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WO2009151069A1 - ４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 - Google Patents

４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 Download PDF

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WO2009151069A1
WO2009151069A1 PCT/JP2009/060575 JP2009060575W WO2009151069A1 WO 2009151069 A1 WO2009151069 A1 WO 2009151069A1 JP 2009060575 W JP2009060575 W JP 2009060575W WO 2009151069 A1 WO2009151069 A1 WO 2009151069A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
substituent
methyl
substituents selected
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2009/060575
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
魚戸　浩一
晴子 川戸
杉本　雄一
内藤　博之
理樹 宮崎
亨 谷口
青沼　正志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
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Priority to EP09762499A priority patent/EP2298778A4/en
Publication of WO2009151069A1 publication Critical patent/WO2009151069A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an imidazothiazole derivative having a 4,7-diazaspiro [2.5] octane ring structure having antitumor activity by inhibiting Mdm2 (murine double minute 2).
  • P53 is known as one of the important factors that suppress the canceration of cells. p53 is a transcription factor that induces the expression of genes involved in cell cycle and cell apoptosis in response to various stresses. p53 is thought to suppress cell carcinogenesis by this transcriptional regulatory function, and in fact, deletion or mutation of the p53 gene has been observed in about half of human cancers.
  • Mdm2 murine double minute 2
  • E3 ubiquitin ligase E3 ubiquitin ligase
  • Mdm2 is a protein whose expression is induced by p53. Mdm2 decreases the transcriptional activity of p53 by binding to the transcriptional activation domain of p53, excretes p53 from the nucleus, and further acts as a ubiquitination ligase for p53 to mediate the degradation of p53. p53 is controlled negatively. For this reason, in cells overexpressing Mdm2, it is considered that inactivation and degradation of p53 function are promoted and canceration is caused (Non-patent Document 1).
  • Examples of the Mdm2 inhibitor targeting the binding site of Mdm2 and p53 include, for example, imidazoline derivatives substituted with halogenobenzene at two positions (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2 and Patent Documents 5 to 11 and 18). ), A benzodiazepine derivative containing two halogenobenzenes in its structure (see, for example, Non-Patent Documents 4 to 11 and Patent Documents 12 to 16) or Spirooxindole containing two halogenobenzenes in its structure Derivatives (for example, see Non-Patent Documents 12 to 14 and Patent Document 19). However, there are no reports that these compounds have actually been clinically effective.
  • the present invention provides a novel Mdm2 inhibitor compound.
  • the present invention also provides an antitumor agent containing the Mdm2 inhibitor compound.
  • Ar 1 and Ar 2 each independently represent a phenyl group which may have a substituent or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent
  • An optionally substituted C 2 to C 6 alkynyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted 5 or 6 member R 2 and R 3 together may form an oxo group, and together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded, respectively.
  • a spiro-type or condensed-type 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring may be formed, R 4 represents an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, R 5 represents an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, W represents the following general formula (2a) or (2b)
  • R 6 and R 7 are each independently a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, or C 2 -C 6 which may have a substituent.
  • An alkenyl group or an optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl group, or a hydrogen atom, or R 6 and R 7 may form an oxo group together; , R 6 and R 7 may form a condensed 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring together with the carbon atom to which each is bonded
  • R 8 has a C 1 to C 6 alkyl group which may have a substituent, a C 2 to C 6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • An optionally substituted C 2 to C 6 alkynyl group, X represents a C 1 to C 3 alkylene group, and R 9 and R 10 each independently represents an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group which may have a substituent, C 2 -C 6 alkynyl group which may have a substituent, phenyl which may have a substituent Group, an aralkyl group which may have a substituent, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent, and a C 1 to C 6 alkoxy group which may have a substituent , optionally substituted amino group, optionally C 1 ⁇ C 6 alkanoyloxy optionally having substituent Yl group, which may have a substituent group carbamoyl group, have a substituent carbamoyloxy group, a hydrogen atom, or a halogen atom, a hydroxyl group or a cyano group,
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently a phenyl group optionally having one or more substituents selected from group A below, or one or more substitutions selected from group B below A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally having a group; R 1 has a C 1 to C 6 alkyl group optionally having one or more substituents selected from the following group C, and one or more substituents selected from the following group C.
  • R 6 and R 7 are each independently a C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or more substituents selected from the following group C, and the following group C
  • R 8 is a C 1 to C 6 alkyl group optionally having one or more substituents selected from the following group C, one or more selected from the following group C
  • a C 2 -C 6 alkenyl group which may have a substituent or a C 2 -C 6 alkynyl group which may have one or more substituents selected from the following group C
  • Group A halogen atom, hydroxyl group, C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, carbamoyl group, amino group, C 1 -C 6 alkanoyl group, cyano group B group: halogen atom, C 1 -C 6 alkyl group, amino group, C 1 -C 6 alkoxy group C group: halogen atom, hydroxyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, carbamoyl group, amino group, C 1 -C 6 alkanoyl group, cyano group D group: C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkanoyl group, C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, C 2 -C 6 alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group, di-C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group E: halogen atom
  • R 1 and R 3 are each independently one or more selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group and a cyano group
  • W is represented by the following general formula (2a)
  • R 6 and R 7 are each independently a halogen atom, hydroxyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, carbamoyl group, amino group, C 1 -C 6 alkanoyl group and cyano.
  • [7] W is the following general formula (2b)
  • R 8 is one or more selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group and a cyano group
  • the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [5], which is a C 1 -C 6 alkyl group optionally having the following substituent: [8] W is the following general formula (2b)
  • R 9 and R 10 are each independently a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group and a cyano
  • a C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or more substituents selected from a group, or a hydrogen atom, or R 9 and R 10 are each spiro-type together with the carbon atom to which they are bonded.
  • the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [5] and [7], which forms a cyclopropane ring bonded to a condensed type.
  • Ar 1 is selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group and a cyano group
  • One or more selected from Ar 2 is a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group and a cyano group
  • An optionally substituted phenyl group, or one or more substituents selected from a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, an amino group, and a C 1 -C 6 alkoxy group The compound or a salt thereof according to any one of [1] to [9], which is an optionally substituted 6-membered aromatic heterocyclic group.
  • An Mdm2 inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof.
  • An Mdm2 ubiquitin ligase inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof.
  • a binding inhibitor of p53 and Mdm2 comprising the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof.
  • An inhibitor of p53 transcriptional activity suppression comprising the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof.
  • [16] An inhibitor of p53 degradation comprising the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof.
  • a medicament comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] as an active ingredient.
  • An antitumor agent comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [11] as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [11] or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a method for treating cancer comprising administering the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [11].
  • About
  • novel imidazothiazole derivative represented by the above formula (1) having Mdm2 inhibitory activity.
  • novel compounds are useful as antitumor agents.
  • Mdm2 refers to a protein encoded by the murine double minute 2 gene.
  • Mdm2 includes an Mdm2 protein encoded by a full-length Mdm2 gene or an Mdm2 protein encoded by an Mdm2 gene mutant (including a deletion mutant, a substitution mutant, or an additional mutant).
  • Mdm2 includes homologues derived from various animal species, for example, human Mdm2 homologue (HDM2).
  • p53 refers to a protein encoded by the p53 gene.
  • P53 means a p53 protein encoded by the full-length p53 gene or a p53 protein having a mutation (including mutation caused by deletion, substitution or addition) but functioning normally.
  • Mdm2 inhibitor refers to a factor that acts on either Mdm2 and p53, or acts on both p53 and Mdm2 to restore the function of p53 suppressed by Mdm2.
  • the function of p53 is not particularly limited as long as it is a normal function of normal p53. For example, the expression of genes involved in the cell cycle and cell apoptosis is induced to suppress cell canceration. .
  • Mdm2 inhibitor examples include a factor that inhibits Mdm2 from binding to p53 (hereinafter referred to as a p53 and Mdm2 binding inhibitor) or a factor that inhibits p53 ubiquitination by Mdm2 (hereinafter referred to as Mdm2 ubiquitin ligase). Referred to as an inhibitor).
  • inhibitor of p53 transcriptional activity suppression refers to a factor that restores the function of p53, which is suppressed by Mdm2, as a transcription factor.
  • inhibitor of p53 degradation refers to a factor that inhibits degradation of p53 in the proteasome by inhibiting p53 ubiquitination by Mdm2.
  • tumors In the present invention, the terms “tumor” and “cancer” are used interchangeably.
  • tumors In the present invention, tumors, malignant tumors, cancers, malignant neoplasms, carcinomas, sarcomas, etc. may be collectively referred to as “tumors” or “cancers”.
  • C 1 -C 6 alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “C 1 -C 6 alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. It is done.
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “C 2 -C 6 alkenyl group” include a vinyl group, an allyl group, and a butenyl group.
  • the “C 2 -C 6 alkynyl group” means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “C 2 -C 6 alkynyl group” include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, or hexynyl group.
  • C 1 -C 6 alkoxy group means an alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “C 1 -C 6 alkoxy group” include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and a cyclopentyloxy group.
  • the “C 1 -C 6 alkanoyl group” means an alkanoyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “C 1 -C 6 alkanoyl group” include formyl group, acetyl group, propionyl group, methylpropionyl group and the like.
  • C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group means a group in which a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a carbonyl group (—CO—).
  • Examples of the “C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group” include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and the like.
  • C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl group means an amino group having one or more linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms as a substituent on the carbonyl group (—CO—). Means a group to which is attached.
  • Examples of the “C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl group” include methylaminocarbonyl group, ethylaminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group, diethylaminocarbonyl group and the like.
  • the “C 1 -C 6 alkylsulfonyl group” means a group in which a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a sulfonyl group (—SO 2 —).
  • Examples of the “C 1 -C 6 alkylsulfonyl group” include a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group” means a group in which one or a plurality of linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms are bonded to a carbamoyl group.
  • Examples of the “C 1 -C 6 alkylcarbamoyl group” include a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, a diethylcarbamoyl group, and the like.
  • Alkyl group means an aromatic substituted alkyl group, and examples thereof include a benzyl group and a phenethyl group.
  • the “C 1 -C 3 alkylene group” means a linear divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, a dimethylene group, and a trimethylene group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Oxo group means a group represented by “ ⁇ O” unless otherwise specified.
  • the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” is derived from a 5- or 6-membered cyclic aromatic heterocyclic ring containing one or more oxygen atoms, nitrogen atoms, or sulfur atoms as constituent atoms of the ring structure. Means group. These aromatic heterocyclic groups may be bonded at any position. Examples of the 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group include groups derived from pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxazole, thiazole, isothiazole, oxadiazole or triazole. It is done.
  • R 1 is an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl group, an optionally substituted C 2- C 6 alkynyl group, optionally substituted amino group, optionally substituted C 1 to C 6 alkanoyl group, optionally substituted C 1 to C 6 alkoxycarbonyl group, which may have a substituent C 1 ⁇ C 6 alkylaminocarbonyl group which may have a substituent C 1 ⁇ C 6 alkylsulfonyl group, a phenyl group which may have a substituent , An aralkyl group which may have a substituent, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, a hydrogen atom or a hydroxyl group which may have a substituent.
  • the substituent in the “C 1 -C 6 alkyl group optionally having substituent (s)” may be one or plural, and preferably 0 to 3 substituents.
  • a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group or a cyano group is preferred.
  • C 1 ⁇ C 6 alkyl group which may have a substituent more preferably C 1 ⁇ C 6 alkyl groups having an unsubstituted or a halogen atom or hydroxyl group as a substituent, unsubstituted or fluorine atoms or More preferred is a C 1 -C 6 alkyl group having a hydroxyl group as a substituent.
  • the “optionally substituted C 2 -C 6 alkenyl group” may have one or more substituents, and the number of substituents is preferably 0 to 3,
  • the group is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group, or a cyano group.
  • the “optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl group” may have one or more substituents, and the number of substituents is preferably 0 to 3,
  • the group is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group, or a cyano group.
  • the number of substituents in the “amino group optionally having substituent (s)” may be one or more, and the number of substituents is 0 to 2.
  • Substituents of the "optionally substituted C 1 ⁇ C 6 alkanoyl group” may be plural be one, preferably 0-3 as the number of the substituents, substituted As the group, a halogen atom or a hydroxyl group is preferable.
  • the “optionally substituted C 1 -C 6 alkoxycarbonyl group” may have one or more substituents, and the number of substituents is preferably 0 to 3, Examples of the substituent include a halogen atom or a hydroxyl group, and unsubstituted is preferable.
  • the “optionally substituted C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl group” may have one or more substituents, and the number of substituents is preferably 0 to 3
  • the substituent includes a halogen atom or a hydroxyl group, and is preferably unsubstituted.
  • the “optionally substituted C 1 -C 6 alkylsulfonyl group” may have one or more substituents, and the number of substituents is preferably 0 to 3, Examples of the substituent include a halogen atom or a hydroxyl group, and unsubstituted is preferable.
  • the “optionally substituted phenyl group” may have one or more substituents, and the number of substituents is preferably 0 to 3, more preferably 1 to 2
  • the substituent is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a cyano group or a C 1 -C 6 alkanoyl group, a fluorine atom, Chlorine, bromine, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, carbamoyl, cyano, amino, acetyl, or More preferred is an ethylcarbonyl group.
  • the number of substituents in the “aralkyl group optionally having substituent (s)” may be one or more, and the number of substituents is preferably 0 to 3, more preferably 1 to 2
  • the substituent is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or an amino group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, A propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, or an amino group is more preferable.
  • the substituent of the “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” may be one or plural, and the number of substituents is 0 to 3 Preferably, 1 or 2 is more preferable, and the substituent is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group or an amino group.
  • R 1 is preferably a C 1 -C 6 alkanoyl group, an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, a hydrogen atom, or a hydroxyl group.
  • substituent for the C 1 -C 6 alkyl group include A fluorine atom or a hydroxyl group is preferred, an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group or a hydrogen atom is more preferred, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a hydroxyethyl group is more preferred, and a hydrogen atom, a methyl atom is preferred. Even more preferred are groups or ethyl groups.
  • R 2 and R 3 each independently represent a substituent substituted on a carbon atom of the piperazine ring in the structure represented by the general formula (1) (any position is acceptable). Each may be a substituent on the same carbon atom or a substituent on a different carbon atom.
  • R 2 and R 3 each independently have a C 1 to C 6 alkyl group which may have a substituent, a C 2 to C 6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • An optionally substituted C 2 to C 6 alkynyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted aralkyl group, an optionally substituted 5 or 6 member R 2 and R 3 together may form an oxo group, and together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded, respectively.
  • Spiro-type or condensed-type 3- to 5-membered saturated hydrocarbon rings may be formed.
  • the “6-membered aromatic heterocyclic group” has the same definition as that for R 1 .
  • “A spiro or condensed 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring may be formed together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are respectively bonded.” Means that R 2 and R 3 are the same carbon atom.
  • R 2 and R 3 may combine to form a spiro-type 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring, where R 2 and R 3 are on different carbon atoms. When bonded, it means that R 2 and R 3 may combine to form a condensed 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring.
  • Examples of the “3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring” include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, and a cyclopentane ring.
  • R 2 and R 3 are preferably each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, or R 2 and R 3 together represent an oxo group. It is preferably formed, and as a substituent for substituting the C 1 -C 6 alkyl group, a fluorine atom and a hydroxyl group are preferable, and R 2 and R 3 are each a hydrogen atom, or one of R 2 and R 3 is More preferably, it is an atom and the other is a methyl group or an ethyl group. More preferably, one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom, and the other is a methyl group substituted at the 5th or 6th position.
  • R 4 represents a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent.
  • “optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group” has the same definition as in R 1 above.
  • R 4 is preferably an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, more preferably an unsubstituted C 1 -C 3 alkyl group, and even more preferably an isopropyl group.
  • R 5 represents a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent.
  • “optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group” has the same definition as in R 1 above.
  • R 5 is preferably an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, more preferably an unsubstituted C 1 -C 3 alkyl group, and even more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • W is the following general formula (2a) or (2b)
  • R 6 and R 7 are each independently a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, or C 2 -C 6 which may have a substituent. It represents an alkenyl group, an optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl group, or a hydrogen atom, or R 6 and R 7 may together form an oxo group.
  • R 8 has a C 1 to C 6 alkyl group which may have a substituent, a C 2 to C 6 alkenyl group which may have a substituent, or a substituent.
  • optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group and “optionally substituted C 2 ” for R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 -C 6 alkenyl group ",” optionally substituted C 2 -C 6 alkynyl group ",” optionally substituted C 1 -C 6 alkanoyl group ",” with substituent
  • An optionally substituted amino group an“ optionally substituted phenyl group ”, an“ optionally substituted aralkyl group ”and an“ optionally substituted 5 or 6 ”.
  • the “membered aromatic heterocyclic group” has the same definition as that for R 1 .
  • R 6 and R 7 each independently represent a substituent substituted on a carbon atom of the pyrrolidine ring in the structure represented by the formula (2a).
  • R 6 and R 7 may each be a substituent on the same carbon atom or a substituent on a different carbon atom.
  • R 6 and R 7 may form a condensed 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring together with the carbon atom to which they are bonded.
  • the saturated hydrocarbon ring to be formed is preferably a cyclopropane ring.
  • R 6 and R 7 are preferably both substituents substituted on the carbon atom at the 5-position.
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, or R 6 and R 7 together form an oxo group. It is preferable that each is independently a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 8 is preferably a good C 1 ⁇ C 6 alkyl group which may have a substituent, the substituent of the C 1 ⁇ C 6 alkyl group, preferably a hydroxyl group or a halogen atom, R 8 is, More preferably, it is an unsubstituted or substituted C 1 -C 6 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a hydroxymethyl group, or a hydroxyethyl group, and more preferably an ethyl group or an isopropyl group Even more preferably, it is a group.
  • X represents a C 1 -C 3 alkylene group.
  • C 1 -C 3 alkylene group means a straight-chain divalent saturated hydrocarbon chain having 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include a methylene group, an ethylene group, and a propylene group. Or it is preferable that it is an ethylene group.
  • R 9 and R 10 each independently represent a substituent that substitutes for X, but R 9 and R 10 may each be a substituent on the same carbon atom, but on different carbon atoms. It may be a substituent.
  • the number of substituents in the “optionally substituted C 1 -C 6 alkoxy group” for R 9 and R 10 may be one or more, and the number of substituents is 0. ⁇ 3 are preferred, and the substituent is preferably a halogen atom.
  • the number of substituents in the “optionally substituted carbamoyl group” for R 9 and R 10 may be one or more, and the number of substituents is preferably 0 to 2
  • the substituent is preferably a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the substituent of the “carbamoyloxy group optionally having substituent (s)” for R 9 and R 10 may be one or plural, and the number of substituents is 0 to 2
  • the substituent is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 9 and R 10 may form a spiro-type or condensed 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring together with the carbon atom to which R 9 and R 10 are bonded.
  • a spiro-type or condensed-type 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring may be formed together with the carbon atom to which R 9 and R 10 are bonded.” Is a similar structure that R 2 and R 3 can take. It is synonymous with the defined example.
  • R 9 and R 10 are preferably each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, or a carbon atom to which R 9 and R 10 are bonded.
  • R 9 and R 10 are preferably each independently a hydrogen atom or an optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group, or a carbon atom to which R 9 and R 10 are bonded.
  • Ar 1 and Ar 2 each independently represent a phenyl group which may have a substituent or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may have a substituent.
  • “optionally substituted phenyl group” and “optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” have the same definitions as in R 1 above. .
  • Ar 1 is preferably a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, or a phenyl group having 1 to 3 halogen atoms as a substituent.
  • the position of the substituent may be any, but preferably has 1 to 2 substituents at the 2-position, 3-position or 4-position, and more preferably 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 4- A trifluoromethylphenyl group, a 3-fluoro-4-chlorophenyl group or a 2-fluoro-4-chlorophenyl group;
  • Ar 2 is a phenyl group having 1 to 3 optionally substituted C 1 -C 6 alkyl groups, optionally substituted amino groups, halogen atoms, or cyano groups as substituents. Or a 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 amino groups which may have a substituent as substituents.
  • a 6-membered aromatic heterocyclic group As the 6-membered aromatic heterocyclic group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, and a pyridazinyl group are preferable, and a pyridyl group is particularly preferable.
  • the position of the substituent may be any, but preferably has 1 to 2 substituents at the 2-position, 3-position, 4-position or 6-position.
  • a 4-chlorophenyl group, a 4-cyanophenyl group, or a 6-chloropyridin-3-yl group is more preferable.
  • Ar 1 is a 3-fluoro-4-chlorophenyl group
  • Ar 2 is a 4-chlorophenyl group
  • Ar 1 is a 3-fluoro-4-chlorophenyl group
  • a combination in which Ar 2 is a 6-chloropyridin-3-yl group is mentioned.
  • the absolute configurations of Ar 1 and Ar 2 in the imidazothiazole skeleton are preferably 5R and 6S, respectively.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention may have stereoisomers or optical isomers derived from asymmetric carbon atoms. These stereoisomers, optical isomers, and mixtures thereof Any of these are included in the present invention.
  • the compound represented by the general formula (1) is preferably any one of Examples and / or compounds described in the table below or a salt thereof.
  • salts include hydrohalates such as hydrochloride and hydroiodide; inorganic acid salts such as nitrate, perchlorate, sulfate and phosphate; methanesulfonate and trifluoromethanesulfone.
  • Lower alkane sulfonates such as acid salts and ethane sulfonates; aryl sulfonates such as benzene sulfonates and p-toluene sulfonates; formic acid, acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citric acid Organic acid salts such as acid salts, tartrate salts, oxalate salts, maleates; and amino acid salts such as ornithates, glutamates, aspartates; and the like. preferable.
  • the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; dibenzylamine salt , Morpholine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl -N- (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, organic amine salt such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, and the like.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • inorganic salts such as ammonium salt
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof may exist as a free form or a solvate. It may exist as a hydrate by absorbing moisture in the air.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specifically, a hydrate, an ethanolate, and the like are preferable.
  • a nitrogen atom is present in the compound of the present invention represented by the general formula (1), it may be an N-oxide, and these solvates and N-oxides are also within the scope of the present invention. included.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof can be optically converted into geometric isomers such as cis and trans isomers, tautomers or d isomers, and l isomers depending on the type and combination of substituents.
  • geometric isomers such as cis and trans isomers, tautomers or d isomers, and l isomers depending on the type and combination of substituents.
  • various isomers such as isomers may exist
  • the compound of the present invention includes all isomers, stereoisomers and any ratio of these isomers and stereoisomer mixtures unless otherwise specified. It is included.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the constituent atoms.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125, ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like. These compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotopic variations of the compound represented by general formula (1) are included within the scope of the present invention, whether radioactive or not.
  • the present invention also relates to a compound which is converted into a compound represented by the general formula (1) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, an enzyme A compound that is converted to compound (1) by oxidation, reduction, hydrolysis, etc., or a compound that is converted to compound represented by general formula (1) by hydrolysis by gastric acid or the like
  • Prodrug compounds are also encompassed by the present invention.
  • the prodrug when an amino group is present in the compound represented by the general formula (1), a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated). Alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert- In the case where a hydroxyl group is present in the compound (1), a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, its Hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethyl An aminomethylcarbonylated compound, etc.).
  • a carboxy group is present in the compound represented by the general formula (1), a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxy Methyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, amidation, or methylamidation compound, etc.).
  • the prodrug of the compound of the present invention can be produced from the compound represented by the general formula (1) by a known method. Further, the prodrug of the compound of the present invention is represented by the general formula (1) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. Those that change to a compound are also included.
  • the compound of the present invention can be produced by various production methods, and the production methods shown below are merely examples, and the present invention should not be construed as being limited thereto.
  • the substituent can be protected with an appropriate protecting group, and the kind of the protecting group is not particularly limited.
  • Z means a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 11 means a protecting group for a carboxy group.
  • Ar 1 , Ar 2 , and R 1 to R 7 are as defined above.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include substituted, unsubstituted alkyl groups and aralkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
  • the optically active diamine compound (3) having the title configuration can be obtained by reacting with carbon disulfide.
  • the solvent used in the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, chloroform, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (5) Compound (4) can be obtained by reacting with compound (A).
  • the solvent used in the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, chloroform, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • the deprotection reaction conditions differ depending on the type of R 11 , it may be hydrolyzed.
  • R 11 is a methyl group, an ethyl group, a benzyl group or the like
  • the compound (5) is added with sodium hydroxide, potassium hydroxide, It can be obtained by treatment with a base such as lithium hydroxide or potassium tert-butoxide, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or the like.
  • examples of the solvent used for the reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, and the like, or a mixed solvent thereof, and an organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • R 11 is a tert-butyl group or the like
  • the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to around room temperature.
  • Synthesis of Compound (7) It can be obtained by reacting Compound (6) with an acid halogenating reagent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, or phosphorus oxychloride.
  • an acid halogenating reagent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, or phosphorus oxychloride.
  • the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited. Or it can react without a solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (8) It can be obtained by reacting compound (7) and compound (B) in the presence of a base.
  • Bases used include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, or carbonic acid. Mention may be made of inorganic bases such as potassium, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate.
  • examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene, and the like, or a mixed solvent thereof. Although not particularly limited, a dry one is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 10 ° C. to around room temperature.
  • the compound (9) can be obtained by deprotection under the reaction conditions used in the production method of Compound (6).
  • Compound (1a) Compound (9) and compound (C) can be obtained by reacting in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent examples include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • the solvent examples include dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, and the like. Or these mixed solvents are mentioned, It does not specifically limit.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to 50 ° C.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine or 4-dimethylaminopyridine can be added. Further, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like can be added as a reaction accelerator.
  • the compound (1a) of the present invention can also be produced by the following method. [Production Method 2]
  • R 12 represents an amino-protecting group.
  • R 1 to R 3 , R 6 and R 7 are as defined above.
  • Examples of the amino-protecting group include benzyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, benzyl group and the like.
  • the reaction conditions for deprotection by the type of synthesis R 12 of compound (11) are different.
  • R 12 is a benzyloxycarbonyl group or a benzyl group
  • it can be deprotected by adding a reduction catalyst such as palladium carbon and reacting in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source such as ammonium formate.
  • a reduction catalyst such as palladium carbon
  • a hydrogen source such as ammonium formate.
  • the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, water, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, and preferably from 0 ° C. to around room temperature.
  • R 12 when R 12 is a tert-butyloxycarbonyl group or the like, it can be deprotected by treatment with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • the reaction solvent used here include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, water, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, and preferably from 0 ° C. to around room temperature.
  • R 11 represents a protecting group for a carboxy group.
  • Ar 1, Ar 2, R 1 ⁇ R 5, R 8 ⁇ R 10, and X are as defined above.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
  • R 1 of the compound (1) of the present invention is a tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, trifluoroacetyl group or the like which is usually used as a protecting group
  • the compound (11) described in the above Production Method 2 Reaction conditions used for the production method (deprotection of R 12 in compound (10)) or a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate in a mixed solvent of methanol or ethanol and water
  • a compound (1) in which R 1 is a hydrogen atom can be obtained.
  • R 1 when R 1 is a hydrogen atom, it can be converted to a defined substituent by a conventional organic chemical method.
  • R 1 can be converted to an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aralkyl group, or the like by treatment with a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride in the presence of an aldehyde derivative.
  • R 1 can be converted to an alkanoyl group or an alkylsulfonyl group by reacting with an acid chloride derivative in the presence of a base such as triethylamine.
  • Compound (3) which is a raw material for production can be synthesized according to the method described in the literature (Synlett, 1998, 623 or US2005 / 26916). It can also be synthesized by the following method. [Production Method 4]
  • Z means a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 13 means a trichloroethyloxysulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, or the like.
  • Ar 1 , Ar 2 , and R 5 are as defined above.
  • reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • Compound (16) can be synthesized by various literatures (for example, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 4031, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 136672, J. Am. Chem. Soc). , 2001, 123, 7707, Synlett, 2004, 525, or JP 2000-72743).
  • Compound (15) can be obtained by reacting an alkoxysulfonamide derivative or arylsulfonamide derivative with an oxidizing agent such as iodosobenzene acetate and a base such as magnesium oxide in the presence of a rhodium catalyst.
  • an oxidizing agent such as iodosobenzene acetate and a base such as magnesium oxide
  • a rhodium catalyst examples include diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • a dried one is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
  • Synthesis of Compound (17) Compound (16) can be obtained by treating with aqueous ammonia.
  • the solvent used in this reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent which can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from room temperature to 80 ° C.
  • Compound (17) can be obtained by treating with hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like.
  • the solvent used in this reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent which can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from room temperature to 80 ° C.
  • the racemic compound (3) obtained by the above production method can be optically resolved according to the method described in the literature (US2005 / 26916, JP-A-2005-75754, or Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6, 3).
  • a tartrate salt can be obtained as a crystal by treating the racemic compound (3) with L-(+)-tartaric acid or the like as an optical resolution agent in a mixed solvent of methanol or ethanol and water. By treating this tartrate with a base such as sodium hydroxide, an optically active diamine (3) having the indicated configuration is obtained.
  • R 11 represents a protecting group for a carboxyl group.
  • Ar 1 , Ar 2 , and R 5 are as defined above.
  • Synthesis of Compound (18) Aminonitrile obtained by reacting compound (E) with potassium cyanide or sodium cyanide, ammonium chloride and aqueous ammonia (Strecker reaction) is converted to mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or p-toluene. It can be obtained by treating with an organic acid such as sulfonic acid or methanesulfonic acid.
  • the solvent used in the reaction includes, but is not limited to, methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • tert-butoxycarbonylation of an amino group can be performed by reacting with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 4-dimethylaminopyridine.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 4-dimethylaminopyridine.
  • examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, toluene and the like, or a mixed solvent thereof.
  • a dry one is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction can be carried out at a temperature below room temperature (preferably ⁇ 40 ° C. to 0 ° C.) to obtain an alcohol form.
  • room temperature preferably ⁇ 40 ° C. to 0 ° C.
  • a protic solvent such as methanol, ethanol or water, or a mixed solvent of these and the above aprotic solvent
  • a temperature of room temperature or lower preferably ⁇
  • the reaction can be carried out at 20 ° C. to around room temperature.
  • the alcohol obtained in this manner is composed of chromic acid [pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), etc.], dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride (Swern oxidation), dimethyl sulfoxide and acetic anhydride, dimethyl sulfoxide and Sulfur trioxide pyridine complex, 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (Dess-Martin reagent), or 2,2,6
  • the compound (20) can be derived by reacting 6-tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMPO) with an oxidizing agent such as hypochlorous acid.
  • TEMPO 6-tetramethyl-1-piperidinyloxy
  • examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, water, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from ⁇ 78 ° C. to around room temperature.
  • Compound (20) can be obtained by reacting with aryllithium compound (Ar 1 Li) or Grignard reagent (Ar 1 MgCl, Ar 1 MgBr or Ar 1 MgI).
  • aryllithium compound Ar 1 Li
  • Grignard reagent Ar 1 MgCl, Ar 1 MgBr or Ar 1 MgI
  • Corresponding aryl lithium compounds or Grignard reagents are commercially available or can be synthesized according to conventional methods.
  • a Grignard reagent can be synthesized from the corresponding aryl halide and metal magnesium, and an organolithium reagent can be synthesized from the corresponding aryl halide and a commercially available alkyllithium reagent by halogen-metal exchange.
  • examples of the solvent used in the reaction include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene and the like, or a mixed solvent thereof. Although not particularly limited, a dry one is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from ⁇ 78 ° C. to around room temperature.
  • the compound (22) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions for the oxidation reaction described in the method for producing Compound (20).
  • Synthesis of Compound (23) Compound (22) can be deprotected by treatment with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, water, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, and preferably from 0 ° C. to around room temperature.
  • Compound (23) can be obtained by heating in the presence of a base such as sulfamide and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
  • a base such as sulfamide and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
  • examples of the solvent used in the reaction include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethylene glycol, acetonitrile, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 180 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 70 ° C. to 150 ° C.
  • Compound (25) can be synthesized by reacting according to the method described in the literature (Synlett, 1998, 623-624., US2005 / 0026916). Alternatively, compound (25) can be obtained by hydrolysis in the presence of a base such as pyridine or ethylenediamine.
  • a base such as pyridine or ethylenediamine.
  • examples of the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol, and the like, or a mixed solvent thereof, and an organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 180 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 60 ° C. to 120 ° C.
  • Compound (26) can be synthesized by reacting with sodium azide or lithium azide in the presence of a weakly acidic inorganic substance such as ammonium chloride.
  • a weakly acidic inorganic substance such as ammonium chloride.
  • the solvent used in this reaction include dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, diethyl ether, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • a solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from room temperature to 120 ° C. or the boiling point.
  • Compound (29) is treated with a reducing agent that can be converted into an azide amino group, such as lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, diisobutylaluminum hydride, and the like.
  • a reducing agent that can be converted into an azide amino group
  • an aziridine ring is formed simultaneously with the reduction, and compound (29) can be obtained in one step.
  • the solvent used in this reaction include diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene and the like, or a mixed solvent thereof.
  • a dried one is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but is preferably in the range of ⁇ 78 ° C. to 80 ° C.
  • the compound (30) can be obtained by using the reaction conditions described in the production method of the compound (29). Alternatively, it can be obtained by a hydrogenation reaction using a catalyst such as palladium-carbon or platinum-carbon.
  • a catalyst such as palladium-carbon or platinum-carbon.
  • the solvent used in this reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from room temperature to 50 ° C.
  • the compound (A) that is a production raw material is a commercially available product, or can be synthesized according to a method described in the literature (Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6, 2199).
  • the compounds (B), (C) and (D) which are production raw materials are commercially available products, or can be synthesized according to the method described in Reference Examples.
  • the compound (E) which is a production raw material is a commercially available product, or can be synthesized according to the methods described in various documents (for example, J., Med., Chem., 2000, 43, 4781).
  • the compound of the present invention or a salt thereof inhibits the binding between p53 and Mdm2, and inhibits the ubiquitination of p53 by Mdm2, so that the binding inhibitor of p53 and Mdm2 and / or Mdm2 It can be used as a ubiquitin ligase inhibitor.
  • the binding state between p53 and Mdm2 can be detected using a method commonly used by those skilled in the art to examine the binding state between proteins (for example, immunological technique or surface plasmon resonance technique).
  • immunological technique for example, immunological technique or surface plasmon resonance technique.
  • Examples of the method for examining the binding state of Mdm2 and p53 using an immunological technique include immunoprecipitation or ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay).
  • the antibody used in such an immunological technique may be an anti-Mdm2 antibody and / or an anti-p53 antibody that can directly detect Mdm2 and / or p53, and a tag (for example, Mdm2 and / or p53) When labeling with a GST tag or a histidine tag), an antibody suitable for labeling (for example, an anti-GST antibody or an anti-histidine antibody) may be used.
  • Methods for examining the binding state of p53 and Mdm2 using an immunological technique include, for example, International Publication No. 2003/51359, International Publication No. 2003/51360, US Patent Application Publication No. 2004/259867, or It is described in US Patent Application Publication No. 2004/25984 or International Publication No. 2005/110996.
  • a method for examining the binding state between p53 and Mdm2 using the surface plasmon resonance technique is described in, for example, Science, 303, 844-848, 2004.
  • the ubiquitin ligase activity of Mdm2 against p53 can be examined using a ubiquitin ligase assay commonly used by those skilled in the art.
  • Ubiquitin ligase activity for example, compares p53 ubiquitination by ubiquitin activating enzyme (E1), ubiquitin-conjugating enzyme (E2) and ubiquitin ligase (E3) (Mdm2) in the presence and absence of the test compound.
  • E1 ubiquitin activating enzyme
  • E2 ubiquitin-conjugating enzyme
  • E3 ubiquitin ligase
  • the compound of the present invention or a salt thereof restores the function of p53 that was suppressed by Mdm2 as a transcription factor by inhibiting the binding of Mdm2 to the p53 transcriptional activation domain. It can be used as an inhibitor of transcriptional activity suppression.
  • an inhibitor of suppression of p53 transcriptional activity for example, the amount of mRNA or protein amount of a protein whose transcription is regulated by p53 in the presence or absence of a test compound (for example, p21 Waf1 / Cip1 ) is usually used by those skilled in the art.
  • the amount of mRNA or the amount of protein in the presence of the test compound is measured in the absence of the test compound, and the mRNA is measured using a method for measuring mRNA (for example, Northern blotting) or a protein measuring method (for example, Western blotting).
  • a method for measuring mRNA for example, Northern blotting
  • a protein measuring method for example, Western blotting
  • the inhibitor of p53 transcriptional activity suppression can also be identified by the reporter assay which used the reporter activity of the reporter gene containing a p53 response element as a parameter
  • the compound of the present invention or a salt thereof inhibits p53 ubiquitination by Mdm2 and prevents degradation of p53 in the proteasome, and thus can be used as an inhibitor of p53 degradation.
  • An inhibitor of p53 degradation is, for example, an mRNA measurement method (for example, Northern blot method) or a protein measurement method (for example, a p53 mRNA amount or protein amount) commonly used by those skilled in the art in the presence or absence of a test compound. , Western blotting), and when the amount of mRNA or protein in the presence of the test compound is increased compared to that in the absence of the test compound, It can be obtained by selecting as an inhibitor.
  • the compound of the present invention or a salt thereof normalizes the function of p53 as a tumor suppressor gene by inhibiting the binding of Mdm2 and p53 and / or inhibiting p53 ubiquitination by Mdm2, Can be used as
  • the cell growth inhibitory activity can be examined using a growth inhibition test method commonly used by those skilled in the art.
  • the cell growth inhibitory activity is carried out, for example, by comparing the degree of cell proliferation (for example, tumor cells) in the presence or absence of the test compound, as described in Test Example 2 below. Can do.
  • the degree of proliferation can be examined, for example, using a test system that measures live cells. Examples of the method for measuring living cells include [ 3 H] -thymidine incorporation test, BrdU method, MTT assay and the like.
  • the compound of the present invention or a salt thereof should be used for the treatment of tumors or cancers such as lung cancer, digestive organ cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, renal cancer or testicular tumor. Can do.
  • tumors or cancers such as lung cancer, digestive organ cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, renal cancer or testicular tumor. Can do.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, and is used as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, or oral administration or transdermal administration. Administration can be by a variety of methods.
  • a pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutically acceptable material involved in transporting a compound of the present invention or a composition comprising a compound of the present invention from one organ or organ to another. (For example, excipient, diluent, additive, solvent, etc.).
  • an appropriate preparation for example, an oral preparation or an injection
  • oral preparations include tablets, powders, granules, capsules, pills, troches, solutions, syrups, elixirs, emulsions or oily or aqueous suspensions.
  • oral administration it may be in the free form or in the salt form.
  • Aqueous preparations can be prepared by forming an acid adduct with a pharmaceutically acceptable acid or by forming an alkali metal salt such as sodium.
  • stabilizers, preservatives or solubilizers can be used in the preparation.
  • a solution that may contain these adjuvants and the like may be stored in a container and then prepared as a solid preparation by lyophilization or the like.
  • the single dose may be stored in one container, and the multiple doses may be stored in one container.
  • solid preparations include tablets, powders, granules, capsules, pills, and lozenges. These solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives together with the compound of the present invention.
  • the additive include fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution accelerators, wetting agents, and lubricants, which are selected and mixed as necessary. And can be formulated.
  • liquid preparations include solutions, syrups, elixirs, emulsions and suspensions. These liquid formulations may contain pharmaceutically acceptable additives along with the compounds of the present invention.
  • the additive include a suspending agent or an emulsifier, and these can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be used for cancer treatment of mammals, particularly humans.
  • the dose and administration interval can be appropriately selected according to the judgment of the doctor according to the location of the disease, the height, weight, sex, or medical history of the patient.
  • the dosage range is from about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight, preferably from about 0.1 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight per day. It is.
  • it is preferably administered once a day or divided into 2 to 4 times and repeated at appropriate intervals.
  • the daily amount may exceed the above amount depending on the judgment of the doctor.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be used in combination with other antitumor agents.
  • antitumor antibiotics for example, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRM (biological response control substances), hormones, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, other antitumor agents and the like can be mentioned.
  • BRM biological response control substances
  • hormones for example, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, other antitumor agents and the like can be mentioned.
  • examples of the alkylating agent include an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl, an aziridine alkylating agent such as carbocone or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl
  • an aziridine alkylating agent such as carbocone or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • examples thereof include epoxide-based alkylating agents such as Toll, carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochloride, nitrosourea-based alkylating agents such as streptozocin, chlorozotocin or ranimustine, busulfan, improsulfan tosylate or dacarbazine.
  • antimetabolites include, for example, purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine, and pyrimidine metabolism antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine And antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine
  • pyrimidine metabolism antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine
  • antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • Antitumor antibiotics include, for example, mitomycin C, bleomycin, pepromycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin and other anthracycline antibiotic antitumor agents, chromomycin A Examples include 3 or actinomycin D.
  • antineoplastic plant component examples include vinca alkaloids such as vindesine, vincristine and vinblastine, taxanes such as paclitaxel and docetaxel, and epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide.
  • BRM examples include tumor necrosis factor or indomethacin.
  • hormones examples include hydrocortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, plasterone, betamethasone, triamcinolone, oxymetholone, nandrolone, methenolone, phosfestol, ethinylestradiol, chlormadinone, or medroxyprogesterone.
  • vitamins examples include vitamin C and vitamin A.
  • Antitumor antibodies and molecular targeted drugs include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesylate, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, etc.
  • antitumor agents include, for example, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, tamoxifen, camptothecin, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, L-asparaginase, acecraton, schizophyllan, picibanil, procarbazine, pipobroman, neocartinostatin, Examples include hydroxyurea, ubenimex, and krestin.
  • the present invention includes a method for preventing and / or treating cancer characterized by administering the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the present invention includes the use of the compound of the present invention or a salt thereof for producing the medicament.
  • Step 1 (1R, 2S) -1,2-bis (4-chlorophenyl) propane-1,2-diamine (1R * , 2S * )-1,2-bis (4-chlorophenyl) propane-1,2- L-tartaric acid (5.05 g, 33.9 mmol) was added to a solution of diamine (10.0 g, 33.9 mmol) in ethanol (100 ml), and the mixture was heated to reflux. After the reaction solution was concentrated, recrystallization was performed from a mixed solvent of ethanol and diethyl ether, and the precipitated solid was collected by filtration. 1N Aqueous sodium hydroxide solution was added to the obtained solid to make the liquid alkaline, followed by extraction with diethyl ether.
  • Step 2 (4S, 5R) -4,5-bis (4-chlorophenyl) -4-methylimidazolidine-2-thione
  • the compound obtained in Step 1 above (2.00 g, 6.77 mmol) in ethanol (20 ml)
  • Carbon disulfide (2.04 ml, 33.9 mmol) was added to the solution, and the mixture was heated to reflux for 4 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, isopropanol and diisopropyl ether were added to the residue, and the resulting solid was collected by filtration to obtain the title compound (1.91 g, 84%) as a colorless solid.
  • Step 3 Ethyl (5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] [1, 3]
  • Thiazole-2-carboxylate To a solution of the compound obtained in Step 2 (1.91 g, 5.66 mmol) in ethanol (20 ml) was added ethyl 2-chloro-4-methyl-3-oxopentanoate (1. 42 g, 7.36 mmol) was added and heated to reflux for 18 hours.
  • Step 4 (5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2- Carboxylic acid
  • 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml, 20 mmol)
  • 1N Hydrochloric acid 22 ml was added to the reaction mixture, and the mixture was diluted with water.
  • Step 5 tert-butyl (5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1- b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolinate
  • chloride a suspension of the compound obtained in Step 4 (7.46 g, 17.0 mmol) in toluene (150 ml) was added chloride.
  • Thionyl (10 ml) was added, and the mixture was stirred with heating at 70 ° C. for 1.5 hr.
  • Step 6 (5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [ 1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-proline
  • anisole (1.63 ml, 15.0 mmol)
  • trifluoroacetic acid 40 ml
  • Step 7 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1- b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] octane Compound obtained in Step 6 above (600 mg, 1.07 mmol) After adding 1-hydroxybenzotriazole (15 mg, 0.11 mmol) and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (250 mg, 1.28 mmol) to a dimethylformamide (8 ml) solution, 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride (238 mg, 1.28 mmol) and diisopropylethylamine (466 ⁇ l, 2.68
  • Step 1 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1- b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4- (2- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) -4,7-diazaspiro [2.5] Octane
  • the compound obtained in Step 1 of Example 1 was reacted in the same manner as in Example 2 using (tert-butyldimethylsilyloxy) acetaldehyde instead of 37% aqueous formaldehyde solution to give the title compound.
  • Step 2 2- ⁇ 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2 , 1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] oct-4-yl ⁇ ethanol obtained in Step 1 above.
  • Tetra-n-butylammonium fluoride (1M tetrahydrofuran solution) (341 ⁇ l, 0.34 mmol) was added dropwise to a solution of the compound (255 mg, 0.31 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 1-chloro-4-[(1E) -2- (4-chlorophenyl) prop-1-en-1-yl] -2-fluorobenzene and 1-chloro-4-[(1Z) -2- (4-Chlorophenyl) prop-1-en-1-yl] -2-fluorobenzene
  • Tetrahydrofuran 400 ml
  • (4-chloro-3-fluorobenzyl) (triphenyl) phosphonium bromide (112 g, 231 mmol) under nitrogen atmosphere
  • n-butyllithium (2.77 M / n-hexane solution) 100 ml, 277 mmol
  • Step 2 2,2,2-Trichloroethyl 3- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- (4-chlorophenyl) -2-methylaziridine-1-sulfonate Obtained in Step 1 above under nitrogen atmosphere Mixture (56 g, 199 mmol), 2,2,2-trichloroethyl sulfamate (34 g, 150 mmol), magnesium oxide (12 g, 300 mmol) and rhodium (II) perfluorobutyramide (1.3 g, 1.24 mmol) in dichloromethane (500 ml) To the suspension was added iodosobenzene acetate (52 g, 161 mmol) and stirred at room temperature for 4 days.
  • iodosobenzene acetate 52 g, 161 mmol
  • Step 3 1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- (4-chlorophenyl) propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 2 above (88 g, 173 mmol) was added to a 7N ammonia / methanol solution ( 1000 ml) and stirred at 50 ° C. for 15 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was suspended in ethanol (100 ml), 1N hydrochloric acid / ethanol solution (500 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with 1N aqueous hydrochloric acid and washed with ethyl acetate.
  • Step 4 (1R, 2S) -1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- (4-chlorophenyl) propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 3 above was converted into the step of Example 1. 1
  • the title compound was obtained as a colorless oil.
  • Step 5 (4S, 5R) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4-methylimidazolidine-2-thione
  • the compound obtained in Step 4 above was The reaction was conducted in the same manner as in Step 2 of 1 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 6 Ethyl (5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1- b] [1,3] thiazole-2-carboxylate
  • the compound obtained in the above Step 5 was reacted in the same manner as in Step 3 of Example 1 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 7 (5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 6 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 8 tert-butyl (5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5 , 6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolinate
  • the compound obtained in Step 7 above was the same as Step 5 of Example 1. To give the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 9 (5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6- Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-proline
  • the compound obtained in Step 8 above is reacted in the same manner as in Step 6 of Example 1.
  • the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 10 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5 , 6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • step 9 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 of Example 5 (4-chlorobenzyl) (triphenyl) phosphonium bromide was used in place of (4-chloro-3-fluorobenzyl) (triphenyl) phosphonium bromide, and 1- (6 in place of 1- (4-chlorophenyl) ethanone (5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-) obtained by reacting in the same manner from Step 2 to Step 9 after reacting with -chloropyridin-3-y
  • Example 8 The compound obtained in (1) was reacted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 4- (2- ⁇ [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) -7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chlorophenyl) -6- (6-Chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl- L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Example 8 was reacted in the same manner as in Step 1 of Example 3 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 2- ⁇ 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chlorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6- Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] octa- 4-yl ⁇ ethanol
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 3 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 of 5 the reaction was carried out using 1- (6-chloropyridin-3-yl) -ethanone instead of 1- (4-chlorophenyl) ethanone, and then the same reaction was carried out from Step 2 to Step 9.
  • Example 11 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4-methyl-4,7-diazaspiro [2.5 Octane
  • the compound obtained in Example 11 was reacted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Example 11 2- ⁇ 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chlorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5 , 6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] oct-4-yl ⁇ Ethanol
  • the compound obtained in Example 11 was reacted in the same manner as in Step 1 of Example 3, and then reacted in the same manner as in Step 2 of Example 3 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (4-chloro-3-nitrophenyl) -3-isopropyl-6-methyl -5,6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-proline
  • the compound obtained in Step 9 of Example 5 under ice-cooling To a concentrated sulfuric acid (3 ml) solution of 300 mg, 0.52 mmol), potassium nitrate (58 mg, 0.57 mmol) was gradually added.
  • Step 2 (5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -6- (3-amino-4-chlorophenyl) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl- 5,6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-proline
  • Ethanol of the compound obtained in Step 1 above (320 mg, 0.51 mmol)
  • acetic acid (6 ml)
  • iron powder 144 mg, 2.57 mmol
  • Step 3 2-chloro-5-[(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-2- ⁇ [(2R, 5S) -2-methyl -5- ⁇ [4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ -5,6-dihydroimidazo [2,1 -B] [1,3] thiazol-6-yl] aniline Using the compound obtained in Step 2 above, obtained in Step 2 of Reference Example 7 instead of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride The compound was used in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Ethyl (5R, 6S) -5- (4-chlorophenyl) -6- (4-cyanophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1 , 3] thiazole-2-carboxylate
  • Step 1 using 1- (4-bromophenyl) ethanone instead of 1- (4-chlorophenyl) ethanone
  • Steps 2 to 6 Ethyl 6- (4-bromophenyl) -5- (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1, 3]
  • Step 2 (5R, 6S) -5- (4-Chlorophenyl) -6- (4-cyanophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1, 3]
  • Thiazole-2-carboxylic acid The compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 tert-butyl (5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chlorophenyl) -6- (4-cyanophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydro Imidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolinate
  • the compound obtained in Step 2 above was reacted in the same manner as in Step 5 of Example 1, The title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Step 4 (5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chlorophenyl) -6- (4-cyanophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2 , 1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-proline
  • the compound obtained in Step 3 above is reacted in the same manner as in Step 6 of Example 1 to give the title compound. Obtained as a colorless solid.
  • Step 5 4-[(5R, 6S) -5- (4-chlorophenyl) -2- ⁇ [(2S, 5R) -2- (4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-ylcarbonyl) -5-methylpyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-6-yl] benzonitrile
  • Step 4 The compound obtained in (1) was reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 4-[(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-2- ⁇ [(2R, 5S) -2-methyl-5- ⁇ [4- (Trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [ 1,3] thiazol-6-yl] benzonitrile
  • the reaction was carried out using 1- (4-bromophenyl) ethanone instead of 1- (4-chlorophenyl) ethanone, and then Step 2 To step 6 and (5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (5), which can be reacted in the same manner as in step 1 and step 2 of Example 28.
  • Step 2 4-[(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- ⁇ [(2S, 5R) -2- (4,7-diazaspiro [2.5] octa- 7-ylcarbonyl) -5-methylpyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-6-yl] Benzonitrile
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-ethyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4, 7-diazaspiro [2.5] octane (5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5 , 6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 8 using the compound obtained in Step 4 of Reference Example 9 The reaction was
  • Step 2 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-ethyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] Octane The compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-Butyl-1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [ 1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolinate
  • the compound obtained in Step 4 of Example 1 was used instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1 in the reaction of Step 5 of Example 1.
  • Tert-butyl L-prolinate hydrochloride was used in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] Thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-proline
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 6 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1 , 3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 2 above was reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title. The compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 1 7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1 , 3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolyl) -4- (2- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in 35 was reacted in the same manner as in Step 1 of Example 3 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 2- [7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b ] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-4-yl] ethanol
  • the compound obtained in Step 1 above was obtained as described in Example 3. Reaction was carried out in the same manner as in Step 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 7-[(5S) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1- b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5- (fluoromethyl) -L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • Example 1 Using the compound obtained in Step 4 of Reference Example 10 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1 in the same manner as in Step 5 of Example 1, the compound obtained in Step 4 of Example 1 was reacted.
  • Step 2 7-[(5S) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1- b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5- (fluoromethyl) -L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was The reaction was conducted in the same manner as in Step 4 of 27 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 7-[(5S) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5- (fluoromethyl) -L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane (5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6- Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid was obtained in Step 4 of Reference Example 10 instead of the compound obtained in Step 2
  • Step 2 7-[(5S) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5- (fluoromethyl) -L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2 .5] Octane
  • the compound obtained in Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl 1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1 , 3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-oxo-L-prolinate
  • the compound obtained in Step 4 of Example 1 was replaced with tert-butyl 5-oxo instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • the reaction was conducted in the same manner as in Step 5 of Example 1 using -L-prolinate to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] Thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-oxo-L-proline
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 6 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 (5S) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1 , 3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5- (4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-ylcarbonyl) pyrrolidin-2-one
  • the compound obtained in Step 2 above was obtained as described in Example 1. Reaction was carried out in the same manner as in Step 7 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-Butyl 1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl- 5,6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-oxo-L-prolinate (5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluoro Phenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • tert-butyl 5-oxo-L-prolinate was used in place of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1 in the same manner as in Step 5 of Example 1, and the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 2 1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6 -Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-oxo-L-proline
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as Step 6 of Example 1. To give the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 (5S) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl -5,6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5- (4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-ylcarbonyl) pyrrolidine- 2-one
  • the compound obtained in Step 2 above was reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl N- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1 , 3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -N-isopropyl glycinate
  • the compound obtained in Step 4 of Example 1 was replaced with tert-butyl N-isopropyl glycinate instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • Step 2 of Reference Example 1 was used in the same manner as in Step 5 of Example 1 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 N- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] Thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -N-isopropylglycine
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 6 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 (5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -N- [2- (4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl) -2-oxoethyl] -N, 3-Diisopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxamide
  • the compound obtained in Step 2 above was reacted in the same manner as Step 7 of Example 1. To give the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl N- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1 , 3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -N- (2- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) glycinate
  • the compound obtained in Step 4 of Example 1 was converted to Step 2 of Reference Example 1.
  • Step 2 N- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] Thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -N- (2- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) glycine
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 6 of Example 1. The title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 3 (5R, 6S) -N- (2- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -N- [2- (4,7- Diazaspiro [2.5] oct-7-yl) -2-oxoethyl] -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxamide
  • the compound obtained in Step 2 was reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 4 (5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -N- [2- (4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl) -2-oxoethyl] -N— (2-Hydroxyethyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxamide
  • the compound obtained in Step 3 above was prepared in Example 3. In the same manner as in Step 2, the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 1 (5R, 6S) -N- (2- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ ethyl) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-N- [2- (4-Methyl-4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl) -2-oxoethyl] -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole- 2-Carboxamide
  • the compound obtained in Step 3 of Example 48 was reacted in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 (5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -N- (2-hydroxyethyl) -3-isopropyl-6-methyl-N- [2- (4-methyl-4,7 -Diazaspiro [2.5] oct-7-yl) -2-oxoethyl] -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxamide
  • the compound obtained in Step 1 above In the same manner as in Step 2 of Example 3, the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 1 Ethyl 1-[ ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1, 3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ (ethyl) amino] cyclopropanecarboxylate
  • the compound obtained in Step 4 of Example 1 was replaced with the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1 in Step 2 of Reference Example 11.
  • the title compound was obtained as a colorless solid by reacting in the same manner as in Step 5 of Example 1 using the compound obtained in (1).
  • Step 2 1-[ ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3 ] Thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ (ethyl) amino] cyclopropanecarboxylic acid
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 (5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -N- [1- (4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-ylcarbonyl) cyclopropyl] -N-ethyl -3-Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxamide
  • the compound obtained in Step 2 above was treated in the same manner as in Step 7 of Example 1. The reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Ethyl 1-[ ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ (ethyl) amino] cyclopropanecarboxylate
  • the compound obtained in Step 7 of Example 5 was obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • the compound obtained in Step 2 of Reference Example 11 was used in place of the compound and reacted in the same manner as in Step 5 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 1-[ ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [ 2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ (ethyl) amino] cyclopropanecarboxylic acid
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 1 to give the title The compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 3 (5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (4-chlorophenyl) -N- [1- (4,7-diazaspiro [2.5] oct-7- Ylcarbonyl) cyclopropyl] -N-ethyl-3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxamide
  • the compound obtained in Step 2 above was obtained.
  • the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 1 Ethyl 1-[ ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5 , 6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ (ethyl) amino] cyclopropanecarboxylate (5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluoro Phenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid, Using the compound obtained in Step 2 of Reference Example 11 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1, the reaction was conducted in the same manner as in Step 5 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 1-[ ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5, 6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ (ethyl) amino] cyclopropanecarboxylic acid
  • the compound obtained in Step 1 above was the same as Step 4 of Example 1. To give the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 (5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -N- [1- (4,7-diazaspiro [2.5 ] Oct-7-ylcarbonyl) cyclopropyl] -N-ethyl-3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxamide Step 2 The compound obtained in (1) was reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl N- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1 , 3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -N-ethyl-L-alaninate
  • Step 4 of Example 1 was replaced with Step 2 of Reference Example 12 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • the title compound was obtained as a colorless solid by reacting in the same manner as in Step 5 of Example 1 using the compound obtained in 1.
  • Step 2 N- ⁇ [(5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] Thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -N-ethyl-L-alanine
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 6 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 (5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -N-[(1S) -2- (4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl) -1-methyl -2-Oxoethyl] -N-ethyl-3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxamide
  • the compound obtained in Step 2 above was Reaction was carried out in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-Butyl (5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-ethyl-L-prolinate
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 13 was Using the compound obtained in Reference Example 30 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1, the reaction was conducted in the same manner as in Step 5 of Example 1 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 2 (5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl- 5,6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-ethyl-L-proline
  • the compound obtained in Step 1 above was converted to Step 6 of Example 1 and Reaction was performed in the same manner to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 (5R) -7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-ethyl-L-prolyl] -5-methyl-4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in the above step 2 was replaced with the compound obtained in step 7 of Reference Example 3 in place of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride.
  • Step 1 (6S) -7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolyl) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4, 7-Diazaspiro [2.5] octane To a solution of the compound obtained in Step 13 of Reference Example 13 (200 mg, 0.43 mmol) in dimethylformamide (3 ml) was added 1-hydroxybenzotriazole (58.0 mg, 0.43 mmol).
  • Step 2 (6S) -7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolyl) -6-methyl-4,7-diazaspiro [2.5] Octane
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6S) -7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -6-ethyl-4- (Trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 13 was obtained in Step 2 of Reference Example 17 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • Step 2 (6S) -7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -6-ethyl-4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6R) -7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -6-ethyl-4- (Trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 13 was obtained in Step 2 of Reference Example 19 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • Step 2 (6R) -7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -6-ethyl-4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6S) -7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolyl) -6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 13 was replaced with the compound obtained in Step 2 of Reference Example 22 in place of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 15.
  • Step 2 (6S) -7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolyl) -6-ethyl-4,7-diazaspiro [2.5] Octane
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6R) -7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolyl) -6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 13 was replaced with the compound obtained in Step 2 of Reference Example 23 in place of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 15.
  • Step 2 (6R) -7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolyl) -6-ethyl-4,7-diazaspiro [2.5] Octane
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6S) -7-[(5S) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -6-methyl-4- (Trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 13 was obtained in Step 2 of Reference Example 26 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • Step 2 (6S) -7-[(5S) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -6-methyl-4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by NH-silica gel column chromatography (chloroform) to obtain the title compound (0.37 g, 59%) as a colorless solid.
  • Step 1 (6S) -7-[(4S) -4- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) ) -6- (6-Chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ - 4-methyl-L-prolyl] -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 13 was converted to Step 2 of Reference Example 15.
  • Step 2 (3S, 5S) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6 -Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -3-methyl-5- ⁇ [(6S) -6-methyl-4- (tri Fluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidin-3-ol
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 3 to give the title compound.
  • Step 3 (3S, 5S) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6 -Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -3-methyl-5- ⁇ [(6S) -6-methyl-4,7- Diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidin-3-ol
  • the compound obtained in Step 2 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6S) -7- ⁇ [(1S, 2S, 5R) -3- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridine- 3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -3-azabicyclo [3.1.0] Hex-2-yl] carbonyl ⁇ -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 13 was converted to Step 2 of Reference Example 15.
  • Step 2 (6S) -7- ⁇ [(1S, 2S, 5R) -3- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridine- 3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -3-azabicyclo [3.1.0] Hex-2-yl] carbonyl ⁇ -6-methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6S) -7- ⁇ [(1R, 3S, 5R) -2- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridine- 3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -2-azabicyclo [3.1.0] Hex-3-yl] carbonyl ⁇ -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 13 was converted to Step 2 of Reference Example 15.
  • Step 2 (6S) -7- ⁇ [(1R, 3S, 5R) -2- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridine- 3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -2-azabicyclo [3.1.0] Hex-3-yl] carbonyl ⁇ -6-methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 9 of Reference Example 31 was replaced with the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • Step 2 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] Octane
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 8 of Reference Example 32 Using the compound obtained in Step 2 of Reference Example 8 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1 in the same manner as in Step 5 of Example 1, the compound obtained in Step 1 was reacted.
  • Step 1 7-[(5R) -1-( ⁇ (5R * , 6S * )-6- (6-chloropyridin-3-yl) -5- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl ] -3-Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl ⁇ carbonyl) -5-methyl-L-prolyl] -4- (tri Fluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 2 of Reference Example 8 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1 was used in the same manner as in Step 5 of Example 1 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 2 7-[(5R) -1-( ⁇ (5R, 6S) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -5- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl]- 3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl ⁇ carbonyl) -5-methyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [ 2.5] Octane The compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27, and the resulting diastereoisomer mixture was applied to an optically active column [CHIRALCEL OD-H (Daicel Chemical Industries)].
  • Step 1 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R * , 6S * )-5- (4-chloro-2-methylphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3- Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl)- 4,7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 8 of Reference Example 1 was replaced with the compound obtained in Step 2 of Reference Example 8 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • Step 2 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-2-methylphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] Octane
  • the compound obtained in Step 1 above is reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27, and the resulting diastereoisomer mixture is separated and purified using an optically active column [CHIRALCEL OD-H (Daicel Chemical Industries)].
  • Step 1 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- [2- (benzyloxy) -4-chlorophenyl] -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3- Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2. 5] Octane Similar to Step 5 of Example 1 except that the compound obtained in Step 6 of Reference Example 36 was replaced with the compound obtained in Step 2 of Reference Example 8 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • Step 1 (6S) -7- (1- ⁇ [(5R * , 6S * )-5- (4-Chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl] ) -3-Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolyl) -6-methyl-4- (tri Fluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 6 of Reference Example 37 was reacted in the same manner as in Step 1 of Example 57 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 (6S) -7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -L-prolyl) -6-methyl-4,7-diazaspiro [ 2.5] Octane
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27, and the resulting diastereoisomer mixture was applied to an optically active column [CHIRALCEL IC-H (Daicel Chemical Industries)].
  • Step 1 7-[(5R) -1-( ⁇ (5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-6- [4- (trifluoromethyl ) Phenyl] -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl ⁇ carbonyl) -5-methyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 10 of Reference Example 38 was replaced with the compound obtained in Step 2 of Reference Example 8 in place of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • Step 2 7-[(5R) -1-( ⁇ (5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-6- [4- (trifluoromethyl ) Phenyl] -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl ⁇ carbonyl) -5-methyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] Octane
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -6- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 7 of Reference Example 39 was replaced with the compound obtained in Step 2 of Reference Example 8 in place of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1.
  • Step 2 7-[(5R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -6- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3-isopropyl- 6-Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -5-methyl-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] Octane
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 4-[(5R * , 6S * )-5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-2- ⁇ [(2R, 5S) -2-methyl-5 - ⁇ [4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ -5,6-dihydroimidazo [2,1-b ] [1,3] thiazol-6-yl] -3-fluorobenzonitrile
  • the compound obtained in Step 11 of Reference Example 40 was replaced with the compound obtained in Step 2 of Reference Example 1 in Step 2 of Reference Example 8.
  • Step 2 4-[(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- ⁇ [(2S, 5R) -2- (4,7-diazaspiro [2.5] octa- 7-ylcarbonyl) -5-methylpyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-6-yl] -3-Fluorobenzonitrile
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 27, and the resulting diastereoisomer mixture was converted into an optically active column [CHIRALCEL IC-H (Daicel Chemical Industries)].
  • Step 1 1-benzyl 2-tert-butyl (2S, 5R) -5-methylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate (11.7 g) of copper bromide / dimethyl sulfide complex at ⁇ 78 ° C. under nitrogen atmosphere , 58.0 mmol) in diethyl ether (100 ml) was added dropwise methyllithium (0.98 M diethyl ether solution) (59 ml, 58.0 mmol).
  • Step 2 tert-Butyl (5R) -5-methyl-L-prolinate To a solution of the compound obtained in Step 1 (4.0 g, 13.0 mmol) in methanol (50 ml) was added 10% palladium carbon (400 mg). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 Benzyl ⁇ 1- [methoxy (methyl) carbamoyl] cyclopropyl ⁇ carbamate 1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropanecarboxylic acid is converted to 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride. Instead, N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride was used and reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 Benzyl (1-formylcyclopropyl) carbamate A solution of the compound obtained in Step 1 (8.00 g, 28.7 mmol) in tetrahydrofuran (160 ml) was ice-cooled. Next, lithium aluminum hydride (1.65 g, 43.5 mmol) was added little by little, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • Step 3 Methyl N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) methyl] glycinate
  • Methyl glycinate hydrochloride was carried out using the compound obtained in Step 2 above instead of 37% aqueous formaldehyde. Reaction was carried out in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 4 Methyl N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) methyl] -N- (tert-butyloxycarbonyl) glycinate Compound obtained in Step 3 above (3.50 g, 12 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (70 ml), di-tert-butyl dicarbonate (3.0 ml, 13 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • Step 5 tert-Butyl 5-oxo-4,7-diazaspiro [2.5] octane-7-carboxylate
  • ethanol 100 ml
  • palladium carbon 1.0 g
  • the insoluble material was filtered through Celite, and the resulting residue was dissolved in toluene (100 ml). 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.80 ml, 5.36 mmol) was added, and the mixture was 100 For 4 hours.
  • Step 6 4,7-Diazaspiro [2.5] octane-5-one hydrochloride
  • dichloromethane (10 ml) was dissolved in dichloromethane (10 ml), and trifluoroacetic acid (5 ml) was dissolved. )
  • the obtained residue was azeotroped with 1N hydrochloric acid / ethanol and then dried under reduced pressure to obtain the title compound (1.05 g, quantitative) as a colorless solid.
  • Step 1 (1- ⁇ [(Benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) methylmethanesulfonate Under cooling with ice, benzyl [1- (hydroxymethyl) cyclopropyl] carbamate (US2001 / 828292) (5.4 g, 25 0.0 mmol) and triethylamine (5.2 ml, 38.0 mmol) in 1,2-dichloromethane (80 ml) were added dropwise methanesulfonyl chloride (2.3 ml, 30.0 mmol).
  • Step 2 Benzyl [1- (azidomethyl) cyclopropyl] carbamate
  • sodium azide 3.26 g, 50.0 mmol
  • 70 ° C. for 2 days Stir with heating. After allowing to cool, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 Benzyl (1- ⁇ [(tert-butyloxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclopropyl) carbamate Compound (4.2 g, 17.0 mmol) obtained in Step 2 above in tetrahydrofuran (60 ml) and water (30 ml) To the mixed solution was added triphenylphosphine (8.9 g, 34.0 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Next, triethylamine (4.7 ml, 34.0 mmol) and di-tertbutyl dicarbonate (5.9 ml, 26.0 mmol) were added at room temperature and stirred for 2 hours.
  • Step 4 tert-Butyl [(1-aminocyclopropyl) methyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 3 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 1 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 0.49-0.51 (2H, m), 0.59-0.62 (2H, m), 1.46 (9H, s), 3.12 (2H, d, J 6.1 Hz), 4.80 (1H, brs).
  • Step 5 Methyl N- (1- ⁇ [(tert-butyloxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclopropyl) -D-alaninate Under ice-cooling, methyl L-( ⁇ )-lactate (1.6 ml, 17.0 mmol) Into a dichloromethane (50 ml) solution, anhydrous triflate (3.1 ml, 18.0 mmol) and 2,6-lutidine (3.56 ml, 20.0 mmol) were added dropwise and stirred for 10 minutes.
  • Step 6 (5R) -5-Methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-6-one
  • trifluoroacetic acid 15 ml
  • toluene was added and azeotroped.
  • the obtained residue was dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml), 5N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min.
  • potassium carbonate (20 g) was added to this mixture was added potassium carbonate (20 g), and the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 7 (5R) -5-Methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane dihydrochloride Tetrahydrofuran (20 ml) of the compound obtained in Step 6 above (1.0 g, 7.13 mmol) under nitrogen atmosphere Borane-tetrahydrofuran complex (0.93 M tetrahydrofuran solution) (39 ml) was added dropwise to the suspension under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was ice-cooled, methanol (20 ml) was gradually added, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 min.
  • Step 1 Methyl N- (1- ⁇ [(tert-butyloxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclopropyl) -L-alaninate
  • the compound obtained in Step 4 of Reference Example 3 was converted to methyl L-( ⁇ )-lactate. Instead, methyl D-(+)-lactate was used and reacted in the same manner as in Step 5 of Reference Example 3 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 (5S) -5-Methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-6-one
  • the compound obtained in Step 1 above is reacted in the same manner as in Step 6 of Reference Example 3 to give the title compound. Obtained as a colorless solid.
  • Step 3 (5S) -5-Methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane dihydrochloride
  • the compound obtained in Step 2 above was reacted in the same manner as in Step 7 of Reference Example 3 to give the title compound colorless. Obtained as an oil.
  • Step 1 Methyl N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] -L-alaninate 1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropanecarboxylic acid is converted to 4,7 Using L-alanine methyl ester hydrochloride instead of diazaspiro [2.5] octane hydrochloride, the reaction was conducted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 Methyl N-[(1-aminocyclopropyl) carbonyl] -L-alaninate The compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 5 of Reference Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Methyl N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] -D-alaninate 1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropanecarboxylic acid is converted to 4,7 -Reaction was carried out in the same manner as in Step 7 of Example 1 using D-alanine methyl ester hydrochloride instead of diazaspiro [2.5] octane hydrochloride to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 Methyl N-[(1-aminocyclopropyl) carbonyl] -D-alaninate The compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 5 of Reference Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl 4,7-diazaspiro [2.5] octane-7-carboxylate 4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione (WO2004 / 094407) After reacting in the same manner as in Step 7, it was reacted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 2 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 4- (Trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride To a solution of the compound obtained in Step 1 above (1.0 g, 4.70 mmol) in dichloromethane (10 ml), ice-cooled. Below, pyridine (500 ⁇ l) and trifluoroacetic anhydride (786 ⁇ l, 5.64 mmol) were added and stirred for 15 minutes. After completion of the reaction, trifluoroacetic acid (6 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solvent was distilled off under reduced pressure and then azeotroped with toluene.
  • the mixture was diluted with chloroform, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 Benzyl (2R, 5S) -2-methyl-5- ⁇ [4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate Instead of (5R) -1-[(benzyloxy) carbonyl] -5-methyl-L-proline, the compound obtained in Step 2 of Reference Example 7 instead of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride was used and reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 7-[(5R) -5-Methyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was converted to Reference Example 1.
  • the title compound was obtained as a colorless solid.
  • 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 0.99-1.17 (4H, m), 1.26 (3H, d, J 6.6 Hz), 1.47-1.55 ( 1H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.30-2.36 (1H, m), 3.50-3.
  • Step 1 1-benzyl 2-tert-butyl (2S, 5R) -5-ethylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate 1-benzyl 2-tert-butyl (2S) -5-methoxypyrrolidine-1,2- The dicarboxylate was reacted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 1 using ethyllithium instead of methyllithium to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 (5R) -1-[(Benzyloxy) carbonyl] -5-ethyl-L-proline
  • the compound obtained in Step 1 above is reacted in the same manner as in Step 6 of Example 1, and the title compound is pale yellow Obtained as an oil.
  • Step 3 Benzyl (2R, 5S) -2-ethyl-5- ⁇ [4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate
  • the compound obtained in Step 2 above was reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 using the compound obtained in Step 2 of Reference Example 7 instead of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Step 4 7-[(5R) -5-Ethyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 3 above was converted to Reference Example 1.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Step 1 1-Benzyl 2-tert-butyl (2S, 5S) -5- (fluoromethyl) pyrrolidine-1,2-dicarboxylate 1-benzyl 2-tert-butyl (2S, 5S)-under ice-cooling
  • 5- (hydroxymethyl) pyrrolidine-1,2-dicarboxylate (WO 9748706) (1.44 g, 4.29 mmol) in dichloromethane (20 ml) was added triethylamine (1.2 ml, 8.58 mmol) and methanesulfonyl chloride ( 500 ⁇ l, 6.44 mmol) was added at 0 ° C. and stirred for 30 minutes.
  • the mixture was diluted with chloroform, and the organic layer was washed with 10% aqueous citric acid solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in tetra-n-butylammonium fluoride (1M tetrahydrofuran solution) (50 ml, 50.0 mmol) and heated to reflux at 70 ° C. for 16 hours.
  • the reaction solvent was depressurizingly distilled after standing_to_cool and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 (5S) -1-[(Benzyloxy) carbonyl] -5- (fluoromethyl) -L-proline
  • the compound obtained in Step 1 above is reacted in the same manner as in Step 6 of Example 1 to give the title compound Was obtained as a colorless oil.
  • 1 H-NMR 400 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 1.85-1.94 (2H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.19-2.32 (1H, m), 4.07-4.55 (4H, m), 5.04-5.13 (2H, m), 7.29-7.37 (5H, m).
  • Step 3 Benzyl (2S, 5S) -2- (fluoromethyl) -5- ⁇ [4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1 -Carboxylate
  • the compound obtained in Step 2 above was prepared in the same manner as in Step 7 of Example 1 except that the compound obtained in Step 2 of Reference Example 7 was used instead of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride. To give the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 4 7-[(5S) -5- (Fluoromethyl) -L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 3 above was The reaction was carried out in the same manner as in Step 2 of Reference Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Ethyl 1- (ethylamino) cyclopropanecarboxylate Ethyl 1-[(tert-butyloxycarbonyl) amino] cyclopropanecarboxylate (J. Med. Chem., 1988, 31, 2004) (1.0 g, 21.8 mmol) )
  • sodium hydride 55% oil
  • p-toluenesulfonic acid ethyl ester 18.6 ml, 109 mmol
  • Step 1 tert-butyl N-benzyl-N-ethyl-L-alaninate
  • WO2007 / 26920 tert-butyl N-benzyl-N-ethyl-L-alaninate
  • Example 2 acetaldehyde instead of 37% aqueous formaldehyde. The same reaction was performed to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 tert-Butyl N-ethyl-L-alaninate To a solution of the compound obtained in Step 1 (2.40 g, 9.11 mmol) in ethanol (48 ml), 5% palladium carbon (1.20 g) was added, and hydrogen was added. Stir for 16 hours at room temperature under atmosphere. After removing the catalyst by filtration, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (681 mg, 43%) as a colorless oil.
  • Step 1 Ethyl 2- (6-chloropyridin-3-yl) propanate Under ice-cooling, a solution of potassium cyanide (10.7 g, 161 mmol) in concentrated aqueous ammonia (100 ml) was added ammonium chloride (6.88 g, 129 mmol) and 1- A solution of (6-chloropyridin-3-yl) ethanone (10.0 g, 64.3 mmol) in methanol (200 ml) was added, and the mixture was stirred for 3 days while gradually returning to room temperature. Half of the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with dichloromethane.
  • Step 2 Ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2- (6-chloropyridin-3-yl) propanate
  • triethylamine (1.22 ml, 8.75 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (1.12 ml, 4.81 mmol) was heated to reflux for 18 hours.
  • di-tert-butyl dicarbonate (0.51 ml, 2.19 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 18 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 tert-Butyl [2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -2-hydroxy-1-methylethyl] carbamate 4-chloro under ice-cooling
  • tetrahydrofuran 20 ml
  • -3-fluorophenylmagnesium bromide 0.5 M tetrahydrofuran solution
  • Saturated aqueous ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 5 tert-Butyl [2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbamate
  • Acetic anhydride (2.3 ml, 24.7 mmol) was added to a solution of the obtained compound (1.14 g, 2.75 mmol) in dimethyl sulfoxide (8 ml), and the mixture was stirred for 18 hours while gradually returning to room temperature.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 6% aqueous sodium perchlorate, 10% aqueous sodium thiosulfate, and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 6 2-amino-1- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2- (6-chloropyridin-3-yl) propan-1-one 4N hydrochloric acid / dioxane solution (5 ml) under ice cooling To the solution, the dioxane (1 ml) solution of the compound obtained in the above step 5 (1.23 g, 2.55 mmol) was added, the temperature was gradually raised, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture is diluted with water, washed with a mixed solvent of n-hexane / ethyl acetate [1: 1 (v / v)], the aqueous layer is made alkaline by adding 15% aqueous sodium hydroxide, and extracted with dichloromethane. did.
  • the compound (0.75 g, 95%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Step 7 2-chloro-5- [4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-2,3-dihydro-1,2,5-thiadiazol-3-yl ] Pyridine To a solution of the compound obtained in Step 6 (2.99 g, 9.55 mmol) in dioxane (60 ml), molecular sieve (4A, 4.5 g), sulfamide (2.75 g, 28.6 mmol) and 1,8 are added.
  • Step 8 2-chloro-5-[(3R * , 4S * )-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-1,2,5-thiadiazolidine -3-yl] pyridine
  • sodium borohydride (1.00 g, 26.4 mmol) was gradually added to a solution of the compound obtained in Step 7 (7.13 g, 19.1 mmol) in ethanol (63 ml).
  • the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Step 9 (1R * , 2S * )-1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- (6-chloropyridin-3-yl) propane-1,2-diamine
  • Ethylenediamine (7.40 ml, 111 mmol) was added to a dioxane (80 ml) solution of (4.15 g, 11.0 mmol), and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 18 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with chloroform, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 10 (1R, 2S) -1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- (6-chloropyridin-3-yl) propane-1,2-diamine Using the compound obtained in Step 9 above The title compound was obtained as a colorless solid by the same operation as in Step 1 of Example 1. MS (ESI) m / z: 314 [(M + H) ⁇ + >].
  • Step 11 (4S, 5R) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-methylimidazolidine-2-thione obtained in Step 10 above The compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 12 Ethyl (5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylate
  • the compound obtained in Step 11 above was reacted in the same manner as in Step 3 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 13 (5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [ 2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 12 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Methyl N-benzyl-N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] -L-alaninate Under cooling with ice, methyl N-benzyl-L-alaninate (5.20 g, 26.9 mmol) and 1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropanecarboxylic acid (6.30 g, 26.7 mmol) in dichloromethane (150 ml) in N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (6.0 g, 29 0.0 mmol) and stirred at room temperature overnight.
  • Step 2 (6S) -7-Benzyl-6-methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • Ethanol of the compound (33.5 g, 78.9 mmol) obtained in the above Step 1 (500 ml) solution was added with 5% palladium on carbon (5.0 g) and subjected to catalytic reduction for 8 hours in a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (18.6 g, 96%) as a colorless oil.
  • Step 3 (6S) -7-Benzyl-6-methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • tetrahydrofuran (100 ml) of the compound (5.80 g, 23.7 mmol) obtained in Step 2 above was cooled.
  • Borane-tetrahydrofuran complex (0.93 M tetrahydrofuran solution) (102 ml, 95.0 mmol) was added to the solution, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. After allowing to cool, methanol (35 ml) was added with ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes and concentrated under reduced pressure.
  • Step 4 (6S) -7-Benzyl-6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 3 above (2.50 g, 11.5 mmol) and triethylamine (4.20 ml, 30 mmol) in dichloromethane (50 ml) were added dropwise trifluoroacetic anhydride (2.00 ml, 14.3 mmol) and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 5 (6S) -6-Methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride
  • Ethanol of the compound obtained in Step 4 above (3.25 g, 10.4 mmol) 1N Hydrochloric acid / ethanol (21 ml, 21 mmol) and 5% palladium on carbon (0.65 g) were added to the (100 ml) solution, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 15 hours.
  • Step 1 tert-butyl (2S) -2- ⁇ [(6S) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine- 1-Carboxylate 1- (tert-butoxycarbonyl) -L-proline was prepared by using the compound obtained in Step 5 of Reference Example 14 instead of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride. The reaction was conducted in the same manner as in Step 7 of 1 to give the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 2 (6S) -6-Methyl-7-L-prolyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • chloroform (10 ml) trifluoroacetic acid
  • 5 ml trifluoroacetic acid
  • the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour.
  • concentration under reduced pressure the mixture was neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 Methyl (2S) -2- ⁇ benzyl [(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] amino ⁇ butanoate methyl instead of N-benzyl-L-alaninate 2- (Benzylamino) butanate (J. Org. Chem., 1995, 60, 6776) was used in the same manner as in Step 1 of Reference Example 14 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 (6S) -7-Benzyl-6-ethyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • the compound obtained in Step 1 above was treated in the same manner as in Step 2 of Reference Example 14. The reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 (6S) -7-Benzyl-6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 2 above was converted to Step 3 of Reference Example 14 and After reacting in the same manner, the reaction was carried out in the same manner as in Step 4 of Reference Example 14 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 4 (6S) -6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride
  • the compound obtained in Step 3 above was treated in the same manner as in Step 5 of Reference Example 14. The reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Benzyl (2S, 5R) -2- ⁇ [(6S) -6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ -5 -Methylpyrrolidine-1-carboxylate
  • 5R -1-[(benzyloxy) carbonyl] -5-methyl-L-proline
  • Chloro-N, N, 2-trimethyl-1-propenylamine (0.32 ml, 2.40 mmol
  • Step 2 (6S) -6-ethyl-7-[(5R) -5-methyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • 6S -6-ethyl-7-[(5R) -5-methyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • step 1 above The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Methyl (2R) -2- ⁇ benzyl [(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] amino ⁇ butanoate methyl instead of methyl N-benzyl-L-alaninate Using 2- (benzylamino) butanate, the reaction was carried out in the same manner as in Step 1 of Reference Example 14 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 2 (6R) -7-Benzyl-6-ethyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • the compound obtained in Step 1 above was treated in the same manner as in Step 2 of Reference Example 14. The reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 (6R) -7-Benzyl-6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 2 above was converted to Step 3 of Reference Example 14 and After reacting in the same manner, the reaction was carried out in the same manner as in Step 4 of Reference Example 14 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 4 (6S) -6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride
  • the compound obtained in Step 3 above was treated in the same manner as in Step 5 of Reference Example 14. The reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Benzyl (2S, 5R) -2- ⁇ [(6R) -6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ -5 -Methylpyrrolidine-1-carboxylate (5R) -1-[(benzyloxy) carbonyl] -5-methyl-L-proline in place of the compound obtained in Step 4 of Reference Example 16 Step 4 of Reference Example 18
  • the title compound was obtained as a colorless solid by reacting in the same manner as in Step 1 of Example 17 using the compound obtained in (1).
  • Step 2 (6R) -6-ethyl-7-[(5R) -5-methyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • 6R -6-ethyl-7-[(5R) -5-methyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • Step 1 Methyl N-benzyl-N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] -D-alaninate Methyl N-benzyl-L-alaninate instead of methyl N-benzyl-D Using alaninate, the reaction was carried out in the same manner as in Step 1 of Reference Example 14 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 (6R) -7-Benzyl-6-methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • the compound obtained in Step 1 above was treated in the same manner as in Step 2 of Reference Example 14.
  • the reaction gave the title compound as a colorless oil.
  • Step 3 (6R) -7-Benzyl-6-methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 2 above was reacted in the same manner as in Step 3 of Reference Example 14 to obtain the title compound. Obtained as a colorless solid.
  • 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 0.30-0.40 (2H, m), 0.48-0.61 (2H, m), 1.16 (3H, d, J 6.
  • Step 4 (6R) -7-Benzyl-6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 3 above was converted to Step 4 of Reference Example 14 and The same reaction was performed to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 5 (6R) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride
  • the compound obtained in Step 4 above was treated in the same manner as in Step 5 of Reference Example 14.
  • the reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Benzyl (2R, 5S) -2-methyl-5- ⁇ [(6S) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] Carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate (5R) -1-[(benzyloxy) carbonyl] -5-methyl-L-proline instead of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride
  • Reference Example 14 Using the compound obtained in Step 5, the reaction was conducted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 (6S) -6-Methyl-7-[(5R) -5-methyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • Step 1 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl (2S) -2- ⁇ [(6S) -6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine- 1-carboxylate 1- (tert-Butoxycarbonyl) -L-proline was prepared in the same manner as in Step 1 of Reference Example 17 using Step 4 of Reference Example 16 instead of the compound obtained in Step 5 of Reference Example 14. The reaction gave the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 (6S) -6-ethyl-7-L-prolyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • 6S 6-ethyl-7-L-prolyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was converted to the step of Reference Example 15.
  • the reaction was conducted in the same manner as in 2 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl (2S) -2- ⁇ [(6R) -6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine- 1-carboxylate 1- (tert-butoxycarbonyl) -L-proline was replaced with the compound obtained in Step 4 of Reference Example 18 in place of the compound obtained in Step 5 of Reference Example 14; The reaction was conducted in the same manner as in 1 to give the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 (6R) -6-ethyl-7-L-prolyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was converted to the step of Reference Example 15.
  • the reaction was conducted in the same manner as in 2 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl (2S, 4R) -4-hydroxy-2- ⁇ [(6S) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7- Yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate (4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxy-L-proline instead of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride Using the compound obtained in Step 5 of 14 in the same manner as in Step 7 of Example 1, the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step 2 tert-Butyl (2S, 4R) -4-Methoxy-2- ⁇ [(6S) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7- Yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate
  • acetone 5 ml
  • methyl iodide 0.30 ml, 4.80 mmol
  • silver oxide 556 mg, 2.40 mmol
  • Step 3 (6S) -7-[(4R) -4-Methoxy-L-prolyl] -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • Step 2 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 15 to give the title compound as a yellow oil.
  • Reference Example 25 (6S) -7-[(4R) -4-Methoxy-L-prolyl] -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • Step 1 tert-butyl (2S) -2- ⁇ [(6R) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine- 1-Carboxylate 1- (tert-Butoxycarbonyl) -L-proline was prepared by using the compound obtained in Step 5 of Reference Example 20 instead of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride. The reaction was conducted in the same manner as in Step 7 of 1 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 (6R) -6-Methyl-7-L-prolyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was converted to the step of Reference Example 15.
  • the reaction was conducted in the same manner as in 2 to give the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 1 tert-butyl (2S, 5S) -2-methyl-5- ⁇ [(6S) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7- Yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate (5S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -5-methyl-L-proline instead of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride Using the compound obtained in Step 5 of 14, the reaction was conducted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 (6S) -6-Methyl-7-[(5S) -5-methyl-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • Step 1 above The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 15 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (4S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxy-4-methyl-L-proline 1- (tert-butoxycarbonyl) -4-oxo-L at ⁇ 20 ° C. under nitrogen atmosphere -To a solution of proline (6.70 g, 29.2 mmol) in tetrahydrofuran (250 ml), methylmagnesium bromide (3.0 M in diethyl ether) (24.5 ml, 73.1 mmol) was added dropwise. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was further stirred at room temperature for 10 hours.
  • reaction mixture was added to 1N aqueous hydrochloric acid (100 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (4.44 g, 62%) as a pale yellow solid.
  • Step 2 1-tert-butyl 2-methyl (2S, 4S) -4- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ -4-methylpyrrolidine-1,2-dicarboxylate obtained in Step 1 above
  • Trimethylsilyldiazomethane 2.0 M hexane solution
  • 3.00 ml, 6.00 mmol was added dropwise to a suspension of the compound (1.20 g, 4.89 mmol) in benzene (50 ml) and methanol (5 ml).
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with dimethylformamide (3 ml), imidazole (0.90 g, 13.2 mmol) and tert-butyldiphenylchlorosilane (1.50 ml, 5.77 mmol). ), Heated to 60 ° C. and stirred for 24 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous ammonium chloride and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 (4S) -1- (tert-Butoxycarbonyl) -4- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ -4-methyl-L-proline Compound (0.95 g, To a solution of 1.91 mmol) in dioxane (10 ml), 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (6 ml) was added. After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water and acidified with 0.5N aqueous hydrochloric acid under ice cooling, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to give the title compound (0.92 g, 99%) as a colorless solid.
  • Step 4 tert-butyl (2S, 4S) -4- ⁇ [tert-butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ -4-methyl-2- ⁇ [(6S) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-Diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate
  • the compound obtained in Step 3 above was used instead of The compound obtained in Step 5 of Reference Example 14 was reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 5 (6S) -7-[(4S) -4- ⁇ [tert-Butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ -4-methyl-L-prolyl] -6-methyl-4- (trifluoroacetyl)- 4,7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 4 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 15 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 1 tert-butyl (1S, 2S, 5R) -2- ⁇ [(6S) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] -Carbonyl ⁇ -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (1S, 2S, 5R) -3- (tert-butoxycarbonyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2
  • the carboxylic acid was reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 using the compound obtained in Step 5 of Reference Example 14 instead of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride, and the title compound was Obtained as a colorless solid.
  • Step 2 (6S) -7-[(1S, 2S, 5R) -3-Azabicyclo [3.1.0] hex-2-ylcarbonyl] -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • 6S -7-[(1S, 2S, 5R) -3-Azabicyclo [3.1.0] hex-2-ylcarbonyl] -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in the above Step 1 was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 15 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl (1R, 3S, 5R) -3- ⁇ [(6S) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] Carbonyl ⁇ -2-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate (1R, 3S, 5R) -2- (tert-butoxycarbonyl) -2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-
  • the carboxylic acid was reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 using the compound obtained in Step 5 of Reference Example 14 instead of 4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride, and Obtained as a solid.
  • Step 2 (6S) -7-[(1R, 3S, 5R) -2-azabicyclo [3.1.0] hex-3-ylcarbonyl] -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 15 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 1 tert-Butyl [2- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -2-hydroxy-1-methylethyl] carbamate
  • Magnesium (Shaped) (1 0.07 g, 43.9 mmol) and iodine (10 mg) in tetrahydrofuran (50 ml) was slowly added 5-bromo-2-chloroanisole (11.7 g, 52.7 mmol).
  • Step 2 tert-Butyl [2- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 1 above The reaction was conducted in the same manner as in Step 5 of Reference Example 13 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 2-chloro-5- [4- (4-chloro-3-methoxyphenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-2,3-dihydro-1,2,5-thiadiazol-3-yl ] Pyridine
  • the compound obtained in the above Step 2 was reacted in the same manner as in Step 6 of Reference Example 13, and then reacted in the same manner as in Step 7 of Reference Example 13 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 4 2-chloro-5-[(3S * , 4R * )-4- (4-chloro-3-methoxyphenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-1,2,5-thiadiazolidine -3-yl] pyridine
  • the compound obtained in Step 3 above was reacted in the same manner as in Step 8 of Reference Example 13 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 5 (1R * , 2S * )-1- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -2- (6-chloropyridin-3-yl) propane-1,2-diamine Compound obtained in Step 4 above was reacted in the same manner as in Step 9 of Reference Example 13 to give the title compound as an orange oil.
  • Step 6 (1R, 2S) -1- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -2- (6-chloropyridin-3-yl) propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 5 above was The title compound was obtained as a colorless solid by the same operation as in Step 1 of Example 1.
  • Step 7 (4S, 5R) -5- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-methylimidazolidine-2-thione obtained in Step 6 above The compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 8 Ethyl (5R, 6S) -5- (4-chloro-3-methoxyphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylate
  • the compound obtained in Step 7 above was reacted in the same manner as in Step 3 of Example 1 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 9 (5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-methoxyphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [ 2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 8 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Ethyl 2-amino-2- (4-methoxyphenyl) propanate 1- (6-Chloropyridin-3-yl) ethanone is replaced with 4-methoxyacetophenone as in Step 1 of Reference Example 13.
  • Step 2 Ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2- (4-methoxyphenyl) propanate
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 13 to give the title compound as a pale compound. Obtained as a yellow oil.
  • Step 3 tert-Butyl [1- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 2 above is reacted in the same manner as in Step 3 of Reference Example 13 to give the title compound in orange Obtained as an oil.
  • Step 4 tert-Butyl [2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) -1-methylethyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 3 above was used as a reference example.
  • the reaction was conducted in the same manner as in Step 4 of 13 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 5 tert-Butyl [2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 4 above was converted to Reference Example 13
  • the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 6 (3R * , 4S * )-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-1,2,5-thiazolidine 1,1-dioxide
  • the compound obtained in Step 5 was reacted in the same manner sequentially from Step 6 to Step 8 in Reference Example 13 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 7 (1R, 2S) -1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- (4-methoxyphenyl) propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 6 above was converted to the compound of Reference Example 13. After reacting in the same manner as in Step 9, the title compound was obtained as a colorless solid by the same operation as in Step 1 of Example 1.
  • Step 8 (5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3-isopropyl-6- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1- b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 7 was reacted in the same manner from Step 2 to Step 4 in Example 1 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 1 tert-Butyl [1- (6-ethoxypyridin-3-yl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbamate ethyl 2-amino-2- (6-ethoxypyridin-3-yl) propanate (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 3525) in the same manner as in Step 2 of Reference Example 13 and then in the same manner as in Step 3 of Reference Example 13 to obtain the title compound as a yellow oil. It was.
  • Step 2 tert-Butyl [2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -1- (6-ethoxypyridin-3-yl) -2-hydroxy-1-methylethyl] carbamate
  • Compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 13 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 tert-Butyl [2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -1- (6-ethoxypyridin-3-yl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 2 above The reaction was conducted in the same manner as in Step 5 of Reference Example 13 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 4 5-[(3R * , 4S * )-4- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-1,2,5-thiadiazolidin-3-yl ] -2-Ethoxypyridine
  • the compound obtained in Step 3 above was reacted in the same manner in the same manner from Step 6 to Step 8 of Reference Example 13 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 5 (4R * , 5S * )-5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -4- (6-ethoxypyridin-3-yl) -4-methylimidazolidine-2-thione
  • Step 4 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 9 of Reference Example 13, and then reacted in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 6 (5R * , 6S * )-5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-ethoxypyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydro Imidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 5 above was reacted in the same manner as in Step 3 of Example 1, and then the same as in Step 4 of Example 1. To give the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl ⁇ 1- (6-chloropyridin-3-yl) -2- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -1-methyl-2-oxoethyl ⁇ carbamate 5-bromo- Using 4-bromo-2-fluoro-1- (trifluoromethyl) benzene in place of 2-chloroanisole, the reaction was conducted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 31, and then in the same manner as in Step 5 of Reference Example 13. The reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 2-chloro-5- ⁇ 4- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-methyl-1,1-dioxide-1,2,5-thiadiazolidin-3-yl ⁇ Pyridine
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner in the same manner from Step 6 to Step 8 in Reference Example 13 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 2- (6-Chloropyridin-3-yl) -1- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 2 above was used as a reference example.
  • the reaction was conducted in the same manner as in Step 9 of 13 to give the title compound as a yellow oil.
  • Step 4 6- (6-Chloropyridin-3-yl) -5- [3-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2, 1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 3 above was reacted in the same manner from Step 2 to Step 4 in Example 1 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 1 tert-Butyl [2- (4-Chloro-2-methylphenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -2-hydroxy-1-methylethyl] carbamate 5-bromo-2-chloro
  • the reaction was conducted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 31 using 2-bromo-5-chlorotoluene instead of anisole to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 tert-Butyl [2- (4-Chloro-2-methylphenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 1 above The reaction was conducted in the same manner as in Step 5 of Reference Example 13 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 2-Chloro-5- [4- (4-chloro-2-methylphenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-2,3-dihydro-1,2,5-thiadiazol-3-yl ] Pyridine
  • the compound obtained in Step 2 was reacted in the same manner as in Step 6 of Reference Example 13, and then reacted in the same manner as in Step 7 of Reference Example 13 to obtain the title compound as a yellow oil.
  • Step 4 2-chloro-5-[(3R * , 4S * )-4- (4-chloro-2-methylphenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-1,2,5-thiadiazolidine -3-yl] pyridine
  • the compound obtained in Step 3 above was reacted in the same manner as in Step 8 of Reference Example 13 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 5 (1R * , 2S * )-1- (4-Chloro-2-methylphenyl) -2- (6-chloropyridin-3-yl) propane-1,2-diamine Compound obtained in Step 4 above was reacted in the same manner as in Step 9 of Reference Example 13 to give the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 6 (4R * , 5S * )-5- (4-Chloro-2-methylphenyl) -4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-methylimidazolidine-2-thione
  • Step 5 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 7 Ethyl (5R * , 6S * )-5- (4-chloro-2-methylphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6- Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylate
  • the compound obtained in Step 6 above was reacted in the same manner as in Step 3 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 8 (5R * , 6S * )-5- (4-Chloro-2-methylphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydro Imidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in the above Step 7 was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl ⁇ 2- [2- (benzyloxy) -4-chlorophenyl] -1- (6-chloropyridin-3-yl) -2-hydroxy-1-methylethyl ⁇ carbamate 5-bromo-2 Using 2- (benzyloxy) -1-bromo-4-chlorobenzene (WO2004 / 039753) instead of -chloroanisole, the reaction was carried out in the same manner as in Step 1 of Reference Example 31 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 tert-butyl ⁇ 2- [2- (benzyloxy) -4-chlorophenyl] -1- (6-chloropyridin-3-yl) -1-methyl-2-oxoethyl ⁇ carbamate obtained in Step 1 above The compound was reacted in the same manner as in Step 5 of Reference Example 13 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 5- ⁇ (3R * , 4S * )-4- [2- (benzyloxy) -4-chlorophenyl] -3-methyl-1,1-dioxide-1,2,5-thiadiazolidine-3 -Il ⁇ -2-chloropyridine
  • the compound obtained in Step 2 above was reacted in the same manner from Step 6 to Step 8 in Reference Example 13 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 4 (4R * , 5S * )-5- [2- (Benzyloxy) -4-chlorophenyl] -4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-methylimidazolidine-2-thione
  • the compound obtained in 3 was reacted in the same manner as in Step 9 of Reference Example 13 and then in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 5 Ethyl (5R * , 6S * )-5- [2- (benzyloxy) -4-chlorophenyl] -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5, 6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylate
  • the compound obtained in Step 4 above is reacted in the same manner as in Step 3 of Example 1 to give the title compound as a colorless solid. It was.
  • Step 6 (5R * , 6S * )-5- [2- (benzyloxy) -4-chlorophenyl] -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6 -Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 5 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid. .
  • Step 1 tert-butyl [2- (4-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -2-hydroxy-1-methylethyl] carbamate 5-bromo Using 1-bromo-4-chloro-5-fluoro-2-methylbenzene (WO2008 / 119744) in place of -2-chloroanisole, the reaction was carried out in the same manner as in Step 1 of Reference Example 31, and the title compound was pale yellow Obtained as a solid.
  • Step 2 tert-Butyl [2- (4-Chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbamate
  • Step 1 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 5 of Reference Example 13 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 3 2-chloro-5- [4- (4-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-2,3-dihydro-1,2,5-thiadiazole -3-yl] pyridine
  • the compound obtained in Step 2 above is reacted in the same manner as in Step 6 of Reference Example 13 and then in the same manner as in Step 7 of Reference Example 13 to obtain the title compound as a pale yellow oil. It was.
  • Step 4 2-chloro-5-[(3R * , 4S * ) 4- (4-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-1,2,5- Thiadiazolidin-3-yl] pyridine
  • the compound obtained in Step 3 above was reacted in the same manner as in Step 8 of Reference Example 13 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 5 Ethyl (5R * , 6S * )-5- (4-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl- 5,6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylate
  • the compound obtained in Step 4 above was reacted in the same manner as in Step 9 of Reference Example 13, and the step of Example 1 was performed. After reacting in the same manner as in 2, it was further reacted in the same manner as in Step 3 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 6 (5R * , 6S * )-5- (4-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5 , 6-Dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 5 above was reacted in the same manner as in Step 4 of Example 1 to give the title compound as a colorless solid. Obtained.
  • Step 1 1-Chloro-2-fluoro-4- ⁇ (1E) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] prop-1-en-1-yl ⁇ benzene Under ice-cooling, diethyl (4-chloro Sodium hydride (powder containing 55%) (1.20 g, 72.4 mmol) was gradually added to a solution of -3-fluorobenzyl) phosphonate (7.07 g, 25.2 mmol) in dimethylformamide (20 ml) and stirred for 50 minutes.
  • Step 2 (2R * , 3R * )-3- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] oxirane
  • dichloromethane 60 ml
  • disodium hydrogen phosphate 5.62 g, 39.6 mmol
  • m-chloroperbenzoic acid containing 70%
  • Step 3 (1R * , 2S * )-2-Azido-1- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propan-1-ol Obtained in Step 2 above
  • sodium azide (4.90 g, 75.4 mmol)
  • ammonium chloride (2.10 g, 39.3 mmol)
  • water 40 ml
  • Step 4 (1R * , 2S * )-2-azido-1- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propylmethanesulfonate Obtained in Step 3 above The compound was reacted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 3 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 5 (2R * , 3R * )-3- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2-methyl-2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] aziridine
  • Lithium aluminum hydride (0.61 g, 16.2 mmol) was gradually added to a tetrahydrofuran solution (80 ml) of .65 g, 8.08 mmol) under ice cooling.
  • sodium sulfate decahydrate (5.25 g) was gradually added.
  • the insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.71 g, 99%) as a yellow oil.
  • Step 6 (1R * , 2S * )-2-azido-1- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propan-1-amine obtained in Step 5 above
  • sodium azide (2.67 g, 41.0 mmol)
  • ammonium chloride (1.11 g, 21.0 mmol)
  • water (20 ml). Heated to reflux for hours. The reaction solution was allowed to cool and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • Step 7 (1R * , 2S * )-1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propane-1,2-diamine
  • Lithium aluminum hydride (0.34 g, 8.80 mmol) was gradually added to a tetrahydrofuran solution (30 ml) of (1.64 g, 4.40 mmol) under ice cooling. After stirring for 30 minutes, sodium sulfate decahydrate was added and stirred. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.47 g, 96%) as a pale yellow oil.
  • Step 8 (1R, 2S) -1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 7 above was The title compound was obtained as a colorless oil by the same operation as in Step 1 of Example 1.
  • Step 9 (4S, 5R) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -4-methyl-4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] imidazolidine-2-thione obtained in Step 8 above
  • the compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 10 (5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5,6-dihydroimidazo [ 2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 9 above is reacted in the same manner as in Step 3 of Example 1, and then reacted in the same manner as in Step 4 of Example 1. To give the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 4-chloro-1-[(E) -2- (4-chloro-3-fluorophenyl) -1-methylvinyl] -2-fluorobenzene and 4-chloro-1-[(Z) -2 -(4-Chloro-3-fluorophenyl) -1-methylvinyl] -2-fluorobenzene
  • 1- (4-chlorophenyl) ethanone 1- (4-chloro-2-fluorophenyl) ethanone was used.
  • the reaction was conducted in the same manner as in Step 1 of Example 5 to obtain the title mixture as a colorless oil.
  • Step 4 (1R * , 2S * )-2-azido-2- (4-chloro-2-fluorophenyl) -1- (4-chloro-3-fluorophenyl) propylmethanesulfonate Obtained in Step 3 above The compound was reacted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 3 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 5 (2R * , 3R * )-2- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -3- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2-methylaziridine
  • the compound obtained in Step 4 above was Reaction was conducted in the same manner as in Step 5 of Reference Example 38 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 6 (1R, 2S) -2- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -1- (4-chloro-3-fluorophenyl) propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 5 above was The reaction was sequentially carried out in the same manner from Step 6 to Step 8 in Reference Example 38 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 7 (5R, 6S) -6- (4-Chloro-2-fluorophenyl) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [ 2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 6 above is reacted in the same manner from Step 2 to Step 4 in Example 1 to obtain the title compound as a pale yellow solid. It was.

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Abstract

Ｍｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｍｉｎｕｔｅ　２）タンパク質とｐ５３タンパク質との相互作用を阻害し、抗腫瘍活性を示す新規化合物を提供すること。 本発明は、Ｍｄｍ２タンパク質とｐ５３タンパク質との相互作用を阻害し、抗腫瘍活性を示す、各種置換基を有する下記式（１）で表されるイミダゾチアゾール誘導体を提供する（ここで、式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ、明細書中の定義と同義である。）。

Description

４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
　本発明は、Ｍｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｍｉｎｕｔｅ　２）阻害による抗腫瘍活性を有する４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体に関する。
　細胞の癌化を抑制する重要な因子の１つとして、ｐ５３が知られている。ｐ５３は、細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を、様々なストレスに応答して誘導する転写因子である。ｐ５３は、この転写調節機能により細胞の癌化を抑制すると考えられており、実際、ヒトの癌の約半数にｐ５３遺伝子の欠失または変異が観察されている。
　一方、ｐ５３が正常であるにもかかわらず癌化している細胞の癌化の要因の１つとして、Ｅ３ユビキチンリガーゼの１種であるＭｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｍｉｎｕｔｅ　２）の過剰発現が知られている。Ｍｄｍ２は、ｐ５３によって発現が誘導される蛋白質である。Ｍｄｍ２は、ｐ５３の転写活性ドメインに結合してｐ５３の転写活性を低下させるとともに、ｐ５３を核外に排出し、さらには、ｐ５３に対するユビキチン化リガーゼとして作用してｐ５３の分解を媒介することにより、ｐ５３を負に制御している。このため、Ｍｄｍ２が過剰発現している細胞では、ｐ５３機能の不活化および分解が促進され、癌化が引き起こされると考えられている（非特許文献１）。
　
　このようなＭｄｍ２の機能に着目し、Ｍｄｍ２によるｐ５３の機能抑制を阻害する物質を抗腫瘍剤の候補とするアプローチが多数なされてきた。Ｍｄｍ２によるｐ５３の機能抑制を阻害する物質としては、例えば、種々のＭｄｍ２アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、特許文献１を参照のこと。）や低分子化合物等が報告されている（例えば、非特許文献１～１４および特許文献２～１７を参照のこと。）。最近では、Ｍｄｍ２とｐ５３の結晶構造解析の結果を利用して、Ｍｄｍ２とｐ５３との結合部位を標的としたＭｄｍ２阻害剤の探索がなされている（例えば、非特許文献１、２、４～１４を参照のこと。）。Ｍｄｍ２とｐ５３との結合部位を標的としたＭｄｍ２阻害剤としては、例えば、ハロゲノベンゼンで２箇所置換されたイミダゾリン誘導体（例えば、非特許文献１、２および特許文献５～１１、１８を参照のこと。）、ハロゲノベンゼンをその構造中に２つ含むベンゾジアゼピン誘導体（例えば、非特許文献４～１１および特許文献１２～１６を参照のこと。）またはハロゲノベンゼンをその構造中に２つ含むスピロオキシンドール誘導体（例えば、非特許文献１２～１４および特許文献１９を参照のこと。）等が挙げられる。しかし、これらの化合物について実際に臨床で有効性が得られたという報告はまだない。
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Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３，８４４－８４８ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，２００６，１０３，１８８８－１８９３ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，３３１，１３８－１４６ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，１５，７６５－７７０ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，４８，９０９－９１２ Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　＆　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ，２００６，６７，２０１－２０５ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，１５，１８５７－１８６１ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００６，５（１），１６０－１６９ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，３１１５－３１２０ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，３３１０－３３１４ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００６，１６，３４６３－３４６８ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００５，１２７，１０１３０－１０１３１ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，４６，５９４９－５９５１ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９，３４３２－３４３５
　本発明は、新規なＭｄｍ２阻害化合物を提供するものである。また、本発明は、当該Ｍｄｍ２阻害化合物を含有する抗腫瘍剤を提供するものである。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される構造を有する化合物が、強いＭｄｍ２阻害活性、抗腫瘍活性および優れた代謝安定性を有することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
[１]一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 
［式（１）中、
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３は、一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
Ｗは、下記一般式（２ａ）または（２ｂ）
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 
で表される基を示し、
　　一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ６とＲ７は、一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ結合する炭素原子とともに縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
　　一般式（２ｂ）中、Ｒ８は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基を示し、Ｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはシアノ基を示すか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。]
で表される化合物またはその塩。
[２]Ａｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基または下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基であり、
Ｒ１が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアミノ基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、水素原子、または水酸基であり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ２とＲ３が、一緒になってオキソ基を形成しているか、または、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成しており、
Ｒ４が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ５が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
Ｗは、下記一般式（２ａ）または（２ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 
で表される基を示し、
　　一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基または下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ６とＲ７が、一緒になってオキソ基を形成しているか、または、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ結合する炭素原子とともに縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成しており、
　　一般式（２ｂ）中、Ｒ８が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基または下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基を示し、Ｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、下記Ｇ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアミノ基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、下記Ｈ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、下記Ｈ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはシアノ基であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成している。]
で表される[１]に記載の化合物またはその塩。
 
Ａ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、シアノ基
Ｂ群：ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、シアノ基
Ｄ群：Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２～Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基
Ｅ群：ハロゲン原子、水酸基
Ｆ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基
Ｇ群：ハロゲン原子
Ｈ群：Ｃ１～Ｃ６アルキル基
[３]Ｒ１が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、水素原子、または水酸基である[１]または[２]に記載の化合物またはその塩。
[４]Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、または水素原子である[１]～[３]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[５]Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基である[１]～[４]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[６]Ｗが、下記一般式（２ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
であり、一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、または水素原子である[１]～[５]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[７]Ｗが、下記一般式（２ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
であり、一般式（２ｂ）中、Ｒ８が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基である[１]～[５]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[８]Ｗが、下記一般式（２ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
であり、一般式（２ｂ）中、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型に結合するシクロプロパン環を形成している[１]～[５]および[７]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[９]Ａｒ１が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基である[１]～[８]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[１０]Ａｒ２が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基およびＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい６員の芳香族複素環基である[１]～[９]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[１１]Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基である[１]～[１０]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[１２][１]～[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍｄｍ２阻害剤。
[１３] [１]～[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍｄｍ２ユビキチンリガーゼ阻害剤。
[１４] [１]～[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤。
[１５] [１]～[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３転写活性抑制の阻害剤。
[１６] [１]～[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３分解の阻害剤。
[１７] [１]～[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
[１８] [１]～[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
[１９] [１]～[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[２０] [１]～[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
[２１] [１]～[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
[２２] [１]～[１１]のいずれか１に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。
に関する。
　本発明によって、Ｍｄｍ２阻害活性を有する、上記式（１）で表される新規イミダゾチアゾール誘導体が提供される。このような新規化合物は、抗腫瘍剤として有用である。
　本発明において、「Ｍｄｍ２」とは、ｍｕｒｉｎｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｍｉｎｕｔｅ　２遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。「Ｍｄｍ２」は、完全長のＭｄｍ２遺伝子によってコードされるＭｄｍ２蛋白質またはＭｄｍ２遺伝子変異体（欠損変異体、置換変異体または付加変異体を含む）によってコードされるＭｄｍ２蛋白質等を含む。本発明において、「Ｍｄｍ２」とは、種々の動物種由来のホモログ、例えば、ヒトＭｄｍ２ホモログ（ＨＤＭ２）も含む。
　本発明において、「ｐ５３」とは、ｐ５３遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。「ｐ５３」とは、完全長のｐ５３遺伝子によってコードされるｐ５３蛋白質または変異（欠損、置換、付加による変異を含む）を有するが正常に機能するｐ５３蛋白質のことを意味する。
　本発明において、「Ｍｄｍ２阻害剤」とは、Ｍｄｍ２およびｐ５３のいずれかに作用するか、ｐ５３およびＭｄｍ２の両方に作用して、Ｍｄｍ２によって抑制されているｐ５３の機能を回復させる因子をいう。ｐ５３の機能とは、正常なｐ５３が本来有する機能であれば特に限定されず、例えば、細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を誘導して細胞の癌化を抑制することが挙げられる。Ｍｄｍ２阻害剤としては、例えば、Ｍｄｍ２がｐ５３に結合することを阻害する因子（以下、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤と称する。）またはＭｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害する因子（以下、Ｍｄｍ２ユビキチンリガーゼ阻害剤と称する。）が挙げられる。
　本発明において、「ｐ５３転写活性抑制の阻害剤」とは、Ｍｄｍ２によって抑制されているｐ５３の転写因子としての機能を回復させる因子をいう。
　本発明において、「ｐ５３分解の阻害剤」とは、Ｍｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害することにより、ｐ５３のプロテアソームにおける分解を阻害する因子をいう。
　本発明において、用語「腫瘍」および「癌」は交換可能に使用される。また、本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、癌、悪性新生物、癌腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「癌」と表現する場合がある。
　本発明において、
「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を意味する。「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基などが挙げられる。
　「Ｃ２～Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２～６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を意味する。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、アリル基、またはブテニル基などが挙げられる。
　「Ｃ２～Ｃ６アルキニル基」とは、炭素数２～６の直鎖または分岐鎖のアルキニル基を意味する。「Ｃ２～Ｃ６アルキニル基」としては、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、またはヘキシニル基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１～６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、またはシクロペンチルオキシ基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基」とは、炭素数１～６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルカノイル基を意味する。「Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、またはメチルプロピオニル基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基（－ＣＯ－）に、炭素数１～６の直鎖、分岐鎖または環状のアルコキシ基が結合した基を意味する。「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」とは、カルボニル基（－ＣＯ－）に、炭素数１～６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を１もしくは複数個置換基として有するアミノ基が結合した基を意味する。「Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」としては、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基（－ＳＯ２－）に、炭素数１～６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基が結合した基を意味する。「Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基」とは、カルバモイル基に、１もしくは複数個の炭素数１～６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基が結合した基を意味する。「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基などが挙げられる。
　「アラルキル基」とは芳香族置換アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ３アルキレン基」とは、炭素数１～３の直鎖の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン基、ジメチレン基、トリメチレン基などが挙げられる。
　「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　「オキソ基」とは、特に言及されない限り、「＝Ｏ」で表される基を意味する。
　「５もしくは６員の芳香族複素環基」とは、環構造の構成原子として、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を１もしくは複数個含む５もしくは６員の環状芳香族複素環から導かれる基を意味する。これらの芳香族複素環基はいずれの位置で結合してもよい。５もしくは６員の芳香族複素環基としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールまたはトリアゾールなどから導かれる基が挙げられる。
　以下に、式（１）中の各置換基について説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 
　Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、水素原子、または水酸基を示す。
　ここで、「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」における置換基は１つであっても複数個であってもよく、０～３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基またはシアノ基が好ましい。「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」としては、無置換またはハロゲン原子もしくは水酸基を置換基として有するＣ１～Ｃ６アルキル基がより好ましく、無置換またはフッ素原子もしくは水酸基を置換基として有するＣ１～Ｃ６アルキル基がさらに好ましい。
　「置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、またはシアノ基が好ましい。
　「置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、またはシアノ基が好ましい。
　「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～２個であり、置換基としては、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２～Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基等が挙げられ、より具体的には、メチル基、エチル基、アセチル基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等が挙げられる。
　「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が好ましい。
　「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が挙げられ、無置換であることが好ましい。
　「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が挙げられ、無置換であることが好ましい。
　「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子または水酸基が挙げられ、無置換であることが好ましい。
　「置換基を有していてもよいフェニル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～３個が好ましく、１～２個がより好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、シアノ基またはＣ１～Ｃ６アルカノイル基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、アセチル基、またはエチルカルボニル基がさらに好ましい。
　「置換基を有していてもよいアラルキル基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～３個が好ましく、１～２個がより好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはアミノ基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、またはアミノ基がさらに好ましい。
　「置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基」の置換基は１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～３個が好ましく、１～２個がより好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基またはアミノ基が好ましい。フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、またはアミノ基がさらに好ましい。
　Ｒ１としては、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、水素原子、または水酸基が好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルキル基の置換基としてはフッ素原子もしくは水酸基が好ましく、無置換のＣ１～Ｃ６アルキル基または水素原子であることがより好ましく、水素原子、メチル基、エチル基またはヒドロキシエチル基であることがさらに好ましく、水素原子、メチル基またはエチル基であることがさらにより好ましい。
　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、上記一般式（１）に示される構造中のピペラジン環の炭素原子上に置換する置換基を意味し（いずれの位置であってもよい。）、それぞれ、同一の炭素原子上の置換基であっても、異なる炭素原子上の置換基であってもよい。
　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３は、一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。
　ここで、「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基」、「置換基を有していてもよいフェニル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」および「置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基」は、Ｒ１におけるそれぞれの定義と同義である。「Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。」とは、Ｒ２とＲ３が同一の炭素原子に結合している置換基である場合に、Ｒ２およびＲ３が結合してスピロ型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、Ｒ２およびＲ３が異なる炭素原子上に結合している場合に、Ｒ２およびＲ３が結合して縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよいことを意味する。「３～５員の飽和炭化水素環」とは、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環等が挙げられる。
　Ｒ２およびＲ３としては、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基が好ましく、もしくは、Ｒ２とＲ３が一緒になってオキソ基を形成することが好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルキル基に置換する置換基としてはフッ素原子および水酸基が好ましく、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３のいずれかが水素原子であり他方がメチル基またはエチル基であることがより好ましい。Ｒ２およびＲ３のいずれかが水素原子であり他方が５位または６位に置換するメチル基であることがさらに好ましい。
　Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示す。ここで、「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」は、上記Ｒ１における定義と同義である。
Ｒ４としては、無置換のＣ１～Ｃ６アルキル基が好ましく、無置換のＣ１～Ｃ３アルキル基がより好ましく、イソプロピル基がさらに好ましい。
　Ｒ５は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示す。ここで、「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」は、上記Ｒ１における定義と同義である。
Ｒ５としては、無置換のＣ１～Ｃ６アルキル基が好ましく、無置換のＣ１～Ｃ３アルキル基がより好ましく、メチル基またはエチル基がさらに好ましい。
　Ｗは、下記一般式（２ａ）または（２ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 
で表される基を示し、
　　一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ６とＲ７は、一緒になってオキソ基を形成してもよい。
　　一般式（２ｂ）中、Ｒ８は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基を示し、Ｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基または置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはシアノ基を示すか、Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。
　ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０についての「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基」、「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいフェニル基」、「置換基を有していてもよいアラルキル基」および「置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基」は、Ｒ１におけるそれぞれの定義と同義である。
　Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、式（２ａ）に示される構造中、ピロリジン環の炭素原子上に置換する置換基を示す。Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、同一の炭素原子上の置換基であっても、異なる炭素原子上の置換基であってもよい。また、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ結合する炭素原子とともに縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。この場合、形成する飽和炭化水素環としては、シクロプロパン環が好ましい。
　Ｒ６およびＲ７としては、ともに、５位の位置の炭素原子上に置換する置換基であることが好ましい。Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基であるか、Ｒ６とＲ７が一緒になってオキソ基を形成していることが好ましく、それぞれ独立して水素原子、メチル基またはエチル基であることがより好ましい。
　Ｒ８は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基であることが好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルキル基の置換基としては、水酸基またはハロゲン原子が好ましく、Ｒ８は、より好ましくは、無置換もしくは水酸基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、またはヒドロキシエチル基であることがさらに好ましく、エチル基またはイソプロピル基であることがさらにより好ましい。
　Ｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキレン基を示す。「Ｃ１～Ｃ３アルキレン基」とは、炭素数１～３の直鎖の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基などが挙げられるが、メチレン基またはエチレン基であることが好ましい。
　Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、上記Ｘに置換する置換基を示すが、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、同一の炭素原子上の置換基であっても、異なる炭素原子上の置換基であってもよい。
　Ｒ９およびＲ１０の「置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基」の置換基は、１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
　Ｒ９およびＲ１０の「置換基を有していてもよいカルバモイル基」の置換基は、１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～２個が好ましく、置換基としては、Ｃ１～Ｃ６アルキル基が好ましい。
　Ｒ９およびＲ１０の「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」の置換基は、１つであっても複数個であってもよく、置換基の数としては０～２個が好ましく、置換基としては、Ｃ１～Ｃ６アルキル基が好ましい。
　さらに、Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。「Ｒ９およびＲ１０が結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。」は、上記Ｒ２およびＲ３がとり得る同様の構造として定義した例と同義である。
　Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が結合する炭素原子とともに、スピロ型に結合する３～５員の飽和炭化水素環を形成することが好ましく、さらに、該飽和炭化水素環はシクロプロパン環であることがより好ましい。
　Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基を示す。ここで、「置換基を有していてもよいフェニル基」および「置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基」は上記Ｒ１におけるそれぞれの定義と同義である。
　Ａｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基またはハロゲン原子を置換基として１～３個有するフェニル基であることが好ましい。置換基の位置はいずれでもよいが、２位、３位または４位に１～２個の置換基を有することが好ましく、よりこの好ましくは、４－クロロフェニル基、４－ブロモフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、３－フルオロ－４－クロロフェニル基または２－フルオロ－４－クロロフェニル基である。
　Ａｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していていもよいアミノ基、ハロゲン原子、またはシアノ基を置換基として１～３個有するフェニル基であるか、または、置換基を有していてもよいアミノ基を置換基として１～３個有する６員の芳香族複素環基であることが好ましい。６員の芳香族複素環基としては、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基が好ましく、ピリジル基が特に好ましい。置換基の位置はいずれでもよいが、２位、３位、４位または６位に１～２個の置換基を有することが好ましい。４－クロロフェニル基、４－シアノフェニル基または６－クロロピリジン－３－イル基であることがより好ましい。Ａｒ１とＡｒ２の好ましい組み合わせとしては、Ａｒ１が３－フルオロ－４－クロロフェニル基であり、Ａｒ２が４－クロロフェニル基であるか、Ａｒ１が３－フルオロ－４－クロロフェニル基であり、Ａｒ２が６－クロロピリジン－３－イル基である組み合わせが挙げられる。
　Ａｒ１とＡｒ２のイミダゾチアゾール骨格における絶対配置は、それぞれ、５Ｒ、６Ｓであることが好ましい。
　本発明の式（１）で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
　本発明の１つの実施形態において、式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１～Ｒ５は、上記と同義である。）で表される絶対配置を有する化合物が好ましい。
  さらに、一般式（１）の化合物は、実施例のいずれかおよび／または、後述の表に記載の化合物またはその塩が好ましい。
  本発明の一般式（１）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリ－ルスルホン酸塩；ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
  本発明の一般式（１）で表される化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。
  本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。空気中の水分を吸収すること等により水和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ－オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ－オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
  本発明の一般式（１）で表される化合物またはその塩は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
　本発明の一般式（１）で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ)、トリチウム（３Ｈ)、ヨウ素－１２５、（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式（１）で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。　　　
  また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（１）で表される化合物に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（１）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして一般式（１）で表される化合物に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
  上記プロドラッグとしては、一般式（１）で表される化合物にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物（１）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、一般式（１）で表される化合物にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
  本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって一般式（１）で表される化合物から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁～１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（１）で表される化合物に変化するものも含まれる。
　　本発明の一般式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記の化合物表１～４に記載の化合物を挙げることができる。これらの化合物は、下記の製造法または実施例に記載の方法に従って合成することができる。表中のＲ１～Ｒ１０、Ａｒ１およびＡｒ２は、上記一般式（１）で表される化合物におけるそれぞれの基を意味する。
［Ｗが一般式（２ａ）の化合物］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
［Ｗが一般式（２ｂ）の化合物］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　次に、一般式（１）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。なお、反応に際しては、必要に応じて置換基を適当な保護基で保護して行うことができ、保護基の種類は特に限定されない。
　まず、一般式（１）において、Ｗが一般式（２ａ）で表される化合物（１ａ）の製造法について説明する。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 
［式中、Ｚは塩素原子または臭素原子等ハロゲン原子を意味する。Ｒ１１は、カルボキシ基の保護基を意味する。Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ１～Ｒ７は前記と同義である。］
　カルボキシ基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基等の置換、無置換のアルキル基もしくはアラルキル基が挙げられる。
 
化合物（４）の合成
　標記立体配置を有する光学活性ジアミン化合物（３）を、二硫化炭素と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
　
化合物（５）の合成
　化合物（４）を、化合物（Ａ）と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
 
化合物（６）の合成
　Ｒ１１の脱離工程である。
　Ｒ１１の種類によって脱保護の反応条件は異なるが、加水分解すればよく、Ｒ１１が、メチル基、エチル基、ベンジル基等の場合、化合物（５）を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の塩基、あるいは塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸等と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
　Ｒ１１がｔｅｒｔ－ブチル基等の場合、化合物（５）を、トリフルオロ酢酸または塩酸等と処理することが望ましい。ここで反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－２０℃から室温付近までの範囲である。
 
化合物（７）の合成
　化合物（６）と塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン等の酸ハロゲン化試薬と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。または、無溶媒で反応することができる。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から１００℃までの範囲である。
 
化合物（８）の合成
　化合物（７）と化合物（Ｂ）を塩基存在下、反応させることにより得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，６－ルチジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－１０℃から室温付近までの範囲である。
 
化合物（９）の合成
　上記、化合物（６）の製造法に用いた反応条件により、脱保護を行うことにより得ることができる。
 
化合物（１ａ）の合成
　化合物（９）と化合物（Ｃ）を、縮合剤存在下反応させることにより得ることができる。用いる縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を挙げることができ、溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から５０℃までの範囲である。また、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンまたは４－ジメチルアミノピリジン等の塩基を添加することができる。さらに、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド等を反応促進剤として添加することも可能である。
　　本発明化合物（１ａ）は、以下の方法でも製造することができる。
［製造法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 
［式中、Ｒ１２は、アミノ基の保護基を意味する。Ｒ１～Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は前記と同義である。］
　アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。
 
化合物（１０）の合成
　上記製造法１で記載した化合物（１ａ）（化合物（９）と化合物（Ｃ）のアミド化）の製造法に用いた反応条件により、化合物（Ｂ）と化合物（Ｃ）から得ることができる。
 
化合物（１１）の合成
　Ｒ１２の種類によって脱保護の反応条件は異なる。Ｒ１２がベンジルオキシカルボニル基またはベンジル基等の場合、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下、あるいはギ酸アンモニウム等の水素源共存下で反応させることにより、脱保護することができる。ここで反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から室温付近の温度である。
　また、Ｒ１２がｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基等の場合、トリフルオロ酢酸または塩酸等で処理することにより脱保護することができる。ここで用いられる反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から室温付近の温度である。
 
化合物（１ａ）の合成
　上記製造法１で記載した化合物（８）（化合物（７）と化合物（Ｂ）のアミド化）の製造法に用いた反応条件により、化合物（１１）と化合物（７）から得ることができる。
　次に、一般式（１）において、Ｗが一般式（２ｂ）で表される化合物（１ｂ）の製造法について説明する。
［製造法３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 
［式中、Ｒ１１は、カルボキシ基の保護基を意味する。Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ８～Ｒ１０、およびＸは前記と同義である。］
　カルボキシ基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
 
化合物（１２）の合成
　上記製造法１で記載した化合物（８）（化合物（７）と化合物（Ｂ）のアミド化）の製造法に用いた反応条件により、化合物（７）と化合物（Ｄ）から得ることができる。
 
化合物（１３）の合成
　上記製造法１で記載した化合物（６）の製造法に用いた反応条件により、化合物（１２）の脱保護により得ることができる。
 
化合物（１ｂ）の合成
　上記製造法１で記載した化合物（１ａ）（化合物（９）と化合物（Ｃ）のアミド化）の製造法に用いた反応条件、または、化合物（８）（化合物（７）と化合物（Ｂ）のアミド化）の製造法に用いた反応条件により、化合物（１３）と化合物（Ｃ）から得ることができる。
 
　本発明化合物（１）のＲ１が、通常保護基として用いられている、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基またはトリフルオロアセチル基等の場合、上記製造法２で記載した化合物（１１）の製造法（化合物（１０）におけるＲ１２の脱保護）に用いた反応条件、または、メタノールまたはエタノールと水の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等の塩基で処理することにより、Ｒ１が水素原子である化合物（１）を得ることができる。さらに、Ｒ１が水素原子の場合、通常の有機化学的方法用いて、定義されている置換基に変換することができる。例えば、アルデヒド誘導体共存下、水素化シアノホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することにより、Ｒ１をアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基等に変換できる。また、トリエチルアミン等の塩基存在下、酸クロリド誘導体と反応させることにより、Ｒ１をアルカノイル基またはアルキルスルホニル基に変換することができる。
 
　製造原料である化合物（３）は、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，６２３またはＵＳ２００５／２６９１６）記載の方法に従って合成できる。また，以下の方法でも合成できる。
［製造法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 
［式中、Ｚは塩素原子または臭素原子等ハロゲン原子を意味する。Ｒ１３は、トリクロロエチルオキシスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等を意味する。Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ５は前記と同義である。］
 
化合物（１５）の合成
　化合物（１４）とトリフェニルホスフィンまたは亜リン酸トリエチル等の、有機リン化合物との反応から得られるホスホニウム塩またはホスホン酸エステルを、アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の塩基で処理した後、化合物（Ｅ）と反応させることにより得ることができる。この反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－７８℃から室温までの範囲である。
 
化合物（１６）の合成
　化合物（１６）は、種々の文献（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，２００５，４６，４０３１、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，１３６６７２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，７７０７、Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００４，５２５、または特開２０００―７２７４３）で報告されている合成法に準じて合成できる。
　化合物（１５）と、アルコキシスルホンアミド誘導体またはアリールスルホンアミド誘導体を、ロジウム触媒存在下、酢酸ヨードソベンゼン等の酸化剤、および酸化マグネシウム等の塩基を添加し、反応させることにより得ることができる。この反応に用いられる溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－２０℃から８０℃までの範囲である。
 
化合物（１７）の合成
　化合物（１６）を、アンモニア水と処理することにより得ることができる。この反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温から８０℃までの範囲である。
 
化合物（３）の合成
　化合物（１７）を、塩酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸等で処理することにより得ることができる。この反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温から８０℃までの範囲である。
 
　上記製造法により得た、ラセミ体化合物（３）は、文献（ＵＳ２００５／２６９１６，特開２００５―７５７５４，またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５，６，３）記載の方法に準じて、光学分割することができる。例えば、ラセミ体化合物（３）を、メタノールまたはエタノールと水の混合溶媒中、光学分割剤としてL－（＋）－酒石酸等と処理することにより、酒石酸塩を結晶として得ることができる。この酒石酸塩を、水酸化ナトリウム等の塩基で処理することにより、表記立体配置を有する光学活性ジアミン（３）が得られる。
［製造法５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 
［式中、Ｒ１１は、カルボキシル基の保護基を意味する。Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ５は前記と同義である。］
化合物（１８）の合成
　化合物（Ｅ）を、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウム、塩化アンモニウムおよびアンモニア水との反応（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応）により得られるアミノニトリル体を、塩酸あるいは硫酸等の鉱酸、またはｐ－トルエンスルホン酸あるいはメタンスルホン酸等の有機酸と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられる、特に限定されない。反応温度は、通常－２０℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
 
化合物（１９）の合成
　化合物（１８）の、カルボキシル基およびアミノ基の保護は、それぞれ常法により行えばよい。ここで、保護基導入の順序は特に限定されない。以下、各反応について述べる。エステル化は、メタノールまたはエタノール等のＲ１１に対応する低級アルコール中、塩化水素、硫酸、または塩化チオニル等のハロゲン化試薬で処理することにより行うことができる。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。また、アミノ基のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または４－ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ-ブチルと反応させることにより行うことができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から１００℃までの範囲である。
 
化合物（２０）の合成
　化合物（１９）のエステル基の還元は、水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウム等の禁水性試薬を用いた反応では、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性溶媒中、室温以下の温度（好ましくは－４０℃から０℃）において反応させることにより行い、アルコール体を得ることができる。また、水素化ホウ素ナトリウム等を用いて行う場合は、メタノール、エタノール、水等のプロトン性溶媒、または、これらと上記非プロトン性溶媒との混合溶媒を用いて、室温以下の温度（好ましくは－２０℃から室温付近）において反応させることにより行うことができる。このようにして得られたアルコール体は、クロム酸［クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ），ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）等］、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリル（Ｓｗｅｒｎ酸化）、ジメチルスルホキシドと無水酢酸、ジメチルスルホキシドと三酸化硫黄ピリジン錯体、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソル－３（１Ｈ）－オン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬）、または２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）と次亜塩素酸等の酸化剤と反応させることにより、化合物（２０）を導くことができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、水、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－７８℃から室温付近までの範囲である。
 
化合物（２１）の合成
　化合物（２０）を、アリールリチウム化合物（Ａｒ１Ｌｉ）またはグリニャール試薬（Ａｒ１ＭｇＣｌ、Ａｒ１ＭｇＢｒまたはＡｒ１ＭｇＩ）と反応させることにより得ることができる。対応するアリールリチウム化合物またはグリニャール試薬は、市販品であるか、または常法に従い、合成することができる。対応するアリールハロゲン化物と金属マグネシウムからグリニャール試薬を合成することができ、対応するアリールハロゲン化物と市販されているアルキルリチウム試薬等から、ハロゲン－メタル交換により、有機リチウム試薬を合成することができる。
　ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－７８℃から室温付近までの範囲である。
 
化合物（２２）の合成
　上記化合物（２０）の製造法に記載した、酸化反応の反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
 
化合物（２３）の合成
　化合物（２２）を、トリフルオロ酢酸または塩酸等で処理することにより脱保護することができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から室温付近の温度である。
 
化合物（２４）の合成
　化合物（２３）を、スルファミドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等の塩基存在下、加熱することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、アセトニトリル、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは７０℃から１５０℃までの範囲である。
 
化合物（２５）の合成
　化合物（２４）を、上記化合物（２０）の製造法に記載した、還元反応の反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
 
化合物（３）の合成
　化合物（２５）を、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，６２３－６２４．，ＵＳ２００５／００２６９１６）に記載されている方法に準じて反応させることにより合成することができる。また別法として、化合物（２５）を、ピリジンまたはエチレンジアミン等の塩基存在下、加水分解することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常０℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは６０℃から１２０℃の範囲である。
［製造法６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 
化合物（２６）の合成
　化合物（１５）を、ｍ－クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド等の有機化酸化物、過酸化水素水、オキソン等の過酸化物（これら過酸化物と触媒量のバナジウム、モリブテン、タングステン等の金属を用いてもよい）で処理することにより合成できる。この反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、トルエン、アセトン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－２０℃から６０℃までの範囲である。
　 
化合物（２７）の合成
　化合物（２６）を、塩化アンモニウム等の弱酸性無機物存在下、アジ化ナトリウムまたはアジ化リチウム等と反応させることにより合成することができる。この反応に用いる溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な溶媒が好ましい。反応温度は通常－２０℃から１５０℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から１２０℃、もしくは沸点までの範囲である。
 
化合物（２８）の合成
　化合物（２７）を、トリエチルアミン等の３級アミンまたはピリジン等の塩基性存在下、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ－トルエンスルホニル、無水ｐ－トルエンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホニル化剤と処理することにより得ることができる。この反応に用いる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－２０℃から８０℃の範囲である。
 
化合物（２９）の合成
　化合物（２８）に対して、アジド基のアミノ基へ変換可能な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等で処理することにより、還元と同時にアジリジン環が形成され、化合物（２９）を一工程で得ることができる。この反応に用いる溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－７８℃から８０℃までの範囲である。
 
化合物（３０）の合成
　化合物（２９）に対して、上記化合物（２７）の製造法に記載した反応条件を用いることにより得ることができる。
 
化合物（３）の合成
　化合物（３０）に対して、上記化合物（２９）の製造法に記載した反応条件を用いることにより得ることができる。また別法として、パラジウム－炭素、白金－炭素等の触媒を用いた水素添加反応でも得ることができる。この反応に用いる溶媒はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－２０℃から１００℃、もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは室温から５０℃までの範囲である。
　製造原料である化合物（Ａ）は、市販品であるか、または文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５，６，２１９９）記載の方法に従って合成できる。
　製造原料である化合物（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）は、市販品であるか、または参考例記載の方法に従って合成できる。
　製造原料である化合物（Ｅ）は、市販品であるか、または種々文献（例えば、Ｊ．，Ｍｅｄ．，Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４７８１）記載の方法に従って合成できる。
　本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、ｐ５３とＭｄｍ２との結合を阻害し、Ｍｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害するので、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤および／またはＭｄｍ２ユビキチンリガーゼ阻害剤として使用することができる。
　　ｐ５３とＭｄｍ２の結合状態は、蛋白質間の結合状態を調べるために当業者に通常用いられる方法（例えば、免疫学的手法または表面プラズモン共鳴技術等）を用いて検出することができる。免疫学的手法を用いてＭｄｍ２とｐ５３の結合状態を調べる方法としては、例えば、免疫沈降法またはＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ　Ｉｍｍｕｎｏ　Ｓｏｒｂｅｎｔ　Ａｓｓａｙ）が挙げられる。このような免疫学的手法に用いる抗体は、Ｍｄｍ２および／またはｐ５３を直接検出することができる抗Ｍｄｍ２抗体および／または抗ｐ５３抗体であってもよいし、Ｍｄｍ２および／またはｐ５３をタグ（例えば、ＧＳＴタグまたはヒスチジンタグ）等で標識する場合は、標識に適した抗体（例えば抗ＧＳＴ抗体または抗ヒスチジン抗体）を用いればよい。免疫学的手法を用いてｐ５３とＭｄｍ２の結合状態を調べる方法は、例えば、国際公開第２００３／５１３５９号パンフレット、国際公開第２００３／５１３６０号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／２５９８６７号明細書または米国特許出願公開第２００４／２５９８８４号明細書または国際公開第２００５／１１０９９６号パンフレットに記載されている。表面プラズモン共鳴技術を用いてｐ５３とＭｄｍ２の結合状態を調べる方法については、例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第３０３巻、８４４－８４８頁、２００４年に記載されている。
　ｐ５３に対するＭｄｍ２のユビキチンリガーゼ活性は、当業者に通常用いられるユビキチンリガーゼアッセイを用いて調べることができる。ユビキチンリガーゼ活性は、例えば、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）およびユビキチンリガーゼ（Ｅ３）（Ｍｄｍ２）によるｐ５３のユビキチン化を、試験化合物の存在下と非存在下とで比較することによって検出することができる（例えば、国際公開第２００１／７５１４５号パンフレットまたは国際公開第２００３／７６６０８号パンフレット）。
　別の実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、ｐ５３転写活性化ドメインへのＭｄｍ２の結合を阻害することにより、Ｍｄｍ２によって抑制されていたｐ５３の転写因子としての機能を回復させるので、ｐ５３転写活性抑制の阻害剤として使用することができる。ｐ５３転写活性抑制の阻害剤は、例えば、試験化合物の存在下または非存在下において、ｐ５３によって転写が制御される蛋白質（例えば、ｐ２１Ｗａｆ１／Ｃｉｐ１）のｍＲＮＡ量または蛋白質量を当業者に通常用いられるｍＲＮＡ測定法（例えば、ノーザンブロット法）または蛋白質測定法（例えば、ウエスタンブロット法）を用いて測定し、試験化合物の存在下における該ｍＲＮＡ量または蛋白質量が試験化合物の非存在下における場合と比較して増加している場合に、該試験化合物をｐ５３転写活性抑制の阻害剤として選択することにより得ることができる。また、ｐ５３転写活性抑制の阻害剤は、ｐ５３応答配列を含むレポーター遺伝子のレポーター活性を指標としたレポーターアッセイにより同定することもできる。
　別の実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、Ｍｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害し、ｐ５３のプロテアソームにおける分解を防ぐので、ｐ５３分解の阻害剤として使用することができる。ｐ５３分解の阻害剤は、例えば、試験化合物の存在下または非存在下において、ｐ５３のｍＲＮＡ量または蛋白質量を当業者に通常用いられるｍＲＮＡ測定法（例えば、ノーザンブロット法）または蛋白質測定法（例えば、ウエスタンブロット法）を用いて測定し、試験化合物の存在下における該ｍＲＮＡ量または蛋白質量が試験化合物の非存在下における場合と比較して増加している場合に、該試験化合物をｐ５３分解の阻害剤として選択することにより得ることができる。
　別の実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、Ｍｄｍ２とｐ５３の結合阻害および／またはＭｄｍ２によるｐ５３ユビキチン化の阻害により、ｐ５３の癌抑制遺伝子としての機能を正常化させるので、抗腫瘍剤として使用することができる。
　細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例２に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］－チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
　本発明の化合物またはその塩は、腫瘍または癌、例えば、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌または睾丸腫瘍等の治療に使用することができる。
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
　製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
　固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　本発明の化合物またはその塩は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、１日あたり１回、あるいは２から４回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、１日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
　本発明の化合物またはその塩は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
　より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ － オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
　各種代謝拮抗剤としては、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ－アドリアマイシン、４ ’－エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
　抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
　ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
　ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
　ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
　その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
  本発明には、本発明化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の予防方法及び／または治療方法も含まれる。
  さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明の化合物またはその塩の使用も含まれる。
　以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
工程１：（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ビス（４－クロロフェニル）プロパン－１，２－ジアミン
　（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－１，２－ビス（４－クロロフェニル）プロパン－１，２－ジアミン（１０．０ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、Ｌ－酒石酸（５．０５ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。反応液を濃縮した後、エタノールとジエチルエーテルの混合溶媒から再結晶を行い、析出した固体をろ取した。得られた固体に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ビス（４－クロロフェニル）プロパン－１，２－ジアミン（３．０５ｇ，３１％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５－７．２８（４Ｈ，ｍ）．
 
工程２：（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
　上記工程１で得た化合物（２．００ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、二硫化炭素（２．０４ｍｌ，３３．９ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さにイソプロパノールとジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取して、標記化合物（１．９１ｇ，８４％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７１（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），７．１７－７．１２（４Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
 
工程３：エチル　（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
　上記工程２で得た化合物（１．９１ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、エチル　２－クロロ－４－メチル－３－オキソペンタノアート（１．４２ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さにイソプロパノ－ルとジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取して、標記化合物（２．１１ｇ，７８％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．２８－３．４７（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．４５－７．１８（８Ｈ，ｍ）．
 
工程４：（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程３で得た化合物（２．１１ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液に１規定塩酸水（２２ｍｌ）を加え、水で希釈し、撹拌後、析出した不溶物をろ取して、標記化合物（１．５４ｇ，７８％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．９９－３．６７（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．４４－７．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリナート
　上記工程４で得た化合物（７．４６ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（１０ｍｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱撹拌した。冷却後、反応混合液を減圧濃縮し、得られた残さをテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した後、氷冷下、参考例１の工程２で得た化合物（４．３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．１ｍｌ，５１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に滴下した。室温にて１６時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）]にて精製して標記化合物（９．０８ｇ，８７％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００－１．０３（６Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．６６－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．９６－２．００（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．２９（２Ｈ，ｍ），２．６２－２．６８（１Ｈ，ｍ），４．４７－４．５９（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
 
工程６：（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリン
　上記工程５で得た化合物（９．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、アニソール（１．６３ｍｌ，１５．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌後、４０℃にて１時間加熱撹拌した。反応液を減圧留去後、トルエン共沸し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝９：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（５．７６ｇ，６９％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．６３－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．９６－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０４－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．７５（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５２－４．５９（１Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｓ），６．８４－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程７：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程６で得た化合物（６００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２５０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（２３８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４６６μｌ，２．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（２９０ｍｇ，４２％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５６－０．６０（２Ｈ，ｍ），０．６８－０．７２（２Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．８１－１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７０－２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９０－３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２８－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．５７（３Ｈ，ｍ），４．５２－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．９９－５．０２（１Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例１の工程７で得た化合物（２００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２３０μｌ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３１ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水（１０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（１００ｍｇ，４８％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４８－０．５１（１Ｈ，ｍ），０．６２－０．６４（１Ｈ，ｍ），０．６６－０．６８（１Ｈ，ｍ），０．７７－０．８０（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５０－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．８３－１．８８（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７１－２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．９４（２Ｈ，ｍ），３．３８－３．６３（４Ｈ，ｍ），４．５２－４．５６（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），５．００－５．０２（１Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
工程１：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例１の工程７で得た化合物を、３７％ホルムアルデヒド水溶液の代わりに、（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドを用いて、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８８　ａｎｄ　０．８９（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），０．９０－０．９７（４Ｈ，ｍ），１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２０－１．２６（３Ｈ，ｍ），１．６４－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．８０－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．８９（１Ｈ，ｍ），２．３２－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８０－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．８７－２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９５－３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５４－３．６５（４Ｈ，ｍ），４．５４－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），４．９９－５．０３（１Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：２－｛７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－４－イル｝エタノール
　上記工程１で得た化合物（２５５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３４１μｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（１１４ｍｇ，５３％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４９－０．５４（２Ｈ，ｍ），０．５７－０．６２（２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．７３－１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０４－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．７９（２Ｈ，ｍ），２．８６－２．９１（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．４５（４Ｈ，ｍ），３．４９－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９７－４．００（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８８－４．９２（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
４－アセチル－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例１の工程７で得た化合物（２００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍｌ）に溶解し、ピリジン（５００μｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。氷水（１０ｍｌ）を加え、１時間撹拌した後に酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝４０：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（１８６ｍｇ，８９％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８１－０．９５（７Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５６－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．７２－１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０１－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２６－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．６９（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．７３（４Ｈ，ｍ），４．２７－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８６－４．９９（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０６－７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
工程１：１－クロロ－４－［（１Ｅ）－２－（４－クロロフェニル）プロパ－１－エン－１－イル］－２－フルオロベンゼンおよび１－クロロ－４－［（１Ｚ）－２－（４－クロロフェニル）プロパ－１－エン－１－イル］－２－フルオロベンゼン
　窒素雰囲気下、（４－クロロ－３－フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１１２ｇ，２３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）懸濁液に、－２０℃にて、ｎ－ブチルリチウム（２．７７Ｍ／ｎ－ヘキサン溶液）（１００ｍｌ，２７７ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度にて３０分間撹拌した後、１－（４－クロロフェニル）エタノン（３３ｍｌ，２５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて１７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記混合物（Ｅ：Ｚ＝５：３）（５６ｇ，８６％）を無色固体として得た。
 
工程２：２，２，２－トリクロロエチル　３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（４－クロロフェニル）－２－メチルアジリジン－１－スルホナート
　窒素雰囲気下、上記工程１で得た混合物（５６ｇ，１９９ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリクロロエチルスルファメート（３４ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（１２ｇ，３００ｍｍｏｌ）およびロジウム（II）ペルフルオロブチルアミド（１．３ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）懸濁液に、酢酸ヨードソベンゼン（５２ｇ，１６１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４日間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し、得られた残さにメタノールおよびｎ－ヘキサンを加えて、析出した固体をろ取し、標記化合物（３６ｇ，３１％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２９．１，１０．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．０Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２－７．５５（２Ｈ，ｍ）．
 
工程３：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（４－クロロフェニル）プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程２で得た化合物（８８ｇ，１７３ｍｍｏｌ）に７規定アンモニア／メタノール溶液（１０００ｍｌ）を加え、５０℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残さをエタノール（１００ｍｌ）に懸濁させ、１規定塩酸／エタノール溶液（５００ｍｌ）を加えて、６時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残さを１規定塩酸水で希釈後、酢酸エチルにて洗浄した。水層を水酸化ナトリウムにて塩基性とした後、ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（４２ｇ，７８％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５３（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６（４Ｈ，ｓ）．
 
工程４：（１Ｒ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（４－クロロフェニル）プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程３で得た化合物を、実施例１の工程１と同様に処理し、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５３（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６（４Ｈ，ｓ）．
 
工程５：（４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－（４－クロロフェニル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
　上記工程４で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），１．８９（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ），６．８９－６．９１（２Ｈ，ｍ），７．１２－７．１７（２Ｈ，ｍ）．
 
工程６：エチル　（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
　上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｓ），３．３５－３．３７（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０７－７．１２（５Ｈ，ｍ）．
 
工程７：（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程６で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１．９９（３Ｈ，ｓ），３．２９－３．３２（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１８－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２３－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
 
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリナート
　上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２－１．０５（６Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．６Ｈｚ），７．０６－７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
 
工程９：（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリン
　上記工程８で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９５－０．９７（３Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５－１．２６（３Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｍ），４．４７－４．５０（２Ｈ，ｍ），５．３３－５．３５（１Ｈ，ｍ），７．０７－７．２３（７Ｈ，ｍ）．
 
工程１０：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程９で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５８－０．６６（３Ｈ，ｍ），１．０１－１．０４（５Ｈ，ｍ），１．２３－１．２４（３Ｈ，ｍ），１．６０－１．６８（４Ｈ，ｍ），１．８０－１．８８（４Ｈ，ｍ），２．２８－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．５４（３Ｈ，ｍ），４．５６－４．５９（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｓ），５．０２－５．０５（１Ｈ，ｍ），６．５１－６．５４（２Ｈ，ｍ），７．０５－７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
 
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例５の工程１０で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５８－０．６６（３Ｈ，ｍ），１．０１－１．０４（５Ｈ，ｍ），１．２３－１．２４（３Ｈ，ｍ），１．６０－１．６８（４Ｈ，ｍ），１．８０－１．８８（４Ｈ，ｍ），２．２８－２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．５４（３Ｈ，ｍ），４．５６－４．５９（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｓ），５．０２－５．０５（１Ｈ，ｍ），６．５１－６．５４（２Ｈ，ｍ），７．０５－７．０８（４Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
２－｛７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－４－イル｝エタノール
　実施例５の工程１０で得た化合物を、実施例３の工程１と同様に反応させた後、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６１（２Ｈ，ｓ），０．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ），０．８８－０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９８－１．０３（６Ｈ，ｍ），１．２４－１．２５（４Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｓ），１．８０－１．８３（４Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｓ），２．９２－２．９４（３Ｈ，ｍ），３．４４－３．５４（４Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｓ），６．４９－６．５２（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１４－７．１６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例５の工程１において、（４－クロロ－３－フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドの代わりに（４－クロロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを用い、１－（４－クロロフェニル）エタノンの代わりに１－（６－クロロピリジン－３－イル）－エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程９まで同様に反応させて得た（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリンを、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４６－０．４９（４Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０３－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７３（３Ｈ，ｍ），３．２４－３．４９（４Ｈ，ｍ），４．２９－４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８７－４．９２（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例８で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４３－０．４９（２Ｈ，ｍ），０．５７－０．６３（２Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０４－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２０－３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２３－３．２９（２Ｈ，ｍ），４．２８－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．８８－４．９２（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２－７．１５（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
工程１：４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例８で得た化合物を、実施例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０１－０．０８（６Ｈ，ｍ），０．８７－０．９５（１６Ｈ，ｍ），１．０２－１．０６（３Ｈ，ｍ），１．２１－１．２６（３Ｈ，ｍ），１．６３－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．８３－１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．３７（２Ｈ，ｍ），２．７２－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．０２（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．７２（８Ｈ，ｍ），４．５１－４．５４（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓ），４．９９－５．０１（１Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：２－｛７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－４－イル｝エタノール
　上記工程１で得た化合物を、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４９－０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５６－０．６０（２Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０５－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２５－３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３９－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４９－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．９９－４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８７－４．９２（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１－７．１６（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例５の工程１において、１－（４－クロロフェニル）エタノンの代わりに１－（６－クロロピリジン－３－イル）－エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程９まで同様に反応させて得た（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリンを、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３９－０．５４（４Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５６－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７１－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．７９（２Ｈ，ｍ），３．２６－３．５２（４Ｈ，ｍ），４．２９－４．３３（１Ｈ，ｍ），４．９０－４．９３（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７４（１Ｈ，ｍ），６．９０－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例１１で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３８－０．６０（４Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５６－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．０３－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６４－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２９－３．３８（２Ｈ，ｍ），３．５１－３．５６（２Ｈ，ｍ），４．２８－４．３２（１Ｈ，ｍ），４．８８－４．９４（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７０－６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８６－６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
２－｛７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－４－イル｝エタノール
　実施例１１で得た化合物を、実施例３の工程１と同様に反応させ、次に、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４４－０．６０（４Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５－１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．０３－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８３－２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３６－３．４２（４Ｈ，ｍ），３．４９－３．５３（１Ｈ，ｍ），４．１２－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．２８－４．３４（１Ｈ，ｍ），４．８５－４．９５（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７１－６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８７－６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例１１で得た化合物を、３７％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いて、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．０３－０．０７（４Ｈ，ｍ），０．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．４７－０．５２（６Ｈ，ｍ），０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０６－１．０９（１Ｈ，ｍ），１．２７（４Ｈ，ｓ），１．５７－１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１５－２．２６（３Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．７８－２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９２－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．０４（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．８３（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
７－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５－オン
　実施例１の工程６で得た化合物を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例２の工程６で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１－０．８５（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４－１．００（２Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４３－２．５０（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ＡＢ　ｔｙｐｅ　ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ＡＢ　ｔｙｐｅ　ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（２Ｈ，ｂｒ），７．０２－７．１０（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（５Ｒ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－５－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例１の工程６で得た化合物を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例３の工程７で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４２（２Ｈ，ｂｒ），０．５６（２Ｈ，ｂｒ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｂｒ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０７（２Ｈ，ｂｒ），２．２７（２Ｈ，ｂｒ），２．７７（２Ｈ，ｂｒ），４．３２（２Ｈ，ｂｒ），４．９１（２Ｈ，ｂｒ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０６－７．２５（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（５Ｒ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－５－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリンを、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例３の工程７で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３６－０．５６（４Ｈ，ｍ），０．８３－０．８９（３Ｈ，ｍ），０．９４－１．００（３Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６９－１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．０６－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７８（２Ｈ，ｍ），３．２９－３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７５－３．８５（１Ｈ，ｍ），４．０４－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８４－４．９７（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．６９－６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９０－６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３－７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（５Ｒ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，５－ジメチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例１７で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４５－０．５３（２Ｈ，ｍ），０．５８－０．６６（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２－１．０６（３Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５６－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０６－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２５－３．３４（２Ｈ，ｍ），３．４９－３．６５（２Ｈ，ｍ），４．２９－４．３４（１Ｈ，ｍ），４．８３－４．９６（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．７３－６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８８－６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（５Ｓ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－５－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリンを、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例４の工程３で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３３－０．４５（１Ｈ，ｍ），０．５０－０．６０（２Ｈ，ｍ），０．８３－０．９０（５Ｈ，ｍ），０．９５－１．０２（４Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５２－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６９－１．７８（２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．９７－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２５－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．８１（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８９－４．９７（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．６８－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８５－６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（５Ｓ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，５－ジメチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例１９で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４０－０．７３（４Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００－１．１０（４Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２３－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．５３－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．００－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６４－２．７６（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．３３（２Ｈ，ｍ），３．５５－３．７０（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．３７（１Ｈ，ｍ），４．８７－４．９５（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７０－６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８４－６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（６Ｓ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリンを、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例５の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３５－０．４３（２Ｈ，ｍ），０．５０－０．５９（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１６－１．２１（４Ｈ，ｍ），１．５３－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０８－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６０－２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８２－２．９４（２Ｈ，ｍ），４．１９－４．３４（２Ｈ，ｍ），４．７６－４．８８（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７０－６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８５－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（６Ｓ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，６－ジメチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例２１で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２１－０．２９（１Ｈ，ｍ），０．４０－０．４９（１Ｈ，ｍ），０．６２－０．７１（１Ｈ，ｍ），０．８３－０．８７（１Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３－１．２９（３Ｈ，ｍ），１．５３－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６７－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０９－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），２．６３－２．７４（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．６３（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．３５（２Ｈ，ｍ），４．８０－４．８７（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７１－６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８５－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（６Ｒ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリンを、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例６の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．２８－０．４４（１Ｈ，ｍ），０．４８－０．６２（２Ｈ，ｍ），０．８３－０．８６（１Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１７－１．３９（４Ｈ，ｍ），１．５１－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９６－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．４５（６Ｈ，ｍ），２．６１－２．７６（２Ｈ，ｍ），４．２６－４．３５（１Ｈ，ｍ），４．８４－４．９０（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．６８－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８３－６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（６Ｒ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，６－ジメチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例２３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３９－０．５２（１Ｈ，ｍ），０．５７－０．６８（１Ｈ，ｍ），０．８３－０．８６（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１８－１．４２（４Ｈ，ｍ），１．５１－１．７４（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９７－２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．２５－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５８－２．６６（２Ｈ，ｍ），２．６７－２．７６（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．３５（１Ｈ，ｍ），４．８５－４．９０（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．６９－６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８３－６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例５の工程１において、１－（４－クロロフェニル）エタノンの代わりに１－（４－フルオロフェニル）エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程９まで同様に反応させて得た（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリンを、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４４－０．５３（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５５－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．７５－１．７６（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．８１（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．５３（４Ｈ，ｍ），４．３０－４．３５（１Ｈ，ｍ），４．９０－４．９４（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８２－６．８７（３Ｈ，ｍ），７．２４－７．３０（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例５の工程１において、（４－クロロ－３－フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドの代わりに（３－クロロ－４－フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを用い、１－（４－クロロフェニル）エタノンの代わりに１－（６－クロロピリジン－３－イル）－エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程９まで同様に反応させて得た（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリンを、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４６－０．５５（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５６－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７１－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．０４－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６９－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７６－２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３１－３．３５（２Ｈ，ｍ），３．３７－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．５２（１Ｈ，ｍ），４．３１－４．３５（１Ｈ，ｍ），４．８９－４．９３（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．８４－６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０７－７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
工程１：（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロ－３－ニトロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリン
　氷冷下、実施例５の工程９で得た化合物（３００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の濃硫酸（３ｍｌ）溶液に硝酸カリウム（５８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。同温にて３０分間撹拌後、反応液を氷水に注ぎ、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（３２０ｍｇ，９９％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５－７．５８（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
 
工程２：（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－６－（３－アミノ－４－クロロフェニル）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリン
　上記工程１で得た化合物（３２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液に、酢酸（６ｍｌ）および鉄粉（１４４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え４時間加熱還流した。冷却後、反応混合液をエタノールで希釈し、不溶物を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残さに、水および酢酸エチルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（３００ｍｇ，９９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８７－６．９０（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
 
工程３：２－クロロ－５－［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－２－｛［（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－｛［４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－イル］カルボニル｝－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－イル］アニリン
　上記工程２で得た化合物を用い、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例７の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８－１．１６（４Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．７６（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．７９（６Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８１－６．８６（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
 
工程４：２－クロロ－５－［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イルカルボニル）－５－メチルピロリジン－１－イル］カルボニル｝－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－イル］アニリン
　上記工程３で得た化合物（２７０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さに水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧留去した。残さをカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝８：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１９６ｍｇ，８３％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４８（４Ｈ，ｂｒｓ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８３－６．８７（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
工程１：エチル　（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（４－シアノフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
　実施例５の工程１において、１－（４－クロロフェニル）エタノンの代わりに１－（４－ブロモフェニル）エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程６まで同様に反応させて得たエチル　６－（４－ブロモフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート（１．２４ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の１－メチル２－ピロリドン（２０ｍｌ）溶液にシアン化銅（４２７ｍｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下１４０℃にて３０時間加熱した。冷却後、反応混合液をアンモニア水に加えた。酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し標記化合物（７５６ｍｇ，６８％）を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９９－７．１８（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（４－シアノフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
 
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（４－シアノフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリナート
　上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５８－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．９５－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．６５－２．７６（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．５１（１Ｈ，ｍ），４．５３－４．５８（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０－７．３６（４Ｈ，ｍ）．
 
工程４：（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（４－シアノフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリン
　上記工程３で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６０－１．６６（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．１３－２．３２（３Ｈ，ｍ），２．５７－２．６５（１Ｈ，ｍ），４．３９－４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５７－４．６２（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．６７－６．７５（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
 
工程５：４－［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－２－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イルカルボニル）－５－メチルピロリジン－１－イル］カルボニル｝－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－イル］ベンゾニトリル
　上記工程４で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４９－０．７４（４Ｈ，ｍ），０．９３－１．０６（６Ｈ，ｍ），１．１９－２．０４（１２Ｈ，ｍ），１．２０－１．２５（３Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２－７．３９（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：６４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
４－［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－２－（｛（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－［（４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル）カルボニル］ピロリジン－１－イル｝カルボニル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－イル］ベンゾニトリル
　実施例２８の工程５で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４２－０．８２（４Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５２－２．３９（４Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７０－２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８４－２．９４（２Ｈ，ｍ），３．２３－３．６９（４Ｈ，ｍ），４．４８－４．５６（１Ｈ，ｍ），４．９５－４．９９（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３０－７．３８（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
工程１：４－［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－２－｛［（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－｛［４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－イル］カルボニル｝－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－イル］ベンゾニトリル
　実施例５の工程１において、１－（４－クロロフェニル）エタノンの代わりに１－（４－ブロモフェニル）エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程６まで同様に反応させ、さらに、実施例２８の工程１および工程２と同様に反応させ得た、（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－シアノフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸を用いて、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１－１．０４（４Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７８（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．８０（６Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
 
工程２：４－［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イルカルボニル）－５－メチルピロリジン－１－イル］カルボニル｝－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－イル］ベンゾニトリル
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４８（４Ｈ，ｂｒｓ），０．８８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７７（３Ｈ，ｍ），３．３３－３．４７（４Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（４Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－５－（３，４－ジクロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例５の工程１において、（４－クロロ－３－フルオロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドの代わりに（３，４－ジクロロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミドを用い、１－（４－クロロフェニル）エタノンの代わりに１－（６－クロロピリジン－３－イル）－エタノンを用いて反応させた後、工程２から工程７まで同様に反応させて得た（５Ｒ，６Ｓ）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－５－（３，４－ジクロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸を、実施例１の工程５と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４７－０．６４（４Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５８－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．０８－２．２３（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．８９（３Ｈ，ｍ），２．９３－３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．５９（４Ｈ，ｍ），４．３３－４．４３（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
工程１：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－エチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸を、参考例８の工程２で得た化合物の代わりに参考例９の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８３－０．８７（６Ｈ，ｍ），０．８９－１．０５（３Ｈ，ｍ），１．０１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３７－１．４２（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７１－１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９７－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．７９（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．７９（６Ｈ，ｍ），４．１２－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．９２－４．９９（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７４－６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－エチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４１－０．５１（４Ｈ，ｍ），０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３５－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．７４（３Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９４－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．８０（３Ｈ，ｍ），３．２７－３．５１（４Ｈ，ｍ），４．１２－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．８９－４．９４（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７０－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８８－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－エチル－Ｌ－プロリル］－４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例３２の工程２で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３８－０．６２（４Ｈ，ｍ），０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３５－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７４（３Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９４－２．００（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７２－２．７９（３Ｈ，ｍ），３．２６－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．５５（３Ｈ，ｍ），４．１２－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．８９－４．９４（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７３－６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８６－６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
４－アセチル－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－エチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例３２の工程２で得た化合物を、実施例４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８２－０．９５（１０Ｈ，ｍ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．７１（３Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９５－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２１－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．７９（１Ｈ，ｍ），３．０５－３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３６－３．７１（４Ｈ，ｍ），４．１３－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．８８－４．９８（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８５－６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリナート
　実施例１の工程４で得た化合物を、実施例１の工程５の反応における参考例１の工程２で得た化合物の代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｌ－プロリナート塩酸塩を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），１．９３－２．０４（３Ｈ，ｍ），２．２３－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５８－２．６３（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７１－３．７６（１Ｈ，ｍ），４．４１－４．４５（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６００［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリン
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９３－２．００（３Ｈ，ｍ），２．２３－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．７０（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４２－４．４６（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４５－０．５１（４Ｈ，ｍ），０．８５－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．６２－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．７４－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．８２－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８９－１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．７８（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４２－３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５５－３．５９（２Ｈ，ｍ），４．８２－４．８６（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例３５の工程３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４２－０．４７（２Ｈ，ｍ），０．５７－０．６３（２Ｈ，ｍ），０．８２－０．９０（６Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．７３－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８１－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．８８－１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５５－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．７９（２Ｈ，ｍ），３．２８－３．３３（２Ｈ，ｍ），３．４９－３．６０（４Ｈ，ｍ），４．７９－４．８５（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
工程１：７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例３５で得た化合物を、実施例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（９Ｈ，ｓ），０．８６－０．９３（７Ｈ，ｍ），０．８９（６Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．９０－１．９６（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．１８（２Ｈ，ｍ），２．６０－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９４－３．００（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．７８（１０Ｈ，ｍ），４．７９－４．８４（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００－７．０３（４Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
 
工程２：２－［７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－４－イル］エタノール
　上記工程１で得た化合物を、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４８－０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５６－０．５８（２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．７６－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９０－１．９４（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８５－２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１７－３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２７－３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３８－３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５０－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５５－３．５９（２Ｈ，ｍ），４．００－４．０４（１Ｈ，ｍ），４．８１－４．８４（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
工程１：７－［（５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－（フルオロメチル）－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１０の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０－１．０６（４Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．７８－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０１－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．６９（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．８０（６Ｈ，ｍ），４．３７－４．５２（３Ｈ，ｍ），４．９７－５．０３（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：７－［（５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－（フルオロメチル）－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４２－０．５３（４Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．７６－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９９－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７９（３Ｈ，ｍ），３．２１－３．５４（４Ｈ，ｍ），４．３７－４．５４（３Ｈ，ｍ），４．９４－５．００（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
７－［（５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－（フルオロメチル）－Ｌ－プロリル］－４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例３８の工程２で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３８－０．６２（４Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．７７－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．００－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６４－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２２－３．５６（４Ｈ，ｍ），４．３６－４．５５（３Ｈ，ｍ），４．９３－４．９９（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
工程１：７－［（５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－（フルオロメチル）－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１０の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．９４－１．０８（４Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７８－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０２－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７５（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５９－３．８３（４Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．７，６．０Ｈｚ），４．３６－４．５４（２Ｈ，ｍ），４．９７－５．０４（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７１－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８６－６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：７－［（５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－（フルオロメチル）－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４０－０．５８（４Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７６－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８７－１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９８－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．７０－２．８０（３Ｈ，ｍ），３．２５－３．５４（４Ｈ，ｍ），４．３７－４．５５（３Ｈ，ｍ），４．９３－５．００（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．６８－６．７４（１Ｈ，ｍ），６．９１－６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例４１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
７－［（５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－（フルオロメチル）－Ｌ－プロリル］－４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例４０の工程２で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．３８－０．６１（４Ｈ，ｍ），０．８３－０．８７（３Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７９－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８９－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０１－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６７－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２３－３．５９（４Ｈ，ｍ），４．３８－４．５６（３Ｈ，ｍ），４．９４－５．００（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８９－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例４２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－オキソ－Ｌ－プロリナート
　実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりにｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－Ｌ－プロリナートを用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．０２－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４９－２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．８９（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｓ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
 
工程２：１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－オキソ－Ｌ－プロリン
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９１（３Ｈ，ｓ），１．９９－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．５９－２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８１－２．８８（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．９２－６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．１９（４Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
 
工程３（５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イルカルボニル）ピロリジン－２－オン
　上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４３－０．４８（４Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．７７－１．８２（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４６－２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７０－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．９１（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．５３（４Ｈ，ｍ），５．１２－５．２２（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例４３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
（５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－［（４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル）カルボニル］ピロリジン－２－オン
　実施例４２の工程３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４０－０．５９（４Ｈ，ｍ），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．７８－１．８４（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３３－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５１－２．５６（２Ｈ，ｍ），２．７２－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８３－２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．３４（２Ｈ，ｍ），３．３８－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．５８（１Ｈ，ｍ），５．１３－５．２３（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例４４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－オキソ－Ｌ－プロリナート
　（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸を用いて、参考例１の工程２で得た化合物の代わりにｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－Ｌ－プロリナートを用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ），２．０７－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８２－２．８７（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５－７．１９（１Ｈ，ｍ），７．５０－７．５３（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－オキソ－Ｌ－プロリン
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｓ），１．９８－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５８－２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８５－２．９２（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｓ），６．７７－６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９４－７．０１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：（５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イルカルボニル）ピロリジン－２－オン
　上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．４３－０．５２（４Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７９－１．８３（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６９－２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８３－２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．５３（２Ｈ，ｍ），５．１７－５．２３（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｓ），６．７６－６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９２－６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例４５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（５Ｓ）－５－［（４－アセチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル）カルボニル］－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝ピロリジン－２－オン
　実施例４４の工程３で得た化合物を、実施例４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９２－１．００（４Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８１－１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．３２－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８５－２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０４－３．０８（２Ｈ，ｍ），３．３６－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．５９－３．７５（２Ｈ，ｍ），５．１８－５．２５（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｓ），６．７６－６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９２－６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例４６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｎ－イソプロピルグリシナート
　実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－イソプロピルグリシナートを用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４０－２．４９（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．４０－４．４９（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１－７．０６（４Ｈ，ｍ），７．０８－７．１２（２Ｈ，ｍ）．
 
工程２：Ｎ－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｎ－イソプロピルグリシン
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２－０．８８（３Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５－１．２３（６Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４７－２．５７（１Ｈ，ｍ），４．００－４．１８（２Ｈ，ｍ），４．６１－４．７３（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．６５－６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０２－７．１６（６Ｈ，ｍ）．
 
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－Ｎ－［２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ，３－ジイソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド
　上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５４－０．７３（４Ｈ，ｍ），０．９３－１．０２（６Ｈ，ｍ），１．１６－１．２７（６Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４６－２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８９－４．１４（８Ｈ，ｍ），４．４３－４．５１（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｓ），６．６９－６．７４（２Ｈ，ｍ），７．０１－７．０５（４Ｈ，ｍ），７．０９－７．１３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－Ｎ，３－ジイソプロピル－６－メチル－Ｎ－［２－（４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル）－２－オキソエチル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド
　実施例４６の工程３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４９－０．８２（４Ｈ，ｍ），０．９３－１．０２（６Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８６－４．０７（８Ｈ，ｍ），４．４２－４．５１（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．６９－６．７３（２Ｈ，ｍ），７．０１－７．０５（４Ｈ，ｍ），７．０８－７．１２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例４８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）グリシナート
　実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりにｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）グリシナートを用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４１－２．５１（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８２－３．８７（２Ｈ，ｍ），４．１５－４．４０（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），６．６５－６．７３（２Ｈ，ｍ），７．０２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６－７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
 
工程２：Ｎ－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｎ－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）グリシン
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（９Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．４３－２．５３（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７８－３．９２（３Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．５９－６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８－７．１６（４Ｈ，ｍ），７．３１－７．４３（６Ｈ，ｍ），７．５８－７．６３（４Ｈ，ｍ）．
 
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－Ｎ－［２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル）－２－オキソエチル］－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド
　上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４４－０．６７（４Ｈ，ｍ），０．９０－１．００（７Ｈ，ｍ），１．０５－１．０９（９Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４６－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８７－２．９３（２Ｈ，ｍ），３．１１－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８６－３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２１－４．５１（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．６４－６．７２（２Ｈ，ｍ），６．９８－７．０３（４Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７－７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６１－７．６７（４Ｈ，ｍ）．
 
工程４：（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－Ｎ－［２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル）－２－オキソエチル］－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド
　上記工程３で得た化合物を、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５３－０．６０（４Ｈ，ｍ），０．９２－０．９８（６Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４８－２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８９－３．０２（２Ｈ，ｍ），３．２７－３．７６（８Ｈ，ｍ），４．０９－４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９７－７．０３（４Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例４９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
工程１：（５Ｒ，６Ｓ）－Ｎ－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－Ｎ－［２－（４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル）－２－オキソエチル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド
　実施例４８の工程３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３８－０．５１（２Ｈ，ｍ），０．６３－０．７４（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０８（９Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５１－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０６－３．６３（４Ｈ，ｍ），３．６５－３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２６－４．４５（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９７－７．０２（４Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３－７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６１－７．６７（４Ｈ，ｍ）．
 
工程２：（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３－イソプロピル－６－メチル－Ｎ－［２－（４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル）－２－オキソエチル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド
　上記工程１で得た化合物を、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４９－０．５３（２Ｈ，ｍ），０．６４－０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４９－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．９７（２Ｈ，ｍ），３．２６－３．７６（８Ｈ，ｍ），４．０９－４．４１（３Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９－７．０４（４Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例５０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
工程１：エチル　１－［｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート
　実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１１の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４－１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５０－１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），２．５０－２．５８（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｓ），６．８６－６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
 
工程２：１－［｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９－１．１５（３Ｈ，ｍ），１．１９－１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５－１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．６６－２．７５（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．６０（２Ｈ，ｍ），５．６７－５．７８（１Ｈ，ｍ），６．７３－６．８３（２Ｈ，ｍ），７．０７－７．１８（６Ｈ，ｍ）．
 
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－Ｎ－［１－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イルカルボニル）シクロプロピル］－Ｎ－エチル－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド
　上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５１－０．６１（４Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３－１．３６（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４３－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４３－３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６２－３．８３（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８－７．０３（４Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例５１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－Ｎ－エチル－３－イソプロピル－６－メチル－Ｎ－｛１－［（４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル）カルボニル］シクロプロピル｝－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド
　実施例５０の工程３で得た化合物を、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４６－０．５６（２Ｈ，ｍ），０．６３－０．７２（２Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２－１．２７（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１－１．５０（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４２－３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６２－３．９１（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９－７．１２（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例５２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
工程１：エチル　１－［｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート
　実施例５の工程７で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１１の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４－１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３－１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．５５－２．６３（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．０Ｈｚ），７．０２－７．１５（５Ｈ，ｍ）．
 
工程２：１－［｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０４－１．１３（３Ｈ，ｍ），１．１７－１．２４（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３－１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．６０－２．７２（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．６２（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．５３－６．６４（２Ｈ，ｍ），７．０８－７．２５（５Ｈ，ｍ）．
 
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［１－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イルカルボニル）シクロプロピル］－Ｎ－エチル－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド
　上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５２－０．６２（４Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２－１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１－１．４８（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４４－２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４３－３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６４－３．８３（４Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｓ），６．４７－６．５６（２Ｈ，ｍ），７．０２－７．１３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例５３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
工程１：エチル　１－［｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート
　（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１１の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２－１．３２（８Ｈ，ｍ），１．６５－１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．５５－２．６６（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．５２－６．６１（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
 
工程２：１－［｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝（エチル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００－１．２７（８Ｈ，ｍ），１．６２－１．８６（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．５９－２．７３（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．６４（２Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．５５－６．６７（２Ｈ，ｍ），７．０５－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
 
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－Ｎ－［１－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イルカルボニル）シクロプロピル］－Ｎ－エチル－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド
　上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５３－０．６０（４Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３－１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２－１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４６－３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６２－３．８３（４Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），６．５０－６．５８（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例５４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｎ－エチル－Ｌ－アラニナート
　実施例１の工程４で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１２の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９－１．５１（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．４３－２．５２（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．６０－３．６８（１Ｈ，ｍ），４．４６－４．５４（１Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９－７．１１（６Ｈ，ｍ）．
 
工程２：Ｎ－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｎ－エチル－Ｌ－アラニン
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．５０－２．５７（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．５８（２Ｈ，ｍ），４．４３－４．５１（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｓ），６．９０－６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２１－７．２５（２Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
 
工程３：（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］－Ｎ－エチル－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド
　上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５３－０．６３（４Ｈ，ｍ），０．８６－１．０５（６Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４－１．３９（３Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｓ），２．４３－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８８－２．９５（２Ｈ，ｍ），３．２６－３．６６（６Ｈ，ｍ），４．９１－４．９５（１Ｈ，ｍ），５．３３－５．４３（１Ｈ，ｍ），６．６６－６．７２（２Ｈ，ｍ），６．９８－７．１２（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例５５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－エチル－Ｌ－プロリナート
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例３０で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５－１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７０－１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．９４－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０７－２．２３（２Ｈ，ｍ），２．７２－２．７８（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．５３－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．５０－６．５６（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７［（Ｍ＋Ｈ）＋］.
 
工程２（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－エチル－Ｌ－プロリン
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８３－０．９０（６Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８－１．４５（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７５－１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９２－２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２６－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８１（１Ｈ，ｍ），４．０９－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５１－４．５６（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．７１－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９２－６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：（５Ｒ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－エチル－Ｌ－プロリル］－５－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程２で得た化合物を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例３の工程７で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７０℃）δ：０．４７－０．５４（２Ｈ，ｍ），０．６２－０．６９（２Ｈ，ｍ），０．８４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３７－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６４－１．７３（３Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．９６－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．８５（２Ｈ，ｍ），３．３３－３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５６－３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８２－３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１０－４．１８（１Ｈ，ｍ），４．８８－４．９５（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｓ），６．７０－６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８７－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例５６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（６Ｓ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－エチル－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例５５の工程２で得た化合物を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例５の工程４で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７０℃）δ：０．４０－０．４６（２Ｈ，ｍ），０．５５－０．６５（２Ｈ，ｍ），０．８０－０．８９（６Ｈ，ｍ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０９－１．１７（３Ｈ，ｍ），１．３３－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６４－１．７３（３Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．９９－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．２８（１Ｈ，ｍ），２．６６－２．７６（２Ｈ，ｍ），２．８５－２．９０（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．６３（２Ｈ，ｍ），４．１１－４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３１－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．７２－４．７８（１Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．７１－６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８７－６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例５７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
工程１：（６Ｓ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８．０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた後、参考例１５の工程２で得た化合物（１５１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応混合液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２７０ｍｇ，８２％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．７２－０．７４（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８０－１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．６３（５Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６８（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．３８－０．３９（２Ｈ，ｍ），０．５５－０．５７（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８２－１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５６－３．５９（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例５８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
工程１：（６Ｓ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１７の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７２－０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８０－０．８７（３Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４３－１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６０－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．７１－１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．２２－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．７４（１Ｈ，ｍ），３．４１－４．０４（４Ｈ，ｍ），４．３１－４．４６（２Ｈ，ｍ），４．８３－５．０２（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｓ），６．７４－６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８８－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－６－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．４３－０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５６－０．６３（２Ｈ，ｍ），０．７７－０．８５（３Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５８－１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７１－１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．１８－２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５１－３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０９－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．８０－４．８８（１Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７３－６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８８－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例５９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
工程１：（６Ｒ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例１９の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６０－０．８３（２Ｈ，ｍ），０．８５－０．９２（３Ｈ，ｍ），０．９７－１．０３（３Ｈ，ｍ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１３－１．２２（３Ｈ，ｍ），１．２９－１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４３－１．８０（５Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．００－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．２９（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７４（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０６－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．６４（１Ｈ，ｍ），４．９１－５．０１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８５－６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２－７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２３－８．２８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－６－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．２６－０．４４（２Ｈ，ｍ），０．４８－０．６２（２Ｈ，ｍ），０．７６－０．８２（３Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１３－１．１７（３Ｈ，ｍ），１．２３－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．５１－１．６７（３Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．９７－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．８８（３Ｈ，ｍ），３．４６－３．６４（２Ｈ，ｍ），４．２０－４．３４（２Ｈ，ｍ），４．８５－４．９２（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．６９－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８６－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６－７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例６０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（６Ｓ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例２１の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．７４（２Ｈ，ｓ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０９（２Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．６０－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．７７（４Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝３３．０，１５．７，５．７Ｈｚ），２．６７－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例６１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
工程１：（６Ｓ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２２の工程２で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７０－０．７４（２Ｈ，ｍ），０．８１－０．８７（３Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４４－１．５５（３Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７９－１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０３－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．６６（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．７１（７Ｈ，ｍ），４．４４－４．５０（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９０－６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－６－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．３５－０．４０（２Ｈ，ｍ），０．５１－０．５７（２Ｈ，ｍ），０．８０－０．８６（３Ｈ，ｍ），０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６５－１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７８－１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９８－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５９－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３９－３．７３（４Ｈ，ｍ），４．１０－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７１－４．７８（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７１－６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８９－６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例６２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
工程１：（６Ｒ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２３の工程２で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６８－０．７４（１Ｈ，ｍ），０．７６－０．８３（１Ｈ，ｍ），０．８８－０．９８（９Ｈ，ｍ），１．２７－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４６－１．５６（３Ｈ，ｍ），１．６５－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８１－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１４－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．７０（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．７３（５Ｈ，ｍ），４．０１－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．５９－４．６５（１Ｈ，ｍ），４．８６－４．９１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９０－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－６－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．３０－０．４０（２Ｈ，ｍ），０．５１－０．６０（３Ｈ，ｍ），０．７８－０．８４（１Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３－１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７９－１．９０（３Ｈ，ｍ），２．１５－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．８６（２Ｈ，ｍ），３．４８－３．６９（４Ｈ，ｍ），４．２３－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．８１－４．８７（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７０－６．７７（１Ｈ，ｍ），６．８９－６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例６３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（６Ｓ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－メトキシ－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２４の工程３で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．４９（１Ｈ，ｓ），０．５８（１Ｈ，ｓ），０．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．８，４．２Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．５６－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５６．９Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．３Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例６４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（６Ｒ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２５の工程２で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．４７（１Ｈ，ｍ），０．６４（２Ｈ，ｍ），０．９０（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０－１．３８（４Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７８－１．９８（３Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．２０－３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例６５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
工程１：（６Ｓ）－７－［（５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例２６の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７２－０．７９（２Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９－１．１５（３Ｈ，ｍ），１．２５－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４６－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６５－１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．８２－１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９８－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．６３（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．６６（４Ｈ，ｍ），４．１０－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．６２－４．６９（１Ｈ，ｍ），４．７４－４．８３（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７３－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．９２－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－［（５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．３９－０．４４（２Ｈ，ｍ），０．５４－０．５８（２Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０－１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５９－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．７９－１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９５－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１１－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．８９－２．９４（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．４５（２Ｈ，ｍ），４．０８－４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．７２－４．７７（１Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７１－６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９１－６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例６６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
（６Ｓ）－７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルバルデヒド
　実施例２１で得た化合物（０．６０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－カルバルデヒド（０．１９ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、標記化合物（０．３７ｇ，５９％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．５０－０．５６（１Ｈ，ｍ），０．６３－０．６８（１Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０４－１．１４（３Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４８－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．５８－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），２．１５－２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８５－３．０２（２Ｈ，ｍ），３．３７－３．５２（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．３１－４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５２－４．５９（１Ｈ，ｍ），４．８５－４．９１（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例６７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（６Ｓ）－４－アセチル－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　実施例５７の工程２で得た化合物を、実施例４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．５１－０．６６（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｂｒｓ），１．１９－１．２２（１Ｈ，ｍ），１．４４－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７９－１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９９－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｂｒｓ），２．２１－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０９－３．６６（５Ｈ，ｍ），４．０９－４．１１（１Ｈ，ｍ），４．４８－４．５１（１Ｈ，ｍ），４．７８－４．８１（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例６８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
工程１：（６Ｓ）－７－［（４Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－メチル－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２７の工程５で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．５７－０．６０（１Ｈ，ｍ），０．６７－０．７０（１Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０３（１２Ｈ，ｂｒｓ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２４－１．２８（１Ｈ，ｍ），１．４６－１．４９（１Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．８Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．５Ｈｚ），２．５３－２．６０（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｂｒｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２－７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６６－７．７１（５Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０３５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（３Ｓ，５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－３－メチル－５－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－オル
　上記工程１で得た化合物を、実施例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．６６－０．７７（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３０－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４８－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．０Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ），２．５６－２．６３（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７０－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：（３Ｓ，５Ｓ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－３－メチル－５－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－３－オル
　上記工程２で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．３６－０．３７（２Ｈ，ｍ），０．５６－０．５８（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ），２．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．２Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈｚ），２．５９－２．６４（２Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例６９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
工程１：（６Ｓ）－７－｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－イル］カルボニル｝－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２８の工程２で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－｛［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－イル］カルボニル｝－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．１３－０．１４（１Ｈ，ｍ），０．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），０．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），０．７５－０．８０（１Ｈ，ｍ），０．８８－０．９２（６Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４８－１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５２－２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｂｒ），３．４５（１Ｈ，ｂｒ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例７０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
工程１：（６Ｓ）－７－｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］カルボニル｝－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１３の工程１３で得た化合物を、参考例１５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２９の工程２で得た化合物を用いて、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．５７－０．６１（１Ｈ，ｍ），０．６７－０．７４（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５－０．９６（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３－１．２７（１Ｈ，ｍ），１．４７－１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８４－１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０５－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．５Ｈｚ），２．６７－２．７４（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５９－４．７１（２Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
 
工程２：（６Ｓ）－７－｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］カルボニル｝－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．３２－０．４０（２Ｈ，ｍ），０．５０－０．５９（３Ｈ，ｍ），０．９２（１Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８０－１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０３－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．９，１．３Ｈｚ），２．２７－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．８Ｈｚ），２．６７－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９１－２．９２（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例７１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
工程１：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例３１の工程９で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：０．９０－１．３１（４Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４８－１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７８－１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．１２－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６９－２．８２（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７５－３．９７（２Ｈ，ｍ），４．４４－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．８５－４．９７（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
　　　　　　　　　　　　　　　　　 
工程２：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．３９－０．５７（４Ｈ，ｍ），０．８１－０．９４（１Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４９－１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．９９－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３７（１Ｈ，ｍ），２．４１－２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８７－２．９９（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．５５（３Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２５－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８５－４．９５（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．３３－６．４６（１Ｈ，ｍ），６．６４－６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０５－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：２－クロロ－５－［（５Ｒ，６Ｓ）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イルカルボニル）－５－メチルピロリジン－１－イル］カルボニル｝－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－５－イル］フェノール
　上記工程２で得た化合物（６２．３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、－１０℃にて三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液；０．４６ｍｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を滴下し，同温で１時間撹拌後、さらに室温で５時間撹拌した。氷冷下、水を加えた後、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とし、クロロホルムおよびクロロホルム：メタノール［１０：１（ｖ／ｖ）］にて洗浄した。水層を１規定塩酸水にてｐＨ８とし、クロロホルム：メタノール［１０：１（ｖ／ｖ）］にて抽出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲル薄層クラマトグラフィー［ＣＨＣｌ３：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２５．３ｍｇ，４２％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．４７－０．５７（４Ｈ，ｍ），０．８６－０．９８（６Ｈ，ｍ），１．１５　ａｎｄ　１．２４（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５２－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｂｒｓ），１．７８－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９６－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２７－３．５５（４Ｈ，ｍ），４．１４－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．７６－４．９３（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．３２－６．４４（１Ｈ，ｍ），６．４８－６．５４（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９－７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例７２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例３２の工程８で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、表記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．４１－０．５９（４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０４－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．３９（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．８５（３Ｈ，ｍ），３．２５－３．５６（５Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），４．２７－４．３９（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例７３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－エトキシピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例３３の工程６で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．４２－０．６０（４Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５３－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７１－１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０３－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．３８（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２３－３．６０（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２８－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例７４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
工程１：７－［（５Ｒ）－１－（｛（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－５－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル｝カルボニル）－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例３４の工程５で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：７－［（５Ｒ）－１－（｛（５Ｒ，６Ｓ）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－５－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル｝カルボニル）－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８１－０．８７（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３－０．９４（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６１－１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．８２（４Ｈ，ｍ），２．１２－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７５（１Ｈ，ｍ），３．１３－３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５８－３．８４（４Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９２－４．９５（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６－７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例７５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
工程１：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例３５の工程８で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．４２－０．５４（４Ｈ，ｍ），０．８１－０．９６（１Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５１－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．００－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２２－２．３５（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４８－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．８２（２Ｈ，ｍ），３．２６－３．５５（３Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｓ），４．８７－４．９５（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．００－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例７６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
工程１：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－［２－（ベンジルオキシ）－４－クロロフェニル］－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例３６の工程６で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させた後、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を、光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＤ－Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：０．４７－０．７０（４Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５９－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．８２－１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．４４（２Ｈ，ｍ），２．７８－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．８８－３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．３８－３．６４（３Ｈ，ｍ），４．４８－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．８６－５．０３（１Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．１，１１．２Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７－７．４８（６Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：５－クロロ－２－［（５Ｒ，６Ｓ）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イルカルボニル）－５－メチルピロリジン－１－イル］カルボニル｝－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－５－イル］フェノール
　上記工程１で得た化合物（２６０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、無水塩化アルミニウム（２３３ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら１８時間撹拌した。反応液に水を加えた後、炭酸カリウムを加え、混合液を塩基性とし、クロロホルム：メタノール［９：１（ｖ／ｖ）］で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝４：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（９３．０ｍｇ，４１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７０℃）δ：０．３６－０．５８（４Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５０－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），２．００－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．８５（３Ｈ，ｍ），２．９３－３．２１（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．５６（４Ｈ，ｍ），４．２３－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．８８－４．９９（１Ｈ，ｍ），５．５９（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５９－６．６８（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例７７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
工程１：（６Ｓ）－７－（１－｛［（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－（４－クロロ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例３７の工程６で得た化合物を、実施例５７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＩＣ－Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．５４－０．５９（２Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．７５－１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．８８－１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４９－３．６１（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．１４－７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６０－７．６４（１Ｈ，ｍ），８．１８－８．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例７８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
工程１：７－［（５Ｒ）－１－（｛（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル｝カルボニル）－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例３８の工程１０で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０５－１．１２（４Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６０－１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１０－２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６６－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９１－２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．８１（６Ｈ，ｍ），４．３４－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８００［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：７－［（５Ｒ）－１－（｛（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル｝カルボニル）－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．４７（４Ｈ，ｂｒｓ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２６（１Ｈ，ｍ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例７９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
工程１：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例３９の工程７で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８－１．１０（４Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．７９（６Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１－７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：７－［（５Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．４９－０．５１（４Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２０－２．３８（２Ｈ，ｍ），２．８０－２．８５（３Ｈ，ｍ），３．２５－３．５２（４Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１－７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
実施例８０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
工程１：４－［（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－２－｛［（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－｛［４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－イル］カルボニル｝－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－イル］－３－フルオロベンゾニトリル
　参考例４０の工程１１で得た化合物を、参考例１の工程２で得た化合物の代わりに参考例８の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．９２－０．９３（３Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１－１．０６（４Ｈ，ｍ），１．１３－１．２０（３Ｈ，ｍ），１．６０－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０８－２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２７－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７３（１Ｈ，ｍ），３．５６－３．７７（４Ｈ，ｍ），４．２０－４．３４（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．５２－５．５５（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３０－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４２－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．７８－７．８３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：４－［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－｛［（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イルカルボニル）－５－メチルピロリジン－１－イル］カルボニル｝－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－６－イル］－３－フルオロベンゾニトリル
　上記工程１で得た化合物を、実施例２７の工程４と同様に反応させ、得られたジアステレオ異性体混合物を光学活性カラム［ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＩＣ－Ｈ（ダイセル化学工業）］にて分離精製し、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．４７（４Ｈ，ｂｒｓ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．５５－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．７６－１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２９－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６９－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．７６（２Ｈ，ｍ），３．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３８－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．４８（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．３１（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
工程１：１－ベンジル　２－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
　窒素雰囲気下、－７８°Ｃで臭化銅・ジメチルスルフィド複合体（１１．７ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）混合液に、メチルリチウム（０．９８Ｍジエチルエーテル溶液）（５９ｍｌ，５８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。同温３０分間撹拌後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７．３５ｍｌ，５８．０ｍｍｏｌ）を滴下後、１－ベンジル　２－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－５－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９６，４４１）（９．６ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温し、１６時間撹拌後、反応混合液をろ過し、ろ液に１規定塩酸水（１００ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（８．６８ｇ，９４％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１５　ａｎｄ　１．２３（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３３　ａｎｄ　１．４４（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），１．５１－１．５７（１Ｈ，ｍ），１．８９－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０９－２．２９（２Ｈ，ｍ），４．１３－４．２８（２Ｈ，ｍ），５．０２－５．２２（２Ｈ，ｍ），７．２２－７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２［（Ｍ＋Ｎａ＋）］．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－５－メチル－Ｌ－プロリナート
　上記工程１で得た化合物（４．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（２．１７ｇ，９０％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３８－１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．８０－１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８９－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３１（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
工程１：ベンジル　｛１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロプロピル｝カルバマート
　１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりにＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４７－１．５０（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．３０－７．３９（５Ｈ，ｍ）．
 
工程２：ベンジル（１－ホルミルシクロプロピル）カルバマート
　上記工程１で得た化合物（８．００ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）溶液を氷冷した。次いで、水素化リチウムアルミニウム（１．６５ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、同温にて３０分撹拌した。水（１．６５ｍｌ），１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．６５ｍｌ），水（４．９５ｍｌ）の順に加え室温に戻し１時間撹拌した。不溶物をろ去、濃縮することにより、標記化合物（５．６０ｇ，８９％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９－１．５５（４Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２７－７．３８（５Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．
 
工程３：メチル　Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）メチル］グリシナート
　メチル　グリシナート塩酸塩を、３７％ホルムアルデヒド水溶液の代わりに上記工程２で得た化合物を用い、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６８－０．７１（２Ｈ，ｍ），０．８１－０．８４（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ），７．３０－７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程４：メチル　Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）メチル］－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）グリシナート
　上記工程３で得た化合物（３．５０ｇ，１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．０ｍｌ，１３ｍｍｏｌ）を加え室温にて１８時間撹拌した。濃縮後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（４．２６ｇ，９０％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６４－０．８１（４Ｈ，ｍ），１．４３，１．５６（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），３．４１，３．４５（ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），３．７２，３．７４（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），３．９０，３．９６（ｔｏｔａｌ　２Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），５．７６，５．９７（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ），７．３０－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
 
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル　５－オキソ－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシラート
　上記工程４で得た化合物（４．２５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。不溶物をセライトろ過後、得られた残さをトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．８０ｍｌ，５．３６ｍｍｏｌ）を加え１００℃にて４時間撹拌した。放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さにジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１．５８ｇ，６５％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７９－０．９９（４Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４９［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
 
工程６：４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５－オン塩酸塩
　上記工程５で得た化合物（１．５０ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を室温にて滴下、１時間撹拌した。濃縮後、得られた残さを１規定塩酸／エタノールにて共沸後、減圧乾固させることにより、標記化合物（１．０５ｇ，定量的）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８０－０．８８（４Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１０．０４（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
工程１：（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）メチルメタンスルホナート
　氷冷下、ベンジル　［１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］カルバマート（ＵＳ２００１／８２７２９２）（５．４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２ｍｌ，３８．０ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（２．３ｍｌ，３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌後、クロロホルムで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物を淡橙色油状物質として得た。本化合物は、精製せず次の反応に付した。
 
工程２：ベンジル　［１－（アジドメチル）シクロプロピル］カルバマート
　上記工程１で得た化合物のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（３．２６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２日間加熱撹拌した。放冷後、反応液をに水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）]にて精製し、標記化合物（４．２６ｇ，６９％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１－０．８５（２Ｈ，ｍ），０．８７－０．９２（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１－７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：ベンジル　（１－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）カルバマート
　上記工程２で得た化合物（４．２ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の混合溶液に、トリフェニルホスフィン（８．９ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。次に、トリエチルアミン（４．７ｍｌ，３４．０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル（５．９ｍｌ，２６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）]により精製し、標記化合物（４．６３ｇ，８５％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（４Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２－７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１［（Ｍ－９９）＋］．
 
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル　［（１－アミノシクロプロピル）メチル］カルバマート
　上記工程３で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４９－０．５１（２Ｈ，ｍ），０．５９－０．６２（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程５：メチル　Ｎ－（１－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）－Ｄ－アラニナート
　氷冷下、メチル　Ｌ－（－）－ラクタート（１．６ｍｌ，１７．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、無水トリフラート（３．１ｍｌ，１８．０ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（３．５６ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間撹拌した。次に、ｔｅｒｔ－ブチル　［（１－アミノシクロプロピル）メチル］カルバマートおよびトリエチルアミン（２．８６ｍｌ，２１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を同温で滴下し、１時間撹拌後、さらに、室温にて６時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）]により精製し、標記化合物を粗生成物として得た。
 
工程６：（５Ｒ）－５－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－６－オン
　上記工程５で得た化合物（４．６ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンを加えて共沸した。得られた残さを１，２－ジクロロエタン（５０ｍｌ）に溶解し、５規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。この混合液に炭酸カリウム（２０ｇ）を加え、さらに室温で３０分間撹拌した。不溶物ろ過した後、ろ液を減圧留去し、得られた残さをジエチルエーテルにて固化させ、標記化合物（１．０３ｇ，５２％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５８－０．６５（２Ｈ，ｍ），０．７４－０．７８（１Ｈ，ｍ），０．８３－０．８８（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８１－２．８５（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程７：（５Ｒ）－５－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩
　窒素雰囲気下、上記工程６で得た化合物（１．０ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３９ｍｌ）を滴下し、室温にて２０時間撹拌した。反応液を氷冷後、メタノール（２０ｍｌ）を徐々に加え、同温で２０分間撹拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残さをエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１０ｍｌ）を加え、９０℃で３時間加熱撹拌した。放冷後、反応溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）]により精製した。得られた精製物を、１規定塩酸／エタノールにて共沸後、減圧乾固させることにより、標記化合物（６６０ｍｇ，４６％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９３－１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１６－１．２２（１Ｈ，ｍ），１．２５－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．９Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２６［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
 
参考例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
工程１：メチル　Ｎ－（１－｛［（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロプロピル）－Ｌ－アラニナート
　参考例３の工程４で得た化合物を、メチル　Ｌ－（－）－ラクタートの代わりにメチル　Ｄ－（＋）－ラクタートを用い、参考例３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．４５－０．６６（４Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３－３．０９（２Ｈ，ｍ），３．４９－３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）
 
工程２：（５Ｓ）－５－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－６－オン
　上記工程１で得た化合物を、参考例３の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５７－０．６６（２Ｈ，ｍ），０．７２－０．７９（１Ｈ，ｍ），０．８２－０．８８（１Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．４Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
 
工程３：（５Ｓ）－５－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩
　上記工程２で得た化合物を、参考例３の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９１－１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１６－１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．４５－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５３－３．６３（２Ｈ，ｍ），９．５３－１０．７６（４Ｈ，ｍ）．
 
参考例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
工程１：メチル　Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］－Ｌ－アラニナート
　１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりにＬ－アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００－１．１２（２Ｈ，ｍ），１．２９－１．４１（２Ｈ，ｍ），１．５３－１．６６（３Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．５１－４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３１－７．３８（５Ｈ，ｍ）．
 
工程２：メチル　Ｎ－［（１－アミノシクロプロピル）カルボニル］－Ｌ－アラニナート
　上記工程１で得た化合物を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ［４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ（１：１，ｖ／ｖ）］δ：１．０１－１．１１（２Ｈ，ｍ），１．３９－１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
 
工程３：（６Ｓ）－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩
　上記工程２で得た化合物を、参考例３の工程７と同様に反応させた後、４規定塩酸／ジオキサンにて共沸後、減圧乾固させることにより、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９３－１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１３－１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９７－３．０６（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．９Ｈｚ），３．５５－３．６６（２Ｈ，ｍ），９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１２（３Ｈ，ｂｒｓ）．
 
参考例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
工程１：メチル　Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］－Ｄ－アラニナート
　１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりにＤ－アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００－１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３０－１．４２（３Ｈ，ｍ），１．５３－１．６６（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．５１－４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８５－６．９４（１Ｈ，ｍ），７．３２－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
 
工程２：メチル　Ｎ－［（１－アミノシクロプロピル）カルボニル］－Ｄ－アラニナート
　上記工程１で得た化合物を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ（１０：１，ｖ／ｖ））δ：１．００－１．１０（２Ｈ，ｍ），１．４２－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
 
工程３：（６Ｒ）－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン二塩酸塩
　上記工程２で得た化合物を、参考例５の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９５－１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１２－１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９８－３．０７（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．０Ｈｚ），３．５６－３．６８（２Ｈ，ｍ），９．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３３（３Ｈ，ｂｒｓ）．
 
参考例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－カルボキシラート
　４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン（ＷＯ２００４／０９４４０７）を、参考例３の工程７と同様に反応させた後、参考例２の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．５５－０．５９（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．８８－２．９２（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．３７－３．４１（２Ｈ，ｍ）．
 
工程２：４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
　上記工程１で得た化合物（１．０ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、ピリジン（５００μｌ）および無水トリフルオロ酢酸（７８６μｌ，５．６４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応終了後、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、トルエン共沸した。クロロホルムで希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム：メタノール＝４０：１（ｖ／ｖ）]により精製し、得られた残さを４規定塩酸／ジオキサンにて共沸後、減圧乾固させることにより、標記化合物（７５１ｍｇ，６５％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．１５－１．２１（４Ｈ，ｍ），３．１４－３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８４－３．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
工程１：ベンジル　（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－｛［４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　（５Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－５－メチル－Ｌ－プロリンを、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例７の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８－１．２８（７Ｈ，ｍ），１．５３－１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．７７（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．３５（２Ｈ，ｍ），３．３５－３．８０（６Ｈ，ｍ），４．２１－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．５３－４．７３（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．２７－７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：７－［（５Ｒ）－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９９－１．１７（４Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４７－１．５５（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９７－２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．３６（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７０－３．８１（３Ｈ，ｍ），４．３９－４．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
工程１：１－ベンジル　２－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｒ）－５－エチルピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
　１－ベンジル　２－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－５－メトキシピロリジン－１，２－ジカルボキシラートを、メチルリチウムの代わりにエチルリチウムを用いて、参考例１の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３　ａｎｄ　０．８９（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３　ａｎｄ　１．４４（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），１．６６－１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８３－１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９９－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．２３（１Ｈ，ｍ），３．９２－３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０６－５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［（Ｍ＋Ｎａ）＋）］．
 
工程２：（５Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－５－エチル－Ｌ－プロリン
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５　ａｎｄ　０．８９（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３１－１．４８（２Ｈ，ｍ），１．７６　ａｎｄ　１．８６（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｍ），２．０２－２．３２（３Ｈ，ｍ），３．９１　ａｎｄ　３．９９（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｍ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．９Ｈｚ），５．０６－５．２３（２Ｈ，ｍ），７．２０－７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８［（Ｍ＋Ｎａ＋）］．
 
工程３：ベンジル　（２Ｒ，５Ｓ）－２－エチル－５－｛［４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　上記工程２で得た化合物を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例７の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３－０．９３（４Ｈ，ｍ），１．０１－１．２１（３Ｈ，ｍ），１．３６－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．６７－１．７５（３Ｈ，ｍ），２．０９－２．２６（２Ｈ，ｍ），３．３５－３．８９（６Ｈ，ｍ），３．９７－４．１１（１Ｈ，ｍ），４．４８－４．７５（１Ｈ，ｍ），５．０３－５．２１（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程４：７－［（５Ｒ）－５－エチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程３で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９４－１．１２（７Ｈ，ｍ），１．７０－１．７８（３Ｈ，ｍ），１．８５－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．４７（１Ｈ，ｍ），３．３７－４．０６（７Ｈ，ｍ），４．４６－４．６４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
工程１：１－ベンジル　２－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－５－（フルオロメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
　氷冷下、１－ベンジル　２－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（ＷＯ９７４８７０６）（１．４４ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍｌ，８．５８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（５００μｌ，６．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。クロロホルムで希釈し、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（５０ｍｌ，５０．０ｍｍｏｌ）に溶解し、７０℃で１６時間加熱還流した。放冷後、反応溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）]により精製し、標記化合物（１．１４ｇ，７９％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３４　ａｎｄ　１．４４（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），１．９０－１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．３２（２Ｈ，ｍ），４．２２－４．４４（３Ｈ，ｍ），４．５４　ａｎｄ　４．６７（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｍ），５．０７－５．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
 
工程２：（５Ｓ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－５－（フルオロメチル）－Ｌ－プロリン
　上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８５－１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９９－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１９－２．３２（１Ｈ，ｍ），４．０７－４．５５（４Ｈ，ｍ），５．０４－５．１３（２Ｈ，ｍ），７．２９－７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）
 
工程３：ベンジル　（２Ｓ，５Ｓ）－２－（フルオロメチル）－５－｛［４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　上記工程２で得た化合物を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例７の工程２で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６８－１．２３（４Ｈ，ｍ），１．６９－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９４－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．３８（２Ｈ，ｍ），３．２９－３．９１（４Ｈ，ｍ），４．２３－４．４７（２Ｈ，ｍ），４．５１－４．８８（２Ｈ，ｍ），５．０２－５．２４（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程４：７－［（５Ｓ）－５－（フルオロメチル）－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程３で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９５－１．１６（４Ｈ，ｍ），１．６４－１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９６－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．３７（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５９－３．９４（５Ｈ，ｍ），４．３６－４．４３（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．２，５．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
エチル　１－（エチルアミノ）シクロプロパンカルボキシラート
　エチル　１－［（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボキシラート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，２００４）（１．０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％油状）（１．９０ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次いで、ｐ－トルエンスルホン酸エチルエステル（１８．６ｍｌ，１０９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルにて希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）]にて精製した。得られたエチル体（９．０ｇ）をジクロロメタン（９０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（１３．５ｍｌ，１７５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して標記化合物（３．１５ｇ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４８－１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６７－１．７１（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
 
参考例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチル－Ｌ－アラニナート
　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－ベンジル－Ｌ－アラニナート（ＷＯ２００７／２６９２０）を、３７％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いて、実施例２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（１０Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．５２－２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．７４（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），７．１９－７．３９（５Ｈ，ｍ）．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－エチル－Ｌ－アラニナート
　上記工程１で得た化合物（２．４０ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（４８ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（１．２０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。触媒をろ去した後、溶媒を減圧濃縮し、標記化合物（６８１ｍｇ，４３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７４－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．８３－２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
 
参考例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
工程１：エチル　２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパナート
　氷冷下、シアン化カリウム（１０．７ｇ，１６１ｍｍｏｌ）の濃アンモニア水溶液（１００ｍｌ）に、塩化アンモニウム（６．８８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）および１－（６－クロロピリジン－３－イル）エタノン（１０．０ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を加え、徐々に室温に戻しながら３日間撹拌した。反応混合液を半量程減圧濃縮し、残さをジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。氷冷下、得られた残さに濃塩酸（１００ｍｌ）を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン共沸し、得られた残さのエタノール（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（１０ｍｌ）を滴下した。３時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さをジクロロメタンで希釈後、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（７．２４ｇ，４９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
 
工程２：エチル　２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパナート
　上記工程１で得た化合物（１．００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２２ｍｌ，８．７５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｍｌ，４．８１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。更に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５１ｍｌ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１８（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．２０ｇ，８４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｂｒｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），４．０８－４．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
 
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル　［１－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
　氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１．４３ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、上記工程２で得た化合物（５．７０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。氷冷下、反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加え、析出した不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解し、室温でトリエチルアミン（６０ｍｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（５．５２ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２．７７ｇ，５６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
 
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］カルバマート
　氷冷下、４－クロロ－３－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１００ｍｌ，５０．０ｍｍｏｌ）に、上記工程３で得た化合物（６．４７ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さにｎ－ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒を加え、生じた固体をろ取、乾燥させ、標記化合物（７．９２ｇ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．５６（３Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
　氷冷下、上記工程４で得た化合物（１．１４ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液に、無水酢酸（２．３ｍｌ，２４．７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、６％過塩素酸ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．１０ｇ，９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６－７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
 
工程６：２－アミノ－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
　氷冷下、４規定塩酸／ジオキサン溶液（５ｍｌ）に、上記工程５で得た化合物（１．２３ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を加え、徐々に昇温し、室温にて２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチル［１：１（ｖ／ｖ）］の混合溶媒で洗浄後、水層を１５％水酸化ナトリウム水を加えアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（０．７５ｇ，９５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚ：３１３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程７：２－クロロ－５－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］ピリジン
　上記工程６で得た化合物（２．９９ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ（４Ａ，４．５ｇ）、スルファミド（２．７５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．４５ｇ，９．５２ｍｍｏｌ）を加え、９５℃にて１８時間加熱撹拌した。スルファミド（２．７５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を更に加え、２４時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残さにジイソプロピルエーテル／酢酸エチルからなる混合溶媒を加え、生じた固体をろ取、乾燥し、標記化合物（２．８６ｇ，８０％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），７．２９－７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
 
工程８：２－クロロ－５－［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾリジン－３－イル］ピリジン
　氷冷下、上記工程７で得た化合物（７．１３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６３ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、同温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（４．３６ｇ，５９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（３Ｈ，ｓ），３．２３－３．３２（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７４－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８３（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５５－７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９４－７．９５（１Ｈ，ｍ）．
 
工程９：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程８で得た化合物（４．１５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液に、エチレンジアミン（７．４０ｍｌ，１１１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１８時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをクロロホルムで希釈し、１規定水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝９３：７（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（３．３５ｇ，９７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
　 
工程１０：（１Ｒ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程９で得た化合物を用い、実施例１の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程１１：（４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
　上記工程１０で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程１２：エチル　（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
　上記工程１１で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．５１－６．６２（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１－７．５５（１Ｈ，ｍ），８．２０－８．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程１３：（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程１２で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），３．３２－３．４０（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．３８－６．４８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
工程１：メチル　Ｎ－ベンジル－Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］－Ｌ－アラニナート
氷冷下、メチル　Ｎ－ベンジル－Ｌ－アラニナート（５．２０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）および１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸（６．３０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、不溶物をろ去した後、ろ液を１規定塩酸水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：３（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（７．８０ｇ，７１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：１．０３－１．１１（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３－１．４７（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０－７．３４（１０Ｈ，ｍ）．
 
工程２：（６Ｓ）－７－ベンジル－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
　上記工程１で得た化合物（３３．５ｇ，７８．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（５．０ｇ）を加え水素雰囲気下、８時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（１８．６ｇ，９６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８－１．０７（２Ｈ，ｍ），１．３６（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．２６－７．３７（５Ｈ，ｍ）．
 
工程３：（６Ｓ）－７－ベンジル－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　氷冷下、上記工程２で得た化合物（５．８０ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１０２ｍｌ，９５．０ｍｍｏｌ）を加え６時間加熱還流した。放冷後、氷冷にてメタノール（３５ｍｌ）を加え３０分間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残さに、エタノール（１８０ｍｌ），水（６０ｍｌ），トリエチルアミン（６０ｍｌ）を加え２時間加熱還流した。減圧濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝５０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２．５０ｇ，４９％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３０－０．３４（１Ｈ，ｍ），０．３６－０．４０（１Ｈ，ｍ），０．４８－０．５３（１Ｈ，ｍ），０．５５－０．６１（１Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２６－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．３Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２０－７．３４（６Ｈ，ｍ）．
 
工程４：（６Ｓ）－７－ベンジル－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　氷冷下、上記工程３で得た化合物（２．５０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２０ｍｌ，３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（２．００ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：９（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（３．３０ｇ，９２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６８（１Ｈ，ｍ），０．７９（１Ｈ，ｍ），０．９３（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．３Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２３－７．３４（５Ｈ，ｍ）．
 
工程５：（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
　上記工程４で得た化合物（３．２５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、１規定塩酸／エタノール（２１ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（０．６５ｇ）を加え、水素雰囲気下、１５時間撹拌した。触媒をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール／エーテルを加え析出した固体をろ取、乾燥させ、標記化合物（２．５７ｇ，９６％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．５９（３Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ）－２－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンを、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６７－０．７３（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５－１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４６－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６７－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．８８（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．９０－２．９３（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．４０（３Ｈ，ｍ），３．５２－３．５４（３Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－６－メチル－７－Ｌ－プロリル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物（１．００ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え室温に戻し１時間撹拌した。減圧濃縮後、飽和重曹水にて中和し、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し標記化合物（０．７１ｇ，９３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．６７－０．７５（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５－１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４７－１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６１－１．７１（３Ｈ，ｍ），１．８７－１．９５（１Ｈ，ｍ），２．６６－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．９１－２．９８（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．５５（３Ｈ，ｍ），３．７５－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８１－３．９２（１Ｈ，ｍ），４．６３－４．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
工程１：メチル　（２Ｓ）－２－｛ベンジル［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝ブタナート
　メチル　Ｎ－ベンジル－Ｌ－アラニナートの代わりにメチル　（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）ブタナート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，６７７６）を用いて、参考例１４の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８３－０．８９（１Ｈ，ｍ），１．００－１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０９－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．３０－１．３７（１Ｈ，ｍ），１．５８－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．８７－２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．５０－４．５６（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），７．１７－７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－ベンジル－６－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１４の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３－０．９８（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．７９－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．９７（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．２５－７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：（６Ｓ）－７－ベンジル－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程２で得た化合物を、参考例１４の工程３と同様に反応させた後、参考例１４の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６５－０．７０（１Ｈ，ｍ），０．８５－０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１８－１．２３（１Ｈ，ｍ），１．４６－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．４５（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４０－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．１８－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３１（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程４：（６Ｓ）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
　上記工程３で得た化合物を、参考例１４の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８９－０．９４（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６－１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２５－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４１－１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．８５（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．２４－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．０６－４．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
工程１：ベンジル　（２Ｓ，５Ｒ）－２－｛［（６Ｓ）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝－５－メチルピロリジン－１－カルボキシラート
　氷冷下、（５Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－５－メチル－Ｌ－プロリン（５２０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン（０．３２ｍｌ，２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。同温度にて１時間撹拌した後、参考例１６の工程４で得た化合物（６４８ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍｌ，５．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに３時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（６９０ｍｇ，７７％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６４－０．８７（５Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１９－１．２７（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．５５（３Ｈ，ｍ），１．６６－１．７４（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．３１（２Ｈ，ｍ），３．２６－３．６４（３Ｈ，ｍ），３．９２－４．００（１Ｈ，ｍ），４．０１－４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．４１（１Ｈ，ｍ），４．６８－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．９１－５．０１（１Ｈ，ｍ），５．０４－５．１４（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－６－エチル－７－［（５Ｒ）－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６７－０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８１－０．８９（３Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２８－１．３６（１Ｈ，ｍ），１．３９－１．５３（４Ｈ，ｍ），１．７３－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９３－２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．７８（５Ｈ，ｍ），４．１５－４．５５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
工程１：メチル　（２Ｒ）－２－｛ベンジル［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝ブタナート
　メチル　Ｎ－ベンジル－Ｌ－アラニナートの代わりにメチル（２Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）ブタナートを用いて、参考例１４の工程１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８５－０．９０（１Ｈ，ｍ），１．０２－１．０８（１Ｈ，ｍ），１．１１－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．３２－１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５９－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．９３（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．３０－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４９－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．１８－７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１４の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３－０．９８（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３５－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．９８（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．２５－７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９[（Ｍ＋１）＋]．
 
工程３：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程２で得た化合物を、参考例１４の工程３と同様に反応させた後、参考例１４の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６５－０．７０（１Ｈ，ｍ），０．８５－０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１８－１．２３（１Ｈ，ｍ），１．４６－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．４５（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４０－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．１８－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３１（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程４：（６Ｓ）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
　上記工程３で得た化合物を、参考例１４の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８９－０．９４（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６－１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２５－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４１－１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．８５（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．２４－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．０６－４．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
工程１：ベンジル　（２Ｓ，５Ｒ）－２－｛［（６Ｒ）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝－５－メチルピロリジン－１－カルボキシラート
　（５Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－５－メチル－Ｌ－プロリンを、参考例１６の工程４で得た化合物の代わりに参考例１８の工程４で得た化合物を用いて、実施例１７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６４－０．８４（５Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．１８－１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３７－１．６１（４Ｈ，ｍ），１．９７－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．２５（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．６７（３Ｈ，ｍ），３．９３－４．０９（２Ｈ，ｍ），４．５２－４．６１（１Ｈ，ｍ），４．６８－４．７６（１Ｈ，ｍ），４．８９－４．９９（１Ｈ，ｍ），５．０２－５．１２（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－６－エチル－７－［（５Ｒ）－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．５７－０．６２（１Ｈ，ｍ），０．７０－０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９２－０．９６（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５－１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５８－１．６５（２Ｈ，ｍ），２．０４－２．１０（１Ｈ，ｍ），２．４０－２．４６（１Ｈ，ｍ），２．８６－３．０３（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６３－３．７６（２Ｈ，ｍ），４．６０－４．６７（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
工程１：メチル　Ｎ－ベンジル－Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］－Ｄ－アラニナート
　メチル　Ｎ－ベンジル－Ｌ－アラニナートの代わりにメチル　Ｎ－ベンジル－Ｄ－アラニナートを用いて、参考例１４の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４８－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０－７．３２（１０Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１４の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７－１．０３（２Ｈ，ｍ），１．３４－１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１－１．８８（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５－７．３７（５Ｈ，ｍ）．
 
工程３：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程２で得た化合物を、参考例１４の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３０－０．４０（２Ｈ，ｍ），０．４８－０．６１（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．２５－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．３Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２０－７．３３（５Ｈ，ｍ）．
 
工程４：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程３で得た化合物を、参考例１４の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６４－０．９２（３Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３０－１．３６（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．５Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２３－７．３３（５Ｈ，ｍ）．
 
工程５：（６Ｒ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
　上記工程４で得た化合物を、参考例１４の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７０℃）δ：０．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．２４－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４０－３．４６（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８４（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
工程１：ベンジル　（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　（５Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－５－メチル－Ｌ－プロリンを、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６３（２Ｈ，ｓ），１．０２－１．０８（３Ｈ，ｍ），１．１８－１．２５（４Ｈ，ｍ），１．４５－１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４，３．５Ｈｚ），２．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２５．３，１７．７Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｂｒｓ），３．８４（１Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．１，４．７Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ），５．００－５．０４（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．３１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
　 
工程２：（６Ｓ）－６－メチル－７－［（５Ｒ）－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：０．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），０．７９－０．８２（１Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１８－１．２８（４Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１０．４，６．５Ｈｚ），１．６５－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，９．９，６．０Ｈｚ），１．９３－２．０１（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４０－３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ）－２－｛［（６Ｓ）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンを、参考例１４の工程５で得た化合物の代わりに参考例１６の工程４を用いて、参考例１７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［（Ｍ＋Ｎａ）＋］
 
工程２：（６Ｓ）－６－エチル－７－Ｌ－プロリル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６８－０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７９－０．８６（３Ｈ，ｍ），１．２４－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４２－１．５５（３Ｈ，ｍ），１．６３－１．６９（２Ｈ，ｍ），１．６９－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．９１（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８９－２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．９４（５Ｈ，ｍ），４．５３－４．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ）－２－｛［（６Ｒ）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンを、参考例１４の工程５で得た化合物の代わりに参考例１８の工程４で得た化合物を用いて、参考例１７の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－６－エチル－７－Ｌ－プロリル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６７－０．７３（１Ｈ，ｍ），０．７５－０．９１（４Ｈ，ｍ），１．２４－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３９－１．７１（６Ｈ，ｍ），１．８７－１．９８（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９３－３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２４－３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７５－３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０７－４．１８（１Ｈ，ｍ），４．５８－４．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリンを、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６７－０．７２（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７－１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．１Ｈｚ），１．８５－１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．４３－３．５０（３Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－２－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　上記工程１で得た化合物（２１０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（０．３０ｍｌ，４．８０ｍｍｏｌ）、酸化銀（５５６ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１９時間撹拌した。放冷後、不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝３０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１５８ｍｇ，７３％）を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：（６Ｓ）－７－［（４Ｒ）－４－メトキシ－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程２で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ）－２－｛［（６Ｒ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリンを、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例２０の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．２Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．１Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．０Ｈｚ），１．６６（１Ｈ，ｓ），１．７９（２Ｈ，ｓ），２．１９（１Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５６－３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－６－メチル－７－Ｌ－プロリル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６８－０．７３（１Ｈ，ｍ），０．８０（１Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，４．９Ｈｚ），１．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．２Ｈｚ），１．５８－１．７２（４Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．２Ｈｚ），３．５３（４Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．０Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，５Ｓ）－２－メチル－５－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　（５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチル－Ｌ－プロリンを、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６７－０．７６（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２６－１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４５－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．５４－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９１－２．００（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．１６（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．６０（３Ｈ，ｍ），３．８２－３．９３（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－６－メチル－７－［（５Ｓ）－５－メチル－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．６６－０．７５（２Ｈ，ｍ），１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１４－１．２０（１Ｈ，ｍ），１．２４－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４３－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．７０－１．７８（１Ｈ，ｍ），１．７９－１．９６（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７３－３．９５（２Ｈ，ｍ），４．６１－４．６７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
工程１：（４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ヒドロキシ－４－メチル－Ｌ－プロリン
　窒素雰囲気下、－２０℃にて１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－Ｌ－プロリン（６．７０ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍジエチルエーテル溶液）（２４．５ｍｌ，７３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて１時間撹拌後、さらに室温にて１０時間撹拌した。氷冷下、１規定塩酸水（１００ｍｌ）の中に反応液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（４．４４ｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．１５－２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
 
工程２：１－ｔｅｒｔ－ブチル　２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシラート
　上記工程１で得た化合物（１．２０ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の懸濁液に、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン溶液）（３．００ｍｌ，６．００ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さをジメチルホルムアミド（３ｍｌ）で希釈し、イミダゾール（０．９０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（１．５０ｍｌ，５．７７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（０．９５ｇ，３９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，回転異性体混合物）δ：０．９９　ａｎｄ　１．０１（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），１．１３　ａｎｄ　１．１４（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），１．３９　ａｎｄ　１．４２（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），２．０４－２．２５（２Ｈ，ｍ），３．１９　ａｎｄ　３．３９（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．４５　ａｎｄ　３．５４（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．７０　ａｎｄ　３．７１（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），４．０７－４．１８（１Ｈ，ｍ），７．３７－７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６９－７．７５（４Ｈ，ｍ）．
 
工程３：（４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－メチル－Ｌ－プロリン
　上記工程２で得た化合物（０．９５ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、０．５規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加えた。室温にて１８時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残さを水で希釈し、氷冷下０．５規定塩酸水にて酸性とし、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（０．９２ｇ，９９％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：１．０５（９Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．０６－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２５－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．４８（１Ｈ，ｍ），４．２７－４．２９（１Ｈ，ｍ），７．４２－７．４６（６Ｈ，ｍ），７．７５－７．７６（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
 
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－メチル－２－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　上記工程３で得た化合物を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），０．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．００（９Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２４－１．２６（１Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４７－１．４９（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２３－３．５６（４Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１－７．４９（６Ｈ，ｍ），７．６４－７．６７（４Ｈ，ｍ）．
 
工程５：（６Ｓ）－７－［（４Ｓ）－４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝－４－メチル－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程４で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．６２－０．６４（１Ｈ，ｍ），０．６８－０．７１（１Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，４．９Ｈｚ），１．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，５．２Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．７Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．７Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７－３．００（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．９８（５Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１－７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６５－７．６８（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］－カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート
　（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－イルカルボニル］－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．２６－０．２９（１Ｈ，ｍ），０．４７－０．５２（１Ｈ，ｍ），０．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１６－１．５２（５Ｈ，ｍ），２．６４－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７７－２．８０（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｂｒｓ），３．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－３－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート
　（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸を、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩の代わりに参考例１４の工程５で得た化合物を用いて、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．９，２．５Ｈｚ），０．６７－０．７８（３Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，５．０Ｈｚ），１．５５－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．９９－２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．６Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，２．２Ｈｚ），３．４８－３．５８（３Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
 
工程２：（６Ｓ）－７－［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イルカルボニル］－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１５の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６：１００℃）δ：０．３３－０．３９（２Ｈ，ｍ），０．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．５Ｈｚ），１．３１－１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．３Ｈｚ），１．７５－１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．９，３．４Ｈｚ），３．３８－３．６２（４Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
 
参考例３０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　参考例９の工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．８５－２．０３（３Ｈ，ｍ），２．１２－２．２４（２Ｈ，ｍ），２．５０－２．５４（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．５４（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
 
参考例３１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］カルバマート
　マグネシウム（削状）（１．０７ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液に、５－ブロモ－２－クロロアニソール（１１．７ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１時間撹拌した後、氷冷し、ｔｅｒｔ－ブチル　［１－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート（５．００ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。同温にて２時間撹拌後、１規定塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（６．８９ｇ，９１．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），５．５８－５．６３（１Ｈ，ｍ），６．１９－６．２２（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．１８－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３７－７．４３（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
　上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｂｒｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８－７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．６５－７．７６（１Ｈ，ｍ），８．４５－８．５０（１Ｈ，ｍ）．
 
工程３：２－クロロ－５－［４－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］ピリジン
　上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程６と同様に反応させた後、参考例１３の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
 
工程４：２－クロロ－５－［（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾリジン－３－イル］ピリジン
　上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程８と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．２０－６．２２（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
　　　　　　　　　　　　　　　　　 
工程５：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程４で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させ、標記化合物を橙色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），６．４６－６．４８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
　　　　　　　　　　　　　　　　　 
工程６：（１Ｒ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程１と同様の操作により、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｓ），１．６２（４Ｈ，ｂｒｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．４６－６．４８（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
 
工程７：（４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
　上記工程６で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
　　　　　　　　　　　　　　　　　 
工程８：エチル（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
　上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｓ），３．３１－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２１－４．３１（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．０６－６．６６（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
 
工程９：（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程８で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），３．３７－３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｂｒｓ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．０３－６．６０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
 
参考例３２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
工程１：エチル　２－アミノ－２－（４－メトキシフェニル）プロパナート
　１－（６－クロロピリジン－３－イル）エタノンの代わりに、４－メトキシアセトフェノンを用いて、参考例１３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０８－４．２３（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ）．
 
工程２：エチル　２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（４－メトキシフェニル）プロパナート
　上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１１－４．２１（２Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
 
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル　［１－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
　上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程３と同様に反応させ、標記化合物を橙色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．
 
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－（４－メトキシフェニル）－１－メチルエチル］カルバマート
　上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），６．７１－６．７７（１Ｈ，ｍ），６．７８－６．８２（３Ｈ，ｍ），７．０９－７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
 
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
　上記工程４で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），６．８８－７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２２－７．５０（４Ｈ，ｍ）．
 
工程６：（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（４－メトキシフェニル）－３－メチル－１，２，５－チアゾリジン１，１－ジオキシド
　上記工程５で得た化合物を、参考例１３の工程６から工程８まで順次同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６７（１Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
 
工程７：（１Ｒ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（４－メトキシフェニル）プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程６で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させた後、実施例１の工程１と同様の操作により、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０－７．３０（２Ｈ，ｍ）．
 
工程８：（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－（４－メトキシフェニル）－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程２から工程４まで順次同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７９（３Ｈ，ｓ），３．２９－３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），６．６４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６－６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例３３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　［１－（６－エトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
　エチル　２－アミノ－２－（６－エトキシピリジン－３－イル）プロパナート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，３５２５）を用いて参考例１３の工程２と同様に反応させた後、参考例１３の工程３と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ）．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－（６－エトキシピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］カルバマート
　上記工程１で得た化合物を参考例１３の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５６－４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９８－５．１０（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７－６．８５（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ），７．１７－７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
 
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－（６－エトキシピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
　上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
 
工程４：５－［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾリジン－３－イル］－２－エトキシピリジン
　上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程６から工程８まで順次同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．２０－７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
 
工程５：（４Ｒ＊，５Ｓ＊）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－（６－エトキシピリジン－３－イル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
　上記工程４で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させた後、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９０（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
 
工程６：（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－エトキシピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させた後、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６８（３Ｈ，ｓ），３．５２－３．６７（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．１８－６．６８（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例３４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　｛１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチル－２－オキソエチル｝カルバマート
　５－ブロモ－２－クロロアニソールの代わりに４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、参考例３１の工程１と同様に反応させた後、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（９Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．５Ｈｚ），７．４４－７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
 
工程２：２－クロロ－５－｛４－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－メチル－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾリジン－３－イル｝ピリジン
　上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程６から工程８まで順次同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８３（３Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
 
工程３：２－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（３Ｈ，ｓ），１．６２（４Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
 
工程４：６－（６－クロロピリジン－３－イル）－５－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程３で得た化合物を、実施例１の工程２から工程４まで順次同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９２（３Ｈ，ｓ），３．３２－３．３９（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例３５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］カルバマート
　５－ブロモ－２－クロロアニソールの代わりに２－ブロモ－５－クロロトルエンを用いて、参考例３１の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１８－５．４７（２Ｈ，ｍ），７．０４－７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１－７．６０（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
　上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），６．３３－６．５２（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１９－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
　　　　　　　　　　　　　　　　　 
工程３：２－クロロ－５－［４－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］ピリジン
　上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程６と同様に反応させた後、参考例１３の工程７と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
 
工程４：２－クロロ－５－［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾリジン－３－イル］ピリジン
　上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程８と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．１９－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
　　　　　　　　　　　　　　　　　 
工程５：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程４で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（４Ｈ，ｂｒｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｓ），７．０４－７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
 
工程６：（４Ｒ＊，５Ｓ＊）－５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
　上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５－７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
 
工程７：エチル（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
　上記工程６で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１９－３．３０（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９５－７．０１（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程８：（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．２５－３．３９（１Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９８－７．０６（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例３６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［２－（ベンジルオキシ）－４－クロロフェニル］－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル｝カルバマート
　５－ブロモ－２－クロロアニソールの代わりに２－（ベンジルオキシ）－１－ブロモ－４－クロロベンゼン（ＷＯ２００４／０３９７５３）を用いて、参考例３１の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｓ），６．８９－６．９７（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２－７．４７（６Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル　｛２－［２－（ベンジルオキシ）－４－クロロフェニル］－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル｝カルバマート
　上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：５－｛（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－［２－（ベンジルオキシ）－４－クロロフェニル］－３－メチル－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾリジン－３－イル｝－２－クロロピリジン
　上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程６から工程８まで順次同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８－７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３８－７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
 
工程４：（４Ｒ＊，５Ｓ＊）－５－［２－（ベンジルオキシ）－４－クロロフェニル］－４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
　上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させた後、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．６５（３Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ）．
 
工程５：エチル（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－［２－（ベンジルオキシ）－４－クロロフェニル］－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
　上記工程４で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６９（３Ｈ，ｓ），３．１４－３．３０（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９－７．５７（６Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
 
工程６：（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－［２－（ベンジルオキシ）－４－クロロフェニル］－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１８－７．５５（８Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
 
参考例３７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］カルバマート
　５－ブロモ－２－クロロアニソールの代わりに１－ブロモ－４－クロロ－５－フルオロ－２－メチルベンゼン（ＷＯ２００８／１１９７４４）を用いて、参考例３１の工程１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｂｒｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２７－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６３－７．６８（１Ｈ，ｍ），８．４１－８．４３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
　上記工程１で得た化合物を、参考例１３の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：２－クロロ－５－［４－（４－クロロ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］ピリジン
　上記工程２で得た化合物を、参考例１３の工程６と同様に反応させた後、参考例１３の工程７と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
 
　　工程４：２－クロロ－５－［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）４－（４－クロロ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾリジン－３－イル］ピリジン
　　上記工程３で得た化合物を、参考例１３の工程８と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．８５（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），７．３１－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），８．０９（２Ｈ，ｂｒ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程５：エチル（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－（４－クロロ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
　上記工程４で得た化合物を、参考例１３の工程９と同様に反応させ、実施例１の工程２と同様に反応させた後、さらに実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８８（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．２８－３．３６（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程６：（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－（４－クロロ－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　　上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８０－２．８４（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３１－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
 
 
参考例３８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
工程１：１－クロロ－２－フルオロ－４－｛（１Ｅ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－１－エン－１－イル｝ベンゼン
　氷冷下、ジエチル（４－クロロ－３－フルオロベンジル）ホスホナート（７．０７ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（５５％含有粉末）（１．２０ｇ，７２．４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、５０分間撹拌後、１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４．３１ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加えた。室温にて１８時間撹拌後、氷冷１規定塩酸水（５０ｍｌ）の中に反応液を加えた。酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧留去後、得られた残さにメタノールを加え、析出した固体をろ取、乾燥し、標記化合物（４．１５ｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
 
工程２：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキシラン
　上記工程１で得た化合物（４．１５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液にリン酸水素二ナトリウム（５．６２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびｍ－クロロ過安息香酸（７０％含有）（３．９０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え撹拌した。有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（４．８７ｇ，９９％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
 
工程３：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－アジド－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－オル
　上記工程２で得た化合物（４．９７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（４．９０ｇ，７５．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．１０ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）および水（４０ｍｌ）を加え７２時間加熱還流した。反応液を放冷後、反応液を減圧濃縮した。残さを水で希釈後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（４．２０ｇ，７５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７９（３Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
 
工程４：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－アジド－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルメタンスルホナート
　上記工程３で得た化合物を、参考例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（３Ｈ，ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
 
工程５：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アジリジン
　上記工程４で得た化合物（３．６５ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）に、氷冷下，水素化リチウムアルミニウム（０．６１ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１時間撹拌後、硫酸ナトリウム・１０水和物（５．２５ｇ）を徐々に加えた。不溶物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（２．７１ｇ，９９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｂｒｓ），１．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３－７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１９－７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
 
工程６：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－アジド－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１－アミン
　上記工程５で得た化合物（２．７１ｇ，８．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（２．６７ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．１１ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）および水（２０ｍｌ）を加え２１時間加熱還流した。反応液を放冷後、反応液を減圧濃縮した。残さを水で希釈後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．６４ｇ，５４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
 
工程７：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程６で得た化合物（１．６４ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）に、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（０．３４ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。３０分間撹拌後、硫酸ナトリウム・１０水和物を加え撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物（１．４７ｇ，９６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
 
工程８：（１Ｒ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程１と同様の操作により、標記化合物を無色油状物として得た。
 
工程９：（４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン－２－チオン
　上記工程８で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（３Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
 
工程１０：（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程９で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させた後、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７０℃）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ），３．３２－３．３４（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
 
参考例３９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
工程１：４－クロロ－１－［（Ｅ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－メチルビニル］－２－フルオロベンゼン　および　４－クロロ－１－［（Ｚ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－メチルビニル］－２－フルオロベンゼン
　１－（４－クロロフェニル）エタノンの代わりに、１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタノンを用いて、実施例５の工程１と同様に反応させ、標記混合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１７　ａｎｄ　２．２２（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），６．５０　ａｎｄ　６．５４（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｓ），６．６４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），６．６９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．８Ｈｚ），７．００（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７－７．１７（ｔｏｔａｌ　４Ｈ，ｍ），７．２７－７．３８（１Ｈ，ｍ）．
 
工程２：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチルオキシラン
　上記工程１で得た立体異性体混合物を、参考例３８の工程２と同様に反応させた後、得られた立体異性体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：クロロホルム＝１０：１（ｖ／ｖ）］にて分離し、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｓ），７．１０－７．１９（４Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
 
工程３：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－アジド－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン－１－オル
　上記工程２で得た化合物を、参考例３８の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９－７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），７．１２－７．１９（２Ｈ，ｍ）．
 
工程４：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－アジド－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロピルメタンスルホナート
　上記工程３で得た化合物を、参考例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ）．
 
工程５：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチルアジリジン
　上記工程４で得た化合物を、参考例３８の工程５と同様に反応させ標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｂｒｓ），１．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２－７．４０（６Ｈ，ｍ）．
 
工程６：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程５で得た化合物を、参考例３８の工程６から工程８まで順次同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０５－７．１６（３Ｈ，ｍ）．
 
工程７：（５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程６で得た化合物を、実施例１の工程２から工程４まで順次同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．９２（３Ｈ，ｓ），３．４３－３．５０（１Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
 
参考例４０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
工程１：４－ブロモ－１－［（Ｅ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－メチルビニル］－２－フルオロベンゼン　および４－ブロモ－１－［（Ｚ）－２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－メチルビニル］－２－フルオロベンゼン
　１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンの代わりに１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタノンを用いて、参考例３８の工程１と同様に反応させ、標記混合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．１５　ａｎｄ　２．１３（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．４９　ａｎｄ　６．５５（ｔｏｔａｌ　１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７－７．４１７（ｔｏｔａｌ　３Ｈ，ｍ）．
 
工程２：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）－２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチルオキシラン
　上記工程１で得た立体異性体混合物を、参考例３８の工程２と同様に反応させ後、得られた立体異性体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：クロロホルム＝１０：１（ｖ／ｖ）］にて分離し、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ），７．２７－７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
 
工程３：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－アジド－２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン－１－オル
　上記工程２で得た化合物を、参考例３８の工程３と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２－７．２６（５Ｈ，ｍ）．
 
工程４：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－アジド－２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロピルメタンスルホナート
　上記工程３で得た化合物を、参考例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ），７．０９－７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２１－７．２８（２Ｈ，ｍ）．
 
工程５：（２Ｒ＊，３Ｒ＊）－２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチルアジリジン
　上記工程４で得た化合物を、参考例３８の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８，３６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程６：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－アジド－２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン－１－アミン
　上記工程５で得た化合物を、参考例３８の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），６．９６－７．０７（２Ｈ，ｍ），７．０９－７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ）．
 
工程７：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパン－１，２－ジアミン
　上記工程６で得た化合物を、参考例３８の工程７と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９４－７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１３－７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５，３７７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程８：（４Ｒ＊，５Ｓ＊）－４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
　上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７－６．９０（３Ｈ，ｍ），６．９９－７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０９－７．２６（２Ｈ，ｍ）．
 
工程９：エチル（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－６－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
　上記工程８で得た化合物を、実施例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５（４Ｈ，ｓ），３．３８－３．４１（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．７２－６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９４－６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０３－７．１３（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
 
工程１０：エチル（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
　上記工程９で得た化合物（１３．２ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）の１－メチル２－ピロリドン（１００ｍｌ）溶液にシアン化銅（４．２５ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１４０℃にて３０時間加熱した。放冷後、反応混合液をアンモニア水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（８．６８ｇ，７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．３８－３．４０（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
 
工程１１：（５Ｒ＊，６Ｓ＊）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
　上記工程１０で得た化合物を、実施例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，ｓ），３．２６－３．３０（１Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３－７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４８－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７４－７．８２（１Ｈ，ｍ）．
 
（試験例１　Ｍｄｍ２／ｐ５３結合アッセイ）
　蛋白質緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７．４，１５０ｍＭ　ＮａＣｌ，０．１％　ＢＳＡ）を用いて、Ｈｉｓ－ｐ５３（ｐ５３の１～１３２番目のアミノ酸からなるｐ５３部分蛋白質とヒスチジン蛋白質との融合蛋白質）およびＧＳＴ－Ｍｄｍ２（Ｍｄｍ２の２５～１０８番目のアミノ酸であって、３３番目のロイシン残基をグルタミン酸に変換したＭｄｍ２部分蛋白質とグルタチオントランスフェラーゼとの融合蛋白質）の蛋白質をそれぞれ６．２５ｎＭ含む蛋白質希釈溶液を作成した。この蛋白質希釈溶液を、３８４ウェルプレート（３８４－ｗｅｌｌ　ｌｏｗ　ｖｏｌｕｍｅ　ＮＢＣ，Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６７６）の各ウェルに８μＬずつ添加した。
　次に、１０％ＤＭＳＯを含む蛋白質緩衝液を用いて試験化合物を希釈し、この試験化合物希釈溶液を各ウェルに４μＬずつ添加した。
　続いて、抗体希釈緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７．４，１５０ｍＭ　ＮａＣｌ，　０．１％　ＢＳＡ，０．５Ｍ　ＫＦ）を用いて、ＸＬ６６５標識抗Ｈｉｓ抗体（ＨＴＲＦ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉ－６ＨＩＳ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｌａｂｅｌｅｄ　ｗｉｔｈ　ＸＬ６６５（カタログ番号６１ＨＩＳＸＬ）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）およびユーロピウム（Ｅｕ）標識抗ＧＳＴ抗体（ＨＴＲＦ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉ－ＧＳＴ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｌａｂｅｌｅｄ　ｗｉｔｈ　ｅｕｒｏｐｉｕｍ　ｃｒｙｐｔａｔｅ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、カタログ番号６１ＧＳＴＫＬ）をそれぞれ２．５μｇ／ｍＬおよび０．３２５μｇ／ｍＬの濃度で含む希釈溶液を作製した。これらの希釈溶液を各ウェルに８μＬずつ添加した（反応液総量：２０μｌ／ウェル）。その後、プレートを２５℃で１時間放置した。
　励起波長３２０ｎｍにおける６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの時間分解蛍光をプレートリーダー（ＡＲＶＯｓｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定した。計測値（ｃｐｓ　６２０ｎｍとｃｐｓ　６６５ｎｍ）を用いて、以下の式にてＲａｔｉｏ（Ｒ）を算出した。
Ｒ＝（ｃｐｓ　６６５ｎｍ－ＢＩ－Ｃ×ｃｐｓ　６２０ｎｍ）／ｃｐｓ　６２０ｎｍ
ＢＩ：各蛋白質、化合物、および抗体を添加していない反応液（各緩衝液のみ）の６６５ｎｍの計測値
　Ｃ（補正係数）＝（Ａ－ＢＩ）／Ｄ
　ＡおよびＤは、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体溶液のみを添加した反応液の６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの各計測値
　Ｈｉｓ－ｐ５３、ＧＳＴ－Ｍｄｍ２、試験化合物および各抗体を添加したウェルから算出したＲ値をＲ（ｓａｍｐｌｅ）とし、Ｈｉｓ－ｐ５３、ＧＳＴ－Ｍｄｍ２および各抗体を添加したが試験化合物を添加していないウェルから算出したＲ値をＲ（ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、ＧＳＴ－Ｍｄｍ２、試験化合物および各抗体を添加したがＨｉｓ－ｐ５３を添加していないウェルから算出したＲ値をＲ（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）として、下記の式からＴ／Ｃを算出し、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）によりシグモイドフィッティングを行い、Ｍｄｍ２／ｐ５３結合に対するＩＣ５０値を算出した。結果を表１に示す。
　Ｔ／Ｃ＝（Ｒ（ｓａｍｐｌｅ）－Ｒ（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ））／（Ｒ（ｃｏｎｔｒｏｌ）－Ｒ（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ））
　実施例１～８０の化合物は、ＩＣ５０（μＭ）＜０．２のＭｄｍ２／ｐ５３結合阻害活性を示した。
（試験例２　抗細胞試験）
　野性型ｐ５３を有するヒト肺癌由来細胞株ＮＣＩ－Ｈ４６０を用いて抗細胞試験を実施した。実施例１、５、８、１１～１４、１６～２６、３０～３４、３８～４１、５３～６６、６９、７０、７２～７４、７７～７９の化合物について試験を実施した。
　ＮＣＩ－Ｈ４６０細胞を、培地（１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、９６ウェルのマルチウェルプレートにそれぞれ５００細胞／１５０μＬ／ウェルで播種した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、これを培地で希釈して検体溶液とした（ＤＭＳＯ濃度　１％以下）。播種の翌日、試験化合物を添加していないＤＭＳＯ入り培地（以下、ＤＭＳＯ希釈液と称する。ＤＭＳＯ濃度　１％以下）または検体溶液を、各ウェルに５０μＬずつ添加した。ＭＴＴアッセイを、検体溶液またはＤＭＳＯ希釈液を細胞に添加した直後と、検体溶液またはＤＭＳＯ希釈液を細胞に添加し、３７℃、５％　ＣＯ２で７２時間培養した後に実施した。ＭＴＴアッセイは以下のように実施した。
　リン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅｓ）を用いて５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロマイド，Ｓｉｇｍａ，Ｍ－２１２８）溶液を作製し、このＭＴＴ溶液を２０μＬずつ各ウェルに添加した。その後、プレートを３７℃、５％　ＣＯ２下で４時間培養した。プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心処理した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに１５０μＬずつ添加し、生成されたフォルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを撹拌することにより、各ウェルの発色を均一にした。各ウェルの吸光度をＯＤ　５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　６６０ｎｍの条件下、プレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＰＬＵＳ３８４，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ　ＵＳＡ）を用いて測定した。
　検体溶液添加の直後に測定したＯＤ値をＳとし、検体溶液添加の７２時間後に測定したＯＤ値をＴとし、ＤＭＳＯ希釈液添加の７２時間後に測定したＯＤ値をＣとし、下記の計算式より各濃度におけるＴ／Ｃ（％）を求めて用量反応曲線を描き、５０％増殖抑制濃度（ＧＩ５０値）を算出した。
　Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ－Ｓ）／（Ｃ－Ｓ）×１００
　試験を実施した化合物はＧＩ５０（μＭ）＜４の抗細胞効果を示した。
（試験例３　代謝安定性試験）
　１００ｍＭ　ｐＨ７．４　リン酸緩衝液、３０ｍＭ　グルコース６リン酸、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、３ｕｎｉｔ／ｍＬ　グルコース６リン酸　１－デヒドロゲナーゼ、０．３－１．５ｍｇＰ／ｍＬのヒト肝ミクロソームを含む反応液１００μＬに３μＭの試験化合物を含む１００ｍＭ　ｐＨ７．４　リン酸緩衝液１００μＬを添加し、３７℃で２０分間インキュベートした後、３ｍＭのＮＡＤＰ＋を含む１００ｍＭ　ｐＨ７．４　リン酸緩衝液７０μＬを加え、３７℃で３０分間インキュベートすることによりミクロソーム代謝試験を実施した。代謝安定性は、次式
　Ｔ／Ｃ（％）=（ＮＡＤＰ＋を添加し３０分間インキュベート後の試験化合物濃度）／（ＮＡＤＰ＋添加前の試験化合物濃度）×１００
により算出した。
　実施例１～３、５～１４、１６～２８、３０～３３、３８～４２、４４、４５、５０、５２～６５、６８～７４の化合物は、ヒト由来肝ミクロソームを用いた試験において、Ｔ／Ｃ％≧５０の代謝安定性を示した。

Claims (22)

  1. 一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式（１）中、
    Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいフェニル基または置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基を示し、
    Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、水素原子、または水酸基を示し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３は、一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
    Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ５は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｗは、下記一般式（２ａ）または（２ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     
    で表される基を示し、
    　　一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ６とＲ７は、一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ結合する炭素原子とともに縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
    　　一般式（２ｂ）中、Ｒ８は、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基または置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基を示し、Ｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはシアノ基を示すか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。]
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ａｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立して、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基または下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基であり、
    Ｒ１が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアミノ基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、水素原子、または水酸基であり、
    Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ２とＲ３が、一緒になってオキソ基を形成しているか、または、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成しており、
    Ｒ４が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
    Ｒ５が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基であり、
    Ｗは、下記一般式（２ａ）または（２ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     
    で表される基を示し、
    　　一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基または下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ６とＲ７が、一緒になってオキソ基を形成しているか、または、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ結合する炭素原子とともに縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成しており、
    　　一般式（２ｂ）中、Ｒ８が、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基または下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基を示し、Ｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキレン基を示し、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル基、下記Ｃ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル基、下記Ａ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、下記Ｆ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアラルキル基、下記Ｂ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい５もしくは６員の芳香族複素環基、下記Ｇ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ基、下記Ｄ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいアミノ基、下記Ｅ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、下記Ｈ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイル基、下記Ｈ群から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはシアノ基であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ結合する炭素原子とともに、スピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成している。]
    で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
     
    Ａ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、シアノ基
    Ｂ群：ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基
    Ｃ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、シアノ基
    Ｄ群：Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ２～Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基、ジＣ１～Ｃ６アルキルカルバモイル基
    Ｅ群：ハロゲン原子、水酸基
    Ｆ群：ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基
    Ｇ群：ハロゲン原子
    Ｈ群：Ｃ１～Ｃ６アルキル基
  3. Ｒ１が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、水素原子、または水酸基である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、または水素原子である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  6. Ｗが、下記一般式（２ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    であり、一般式（２ａ）中、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、または水素原子である請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  7. Ｗが、下記一般式（２ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    であり、一般式（２ｂ）中、Ｒ８が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基である請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  8. Ｗが、下記一般式（２ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    であり、一般式（２ｂ）中、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、または水素原子であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型に結合するシクロプロパン環を形成している請求項１～５および７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  9. Ａｒ１が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基である請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  10. Ａｒ２が、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、アミノ基およびＣ１～Ｃ６アルコキシ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよい６員の芳香族複素環基である請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  11. Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基である請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  12. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍｄｍ２阻害剤。
  13. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、Ｍｄｍ２ユビキチンリガーゼ阻害剤。
  14. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤。
  15. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３転写活性抑制の阻害剤。
  16. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３分解の阻害剤。
  17. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
  18. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  19. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  20. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
  21. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
  22. 請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。
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