 518.0800，實測值 518.0802。 h) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑 -1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(EI，m/z)C26H25N202C12 [(M + H) + ]之計算值 467.1289，實測值 467.1295。
0 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-對甲苯基-4,5-二氫咪唑-1· 基]-乙酮。HR-MS(EI，m/z)C24H20N2OC12(M+)之計算值 422.0953，實測值 422.0950。 j) {4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-1-異 丁醯基-4,5-二氫-1H-咪 -48- 200301112 (44) 唑-2-基]-苯氧基卜乙酸乙酯。HR-MS(ES，m/z)C29H29N204C12 [(M + H) + ]之計算值539.H99，實測值539·15〇6。起始之（4·氰 基苯氧基）乙酸乙酯係自4-羥基芊腈及溴乙酸乙酯如 Kirkiacharian, S.; Goma, J. R. et al. Ann. Pharm. Fr. 1989, 47, 16-23中所述製備。 k) {4-[4,5-雙-(4 -氯苯基）-1-異 丁醯基-4,5-二氫-1H-咪 唑-2 -基]苯氧基卜乙酸之製備係由{4-[4,5 -雙-(4-氯苯 基）-1 -異丁酿基-4，5 -二鼠-1 Η -味。坐-2 -基]-夺氧i基}-乙 乙酯之水解。HR-MS(ES，m/z)C27H25N204C12(M+)之計算值 511.1186 ，實測值 511,1191 。 l) 2 -甲基- l-[2,4,5-三-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-丙-1-酮。HR-MS(FAB，m/z)C25H22N20C13[(M+H) + ]之計算值 471.0797，實測值 471.0814。 m) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑 -卜基]-乙酮。HR-MS(FAB，m/z)C24H21N202C12[(M+H)+]之計 算值 439.0980，實測值 439.0967。
η) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,3-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)C27H27N203C12 [(M+Η) + ]之計算值 497.1393，實測值 497.1398。 實例3 •49- 200301112
(45) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二曱氧苯基，5-二氫咪唑 -1-基]-(4-甲基-p底呼-1-基）-甲嗣
將光氣（1·31 φ升’ 2.53毫莫耳，193N1於甲苯中）滴加至 三乙胺（0.37毫升，2.64毫莫耳）與4,5-雙“4•氯笨基）_2_ (2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑（22 5毫克，0.53毫莫 耳，實例1)於THF(5毫升）中之冷卻（〇它）混合物中。反應 混合物攪拌2.5小時並蒸發。殘留物保持於高真空下3〇 分’並再落解於CHzClJlO毫升）中。將此漿狀物滴加至N_ 甲基-哌畊（1·05克’ 10.48毫莫耳）於ch2C12(5毫升）中之溶 液。1小時後，反應物以NaHC03水溶液處理並以CH2C12抽 提。有機相以水及鹽水洗，於Na2S04上乾燥。蒸發溶媒， 殘留物於矽膠上使用1 - 4%甲醇（於ch2C12中）層析，得[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基卜4,5-二氫咪。坐-1-基]-(4-甲基-哌畊-1-基）-甲酮。HR-MS (ES，m/z)C29H31N403C12 [(M + H) + ]之計算值 553.1768，實測值 553.1773。 實例4 以類似實例1與3中所述方法，製備下面化合物。 a) [2-(2-氯苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）·4,5-二氫咪唑-1-基]-哌口井-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C26H24N40C13[(M+H) + ] 之計算值513.1009，實測值513.1013。 • 50- 200301112 (46)
b) [2-(3->臭冬基）-4，5 -雙-(4-鼠苯基）-4，5-二鼠味峻-1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C26H24N40C12Br [(M+H) + ]之計算值 557.0505，實測值 557.0506。 c) [2-聯苯-3-基-4,5-雙- (4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基] •(4-甲基-哌畊-1-基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C33H31N40C12 [(M+H) + ]之計算值 569.1870，實測值 569.1 875。 d) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(3-吡咯啶-1-基-苯基）-4,5-二 氯咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮係自3 -吡咯啶并芊腈（述於 以前專利中）合成。HR-MS(ES，m/z)C30H32N5OC12[(M+H) + ] 之計算值548.1979，實測值548.1980。 e) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基卜哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C28H29N403C12 [(M+H) + ]之計算值 539.1610，實測值 539.1613。
f) [4,5·雙- (4-氯苯基）-2-(2-氟-6-甲氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-l-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-l-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C29H30N4O3FC12[(M+H)+]之計算值 571.1674，實測值 571.1678。 *51- 200301112
(47) g) 1-{4·[4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-基-乙酮。HR-MS(ES，m/z) C30H31N4O4Br2[(M+H) + ]之計算值 669.0707，實測值 669.0710。 h) [4,5 -雙- (4 -溴苯基）-2-( 2，4 -二甲氧苯基）-4,5 -二氫咪 唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C3 0H3 3N4O4Br2[(M+H) + ]之計算值 671.0863，實測值 671.0870。 i) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-卜 基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]_甲酮。；^11-“3斤3，111/2) C29H31N403Br2[(M+H)+]之計算值 641.0758，實測值 641.0765。
實例5 1-[5-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧苯基）-4-(4-硝苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-2 -甲基-丙-1-酮及ι_[4-(4-氯苯基）-2-(4 -甲 氧苯基）-5-(4 -硝苯基）-4,5 -二氫咪唑-1-基]-2 -甲基-丙-1- 酮 於内消旋1，2-雙（4-羥苯基）_乙-i，2-二胺（5.38克，22毫莫 耳）（依 Vogtle，F·; Goldschmitt，E. Chem· Ber· 1976, 109, 1-40 所述 方法製備）於乙腈（5 0毫升）中之溶液，加4 _硝基苯甲醛 (3.33克，22毫莫耳）與4-氯笨甲醛（3.31克，23.5毫莫耳）。 反應混合物於溫和迴流下加熱1 2小時。冷卻至室溫後， •52· 200301112 (48) 真空除去溶媒。殘留物懸浮於3N H2S〇4，反應混合物於迴 流下加熱2小時。冷卻至室溫後，以乙醚（1 X 1 0毫升）抽提 除去水楊醛副產物。澄清水層以5% NaOH溶液中和沉澱出 二胺產物（pH〉9)。過濾收集粗的1-(4 -氯苯基）-2-(4-硝苯 基）-乙-1，2-二胺（4.61克），真空下乾燥過夜。 將二碳酸二第三丁酯（6·77克，3 1毫莫耳）加至粗的1-(4-氯苯基）-2-(4-硝苯基）-乙-1,2-二胺（2.92克）於乙腈（100毫 升）中之溶液（於冰浴中）。加二甲胺基吡啶（122毫克，1毫 莫耳），移除冰浴。1小時後，再加二甲胺基吡啶（122毫克， 1毫莫耳）。幾分後，混合物於1 0分内溫至5 0 °C。蒸發溶媒， 粗混合物以逆相HPLC純化，得4-(4-氯苯基）-5-(4-硝苯 基）_2_酮基-環戊-1，3-二羧酸二第三丁酯（1·19克）。 將4-(4-氯苯基）-5-(4-硝苯基）-2-酮基-環戊-1,3-二羧酸 二第三丁酯（1.0克，2.0毫莫耳）於氫溴酸（4.37毫升.，48%) 與乙酸（3.21毫升）中之混合物於迴流下加熱過夜。冷卻至 室溫後，加水。混合物以乙醚洗，再以ION NaOH鹼化。 水層以CH2C12抽提。有機抽提物以鹽水洗，於MgS04上乾 燥，蒸發得1-(4-氯苯基）-2-(4-硝苯基）-乙-1,2-二胺（464毫 克，80%)。 於1-(4-氯苯基）-2-(4-硝苯基）-乙-1，2-二胺（200毫克， 0.68 5毫莫耳）及4-甲氧基芊醯亞胺乙酯鹽酸鹽（148毫克， 0.686毫莫耳）於乙醇（5毫升）中之溶液中加三乙胺（0.11毫 升，0.79毫莫耳）。反應混合物於迴流下加熱1 2小時。除 去溶媒得澄清油。再將其溶於CH2C12(2毫升）及Na2C03水溶 -53- 200301112
(49) 液。產物以CH2C12(2 X20毫升）抽提。有機層以鹽水（1><5 愛升）洗’乾燥（NazSO4)及丨辰縮。粗殘留物以拜歐塔格（Bi〇tage) 快速層析法純化’以7 0 %乙酸乙g旨（於己燒中）溶離，得 ’ 4-(4 -氯苯基）-2-(4 -甲氧苯基）-5-(4 -硝苯基）-4,5 -二氫-1H- * 咪唑（103毫克，37%)。 ’ 將異丁臨氯（32微升，0.30毫莫耳）加至三乙胺（71微升， 0.51毫莫耳）及4-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧苯基）-5-(4 -硝苯 基）-4,5-二氫-1Η-咪唑（103毫克，0.25毫莫耳）之溶液。反 應混合物於室溫攪拌2小時，再以CH2C12及Na2C03水溶液稀 釋。有機層以水及鹽水洗，於Na2S04上乾燥。減壓下除去 溶媒，殘留物於矽膠上用1 0 - 4 0 %乙酸乙酯（於己烷中）層 析，得2種產物： 3)1-[5-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧苯基）-4-(4-硝苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2 -甲基-丙-1-酮（48毫克，40%)。HR-MS(ES， m/z)C26H25N304Cl[(M+H) + ]之計算值 478.1528 ，實測值 478.1533。
b) 1-[4-(4 -氯苯基）-2-(4 -甲氧苯基）-5-(4-硝苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1-酮（31毫克，26%)。HR_MS(ES， m/z)C26H25N304Cl[(M+H)+]之計算值 478.1528 ’ 實測值 478.1533 ° -54- 200301112 (50)
實例6 1-[4,5-雙- (4 -氯苯基）-2-(2 -異丙氧苯基）-4，5-二氫咪唑 -1-基]-2 -甲基-丙-1-酮
將2-氰基酚（5·0克，42毫莫耳）、碳酸铯（27.1克，82.9毫莫 耳）及2-碘丙烷（7.63毫升，76毫莫耳）於丙酮（80毫升）中之 混合物於6 0 °C加熱並劇烈攪拌。4 5分後，傾倒灰棕色混 合物，丙酮層真空濃縮。加水溶解固體，混合物以乙醚 (3 X 200毫升）抽提。有機層以水、IN NH4OH及鹽水洗，於 無水Na2S04上乾燥。再將固體濾除，濾液真空濃縮。粗殘 留以快速層析法（拜歐塔格（Biotage)系統，KP-SilTM 32-63微 米，6 0人矽膠）純化，以5 %乙酸乙酯（於己烷中）溶離，得 2-異丙氧基芊腈（6·6克，97%)為無色液體。 將HC1氣體通過壓力管中之2-異丙氧基苄腈（6.6克，40.9 毫莫耳）於無水乙醇（75毫升）中之溶液（0°C)。30分後，停 止HC1氣體。將反應瓶密封，於室溫攪拌3天。在管子冷卻 至0°C後，將壓力釋放。除去溶媒得淡黃油（10·1克）。將其 於乙醚（100毫升）中研磨得白固體。過濾收集2-異丙氧基芊 醯亞胺乙酯鹽酸鹽（9.17克，92%)，以乙醚（3X25毫升）洗， 真空乾燥。將其使用不再純化。 -55- 200301112
(51) 於三乙胺（0.88毫升，6·26毫莫耳）於乙醇（3·5毫升）中之溶 液，加内消旋1，2-雙（4-氯苯基）-乙-1,2-二胺（0.80克，2.85 毫莫耳，依 Vogtle，F·; Goldschmitt，Ε· Chem· Ber. 1976，109，1-40 所述之方法製備）及2-異丙氧基芊醯亞胺乙酯鹽酸鹽（0.86 克，3.52毫莫耳）。反應混合物迴流過夜。冷卻至室溫後， 反應混合物以CH2C12稀釋，以IN HC1及5% NaHC03水溶液 洗。有機層以鹽水洗，於無水Na2S04上乾燥。蒸發溶媒， 殘留物於矽膠上用2%甲醇（於CH2C12中）層析，得4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑（0.86克， 7 1%)。 將異丁醯氯（8.1微升，0.077毫莫耳）加至三乙胺（10.8微 升，0.077毫莫耳）及4,5 -雙-(4 -氯苯基）-2-(2-異丙氧苯 基）-4,5-二氫-1H-咪唑（30毫克，0.071毫莫耳）於CH2C12(3毫 升）中之溶液。反應混合物於室溫攪拌3小時。再以CH2C12 稀釋，以水及鹽水洗，於Na2S04上乾燥。減壓除去溶媒， 殘留物於矽膠上用2 5 %乙酸乙酯（於己烷中）層析，得 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基-丙-1·酮。HR-MS(ES，m/z)C28H29N202C12[(M+H) + ] 之計算值495.1601，實測值495.1606。 實例7 [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -吡咯啶-1 -基-哌啶-1 ·基）-甲酮 -56- 200301112
(52)
Ο 將光氣（2.95毫升，5.69毫莫耳，1.93Μ(於甲苯中））滴加 至三乙胺（1.3毫升，9.4毫莫耳）及4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫-1Η-咪唑（0·80克，1.88毫莫耳，實 例6)於CH2C12(15毫升）中之冷卻混合物（0°C )中。反應混合 物於0 °C攪拌3 0分並蒸發。殘留物於高真空下保持3 0分。 殘留物於矽膠上用60-80% CH2C12(於己烷中）層析，得4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基氯 (0.71 克，77%)。 將4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑 -1-羰基氯（200毫克，0.41毫莫耳）於15分内加至三乙胺 (0.23毫升，1.64毫莫耳）及4-(1-吡咯啶基）-哌啶（0.11克， 〇·70毫莫耳）於CH2C12(8毫升）中之溶液（0°C)。30分後，反 應混合物以水處理。混合物以CH2C12抽提，以水及鹽水 洗。有機抽提物於Na2S04上乾燥並蒸發。殘留物於矽膠上 用1-2%甲醇（於CH2C12中）層析，得[4,5-雙-(4-氯苯 基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1 -基）-甲酮（0·18克，72%)為非純白泡沫。HR-MS(ES， m/z)C34H39N402C12[(M + H) + ]之計算值 605.2445 ，實測值 605.2448。 -57- 200301112 (53) 實例8 以類似實例6與7所述方法’製備下面化合物。 a) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑 -1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H31N402C12 [(M+ H) + ]之計算值 537.1819，實測值 537.1828。
b) [4,5·雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑 -1-基]-(4-二曱胺基-哌啶 1-基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C32H37N4〇2C12[(M + H) + ]之計算值 579.2288，實測值 579.2293。 c) [1，4，]二-哌啶-Γ-基-[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧 苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C35H41N402C12[(M+H)+]之計算值 619.2601，實測值 619.2606。 <1)[4,5-雙-(4-乳冬基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫味峻 -1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C31H35N403C12[(M+H)+]之計算值 581.2081 ,實測值 581.2082。 〇){4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-甲基丁氧基）苯基]-4,5-二氫咪唑-1-基卜哌畊·1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C31H35N402C12[(M+H)+]之計算值 565·2132 ,實測值 565 214〇。 f) [4,5 -雙-(4-乳苯基）-2-(2 -戊氧苯基）-4,5-二氫咪咬-1-基]-哌畊-1-基·甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N402C12 -58- 200301112 9·Β·ΗΗΒΒ··Η·Η···Η·Β (54) [(M+H) + ]之計算值 565.2132，實測值 565.2138。 g) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(3 -乙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基·甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z) C28H29N402C12[(M+H) + ]之計算值 523.1662，實測值 523.1666。 h) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(3-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑 -1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z) C29H31N402C12[(M + H) + ]之計算值 537.1819，實測值 537.1824。 i) 1-{4-[4,5-雙- (4-溴束基）-2-(2-乙氧苯基）-4,5-二氫味 唑-1-羰基]-哌畊-卜基卜乙酮。HR-MS(ES，m/z)C30H31N4O3 Br2[(M+H) + ]之計算值 653.0758，實測值 653.0771。 j) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2 -乙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮。！*!11-：^3斤3，111/2) C30H33N4O3Br2[(M+H) + ]之計算值 655.0914，實測值 655.0928。 k) 1-{4-[4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-羰基]-哌啩-1-基卜乙酮。HR-MS(ES，m/z)C31H33N4 03Br2[(M+H) + ]之計算值 667.0914。實測值 667.0920。 l) [4,5-雙- (4·漠苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪峻 -1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮。只11-1^(£3，111/2) C31H35N403Br2[(M+H) + ]之計算值 669.1071，實測值 669.1069。 實例9 [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮鹽酸鹽 -59- 200301112 (55)
Cl 將2-羥基-4-甲氧基苯甲醛（25.0克，164毫莫耳）、乙酸鈉 (26.4克，322毫莫耳）、硝基乙烷（23克，307毫莫耳）於乙酸 (4 5毫升）中之混合物於迴流加熱6小時。混合物再冷卻至 室溫並倒入冰水中。濾除固體，以水洗並乾燥。粗固體以 乙酸乙酯中重結晶，得2-羥基-4-甲氧基苄腈為棕色固體 (15.9 克，65%)。 將碳酸铯（51·5克，158毫莫耳）加至2-羥基-4-甲氧基芊腈 (11.8克，79毫莫耳）於丙酮（100毫升）中之溶液。加2-碘丙 烷（12.5毫升，125毫莫耳）。混合物於迴流加熱3小時。加 水，混合物以乙醚（4 X 100毫升）抽提。合併之有機抽提物 以稀ΝΗ4ΟΗ、鹽水洗並乾燥（MgS04)。蒸發溶媒，殘留物於 矽膠上用5%乙醚（於己烷中）層析，得2-異丙氧基-4-甲氧 基芊腈（13.2克，87%)。 於HC1氣體通過於壓力管中之2-異丙氧基-4-甲氧基芊 腈（13.2克，69毫莫耳）於無水乙醇（200毫升）中之溶液1小 時（-10 °C)。將管子密封，於室溫攪掉7天。將管子冷卻至 -10°C再加乙醇（100毫升）。再於-10°C下將HC1氣體通過另 30分。將管子再密封，並於室溫攪拌7天。蒸發溶媒，殘 留物於乙醚中研磨，得2-異丙氧基-4-甲氧基芊醯亞胺乙 -60- 200301112 (56) 酉旨鹽酸鹽為白固體（17.5克’ 99%)。將其使用無再純化。 將2 -異丙氧基-4 -甲氧基宇醯亞胺乙醋鹽酸鹽（8.21克， 30毫莫耳）、内消旋I，〕-雙（4 -氯苯基）-乙-1，2 -二胺（7.59 克，27毫莫耳；依 Vogtle，F·; Goldschmitt，E. Chem· Ber. 1976, 109, 1-40所述方法製備）及三乙胺（8.35毫升’ 60毫莫耳）於乙醇 (2 00毫升）中之混合物於迴流加熱2 4小時。再加2 -異丙氧 基-4 -甲氧基芊醯亞胺乙酯鹽酸鹽（1.64克，6毫莫耳），反 應混合物於迴流加熱另24小時。加NaHC〇3水溶液，以 CH2C12(3x)抽提。合併之有機抽提物以水及鹽水洗’於 Na2S04上乾燥。殘留物於矽膠上用0.5-2%甲醇（於CHAie ) 層析，接著用乙醚（於戊烷中）重結晶，得4,5_雙-(4 -氯苯 基）-2-(2 -異丙氧基-4 -甲氧基苯基）-4,5 -二氫-1H -咪嗅（9 克，73%)。 將光氣（12毫升，23毫莫耳，1.93M(於甲苯中））滴加至三 乙胺（3.75毫升，26.9毫莫耳）及4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異 丙氧基-4-甲氧基苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑（3.50克’ 7.69毫 莫耳）於CH2C12(80毫升）之混合物中（0。(：）。反應混合物於0 。(：攪拌30分並蒸發。殘留物保持於高真空下30分。加 CH2Cl2(50亳升）至殘留物，於15分内滴加此落液至2 -旅口井 -1-基-乙醇（1〇克）於CH2C12(200毫升）之溶液（〇°C)。30分 後’反應物以水處理。混合物以CH2C12抽提，以水及鹽水 洗。有機抽提物於Na2S〇4上乾燥並蒸發。殘留物於矽膠上 用1-2%甲醇（於ch2C12中）層析，得[4,5-雙-(4-氯苯 基）-2-(2 -異丙氧基-4-曱氧苯基）-4,5-二氫咪唑-卜基]- -61 · 200301112 (57) [4-(2-¾乙基）-♦畊-1 -基]-甲酮為淡黃泡沐（4.07克’ 87%)。 將[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-¾乙基）-喊畊-1-基]-甲酮（2.20克’ 3.60毫莫耳）溶於稀^(：1(0.231^，20毫升）。過濾淡黃溶液並 冷；東乾燥，得[4,5 -雙- (4 -氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氣尽 基）-4,5-二氫咪唑-卜基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮 鹽酸鹽，為非純白粉末（2.26克，97%)。HR-MS(ES，m/z) C32H37N404C12[(M+H)+]之計算值 611.2187，實測值 611.2195。 實例1 0 以類似實例9中所述方法，製備下面化合物。 a) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-(4-甲磺醯基-哌畊-1-基）·甲酮。hr-ms(es， m/z)C30H33N4O5SC12[(M+H) + ]之計算值 63 1.1543，實測值 63 1.1549。
b) [4,5-雙- (4 -氯苯基）-2-(2 -乙氧基·4 -甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1_基]_甲酮。}^11-“3(£3, m/z)C31H35N404C12[(M+H) + ]之計算值 597.2030，實測值 597.2038 ° c) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二 -62- 200301112 (58) 氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H33N304 C12[(M+H) + ]之計算值 554.1608，實測值 554.1614。 d) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-(4 -甲基-哌畊-1-基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C30H33N4O3C12[(M+H) + ]之計算值 567.1924，實測值 567.1929。 e) 1-{4-[4,5 -雙-(4-氣；^基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-l-基}-乙酮。HR-MS(ES， m/z) C31H33N404C12[(M+H)+]之計算值 595.1874 ，實測值 595.1882。 f) 4-[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C29H29N404C12 [(M + H) + ]之計算值 567· 1561，實測值 567.1571。 g) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C30H33N4O3C12[(M + H) + ]之計算值 567.1924。實測值 567.1927。 h) 1-{4-[4,5 -雙-(4 -氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4 -甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊·1-基卜乙酮。HR-MS(ES， m/z) C32H35N404C12[(M+H)+]之計算值 609.2030，實測值 609.2036 ° i) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮之製備，藉 由[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮（實例l〇g)之磺醯化。HR-MS (ES，m/z)C31H35N405SC12[(M+H) + ]之計算值 645.1700,實測值 -63· 200301112 (59) 645.1710 。 j) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基_4 -甲氧苯基）-4，5- 二氫咪吐-1-基]-(2,5-二甲基-嗓畊-1-基）-甲酮。只尺-]^(£3，、 m/z)C32H37N403C12[(M+H) + ]之計算值 595.2237，實測值 · 595.2240 ° ‘ k) 4,5 -雙- (4 -氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5- 二氫咪咬-1 -幾酸雙-(2 -羥乙基）·醯胺。HR-MS(ES，m/z) C30H34N3O5C12[(M+H) + ]之計算值 586.1870，實測值 586·1878。 l) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪峻-1-基]-(4 -乙基·哌畊-1-基）·甲酮。hr-MS(ES，m/z) C32H37N403C12[(M+H)+]之計算值 595.2237，實測值 595.2241。 m) [1，4’]二-哌啶-1* -基-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙 氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪峻-1-基.]·曱g同。hr_MS(ES， m/z) C36H43N403C12[(M+H)+]之計算值 649·27〇7，實測值 649.2712。 n) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5- 二氫咪。坐-1-基]-(4-ρ比哈症-1-基-喊咬-1-基）·甲酮。HR-MS (ES，m/z)C35H41N403C12[(M+H) + ]之計算值 635·2550，實測值 635.2559 ° 〇) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基.4-甲氧苯基）-4,5- ^ 二氫咪^-1-基]-(4-二甲胺基-峰咬-1-基）_甲酮。hR-MS(ES， m/z)C33H39N403C12[(M+H) + ]之計算值 609.2394，實測值 609.2395 ° P) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5_ -64- 200301112 (60) 發明琴明讀頁 二氫咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C30H32N3O4C12[(M+H) + ]之計算值 568.1765，實測值 568.1768。 q) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌畊-1-基）_甲酮。HR-MS(ES， m/z) C33H39N4〇3C12[(M+H)+]之計算值 609.2394，實測值 609.23 95。用於合成上述化合物之N -異丙基-♦ p井係依Renau， Thomas Ε·; Sanchez，Joseph P. et al. J. Med. Chem· 1996, 39, 729-35 中所述方法製備。 r) 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮。HR-MS(ES，m/z) C30H31N4O4C12[(M+H)+]之計算值 581.1717，實測值 58 1.1723。 s) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基）-甲酮。HR-MS(ES, m/z)C32H36N304C12[(M+H)+]之計算值 596.2078 ，實測值 596.2081 ° t) [4,5 -雙- (4-氣冬基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌啶-1-基]-甲酮。1111^3 (ES, m/z)C33H38N304C12[(M+H) + ]之計算值 610.2234，實測值 6 10.2236。 u) [4.，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(3-甲基-哌畊·ΐ-基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C31H35N403C12[(M+H)+]之計算值 58 1.208 1，實測值 58 1.2081。 v) 1-{4· [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 -65- 200301112 (61) 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-2 -曱基-哌啩-1-基卜乙酮。 HR-MS(ES，m/z)C33H37N404C12[(M+H) + ]之計算值 623.2187， 實測值623.2190。 w) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -曱磺醯基-3-曱基-哌啩-1-基）-甲酮之製備係藉由[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-(3 -甲基-哌岍-1 -基）-甲酮 (實例 10u)之磺醯化。HR-MS(ES，m/z)C32H37N4〇5SC12 [(M+H) + ]之計算值 659.1856，實測值 659.1 856。 X) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C31H34N304C12[(M+H) + ]之計算值 582.1921，實測值 582.1926。 y) (4-胺甲基-哌啶-1-基）-[4,5 -雙- (4 -氯苯基）-2-(2 -異丙 氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氩咪唑-1-基]-甲酮。HR-MS(ES， m/z)C32H37N403C12[(M+H) + ]之計算值 595.2237，實測值 595.2243 ° z) [4,5 -雙- (4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5 -二 氫咪唑-1 -基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮。hR-MS(ES， m/z)C31H35N404Br2[(M+H) + ]之計算值 685,1020，實測值 685.1031 。 aa) [4,5-雙-(4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧基·4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C29H31N403Br2[(M + H) + ]之計算值 641.0758，實測值 641·0762。 bb) [4,5-雙- (4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5- -66- 200301112 (62) 二氫咪唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮之製備係 藉由[4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮（實例1 Oaa)使用已知於技藝 之方法磺醯化。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O5SBr2[(M+H) + ]之 計算值719.0533，實測值719.0540。 cc) 1-{4-[4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌啩-l-基}-乙酮。HR-MS(ES， m/z) C31H33N404Br2[(M+H)+]之計算值 683.0863 ，實測值 683.0866 ° dd) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲基-哌畊-1-基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C30H33N4O3Bi:2[(M+H) + ]之計算值 655.0914，實測值 655.0917。 ee) 4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-醛。HR-MS(ES，m/z) C30H31N4O4Br2[(M+H)+]之計算值 669.0707，實測值 669.0713。 ff) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）·甲酮。HR-MS (ES，m/z)C34H39N403Br2[(M+H) + ]之計算值 709.1384，實測值 709.1401。 gg) [4,5 -雙-(4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）·甲酮。HR-MS(ES， m/z)C32H37N403Br2[(M+H) + ]之計算值 683J227，實測值 683.1250 。 hh) [4,5 -雙-(4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5- -67- 200301112 (63) 二氫咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌畊-1-基）-甲酮。HR-MS(ES， m/z)C32H37N403Br2[(M+H) + ]之計算值 683.1227，實測值 683.1231° ii) 4-[4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-2-酮 。HR-MS(ES，m/z) C29H29N404Br2[(M+H) + ]之計算值 655.0550，實測值 655.0557。 jj) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌畊·1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C30H33N4O3Br2[(M+H) + ]之計算值 655.0914，實測值 655.0918。 kk) 1-{4-[4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-曱氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1·基卜乙酮。HR-MS(ES， m/z)C32H35N404Br2[(M+H)+]之計算值 697.1020，實測值 697.1028 ° 11) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮之製備藉由 [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪 峻-1 -基]-旅呼-1 -基-甲酮（實例1 〇jj)使用已知於技藝之方 法磺醯化。HR-MS(ES，m/z)C31H35N4〇5SBr2[(M+H) + ]之計算 值 733.0690 ，實測值 733.0696 。 mm) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲基-哌畊-1-基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C31H3 5N403Br2[(M + H) + ]之計算值 669· 1071，實測值 669.1078。 nil) [4,5-雙-(4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-卜基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z) -68- 200301112 (64) C30H32N3O4Br2[(M+H) + ]之計算值 656.0754，實測值 656.0762。 〇〇) Π，4’]二-哌啶-1’-基-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙 氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-甲酮。HR-MS(ES， m/z)C36H43N403Bi:2[(M+H)十]之計算值 737.1697 ，實測值 737.1707 。 PP) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基·哌畊-1-基）-甲酮。HR-MS (ES，m/z)C32H37N403Bi*2[(M+H) + ]之計算值 683.1227，實測值 683.1232 。 qq) 4-[4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-2-酮。HR-MS(ES，m/z) C30H31N4〇4Br2[(M + H) + ]之計算值 669.0707，實測值 669.0718。 rr) [4,5-雙-(4-氰苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌呼-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C32H33N603[(M+H) + ]之計算值 549.2609，實測值 549.2614。 ss) 1-(4-{4,5-雙- (4-氯苯基）-2·[4 -甲氧基- 2-(2 -甲氧基乙 氧基）-苯基]-4,5-二氫咪唑-1-羰基卜哌畊-1-基）-乙酮。1^11-MS(ES，m/z) C32H35N405C12[(M+H) + ]之計算值 625.1979 ，實測值 625.1987。 tt) 1-(4-{4,5 -雙-(4-氣冬基）-2-[2·(2-氣乙乳基）-4 -甲氧》 苯基]-4,5-二氫咪唑-1-羰基卜哌畊-1-基）-乙酮。HR-MS (ES， m/z)C31H32N404FC12[(M+H) + ]之計算值 613.1779，實測值 613.1775 。 uu) 4-{4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧 • 69- 200301112
(65) 基）-苯基]-4,5-二氫咪唑-1-羰基}-哌喑-2-酮。HR-MS (ES， m/z) C29H28N4〇4FC12[(M+H) + ]之計算值 585.1466，實測值 585.1475 ° 實例1 1 以類似於實例9中所述方法，製備下面化合物。 a) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-曱酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z) C29H31N403C12[(M+H) + ]之計算值 553·1768，實測值 553.1773。
b) 4，5 -雙-(4-鼠各基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5 -二 氫咪唑-1-羧酸甲基- (2-二甲胺乙基）-醯胺，三氟乙酸鹽。 HR-MS(ES，m/z) C29H33N403C12[(M+H) + ]之計算值 555.1924， 實測值555.1929 。 c) 4,5 -雙- (4-氣私基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧^麥基）-4,5 -二 氫咪唑-1-羧酸（2-二甲胺乙基）-甲基·醯胺，三氟乙酸鹽。 HR-MS(ES，m/z) C30H35N4O3C12[(M + H) + ]之計算值 569.2081， 實測值569.2085。 d) 4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-羧酸（2-二甲胺乙基）-醯胺，三氟乙酸鹽。HR-MS (ES，m/z) C29H33N403C12[(M+H) + ]之計算值 555.1924，實測值 -70- 200301112 (66) 555.1940 ° e) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-曱氧苯基）-4，5-二 氫咪唑-1-羧酸（2-胺乙基）-醯胺，三氟乙酸鹽。HR-MS (ES， m/z)C27H29N403C12[(M+H) + ]之計算值 527.1611 ，實測值 527.1621 。 f) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-卜基）-甲酮鹽酸鹽。 HR-MS(ES，m/z)C34H39N403C12[(M+H) + ]之計算值 621.2394， 實測值621.2400。 g) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(4 -甲氧基-2-丙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS (ES， m/z) C30H33N4O3C12[(M+H)+]之計算值 567.1924 ，實測值 567.1932 。 h) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲基-哌畊-1-基）-甲酮鹽酸鹽。HR-MS (ES，m/z)C31H35N403C12[(M+H) + ]之計算值 581.2081，實測值 581.2086 ° i) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪峻-1 -致酸（2-嗎淋-4 -基-乙基）-醯胺鹽酸鹽。HR-MS (ES，m/z)C32H37N404C12[(M+H)+]之計算值 611.2187，實測值 611.2197 ° j) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-羧酸（2-哌畊-1-基-乙基）-醯胺鹽酸鹽。HR-MS (ES，m/z)C32H38N503C12[(M+H)+]之計算值 610.2346，實測值 -71 - 200301112
(67) 610.2348 ° k) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丁氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-卜基]-哌畊-1-基-甲酮鹽酸鹽。HR-MS (ES，m/z) C31H35N403C12[(M+H) + ]之計算值 581.2081，實測值 58 1.208 1。 l) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(3 -甲基-哌呼-1-基）-甲酮鹽酸鹽。HR-MS (ES，m/z)C31H35N403C12[(M+H) + ]之計算值 581.2081，實測值 581.2084 ° m) {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2 -甲氧基乙氧 基）苯基]-4,5-二氫咪唑-卜基}-哌畊-1-基-甲酮，三氟乙酸 鹽。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O4C12[(M+H) + ]之計算值 583.1874 ，實測值 583.1 875。 11){4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-氟乙氧基）-4-甲氧苯 基]-4,5-二氫咪唑-1-基}-哌畊-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。 HR-MS (ES，m/z)C29H30N4O3FC12[(M+H) + ]之計算值 571.1674 ，實測值 571.1676。 〇) {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-氟乙氧基）-4-甲氧苯 基]-4,5-二氫咪峻-1-基}-(4^比哈淀-1-基-。瓜咬-1-基）-曱 酮鹽酸鹽。HR-MS (ES，m/z)C34H38N403FC12[(M+H) + ]之計算 值 639.2300，實測值 639.2303。 實例1 2 2-胺基-1·{4-[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧 苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-卜基卜乙酮 •72- 200301112
(68)
將[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基_4 -甲氧苯基）·4,5-二氫咪唑-卜基]-哌畊-1-基-甲酮（52毫克，0.092毫莫耳， 實例10)加至Ν-(第三丁氧-羰基）甘胺酸（2ι毫克，〇·119亳莫 耳）於THF(12毫升）中之溶液，接著加二異丙基碳化二亞胺 (19.7微升，0.125毫莫耳）。3小時後，反應混合物濃縮並 以dCl2稀釋。混合物以Na2c〇3水溶液、水及鹽水洗，於
NazS〇4上乾燥。蒸發溶媒，殘留物於矽膠上用i _2%甲醇（於 CH2C12中）層析’得2-{4-[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基 -4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑羰基卜哌畊·卜基卜2-酮乙 基）胺基甲酸第三丁酯（54毫克，8丨％)。 將三氟乙酸（2毫升，26毫莫耳）加至（2-{4-[4,5-雙-(4-氯 苯基）-2-(2 -異丙氧基-4_甲氧苯基卜4,5_二氫咪唑-丨_羰 基]-峰井-1-基卜2 -酮-乙基）胺基甲酸第三丁酯（4〇毫克， 0.054毫莫耳）於CH2Ci2(6毫升）中之溶液。反應混合物攪掉 2.5小時 以CH2Cl2稀釋。混合物以Na2C03、水及鹽水洗 於Na2S04上乾燥 醇（於CH2C1^ )層析 基）-2-(2-異丙氧基-4· 咬畊-1 -基卜乙酮（2 2毫 备發溶媒，殘留物於矽膠上以5 - 1 0 %甲 ’得2 -胺基-丨-丨4-[4,5 -雙-(4-氯苯 甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-克 ’ 65%卜 HR-MS(ES，m/z)C32H36N5 -73- 200301112 (69) 04C12[(M+H) + ]之計算值 624.2139，實測值 624.2147。 實例1 3 以類似實例1 2中所述方法，製備下面化合物。 a) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧苯 基）-4,5 -二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-基}-2-羥基-乙酮。 HR-MS (ES，m/z)C32H35N4〇5C12[(M+H) + ]之計算值 625.1979 ，實測值 625.1984。
b) l-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊- l-基}-2,3-二羥基-丙-1-酮。HR-MS (ES，m/z)C33H37N406C12[(M+H) + ]之計算值 655.2085，實測值 655.2090。 實例1 4 [4，5-雙-(4 ·氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-曱氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-[4-(2，3-二羥丙基）-哌畊-1-基]-甲酮
-74- 200301112 (70)
將[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮（50毫克，0.088毫莫耳， 實例10g)溶於無水甲醇（10毫升）。加縮水甘油（0·15毫升， 2.26毫莫耳），反應混合物於40 °C加熱20小時。混合物冷 卻至室溫並真空濃縮。殘留物於矽膠上用1 - 6 %甲醇（於 CH2C12$)層析，得[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2，3-二羥丙基）-哌畊 -1 -基]-甲酮（25 毫克，44%)。HR-MS(ES，m/z)C33H39N405C12 [(M+H) + ]之計算值 641.2292，實測值 641.2300。 實例1 5 4-[4,5-雙-(4-氣冬基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧本基）-4,5_ 二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -羧酸二甲-醯胺
將光氣（0.2 6毫升，0.5毫莫耳，1.93M(於甲苯中））加至 [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-哌畊· 1 -基-甲酮（6 0毫克，0· 11毫莫耳，實例1 0 g) 及三乙胺（97微升，0.70毫莫耳）於CH2C12(10毫升）中之溶 液。反應混合物攪拌1小時。蒸發溶媒，殘留物於高真空 下乾燥3 0分。殘留物再溶於CH2C12( 1 0毫升）。加二甲胺 -75- 200301112
(71) (〇·993毫升，1·986毫莫耳，2M(於THF中）），反應混合物攪 拌過夜。混合物以鹽水洗，水層以CH2C12抽提。將合併之 有機抽提物乾燥（MgS〇4)、蒸發。殘留物用逆相HPLC純化， 得4-[4,5-雙_(4-氯苯基）_2_(2_異丙氧基-4_甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -羧酸二甲-醯胺（4 8毫克， 68%)。HR-MS(ES，m/z)C33H38N504C12[(M+H) + ]之計算值 638.2296，實測值 638.2299。 實例1 6 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5- 二氫咪嗤-1 -黢基]-。瓜畊· 1 -幾-S盛胺
以類似實例1 5中所述方法製備此名稱之化合物。HR-MS (ES, m/z)C31H34N504C12[(M+H) + ]之計算值 610.1983，實測值 610.1985 。 實例1 7 [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪唑 -1 -基]-味畊-1 -基-甲酮三氟乙酸鹽 -76- 200301112
(72)
將2，4-二乙氧基苯甲醛（5.0克，25.7毫莫耳）、乙酸鈉（4.23 克，51.6毫莫耳）、硝基乙烷（3· 86克，51.4毫莫耳）於乙酸（7 毫升）中之混合物於迴流下加熱6小時。再將混合物冷卻 並倒於冰水上。濾除固體，以水洗並乾燥。殘留物於矽膠 上用2-5%乙酸乙酯（於己烷中）層析，接著於乙酸乙酯中重 結晶，得2,4-二乙氧基苄腈（1.86克，38%)。 將HC1氣體通過於壓力管中之2,4 -二乙氧基芊腈（1.86 克，9.7毫莫耳）於無水乙醇（20毫升）中之溶液1小時（-10°C 下）。將此管密封，於室溫攪拌1 2天。蒸發溶媒，殘留物 於乙醚中研磨，得2,4-二乙氧基芊醯亞胺乙酯鹽酸.鹽（2.53 克，95%)。 將2，4-二乙氧基苄醯亞胺乙酯鹽酸鹽（0.76克，2.79毫莫 耳）、内消旋1，2·雙（4-氯苯基）-乙-1，2-二胺（0.65毫克，2·327 毫莫耳，依 Vogtle，F·; Goldschmitt，Ε· Chem. Ber· 1976，109，1-40 所述方法製備）於三乙胺（0.489毫升，3·49毫莫耳）於乙醇 (1 0毫升）中之混合物於迴流下加熱4小時。除去溶媒得黃 色糊狀物。加NaHC03水溶液，以CH2C12抽提。合併之有機 抽提物以水及鹽水洗，於Na2S04上乾燥。殘留物於矽膠上 以7 0%乙酸乙酯-己烷層析，得4,5-雙- (4 -氯苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑（0.50克，47%)。 -77· 200301112
(73) 將光氣（0.558毫升，毫莫耳，193 Μ(於甲苯中））滴加 至三乙胺（0.216毫升，ι·54毫莫耳）與4,5-雙- (4 -氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二氫(0.10 克，〇·22毫莫耳） 於CH2C12(10毫升）中之混合物（〇t )。反應混合物於〇°C攪 拌1小時再蒸發。殘留物保持於高真空下3 0分。加CH：2C12 於殘留物，將溶液於1 5分内滴加至-哌畊（0.38克，4.4毫莫 耳）於CH2C12(5毫升）中之溶液（〇°c )。1小時後，反應物以 NaHC〇3水溶液處理。混合物以ch2C12抽提，以水及鹽水 洗。於NaJO4上乾燥有機抽提物、蒸發。用HPLC純化得[4,5-雙-(4 -氯苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪峻-1-基]_ 哌畊-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽（4 〇7克，87%)。HR-MS(ES，m/z) C30H33N4O3C12[(M+H) + ]之計算值 567.1924，實測值 567.1928。 實例1 8 以類似實例1 7中所述方法製備下面化合物。 a) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H32N3O4C12 [(M+H) + ]之計算值 568.1765，實測值 568.1766。
b) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C3 2H3 7N4〇4C12[(M+H) + ]之計算值611·2187，實測值61U2203。 -78- 200301112
(74) c) [4,5 -雙- (4 -氯苯基）-2-(2,4 -二乙氧苯基）-4,5 -二氫咪 唑-1 -基]-(4-甲基-哌畊-1 -基）·甲酮。HR-MS(ES，m/z) C31H3 5N403C12[(M+H) + ]之計算值 581.2081，實測值 581.2087。 d) 1-{4-[4,5-雙- (4 -氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-基卜乙酮。HR-MS(ES，m/z) C32H35N404C12[(M+H) + ]之計算值 609.2030，實測值 609.2035。 e) [4,5-雙- (4 -氯苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮之製備藉由[4,5-雙-(4 -氯苯基）-2-(2，4 -二乙氧苯基）-4,5-二氫咪峻-1-基]-哌畊-1-基-甲酮（實例17)之磺醯化。HR-MS(ES，m/z) 031们5则05 8(：12[(%+：«)+]之計算值645.1700，實測值645.1704。 f) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1 -基]-(4-吡咯啶-1 -基-哌啶-1 ·基）·曱酮。HR-MS(ES，m/z) C35H41N403C12[(M+H) + ]之計算值 635.2550，實測值 635.2561。 g) [4,5-雙- (4 ->臭本基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-(4-甲基-哌畊-1-基）·甲酮。HR-MS(ES，m/z) C3 1H3 5N403Br2[(M+H) + ]之計算值 669.1071，實測值 669.1074。 h) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-(4-乙基·哌畊-1-基）·甲酮。HR-MS(ES，m/z) C32H37N403Br2[(M+H)+]之計算值 683.1227，實測值 683.1228。 i) [4,5 -雙-(4 -溪苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-：1 -基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C30H32N3〇4Br2 [(M + H) + ]之計算值 656.0754，實測值 656.0760。 實例1 9 -79· 200301112
(75) 以類似貫例1 5中所述方法，下面化合物之製備係自 [4,5-雙-(4-氯苯基）_2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪唑 -1 _基]-哌啩-1 -基-甲酮（實例i 7) a) 4-[4,5-雙- (4 -氯苯基）_2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 味。坐-1-黢基]-哌畊小羧-酿胺。HR-ms(ES，m/z)C31H34N5〇4C12 [(M+H) + ]之計算值 61〇 1983，實測值 61〇 1983。
b) 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪哇-1-羰基]-哌畊-1-羧酸二甲-醯胺。HR-MS(ES，m/z) C33H38N504C12 [(M+H)+]之計算值 638.2296，實測值 638.2297。 實例2 0 [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二甲胺基-2-乙氧苯基）-4,5· 二氫咪唑-1 ·基]-。瓜畊-1 ·基-甲酮
將碘（6.35克，25毫莫耳）（於<^2€12(300毫升）中於3小時内 滴加至乙敗銘（1)(7.90克’ 30¾吴耳）與3-二甲胺基驗（3 43 -80- 200301112 (76) 克，25毫莫耳）於CH2C12(300毫升）中之攪拌懸浮液中。所 得混合物於室溫攪拌24小時並過濾。蒸發溶媒，殘留物 於矽膠上用0-5%乙醚（於己烷中）層析，得5-二甲胺基- 2-碘酚（2.35 克，36%)。 將5-二甲胺基-2-碘酚（0.90克，3.42毫莫耳）、碳酸铯（2.79 克，8.55毫莫耳）與碘乙烷（0·81毫升，10毫莫耳）於丙酮（5 毫升）中之混合物於迴流下加熱2小時。反應混合物冷卻 至室溫並加水。混合物以乙醚（3 X )，抽提。合併之有機抽 提物以鹽水洗，於MgS04上乾燥，蒸發。殘留物於矽膠上 用己烷層析，得N，N-二甲基-2-乙氧基-4-碘-苯胺（0.75克， 7 6%) ° 將N，N-二甲基-2-乙氧基-4-碘-苯胺（0.75克，2.58毫莫耳） 溶於DMF(4毫升）。加Zn(CN)2(0.18克，1.54毫莫耳）。將Ar 通過混合物10分。加四（三苯基膦）鈀（148毫克，0.13毫莫 耳），混合物於110 °C加熱24.小時。將反應混合物冷卻並倒 入水内。混合物以乙酸乙酯抽提，以鹽水洗，於“@304上 乾燥。蒸發溶媒，殘留物於矽膠上以2 0 %乙酸乙酯（於己 烷中）層析，得N，N-二甲基-2-乙氧基-4-氰基苯胺（187毫 克，38%)。 將HC1氣體通過N，N-二甲基-2-乙氧基-4-氰基苯胺（0.185 克，0.97毫莫耳）於乙醇（5毫升）中之溶液30分（0°C下）。將 壓力管密封並於室溫攪拌2天。在壓力釋放前冷卻壓力管 至〇°C。蒸發溶媒，殘留物於乙醚中研磨得4-(N，N-二甲胺 基）-2-乙氧基芊醯亞胺乙酯鹽酸鹽為白色粉末（0.25克， -81 - 200301112
(77) 9 5%)。 將三乙胺㈧^耄升’二川毫莫耳”口至斗气义…二甲胺 基）-2 -乙氧基卞醞亞胺酯鹽酸鹽（250毫克，0·92毫莫耳）與 内消旋-1,2-雙- (4-氯苯基）-乙-it二胺（19〇毫克，〇68亳莫 耳，依 Vogtle，F·; Goldschmitt，Ε· Chem. Ber· 1976, 109, 1-40 所述 方法製備）於乙醇（5愛升）中之混合物。混合物於迴流加熱 過夜。反應物以NaHC〇3水溶液處理，以ch2C12抽提。有機 抽提物以鹽水洗’於NaJO4上乾燥。蒸發溶媒，殘留物於 石夕膠上以10-30%甲醇（於CH2C12中）層析，得{4-[4,5-雙- (4-氯苯基）-4,5 -二氫-1H -咪唑-2-基]-3 -乙氧苯基卜二曱胺為 白色泡沫（0.18克，59%)。 將光氣（〇·47毫升，〇·91毫莫耳，ι·93Μ(於甲苯中））於5分 内加至{4-[4,5 -雙- (4 -氯苯基）-4,5 -二氫-1Η -咪唑-2-基]-3-乙氧苯基卜二甲胺（83毫克，〇·ΐ8毫莫耳）與三乙胺（〇14毫 升，1毫莫耳）於THF (3毫升）中之攪拌溶液（〇 )。混合物 攪拌1小時並蒸發。殘留物溶於CH2C12(2毫升）並於室溫下 滴加至-哌_ (0.239克，2.77毫莫耳）於CH2C12(2毫升）中之攪 拌溶液歷1小時。混合物以NaHC03水溶液稀釋，以Ch2C12 抽提。有機抽提物以鹽水洗並於Na2S04上乾燥。蒸發溶 媒，殘留物於矽膠上以0-10%甲醇（於CH2C12中）層析，得 [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(4-二甲胺基-2 -乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 ·基]-喊畊-1 -基-甲酮，為白色泡沫（6 8毫克，6 6 %)。 HR-MS (ES， m/z)C3 0H34N5O2C12[(M+H) + ]之計算值 566.2084，實測值 566.2088 ° -82- 200301112
(78) 實例2 1 以類似實例2 0中所述方法，製備下面化合物。 a) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-乙苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O2C12 [(M+Η) + ]之計算值 551.1975，實測值 55 1.1984。
b) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H31N402C12 [(M+H) + ]之計算值 537.1 819，實測值 537.1824。 c) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(4 -乙基-2-異丙氧苯基）·4,5-二 氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C31H35N402C12 [(M+H) + ]之計算值 565.2132，實測值 565.2135。 d) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C30H33N4O2 C12[(M+H) + ]之計算值 551.1975，實測值 551.1980。 e) 1-{4-[4,5-雙-(4 -氯苯基）-2-(4-二甲胺基-2 -乙氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-l-基}-乙酮。HR-MS(ES， m/z)C32H36N503C12[(M+H) + ]之計算值 608.2190 ，實測值 608.2201 ° 實例22 -83- 200301112
(79) 以類似實例2 0中所述方法，製備下面化合物。 a) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-5-甲苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z) C32H31N402C12[(M + H) + ]之計算值 537.1819，實測值 537.1826。
F 〇 F 〇 b) [4,5 -雙- (4-氣冬基）-2-(2-乙氧基-4-氟苯基）-4,5 -二氫 咪唑-1·基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮。HR-MS(ES， m/z)C33H36N402C12[(M + H) + ]之計算值 609.2194，實測值 609.2204 ° c) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C31H34N402C12F[(M+H) + ]之計算值 583.2038，實測值 583.2041。 d) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C28H28N402 C12F[(M + H) + ]之計算值 541.1568，實測值 541.1571。 e) [4,5-雙-(心氯苯基）-2-(4-氟-2-異丙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮。HR-MS(ES， m/z)C34H38N402FC12[(M + H) + ]之計算值 623.235 1，實測值 623.2360 ° f) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(4 -氟-2-異丙氧苯基）-4,5-二氫 -84 - 200301112 (80) 咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）·甲酮。HR-MS(ES，m/z) C32H36N402FC12[(M+H)+]之計算值 597.2194,實測值 597.2197。 g) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟-2-異丙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-(4-甲基·哌畊-1 -基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C3 0H32N4O2FC12[(M+H) + ]之計算值 569· 1881，實測值 569.1887。 h) [4，5 -雙- (4-鼠私基）-2-(4 -氟-2-異丙氧苯基）-4,5 -二氫 咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C29H30N4O2F C12[(M +Η)+ ]之計算值 551.1725，實測值 551.1726。 i) [4,5 -雙- (4 -氯苯基）-2-(4 -氟-2-異丙氧苯基）-4,5 -二氫 咪唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C30H32N4O4SFC12[(M + H) + ]之計算值 633.1500，實測值 633.1506 。 j) 4-[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(4-氟-2-異丙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -羰基]-哌畊·2-酮。HR-MS(ES，m/z)C29H28N403FC12 [(M + H) + ]之計算值 569.1517，實測值 569.1529。 k) [4,5 -雙-(4 -氯苯基）-2 -色滿-8 -基-4,5 -二氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基·甲酮之製備係自8-溴-色滿（自2,6-二溴酚 使用由 Thomas, G. H. et al· Tetrahedron Lett. 1998，39，2219-22 所 報告之方法製備）。HR-MS(ES，m/z)C29H29N402C12[(M + H) + ] 之計算值535.1662，實測值535.1672。 l) 4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-羰基卜哌畊-2-酮。HR-MS(ES，m/z)C28H26N403FBr2 [(M + H) + ]之計算值 643.0350，實測值 643.0349。 爪）[4,5-雙-(4-’/臭冬基）-2-(2-乙氧基-氣冬基）-4,5-« —風 -85 - 200301112
(81) 咪唑-1-基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C28H27N303F C12[(M + H) + ]之計算值 630.0398，實測值 630.0414。 η) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-(4-吡哈啶-1-基-喊啶-1-基）-甲酮。HR-MS(ES， m/z)C33H36N402FBr2[(M + H) + ]之計算值 697.1184，實測值 697.1188 。 〇) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-氟苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C31H34N402FBi:2[(M+H)+]之計算值 671· 1027,實測值 671.1036。 P) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-氟苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C28H28N402F Br2[(M + H) + ]之計算值 629.0558，實測值 629.0569。 實例23 [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-環戊氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮
於2-羥基-4-甲氧基芊腈（90毫克，〇.6〇毫莫耳，實例9)， 環戊醇（55毫克，0.64毫莫耳）及三苯基膦（167毫克，〇64毫 莫耳）於ΤΗΡ(3φ升）中之/谷液（-78C)加偶氣二幾酸二乙酉旨 (0.16毫升，0.860毫莫耳，85%)。移除冷卻浴，令反應物 -86- 200301112 (82) 於1 ·5小時内溫至室溫。反應混合物真空濃縮，殘留物以 快速層析法（拜歐塔格（Bi〇tage)系統，KP-SilTM 32-63微米， 60A石夕膠）純化，以〇_8%乙醚（於己烷中）溶離得八環戊氧基 甲氧基卞腈，為澄清液體（125毫克，90%)。 將HC1氣體通過於壓力管中之2_環戊氧基·心甲氧基芊 腈（0.12克’ 0.55毫莫耳）於無水乙醇（1 5毫升）中之溶液歷i 小時（o°c )。將管密封，於室溫攪拌3天。蒸發溶媒，殘留 物於乙醚中研磨，得2-環戊氧基甲氧基苄醯亞胺乙酯 鹽酸鹽（0.17克，1〇〇%)。 將2-锿戊虱基-4-甲氧基苄醯亞胺乙酯鹽鲮鹽（〇16克， 0.57¾莫耳）、内消旋氯苯基）·乙-L2·二胺（〇17 克 ’ 0.56毫莫耳’依 Vogtle，F;G〇ldschmiu，E chem Ber i976, 109, 1-40所述方法製備）於乙醇（2毫升）中之混合物於迴流 下加熱1 8小時。除去溶媒得黃色糊狀物。加心沉〇3水溶 液，以CHZC12抽提。合併之有機抽提物以水及鹽水洗，於
NaJCU上乾燥。殘留物於矽膠上以〇·5%甲醇（於⑶a中） 層析，得雙_(4-氯苯基）+ (2-環戊氧基苯 基）-4,5 -二氮-1Η -味吐。 將光氣（0.48毫升，〇.925毫莫耳，193Μ(於甲苯中））滴加 至三乙胺(0.14毫升’ L0毫莫耳)及4,5·雙_(4·氯苯基口普 環戊氧基-4-甲氧笨基）_4,5·二氫]Η_咪唑（89亳克，“Μ 毫莫耳）於酬2毫升）中之混合物（代）。反應混合物於〇 c攪拌1小時並蒸發。殘留物維持於高真空下分。加 CH2C12(2毫升）至殘留物，滴加溶液至井（〇24克， •87- 200301112 (83)
^ ^ Λ λ 1 …液（o°C )。l小時後，反應物 耄旲耳）於CH2C12(2毫升）中之；谷衣、 以NaHC〇3水溶液處理u物以CH2Cl2抽提’以水及鹽水 洗。有機層以0.5N HCl(2x50毫扑）抽板。σ併之水層冷卻土 0°C並用2Ν NaOH鹼化。混合物以CH2Cl2(3x50^升）抽挺。 有機抽提物於Na2S04上乾燥益蒸發。殘留物於碎膠上以 3-6%甲醇（於CH2C12中）快速層析，得4,5·雙-(4-氯苯 基）-2-(2-環戊氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌 口井-1·基·甲酉同（89 毫克，81%)。HR-MS(ES，m/z)C32H35N403C12 [(M+H) + ]之計算值 593.2081，實測值 593.2084。 實例24 以類似實例2 3中及實例9中所述方法，製備下面化合物。 a) {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-二甲胺基乙氧基）-4-甲 氧苯基]-4,5-二氫咪唑-l-基}-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES， m/z)C31H36N503C12[(M+H) + ]之計算值 596.2190，實測值 596.2196。
b) {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-咪唑-1-基-乙氧基）-4-甲 氧苯基]-4,5-二氫咪唑-l-基}-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES， m/z)C32H33N603C12[(M+H) + ]之計算值 619.1986，實測值 619.1988 。 -88- 200301112 (84) 實例2 5 [2-(4-氯-2-乙氧苯基）-4，5-雙-(4-氯苯基）-4，5-二氫咪唑 -1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮鹽酸鹽
於4-氯-2-氟芊腈（1.0克，6.428毫莫耳）於乙醇（10毫升） 中之溶液，加乙醇鋼溶液（4.8毫升，12.8 6毫莫耳，2 1 %重 量比（於乙醇中））。反應混合物於溫和迴流下加熱1 2小 時。除去溶媒，殘留物於水（1 0毫升）與乙醚（2 0毫升）間分 配。分離兩層，產物以乙醚（2 0毫升）抽提。有機層以鹽水 (5毫升）洗，於無水Na2S04上乾燥。濾除固體，濾液真空濃 縮。殘留物以快速層析法（拜歐塔格（Biotage)系統，KP-SilTM 32-63微米，60A矽膠）純化，以5%乙酸乙酯（於己烷中）溶 離，得4-氯-2-乙氧基芊腈（0.67克，57%)。 [2-(4-氯-2-乙氧苯基）-4,5-雙- (4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑 -1 -基]•哌畊-1 -基-甲酮鹽酸鹽之製備係自4-氯-2-乙氧基-苄腈，以類似實例23中所述方法 。HR-MS(ES，m/z) C28H28N402C13[(M+H) + ]之計算值 557.1273，實測值 557.1277。 實例2 6 以類似實例2 3及實例2 5中所述方法，製備下面化合物。 a) [2-(4 -鼠-2-乙氧冬基）-4,5 -雙- (4-氣冬基）-4,5-»風味 -89· 200301112 (85) 唑-1-基]-(4 -甲基-哌畊-1-基）-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z) C29H30N4〇2C12[(M+H) + ]之計算值 571.1429，實測值 571.1438。
1〇[2-(4-氯-2-乙氧苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮鹽酸鹽。HR-MS (ES，m/z) C33H36N402C13[(M + H) + ]之計算值 625.1899，實測 值 625.1908 。 c) [2-(4-氯-2-乙氧苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪 唑-1 -基]-嗎啉-4-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C28H27N303C13 [(M + H) + ]之計算值 558.1 1 13，實測值 558.1 1 1 8。 d) 1-{4-[2-(4-氯-2 -乙氧苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基卜乙酮。HR-MS(ES，m/z) C3 0H30N403C13[(M + H) + ]之計算值 599.1378，實測值 599.1388。 e) [2-(4-氯-2-乙氧苯基）·4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮鹽酸鹽。HR-MS (ES，m/z)C30H32N4O3C13[(M + H) + ]之計算值 601.1 535,實測值 601.1543 〇 f) 4-[2-(4·氯-2-乙氧苯基）·4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-羰基]-哌畊-2·酮。HR-MS(ES，m/z)C28H26N403C13 [(M + H) + ]之計算值 571.1065，實測值 571.1071。 -90- 200301112 (86) 實例2 7 [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-4-異丙氧苯基）-4，5-二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮
於4-溴-苯-1,3-二醇（1.50克，7.94毫莫耳）於丙酮（10毫升） 中之溶液，加K2C03(1.1克，7.94毫莫耳）及2-碘丙烷（1.58 毫升，1 5.87毫莫耳）。反應混合物於溫和迴流下加熱1 2小 時。除去溶媒得白色糊狀物。再將其溶於乙醚（5 0毫升）。 濾除白色固體，將濾液濃縮。殘留物以拜歐塔格（Biotage) 快速層析法純化，以1 0%乙酸乙酯（於己烷中）溶離，得4-溴-3-異丙氧基酚（0·77克，42%)。 於4-溴-3-異丙氧基酚（0.50克，2·16毫莫耳）於丙酮（3毫升） 中之溶液，力口 K2C〇3(0.30克，2.16毫莫耳）及乙基碘（0.35毫 升，4.33毫莫耳）。反應混合物於溫和迴流下加熱1 2小時。 除去溶媒得白色糊狀物。再將其溶於乙醚（5 0毫升）。濾除 白色固體，濾液濃縮。殘留物以拜歐塔格（Biotage)快速層析 法純化，以1 0 %乙酸乙酯（於己烷中）溶離，得1-溴-4 -乙氧 基-2-異丙氧基苯（0.48克，86%)。 於1-溴-4-乙氧基-2-異丙氧基苯（0.48克，1.85毫莫耳）於 DMF(5毫升）中之溶液加Zn(CN)2(217毫克，1.85毫莫耳）。於 -91 - 200301112 絕顧疆園 (87) 加四（三苯基膦）-鈀（0)(0.21克，0.185毫莫耳）之前，將Ar 氣通過混合物2小時使反應物脫氣。反應混合物於100-105 °C、Ar氣下加熱1 2小時。將反應混合物溶於乙醚（5 0毫升） 及飽和NaHC〇3溶液（5毫升）。產物以乙醚（2x30毫升）抽 提。有機層以水（1 X 1 0毫升）及鹽水（1 X 1 〇毫升）洗，乾燥 (Na2S04)、濃縮。粗產物以拜歐塔格（Biotage)快速層析法純 化，以1 0 -1 5 %乙酸乙酯（於己烷中）溶離，得4 -乙氧基-2 -異丙氧基芊腈為澄清油（0.31克，81%)。 將HC1氣通過於壓力管中之4-乙氧基-2-異丙氧基芊腈 (0.30克，1.46毫莫耳）於無水乙醇（100毫升）中之溶液歷45 分（0°C )。將管密封，於室溫攪拌4天。於管子冷卻至0°C 後將壓力釋放。蒸發溶媒，殘留物於乙酸中研磨，得4-乙氧基-2-異丙氧基苄醯亞胺乙酯鹽酸·鹽，將其使用無再 純化。 將粗的4 -乙氧基-2 -異丙氧基芊醯亞胺乙酯鹽酸鹽及内 消旋1，2-雙（4-氯苯基）-乙-1，2-二胺（0.41克，1.46毫莫耳， 依 Vogtle，F·; Goldschmitt，E. Chem. Ber. 1976，109，1-40所述方 法製備）及三乙胺（0.205毫升，1.46毫莫耳）於乙醇（25毫升） 中之混合物，於迴.流下加熱3小時。除去溶媒得黃色糊狀 物。加NaHC〇3水溶液，以CH2C12抽提。合併之有機抽提物 以水及鹽水洗，於Na2S04上乾燥。殘留物於矽膠上以70% 乙酸乙酯-己烷層析，得4,5-雙-(4 -氯苯基）-2-(4 -乙氧基- 2-異丙氧苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑（0.50克，47%)。 將光氣（0.325毫升，0.64毫莫耳，1.93M(於甲苯中））滴加 -92- 200301112
(88) 至三乙胺（0.126毫升，〇.896亳莫耳）及4,5-雙_(4-氯苯 基）-2_(4_乙氧基-2-異丙氧苯基）·4,5·二氫咪咬（6〇毫 克’ 0.128¾莫耳）於CH2C12(5亳升）中之混合物（〇。〇)。反應 混合物於0 °C攪拌3 0分 '蒸發。殘留物保持於高真空下3 〇 分。加CH2C12(5毫升）至殘留物，將溶液於15分内滴加至· I畊（0.22毫克，2.56毫莫耳）於Ch2C12(5毫升）之溶液（〇 °C )。1小時後，反應物以NaHC03水溶液處理。混合物以 CH/h抽提，以水及鹽水洗。有機抽提物於Na2S〇4上乾燥、 蒸發。用逆相HPLC純化，得[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(4-乙氧 基-2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌畊-丨_基-甲酮 (6.5毫克，8%)。HR-MS(ES，m/z)C31H35N403C12[(M+H) + ]之 計算值581.2081，實測值581.2086。 實例2 8 以類似實例2 7中所述方法，製備下面化合物。. a) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-.( 2 -乙氧基-5-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-卜基]-哌畊-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z) C29H3 1N4〇3C12[(M + H) + ]之計算值 553.1 768，實測值 553.1776。
1〇[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮之製備藉由 •93- 200301112 (89) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-5-甲氧苯基）-4，5-二氫咪 唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮（實例28a)之磺醯化。HR-MS(ES， m/z)C30H33N4O5SC12[(M+H) + ]之計算值 63 1.1543，實測值 631.1548 ° c) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-5-甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮鹽酸鹽。 HR-MS(ES，m/z)C31H35N404C12[(M+H) + ]之計算值 597.2030， 實測值597.2037。 d) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，5-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z) C30H33N4〇3C12[(M+H) + ]之計算值 567.1924，實測值 567.1928。 e) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2，5-二乙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-哌喷-1-基）-甲酮之製備藉由[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，5-二乙氧基苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌口井-1-基-甲酮（實例28d)之磺醯化。HR-MS(ES，m/z) C31H35N405SC12[(M+H) + ]之計算值 645· 1700,實測值 645.1714。 f) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮。 HR-MS(ES，m/z)C33H39N404C12[(M+H) + ]之計算值 625.2343， 實測值625.2350。 g) 4-[4,5-雙-(4 -氯苯基）-2-(4 -乙氧基-2 -異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-卜羰基]-哌畊-2-酮。HR-MS(ES，m/z) C31H33N404C12[(M+H) + ]之計算值 595.1874，實測值 595.1879。 h) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(5 -乙氧基異丙氧苯基）-4,5- -94- 200301112
(90) 二氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C31H35N403C12[(M+H)+]之計算值 581.2081，實測值 581.2088。 i) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(5 -乙氧基-2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪0坐-1 -基]-(4 -甲橫醯基-喊ρ井-1 -基）-甲g同之製備藉 由[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(5 -乙氧基-2-異丙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-卜基]-哌畊-卜基-甲酮（實例28h)。HR-MS(ES，m/z) C32H3 7N405SC12[(M+H) + ]之計算值 659.1856,實測值 659.1864。 j) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5 -乙氧基-2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮鹽酸鹽。 HR-MS(ES，m/z)C33H39N404C12[(M+H) + ]之計算值 625.2343， 實測值625.2352。 1〇1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-異丙氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-基}-乙酮。HR-MS(ES， m/z)C33H37N404C12[(M+H) + ]之計算值 623.2187，實測值 623.2194 ° l) 1-{4-[4,5-雙-(心氯苯基）-2-(5 -乙氧基-2-異丙氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-基卜乙酮。HR-MS(ES， m/z)C33H37N404C12[(M+H) + ]之計算值 623.2187 ，實測值 623.2195。 m) [4,5 -雙-(4 -氯苯基）-2-(4-乙氧基-2 -異丙氧苯基）-4,5-二氫咪吐-1-基]-(4-叶!：哈咬-1-基-喊淀-1-基）-甲画同。 HR-MS(ES，m/z)C36H43N4〇3C12[(M+H) + ]之計算值 649.2707， 實測值649.2717。 η) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-5-甲氧苯基）-4,5- -95- 200301112
(91) 二氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES， m/z)C30H33N4〇3C12[(M+H) + ]之計算’值 567.1924，實測值 567.1929。 〇) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二異丙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C32H37N403C12 [(M+H) + ]之計算值 595.2237，實測值 595.2244。 P) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2,5-二異丙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮鹽酸鹽。HR-MS(ES，m/z) C32H37N403C12[(M+H) + ]之計算值 595.2237，實測值 595.2243。 實例2 9 1-[4,5-雙- (4 -氯苯基）-2·(2 -甲氧基-5-嗎啉-4-基）-4,5-二 氫咪峻-1 -基]_ 2 -甲基-丙-1 - g同
於 4-{3-[4,5 -雙- (4 -氯苯基）-4,5 -二氫-1H -咪唑-2-基]-4- 甲氧卞基卜嗎啉（1〇〇毫克，〇·2〇毫莫耳，如美國臨時專利 申凊案’以引用方式併入本文供參考，實例3丨）於ch2C12 (1 〇 ^:升）中之溶液，依次加三乙胺（010毫升，〇.712毫莫耳） 及異丁醞氯（42毫升，0.392毫莫耳）。反應混合物攪拌12 小時。減壓下除去溶媒。加飽和NaHC〇3(2毫升）及CH2C12(20 毫升）’分離兩層。水層以CH2C12(1x100毫升）抽提。蒸發 合併足有機抽提物。粗殘留物以拜歐塔格（Bi〇tage)快速層析 -96- 200301112
(92) 法純化，以0-5%甲醇（於乙酸乙酯中）溶離，得l-[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2 -曱氧基-5-嗎啉-4-基甲基-苯基）-4,5-二氫咪 唑-1 基]-2-甲基-丙-1-酮。HR-MS(ES，m/z)C31H34N303C12 [(M+H) + ]之計算值 566.1972，實測值 566.1977 〇 實例3 0 以類似於實例2 9中所述方法，製備下面化合物。 a) 1-[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(3-羥甲基-5-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-2 -甲基丙-1 -酮係得自{ 3 - [ 4，5 -雙-(4 -氯苯 基）-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-甲氧苯基卜甲醇，如美國 臨時專利申請案，以引用方式併入本文供參考，實例3 3。 HR-MS (ES， m/z)C27H27N203C12[(M+H) + ]之計算值 497.1393，實測值 497.1402。
b) 1-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(3-經甲基-5-甲氧甲苯基）· 4,5-二氫咪唑-1-基]-乙酮係得自{3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-二氫-111-咪咬-2-基]-5-甲乳甲表基卜甲醇’如美國臨時專 利申請案，以引用方式併入本文供參考，實例3 5。HR-MS(；EI， m/z)C26H24N203C12(M) +之計算值 482.1164,實測值 482 1161。 c) 1-[4,5 -雙-(4-氯苯基甲氧基-5-甲氧甲苯 基）· 4，5 -二氫咪峻-1 -基]-2 -甲基_丙-1 -酮係得自4，5 -雙-(4 -氯苯基）-2-(3 -甲氧基-5-甲氧甲苯基）-4,5、二氫]jj—咪 -97- 200301112 (93) 唑，如美國臨時專利申請案，以引用方式併入本文供參 考，實例 34。HR-MS(m/z)C28H29N2〇3C12[(M+H) + ]之計算值 5 1 1.1550，實測值 51 1.1556。 d) 3-[4,5-雙- (4-氯苯基）-1-異丁醯基- 4,5-二氫-1H-咪唑 -2-基]-5-甲氧甲基苯甲酸係得自3-[4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5 -二氫-1H -咪唑-2-基]-5 -甲氧甲基苯甲酸酯，如美 國臨時專利申請案，以引用方式併入本文供參考，實例 40。HR-MS(ES，m/z)C28H27N204C12[(M+H)+]之計算值 525.1343 ，實測值 525.1347。 e) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧甲基-2,4-二甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2 -甲基-丙-1-酮係得自4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(5-乙氧甲基-2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫-1H-咪 唑，如美國臨時專利申請案，以引用方式併入本文供參 考，實例3 2。 實例3 1 [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-6-甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮
將光氣（0.147毫升，0.283毫莫耳，1.93M(於甲苯中））於5 分内加至4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-6-甲氧苯 -98- (94) 200301112
基）·4,5-二氫-1H-咪唑（述於前面專利中）（25毫克，〇
耄莫耳）於CH2C12(2毫升）中之攪拌溶液歷3小時。混合物以
NaHC03水溶液稀釋，以 以CH2C12抽提 歷3小時。混合物以 有機抽彳疋物以鹽水 洗、於NaJCU上乾燥。蒸發溶媒，殘留物於矽膠上用〇_1〇% 甲醇（於CH2C12中）層析，得[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-乙氧基 -6 -甲氧苯基）-4,5 -二氫咪唑-1-基卜咬畊-丨·基-甲酮（19亳 克，61%)。HR-MS(ES，m/z)C29H31N4〇3C12[(M+H) + ]之計算 值 553.1768 ，實測值 553.1770 。 實例3 2 [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧甲基-2,4-二甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-咬畊-1 -基·甲酮
以類似實例3 1所述方法製備上述化合物，自4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧甲基-2,4-甲氧苯基）-4,5-二氫-111-咪哇 (述於前面專利）。HR-MS(ES，m/z)C31H35N404C12[(M+H) + ] 之計算值597.2030，實測值597.2034。 貫例3 3 -99- 200301112 (95) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4，5-二 氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥丙基）-哌畊-1-基]-甲酮
化合物之製備係藉由[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧 基-4 -甲氧苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮（實 例1 Og)以環氧丙烷於甲醇中、45 °C下密封管中處理7小 時。HR-MS(ES，m/z)C33H38N404C12[(M+H) + ]之計算值 625.2343，實測值 625.2350。 實例3 4 以類似實例3 3中所述方法，製備下面化合物。 a) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-蘇[4-(2-羥基-1-甲基丙基）-哌畊-1-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C34H40N4O4C12[(M+H) + ]之計算值 639.2500，實測值 639.2508 °
b) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5- -100- 200301112 (96) 二氫咪唑-1-基]-赤[4-(2-羥基-1-甲基丙基）-哌畊- l-基]-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C34H40N4O4C12[(M+H) + ]之計算值 639.2500，實測值 639.2507。 實例3 5 1-{4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二鼠味。坐-1 -叛基]-咬味-1 -基}-丙-2 -酉同
化合物之製備係藉由[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧 基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮（實 例1 〇g)以氯丙酮及三乙胺於40°C處理過夜。HR-MS(ES，m/z) C3 3H36N404C12[(M+H) + ]之計算值 623.2187，實測值 623.2194。 實例3 6 以類似實例9中所述方法，製備下面化合物。 a) [4,5 -雙- (4-氣本基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[1，4]二氮雜萆·ι·基-甲酮。HR-MS(ES，m/z) C31H34N403C12[(M+H) + ]之計算值 581·2081，實測值 581·2086。 • 101 - 200301112 (97)
Cl Cl
〇
b) 4-[4,5 -雙-(4·氯苯基）-2-(2-異丙氧 4，5 -二氫咪。坐-1 -幾基]-1 -甲基-喊畊-2 -酮 C3 1H32N404C12[(M+H) + ]之計算值 595.1874， c) 1-{4-[4,5 -雙-(4-鼠苯基）-2-(2 -異 Θ 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊- l-基}-2 HR-MS(ES，m/z)C34H38N404C12[(M+H) + ]之 實測值637.2348。 d) 4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -醛 C3 1H32N404C12[(M+H)+]之計算值 595.1874， 實例3 7 以類似實例9中所述方法，製備下面化 a) 4-{4,5 -雙-(4-氣冬基）-2-[4-甲氧基 氧基）苯基]-4,5-二氫咪唑-1-羰基}-哌畊- 基-4-甲氧苯基）-。HR-MS(ES，m/z) 實測值595.1880。 i氧基-4-甲氧苯 -甲基-丙-1-酮。 汁算值637.2343， 氧基-4-甲氧苯 。HR-MS(ES，m/z) 實測值595.1882 。 合物： -2-(2,2,2-三氟乙 2 -酮。
P
-102- 200301112 (98) 化合物之製備係自4,5-雙-(4-氯苯基）_2·[4·甲氧基 -2-(2，2，2-二鼠乙氧基）冬基]-4,5 - —氮-1Η-味嗤，如美國臨 時專利申請案，以引用方式併入本文供參考，實例47a。 HR-MS(ES, m/z)C29H25N4〇4F3C12[(M+H) + ]之計算值 621.1278 ，實測值 621.1285。 b) 4-{4,5-雙- (4-溴苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2,2,2-三氟乙 氧基）苯基]-4，5 -二氫咪唑-：1 -羰基}-喊畊-2 -酮係得自4，5 -雙-(4-氯苯基）-2-[4-曱氧基-2-(2，2,2 -三氟乙氧基）苯 基]-4，5 -二氫-1 Η -咪唑，如美國臨時專利申請案，以引用 方式併入本文供參考，實例47b。HR-MS(ES，m/z) C29H25N404F3Br2[(M + H) + ]之計算值 709.0268，實測值 709.0280 ° c) [4,5 -雙-(4-乙炔苯基）-2· (2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮 係得自4,5 -雙-(4-乙炔苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫-1H-咪唑，如美國臨時專利申請案，以引用 方式併入本文供參考，實例47d。HR-MS(ES，m/z) C29H25N404F3Br2[(M+H) + ]之計算值 615.3330 ，實測值 615.3319。 d) l-{4-[2-(5-氯-2-異丙氧苯基）-4,5-雙-(4-氯苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1·基卜乙酮係得自2-(5-氯-2-異丙氧苯基）·4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫-1H-咪 唑，如美國臨時專利申請案，以引用方式併入本文供參 考，實例 46。HR-MS(ES，m/z)C31H31N303C13[(M+H) + ]之計 -103- 200301112
(99) 算值 613.1535 ，實測值 613.1543 。 實例3 8 以類似實例3中所述方法，自4-(4-氯苯基）-5-(4 -乙炔苯 基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫-1H-咪唑，製備 下面化合物，如美國臨時專利申請案，以引用方式併入本 文供參考，實例47 e : a) [5-(4 -氯苯基）-4-(4 -乙炔苯基）-2-(2 -異丙氧基-4 -甲 氧苯基）-4,5-二氫咪峻-l -基]各咬-1-基-峰淀-1-基）-甲酮。HR-MS(ES，m/z)C37H41N4〇3Cl[(M+H) + ]之計算值 625.2940，實測值 625.2943 °
b) 4-{4,5-雙- (4-溴苯基）-2-[4-甲氧基- 2-(2,2,2-三氟乙 氧基）苯基]-4,5-二氫咪唑-1-羰基}-哌畊-2-酮[4-(4 -氯苯 基）-5-(4 -乙炔苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-卜基）-甲酮。HR-MS(ES， m/z)C37H41N4〇3Cl[(M+H) + ]之計算值 625.2940 ，實測值 625.2943 ° 實例3 9 活體外活性測定 -104- 200301112
(100) 此等化合物抑制p53與MDM2蛋白之間之相互作用之能 力，藉由ELISA(酵素連結免疫吸附測定法）測定，其中重 組體GST-標記之MDM2結合於類似於P53之MDM2相互作用 區之肽（3〇以861*61&1.，】.％〇1.：^〇.1997，¥〇1.269，？85.744-7 5 6 ) 〇此肤經由結合於鍵塔維淀（streptavidin)塗布之孑L洞之 N -末端生物素而固定於96孔盤之表面。於抗MDM2小鼠單 源抗體（SMP-14 ’山塔庫魯兹生技（Santa Cruz Biotech)存在 下，將MDM2加至各孔洞。除去未結合之MDM2蛋白後，藉 由添加過氧化酶受質（MTB微孔過氧化酶受質系統（MTB Microwell Peroxydase Substrate System J 克加配力公司 (Kirkegaard & Perry Labs))以比色法測定過氧化酶連結之第 二抗體（抗小藏IgG，洛克分子生化（Roche Molecular Biochemicals))及肽結合之MDM2之量。 藉由以鏈塔維啶（5毫克/毫升，於pb S中）塗布2小.時，接 著以PBS (磷酸鹽緩衝之鹽水）洗及以含2毫克/毫升牛血清 白蛋白（夕戈馬（Sigma)及0.05%吐溫（Tewwn)20(夕戈馬）於 PBS中之150毫升封阻緩衝液，於4。(3下封阻過夜製備試驗 盤。將生物素化肽（1 mM)於5 0毫升封阻緩衝液中加至各孔 洞，於1小時之培養後徹底洗淨。於分開之9 6孔盤中稀釋 試驗化合物，並以三重複加至含有MDM2蛋白與抗-MDM2 抗體之化合物培養盤中。20分之培養後，將盤之内容物移 至試驗盤再培養1小時。將第二抗小鼠IgG抗體加至先前之 試驗盤，接著以〇·〇5 %吐溫2 0(於PBS中）洗3次。最後，加 過氧化酶受質至各孔洞，用盤讀取機（MR7000，代那技術 •105· 200301112
(101) (Dynatech)讀取於450 nm之吸收。試驗化合物之抑制活性， 以經處理孔洞中結合之MDM2相對於未經處理之孔洞中之 百分比量度，並計算IC50。 -106-

Claims (1)

  1. 200301112 拾、申請專利範圍 1. 一種式I化合物，及其醫藥上可接受之鹽及g旨，
    式中 R為-C = 0R1，其中 R1 選自 C^-Cs 燒基、-C = CHCOOH、-NHCH2CH2R2-、 N(CH2CH2OH)CH2CH2〇H、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3) CH2CH2N(CH3)CH3、飽和之4-，5-與6-員環，及飽和 與不飽和之5 -與6-員環，含至少1個雜原子，其中 之雜原子選自S、N與Ο，且視情況以選自C丨-C 6烷 基、-C = 0-R5、-OH、視情況以羥基取代之CrC6烷 基、視情況以-NH2、N-C^-C^烷基、-S02CH3、=〇、 CH2C = OCH3取代之C rC6烷基、及含至少1個選自S、 N與Ο之雜原子之5與6員之飽和環，其中 R5選自Η、CrC6烷基、—NH2、-N-Ci-C6烷基、視情況 以羥基取代之C「C6烷基、及視情況以NH2取代之 C i - C 6燒基， R2 選自-N(CH3)CH3、-NCH2CH2NH2、-NH2-嗎啉基及-哌畊 200301112
    XI、X2及X3分別選自-〇H、Ci-C2烷基、Ci-C^烷氧 基、·α、-Br、-F、-CH2OCH3及-CH2OCH2CH3、或 XI、 X2或X3中之一為h而另兩者為分別選自羥基、 Ci-C^k 基、Ci-C^ 坑氧基、Cl、Br、F、-CF;、 -CH2OCH3、-CH2〇CH2CH3、-OCH2CH2R3、-〇CH2CF3及 -〇R4 ’或X1、X2或X3中之一為H而另外兩者與2個C 原子及在彼等之間來自彼等視情況取代於其上之 苯環之鍵結，一起形成含至少1個選自S、N與〇之 雜原子之5 -或6 ·員飽和環，其中 R3 選自-F、·0(：Η3、_N(CH3)CH3、_C1、-Br、含至少一個 選自S、N與〇之雜原子之不飽和之5 -與6-員環， R4為3-至5 -員飽和環及 Yl 與 Y2各分別選自-Cl、-Br、-NO〗、-C = N 及- C = CH。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ 1與γ 2分別選 自-C 1 及-B r 〇 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R丨選自-嗎啉 基、-哌畊基、-哌啶基、環戊基、環己基、噻吩基、異 "号唑基及呋喃基，以至少1個選自c 1 - C 3烷基、-C丨-C 2 烷氧基、-C = OCH3、_S02CH3、-〇0、-OH、_(：Η2ΝΗ2、 -c = 〇ch2nh2、-c = och2oh、-c = oc(oh)ch2oh、-ch2c(oh)- CH2OH ' -C = ON(CH2.)2 ' -C = ONH2^ -C = ON(CH3)CH3 > -C = OCH(CH3)2、-CH2=〇CH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH (oh)ch3及-ch2ch2oh之基取代之-哌畊基。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中χ 1、X2及X3 200301112 申請專利範園'續賓〃 中之一為Η， Cl 、 Br 、 F 、 -〇ch2ch2r3 及 含至少1個選I 其中R 4為環戊 者與2個C原子 玉哀之键結—^起 員飽和環。 5 ·根據申請專利 中之一為Η，r 6 ·根據申請專利 中之一為Η， -0-〇2燒基或_ 7.根據申請專利 8 ·根據申請專利 Χ2與2個C原f 4鍵結一起形 9 ·根據申請專利 之基之一為於 及-〇CH2CF3， 10·根據申請專利 X2或X3之基令 於對位之基係 11.根據申請專利 而另兩者分別選自羥基、€1-〇：6烷氧基、 -CH2OCH3、.CH2〇CH2CH3、基、 -〇R4，其中 R3 選自-F、-〇ch3、-N(CH3)CH3、 I S、N與O之雜原子之不飽和之、員環， 基’或Χ1、Χ2或Χ3中之一為Η，而另兩 ‘及在彼等之間來自彼等取代於其上之苯 形成含至少1個選自S、N與〇之雜原子之5 範圍第4項之化合物，其中Μ、χ2或χ3 而另兩者分別選自-〇CH3及-CH2OCH2CH3。 範圍第4項之化合物，其中X 1、X 2或χ 3 而另兩者中之一或兩者為-〇-Ci烷基、 Ο - C 3烷基。 範圍第4項之化合物，其中R 3為咪唑基。 範圍第1項之化合物，其中X 3為Η而X 1與 -及在彼等之間來自彼等取代其上之苯環 成含1個為0之雜原子之6-員飽和環。 範圍第1項之化合物，其中χ i、χ2或χ3 間位之Η,於鄰位之基選自^6烷氧基 而於對位之基為c 1 - C 6烷氧基。 範圍第9項之化合物，其中於鄰位之X i、 5選自乙氧基、異丙氧基及-〇CH2CF3，而 選自甲氧基及乙氧基。 範圍第1 〇項之化合物，其中R丨係選自·哌 200301112
    畊基及取代之-哌畊基。 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X 1、X2或X3 基中之一為於間位之Η，於鄰位之基為CrCjt氧基， 於對位之基為- Cl、-Br或-F，或XI、X2或X3之基中之 一為於對位之H，而另於鄰位之2個基為<^-(：6烷氧基， 而於間位之基為- Cl、-Br或-F。 13. —種式II化合物，及其醫藥上可接受之鹽及酯，
    式中 R為-OOR1， R1選自烷基、飽和之5與6員環，含至少1個選自 S、N與Ο之雜原子且視情況以選自C「C6烷基、CVC3 醇、-N(CH3)CH3、-C = OCH3及含至少一個選自S、N 與Ο之雜原子之5 -與6 -員環之基取代之飽和5 -與6-員環， X4選自C「C2烷基、烷氧基、氟乙氧基、-0卜-：61*、 -F、-OCH2OOOQ、-O-CrC^烷基、-〇CH2-環丙基、 -CH2OCH2-苯基、飽和與不飽和之5 -與6-員環、含至 少1個選自S、N與Ο之雜原子之飽和與不飽和環之 200301112 申請專利範圍績頁 5 -與6 -員環，其中 Q係選自Η與C 1 - C 6烷基， Υ1 與 Υ2分別選自-Cl、-Br、-N〇2、-C=N與- C = H， 其限制條件為當Y 1與Y2皆為-C 1及R 1為-CH3或苯基 時，貝1J X4不為-C1。 14. 根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中X4係選自 -CH3、CrCs烷氧基、-CM、-Br、-〇CH2=〇〇Q、苯基及吡 咯啶基，其中Q為Η或-CH2CH3。 15. 根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中X4係選自 -CH3、Ci-C^烷氧基、-〇ch2c = o〇q、苯基及说咯啶基， 其中Q為Η或-CH2CH3。 16. 根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中R 1係選自 -CH(CH3)CH3、-哌畊基、以選自-CH3、-CH2CH2〇H 及 -C = 〇CH3之基取代之-♦口井基、-17底症基（piperadinyi)、及 以選自吡咯啶基、-哌啶基及-n(ch3)ch3之基取代之-哌 咬基。 17. 根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中C ! - C 6烷基係 選自C丨烷基、C 2烷基及C 3烷基。 18. 根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中Y 1與Y2分別 選自-C1及-Br。 19. 根據申請專利範圍第1 8項之化合物，其中X4為於鄰位 之C i - C 6烷氧基。 20. 根據申請專利範圍第1 9項之化合物，其中C i - C 6烷氧基 係選自乙氧基、異丙氧基及2 -氟乙氧基。 200301112
    21. 根據申請專利範圍第2 0項之化合物，其中R 1係選自-哌 畊基及取代之-旅畊基。 22. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列之 群： a) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二 氮味。坐-1 -基]-2 -甲基丙-1 - S同， b) 1-[4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-乙酮； c) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-2，2 -二甲基-丙-1 -酮； d) [4,5-雙- (4-乳冬基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-環戊基-甲酮； e) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-環己基-甲酮； f) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 ·基]-嘍吩-2 -基-甲酮； g) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-異吟唑-5 -基-甲酮； h) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 味峻-1-基]-咬喃-2-基-甲嗣； i) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,3-二甲氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-2 -甲基-丙-1 -甲酮； j) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-、基]-(4-曱基-哌畊-1-基）-甲酮；
    200301112 k) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； l) [4,5-雙-(4-氣冬基）-2-(2-鼠-6-甲氧冬基）-4,5->— 氫咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮； m) 1-{4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2,4-二甲氧苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基卜乙酮； η) [4，5-雙-(4-溴苯基）-2-(2，4-二甲氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮； 〇) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基；| -甲酮鹽酸鹽； Ρ) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯基） -4,5-—氮味°坐-1 -基]-(4 -甲石買醒基-旅17井-1 -基）-甲 酮； q) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮； r) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氯味。坐-1-基]-嗎淋-4-基-甲@同； s) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲基-哌畊-1-基）-甲 酮； t) 1· {4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪地-1 -羰基]-哌畊-1 -基}-乙酮；
    u) 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮； v) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； w) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧 苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-基卜乙酮； X) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-(4 -甲磺醯基-喊畊-1 -基）-甲酮； y) [4,5-雙-(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(2，5-二甲基-哌畊-1-基）- 甲酮； z) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羧酸雙-(2 -羥乙基）醯胺； aa) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-乙基-哌畊-1-基）-甲 酮； l) 1〇[1，4’]-二-哌啶-1、基-[4,5-雙-(4-氣苯基）-2-(2-異 丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-甲酮； cc) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫味也-1-基]-(4-p比哈咬-1-基-17底吃-1-基）-甲酮； dd) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-曱氧苯 基）-4，5 --一氮味σ坐-1 -基]-(4 -—甲胺基-σ瓜咬-1 -
    200301112 基）-甲酮； ee) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-嗎啉-4 -基-甲酮； ff) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-異丙基-哌畊-1-基）-甲酮； gg) 4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮； hh) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基）-甲酮； ϋ) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 - ^一鼠味。坐-1 -基]-[4-(2 -無乙基）-σ底症-1 · 基]-甲酮； jj) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(3 -甲基-哌畊-1-基）-甲 酮； kk) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧 苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-2 -甲基-哌畊-1-基卜 乙酮； 11) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-3 -甲基-哌 畊-1 -基）-甲酮； mm) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯
    200301112 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-羥基-哌啶-1-基）-甲 酮； nil) (4-胺甲基-哌啶-1-基）-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-甲 酮； 〇〇) [4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯基） -4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌呼-1-基]- 甲酮； PP) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑· 1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； qq) [4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯基） -4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲 酮； rr) 1-{4-[4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基卜乙酮； ss) [4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯基） -4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-甲基-哌畊-1-基）-甲酮； tt) 4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -醛； uu) [4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯基） -4，5 -二氫咪唑-1 -基]-(4 -吡咯啶-1 ·基-味啶-1 -基）-甲酮； vv) [4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯基） -4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-甲 -10- 200301112 酮； ww) [4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯基） -4,5 -二氫咪唑-1-基]-(4 -異丙基-哌畊-1-基）-甲 酮； XX) 4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮；及 yy) [4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮。 23.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列之 群： a) 1-{4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧 苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基卜乙酮； b) [4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氮味岭-1-基]-(4-甲石菱酿基-17瓜呼-1-基）-甲酮； c) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-(4 -甲基-哌畊-1 -基）-甲 酮； d) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-嗎啉-4 -基-甲酮； e) [1，4’]二-哌啶-1’-基-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異 丙氧基-4·甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-甲酮； f) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -乙基-哌畊-1-基）-甲 -11 - 200301112
    酮； g) 4-[4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 ·酮； h) [4,5 -雙-(4-氰苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌呼-1 -基-甲酮； i) 1-(4-{4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2 -甲氧 基乙氧基）苯基]-4,5-二氫咪唑-1-羰基}-哌畊-1-基）-乙酮； j) l-(4-{4,5 -雙- (4-鼠冬基）-2-[2-(2·氣乙氧基）-4 -甲 氧苯基]-4，5 -二氫士唑-1 -羰基}-哌畊-1 -基）-乙 酮； k) 4-{4,5 -雙-(4-氣冬基）-2-[2-(2-氣乙氧基）-4 -甲氧 苯基]-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基卜哌畊-2 -酮； l) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮鹽酸鹽； m) 4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羧酸甲基- (2 -甲胺乙基）-醯胺； η) 4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羧酸（2-二甲胺乙基）甲基-醯胺，三氟 乙酸鹽； 〇) 4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羧酸（2 -二甲胺乙基）-醯胺，三氟乙酸 鹽； Ρ) 4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -甲氧苯基）-4,5- -12 - 200301112 二氫咪唑-1-羧酸（2-胺乙基）-醯胺，三氟乙酸鹽； q) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪峻-1 -基]-(4 - p比嘻咬-1 -基-峰咬-1 -基）-甲酮鹽酸鹽； r) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧基-2 -丙氧苯基） -4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，三氟乙酸 鹽； s) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基） -4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲基-哌畊-1-基）-甲酮鹽 酸鹽； t) 4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -幾酸（2 -嗎啉-4 -基乙基）-醯胺 鹽酸鹽； u) 4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -—鼠味。坐-1 -致(2 -喊p井-1 -基乙基）-龜胺 鹽酸鹽； v) [4，5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丁氧基-4-甲氧苯 基）· 4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮鹽酸鹽； w) [4,5 -雙-(4-氣苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(3 -甲基-哌畊-1-基）-甲 酮鹽酸鹽； X) {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[4-甲氧基-2-(2-甲氧乙氧 基）苯基]-4，5 -二氫咪唑-1 -基卜哌畊-1 -基-甲酮， 三氟乙酸鹽； -13-
    200301112 y) {4,5-雙- (4-氯苯基）-2-[2-(2-氟乙氧基）-4-甲氧苯 基]-4，5 -二氫咪唑-1 -基卜哌畊-1 -基-甲酮； z) {4,5-雙- (4-氯苯基）-2-[2-(2-氟乙氧基）-4-甲氧苯 基]-4，5 - ^—氣味。坐-1 -基} (4 - ^比-1 -基-σ底-1 - 基）-甲酮鹽酸鹽； aa) 2 -胺基-1-{4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基 -4 -甲氧苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌啩-1-基}-乙酮； bb) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧 苯基）-4,5-二氫咪峻~-1-羰基]-哌畊- l-基}2-羥基-乙酮； cc) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧 苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊- l-基}-2,3-二 羥基-丙-1 -酮； dd) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2,3-二羥丙基）-哌畊 -1 -基]-甲酮； ee) 4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-羧酸二甲-醯 胺； ff) 4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-羧-醯胺； gg) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； -14-
    200301112 hh) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4，5-二氫 咪tr坐-1 _基]-嗎淋-4 -基-甲g同； ii) [4，5-雙- (4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮； jj) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪。坐-1 -基]-(4 -甲基-成啡-1 -基）-甲酮； kk) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基卜乙酮； 11) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1 -基）-甲酮； mm )[4,5-雙- (4 -氯苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 味唆-1-基]-(4-7比洛咬-1-基-♦咬-1-基）-甲嗣； 1111)[4,5-雙-(4->臭冬基）-2-(2,4-二乙氧尽基）-4,5 - — 氮 咪唑-1-基]-(4-甲基-哌畊-1-基）-甲酮； 〇〇) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-(4-乙基-哌畊-1-基）-甲酮； pp) [4,5-雙- (4-溴苯基）-2-(2，4-二乙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-嗎啉-4 -基-甲酮； qq) 4·[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二乙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -羰基]-♦畊-1 -羧-醯胺； rr) 4-[4,5-雙-(4-氣冬基）-2-(2,4-二乙氧笨基）-4,5-二 氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -羧酸二甲-醯胺； ss) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(4-二甲胺基-2-乙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌呼-1 -基-甲酮； -15- 200301112
    tt) [4，5-雙-(4 -氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -乙苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； uu) [4,5-雙-(4 -氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-甲苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； vv) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙基-2-異丙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； ww) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； XX) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-二甲胺基-2 -乙氧 苯基）-4,5-二氫咪唑二1-羰基]-哌畊-1-基}-乙酮； 及 yy) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-5-甲苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，三氟乙酸鹽。 24.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列之 群： a) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-4-氟苯基）-4,5· 二氫咪峻-1 -基]-(4 -说哈症-1 -基-旅淀-1 -基）-甲 酮； b) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-甲酮； c) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -乙氧基-4-氟苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； d) [4,5 ·雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟-2-異丙氧苯基）-4,5-二氫咪峻-1 -基]-(4 - p比洛淀-1 -基-旅淀-1 -基）-甲 -16-
    200301112 酮； e) [4，5 -雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟-2 -異丙氧基苯基） -4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-甲 _ 酮； f) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟-2 -異丙氧基苯基） -4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲基-哌畊-1-基）-甲酮； g) [ 4，5 -雙-(4 -氣冬基）-2 - (4 -氣-2 -異丙乳基冬 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； h) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟-2 -異丙氧基苯基） -4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-吡畊-1-基）-甲 酮； 1) 4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(4-氟-2-異丙氧基苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮； j) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2 -色滿-8-基4,5-二氫咪唑-1-基]-哌畊-1 -基-甲酮； k) 4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-氟苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮； l) [4,5 -雙-(4->臭尽基）-2-(2-乙氧基-4-鼠私基）-4,5· 二鼠味。坐-1 -基]-嗎琳-4 ·基-甲嗣； m) [4，5-雙-(4-溴苯基）-2-(2-乙氧基-4-氟苯基）-4,5- ， —鼠17 禾。坐-1 -基]-(4 - 口比哈咬-1 -基-σ辰淀-1 -基）-甲 _ 酮； η) [4，5 -雙-(4-〉臭尽基）-2-(2-乙氧基-4-氣表基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-甲酮； -17-
    200301112 ο) [4，5-雙-(4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧基-4 -氟苯基）-4，5-二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； Ρ) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2-環戊氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； q) {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-二甲胺基乙氧基）-4-甲 氧苯基} - 4，5 -二氫咪唑· 1 -基}-哌畊-1 -基-甲酮； 0 {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-咪唑-1-基-乙氧基） -4 -甲氧苯基]-4,5-二氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲 酮； s) [2-(4 -氯-2 -乙氧苯 ί)-4,5-雙-(4 -氣苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-哌哜-1 -基-甲酮鹽酸鹽； t) [2-(4 -氯-2-乙氧苯基）-4,5-雙-(4 -氯苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-(4 -甲基-哌畊-1 -基）-甲酮鹽酸鹽； u) [2-(4-氯-2 -乙氧苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二 氫咪唑-1-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮鹽 酸鹽； v) [2-(4-氯-2 -乙氧苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二 氫咪咬· 1 -基卜嗎4 - 4 -基-甲S同； w) 1-{4-[2-(4-氯-2-乙氧苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基}-乙酮； X) [2-(4 -氯-2-乙氧苯基）-4,5 -雙-(4-氯苯基）-4,5 -二 氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮鹽 酸鹽； y) 4-[2-(4 -氯-2-乙氧苯基）-4,5 -雙-(4-氣苯基）-4,5- -18- 200301112 _ 二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-2 -酮； z) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2 -異丙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； a a) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-5 -甲氧苯基） -4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，三氟乙酸 m · bb) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲氧苯基） -4,5-二氫咪唑-1-基]-(4 -甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲 酮； cc) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-5-甲氧苯基） -4,5-二氫咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]- 甲酮鹽酸鹽； dd) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2,5-二乙氧苯基）-4,5·二氫 咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮鹽酸鹽； 66)[4,5-雙-(4-鼠冬基）-2-(2,5-二乙氧冬基）-4,5-< — 鼠 咪唑-1-基]-(4-甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮； ff) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2 -異丙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮； gg) 4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2 -異丙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-2 -酮； hh) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧基-2 -異丙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基-甲酮； ϋ) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧基-2 -異丙氧苯 -19-
    200301112 基）-4,5 -二氫咪唑-1-基]-(4-甲磺醯基-哌畊-1-基）-甲酮； jj) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(5-乙氧基-2 -異丙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮鹽酸鹽； kk) 1-{4-[4,5 -雙-(4 -鼠；^基）-2-(4-乙氧基-2-異丙氧 苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基卜乙酮； 11) 1-{4-[4,5 -雙-(4-氣冬基）-2-(5-乙氧基-2-異丙氧 冬基）-4，5 -—氮味σ坐-1 - 基]-。底0井-1 -基}-乙嗣， mm)[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(4-乙氧基-2-異丙氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-(4 -吡咯啶-1 -基-峰啶-1 -基）-甲酮； nn) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-5-甲氧苯 基）-4,5 -二氫咪唑-1-基]-哌畊-1-基-甲酮，三氟乙 酸鹽； 00) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2,4-二異丙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； pp) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(2,5-二異丙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 ·基-甲酮，鹽酸鹽； qq) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -甲氧基-5-嗎啉-4-基-甲苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基丙-1-酮； rr) 1·[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(3-羥甲基-5-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基卜2 -甲基丙-1 -酮； ss) 1-[4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-羥甲基-5 -甲氧甲苯 -20- 200301112
    基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-乙酮； tt) 1-[4,5 -雙-(4 -氯苯基）-2-(3 -甲氧基-5-甲氧甲苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2-甲基丙-1-酮； uu) 3-[4,5-雙-(4-氯苯基）-1-異丁醯基-4,5-二氫咪峻 -2-基]-5-甲氧甲基苯甲酸； vv) 1-[4,5-雙-(4 -氯苯基）-2-(5-乙氧甲基-2,4-二甲氧 苯基）-4,5·二氫咪唑-1-基]-2 -甲基-丙-1-酮； ww) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-乙氧基-6-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]哌畊-1-基-甲酮；及 XX) [4,5-雙- (4-氯苯基）-2-(5-乙氧甲基-2,4-二甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮。 25.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列之 群： a) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥丙基）-哌畊-1 -基]-甲酮； b) [4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-蘇-[4-(2-羥基-1-甲基丙 基）-哌畊-1 -基]-甲酮； c) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基卜赤-[4-(2 -羥基-1-甲基丙 基）-哌畊-1 -基]-甲酮； d) 1-{4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4 -甲氧 苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基卜哌畊-1 -基}丙-2 -酮； -21 - 200301112
    e) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-[I，4]二氮雜萆-l-基-甲 酮； f) 4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-1-甲基-哌畊-2-酮； g) 1-{4-[4,5 -雙-(4-鼠冬基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧 苯基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-基卜2 -甲基-丙-1 -嗣； h) 4-[4,5 -雙-(4-氯苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-羰基]-哌畊-1-醛； i) 4-{4,5-雙- (4-氯苯基）-2-[4 -甲氧基- 2-(2,2,2-三氟 乙氧基）苯基]-4，5-二氫咪唑-1-羰基}-哌畊-2-酮； J) 4-{4，5-雙-(4-溴苯基）-2-[4-甲氧基- 2-(2，2,2-三氟 乙氧基）苯基]-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基}-哌畊-2 -酮； k) [4,5 -雙-(4-乙炔苯基）-2-(2 -異丙氧基-4-甲氧苯 基）-4，5 - -氮味。坐-1 -基]-(4 - ^比 ^各 - 1 -基-σ瓜 - 1 - 基）-甲酮； l) 1-{4-[2-(5-氯-2-異丙氧苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基}-乙酮；及 m) [5-(4-氯苯基）-4-(4 -乙炔苯基）-2-(2-異丙氧基-4-甲氧苯基）-4，5 -二氫咪唑· 1 -基]-(4 -吡咯啶-1 -基-σ辰淀-1-基）-甲嗣。 26.根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其係選自下列之 群： -22-
    200301112 a) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2 -甲氧苯基）-4，5-二氫咪 唑-1 -基]-2 -甲基丙-1 -酮； b) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-對甲苯基-4,5-二氫咪唑 -1 -基]-乙酮； c) {4-[4,5-雙-(4-氯苯基）-1-異丁醯基-4,5-二氫-111-咪唑-2 -基]苯氧基}乙酸乙酯； d) {4-[4,5-雙- (4-氯苯基）-1-異 丁醯基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]苯氧基}乙酸； e) 2 -甲基- l-[2,4,5-叁- (4 -氯苯基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-丙-1 -嗣； f) 1-[4,5-雙- (4-鼠本基）-2-(4-甲氧冬基）-4,5-二氮味 唑-1 -基]乙酮； g) [2-(2 -氯苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑 -1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； h) [2-(3-溴苯基）-4,5-雙-(4-氯苯基）-4,5-二氫咪唑 -1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； i) [2-聯+-3-基-4,5-雙-(4-乳冬基）-4,5-二鼠味峻-1-基]_(4-甲基-哌畊-1-基）-甲酮； j) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-吡咯啶-1-基苯基）-4,5-二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； k) [4,5 -雙-(4-溴苯基）-2-(2-甲氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮； l) 1-[5-(4-氣冬基）-2-(4-甲氧冬基）-4-(4-硝冬 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2 -甲基-丙-1-酮； -23-
    200301112 m) l-[4-(4-氯苯基）-2-(4-甲氧苯基）-5-(4-硝苯 基）-4,5-二氫咪唑-1-基]-2 -甲基-丙-1-酮； η) 1-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-2 -甲基-1 -酮； 0) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫 味也·1-基]-(4-ρ比洛咬-1-基- π比淀-1-基）-甲酮； Ρ) [4，5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； q) [4,5 -雙-(4-鼠冬基）-2 -(2-異丙氧冬基）-4,5-^ —氣 咪唑-1-基]-(4-二甲胺基-哌啶-1-基）-甲酮； r) [1，4’]_ 二-哌啶-1’-基-[4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異 丙氧苯基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-甲酮； s) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-異丙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮； t) {4,5-雙-(4-氯苯基）-2-[2-(2-甲基丁氧基苯 基）-4，5 -二氫咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮； u) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(2-戊氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1 -基卜哌畊-1 -基-甲酮； v) [4,5-雙-(4-氣尽基）-2-(3-乙氧尽基）-4,5-< —鼠味 唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，三氟乙酸鹽； w) [4,5-雙-(4-氯苯基）-2-(3-異丙氧苯基）-4,5-二氫 咪唑-1 -基]-哌畊-1 -基-甲酮，三氟乙酸鹽； X) 1-{4-[4,5-雙-(4 -溴苯基）-2-(2 -乙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -羰基]-哌畊—1 ·基卜乙酮； -24- 200301112
    y) [4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧苯基）-4,5-二氫咪 唑-1-基]-[4-(2-羥乙基）-哌畊-1-基]-甲酮； z) 1-{4-[4,5-雙-(4-溴苯基）-2-(2 -乙氧苯基）-4,5-二 氫咪唑-1 -羰基]-哌畊-1 -基}-乙酮；及 aa) [4,5 -雙-(4 -溴苯基）-2-(2 -異丙氧苯基）-4,5 -二氫 咪唑-1 -基]-[4 - (2 -羥乙基）-哌畊-1 -基]-甲酮。 27. —種醫藥組合物，其含有根據申請專利範圍第1至2 6項 中任一項之化合物為活性成分及醫藥上可接受之載 劑。 28. 根據申請專利範圍第2 7項之醫藥組合物，其係適用於 口服或腸外投藥。 29. 根據申請專利範圍第1至2 6項中任一項之化合物之應 用，其係供製備藥劑。 30. 根據申請專利範圍第2 9項供製備藥劑之應用，該藥劑 係供治療或控制細胞增殖疾病。 31. 根據申請專利範圍第2 9項之應用，係供治療或控制癌。 32. 根據申請專利範圍第29項之應用，係供治療或控制 乳、結腸、肺或前列腺腫瘤。 33. —種用於治療細胞增殖疾患之醫藥組合物，其包含治 療上有效量之根據申請專利範圍第1至2 6項中任一項 之化合物。 34. 根據申請專利範圍第3 3項之醫藥組合物，其中該細胞 增殖疾病為癌症。 35. 根據申請專利範圍第3 4項之醫藥組合物，其中該癌為 -25- 200301112
    乳、結腸、肺或前列腺腫瘤。 36. 根據申請專利範圍第1至2 6項中任一項之化合物，其係 用於治療。 37. —種製備根據申請專利範圍第1至2 6項中任一項之化 合物之方法。 -26- 200301112 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    x2
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