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WO2010082612A1 - プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 - Google Patents

プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体 Download PDF

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WO2010082612A1
WO2010082612A1 PCT/JP2010/050372 JP2010050372W WO2010082612A1 WO 2010082612 A1 WO2010082612 A1 WO 2010082612A1 JP 2010050372 W JP2010050372 W JP 2010050372W WO 2010082612 A1 WO2010082612 A1 WO 2010082612A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
compound
reference example
halogen atom
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2010/050372
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English (en)
French (fr)
Inventor
魚戸　浩一
杉本　雄一
内藤　博之
理樹 宮崎
佳右 吉田
青沼　正志
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to MX2011007598A priority patent/MX2011007598A/es
Priority to CN2010800126404A priority patent/CN102356085A/zh
Priority to RU2011134283/04A priority patent/RU2011134283A/ru
Priority to SG2011051703A priority patent/SG173028A1/en
Priority to JP2010546646A priority patent/JP5520236B2/ja
Priority to PL10731281T priority patent/PL2380892T3/pl
Priority to HRP20140409AT priority patent/HRP20140409T1/hr
Priority to DK10731281.1T priority patent/DK2380892T3/da
Priority to CA2750009A priority patent/CA2750009A1/en
Priority to EP10731281.1A priority patent/EP2380892B1/en
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a proline ring structure having an antitumor activity by inhibiting Mdm2 (murine double minute 2) or a salt thereof.
  • P53 is known as one of the important factors that suppress the canceration of cells. p53 is a transcription factor that induces the expression of genes involved in cell cycle and cell apoptosis in response to various stresses. p53 is thought to suppress cell carcinogenesis by this transcriptional regulatory function, and in fact, deletion or mutation of the p53 gene has been observed in about half of human cancers.
  • Mdm2 murine double minute 2
  • E3 ubiquitin ligase E3 ubiquitin ligase
  • Mdm2 is a protein whose expression is induced by p53. Mdm2 decreases the transcriptional activity of p53 by binding to the transcriptional activation domain of p53, excretes p53 from the nucleus, and further acts as a ubiquitination ligase for p53 to mediate the degradation of p53. p53 is controlled negatively. For this reason, in cells overexpressing Mdm2, it is considered that inactivation and degradation of p53 function are promoted and canceration is caused (Non-patent Document 1).
  • Mdm2 inhibitor targeting the binding site of Mdm2 and p53 examples include imidazoline derivatives substituted with halogenobenzene at two positions (for example, see Non-patent Documents 1 and 2 and Patent Documents 1 to 8). Although imidazothiazole derivatives substituted with benzene at two positions (see Patent Document 9) and the like have been reported, there is no report that these compounds have actually obtained clinical effectiveness.
  • the present invention provides a novel Mdm2 inhibitor compound.
  • the present invention also provides an antitumor agent containing the Mdm2 inhibitor compound.
  • Ar 1 represents a phenyl group optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, and a C 1 -C 6 alkyl group
  • Ar 2 represents a phenyl group which may have one or more substituents selected from a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group and a cyano group, or a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group and A pyridyl group optionally having one or more substituents selected from a cyano group
  • R 1 may have one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group, and a cyano group.
  • C 1 ⁇ C 6 represents an alkanoyl group, a hydrogen atom, or a hydroxyl group
  • R 2 and R 3 each independently represents one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group and a cyano group
  • a C 1 -C 6 alkyl group optionally having a group, a carboxy group or a hydrogen atom, or R 2 and R 3 may be taken together to form an oxo group, and R 2 And R 3 may form a spiro-type or condensed 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring
  • R 5 may have one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group, and a cyano group.
  • R 6 represents a halogen atom or a hydrogen atom
  • R 7 represents a halogen atom.
  • General formula (2) General formula (2)
  • R 1 may have one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group, and a cyano group.
  • C 1 ⁇ C 6 represents an alkanoyl group, a hydrogen atom, or a hydroxyl group
  • R 2 and R 3 each independently represents one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group and a cyano group
  • a C 1 -C 6 alkyl group optionally having a group, a carboxy group or a hydrogen atom, or R 2 and R 3 may be taken together to form an oxo group, and R 2 And R 3 may form a spiro-type or condensed 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring
  • R 5 may have one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group, and a cyano group.
  • R 6 represents a halogen atom or a hydrogen atom
  • R 7 represents a halogen atom.
  • An anticancer agent comprising the compound or salt thereof according to any one of [1] to [10] as an active ingredient.
  • a method for treating cancer comprising administering the compound or a salt thereof according to any one of [1] to [10].
  • the anticancer agent according to [16] wherein the cancer is any one selected from lung cancer, breast cancer, prostate cancer, colon cancer, acute myeloid leukemia, malignant lymphoma, retinoblastoma, neuroblastoma and sarcoma.
  • cancer according to [17] wherein the cancer is any one selected from lung cancer, breast cancer, prostate cancer, colon cancer, acute myeloid leukemia, malignant lymphoma, retinoblastoma, neuroblastoma, and sarcoma.
  • Method of treatment is any one selected from lung cancer, breast cancer, prostate cancer, colon cancer, acute myeloid leukemia, malignant lymphoma, retinoblastoma, neuroblastoma, and sarcoma.
  • novel imidazothiazole derivative represented by the above formula (1) having Mdm2 inhibitory activity.
  • novel compounds are useful as antitumor agents.
  • Mdm2 refers to a protein encoded by the murine double minute 2 gene.
  • Mdm2 includes an Mdm2 protein encoded by a full-length Mdm2 gene or an Mdm2 protein encoded by an Mdm2 gene mutant (including a deletion mutant, a substitution mutant, or an additional mutant).
  • Mdm2 includes homologues derived from various animal species, for example, human Mdm2 homologue (HDM2).
  • p53 refers to a protein encoded by the p53 gene.
  • P53 means a p53 protein encoded by the full-length p53 gene or a p53 protein having a mutation (including mutation caused by deletion, substitution or addition) but functioning normally.
  • Mdm2 inhibitor refers to a factor that acts on either Mdm2 and p53, or acts on both p53 and Mdm2 to restore the function of p53 suppressed by Mdm2.
  • the function of p53 is not particularly limited as long as it is a normal function of normal p53. For example, the expression of genes involved in the cell cycle and cell apoptosis is induced to suppress cell canceration. .
  • Mdm2 inhibitor examples include a factor that inhibits Mdm2 from binding to p53 (hereinafter referred to as a p53 and Mdm2 binding inhibitor) or a factor that inhibits p53 ubiquitination by Mdm2 (hereinafter referred to as Mdm2 ubiquitin ligase). Referred to as an inhibitor).
  • inhibitor of p53 transcriptional activity suppression refers to a factor that restores the function of p53, which is suppressed by Mdm2, as a transcription factor.
  • inhibitor of p53 degradation refers to a factor that inhibits degradation of p53 in the proteasome by inhibiting p53 ubiquitination by Mdm2.
  • tumors In the present invention, the terms “tumor” and “cancer” are used interchangeably.
  • tumors In the present invention, tumors, malignant tumors, cancers, malignant neoplasms, carcinomas, sarcomas, etc. may be collectively referred to as “tumors” or “cancers”.
  • C 1 -C 6 alkyl group means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “C 1 -C 6 alkyl group” include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, a butyl group, a tert-butyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. It is done.
  • C 1 -C 6 alkoxy group means an alkoxy group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “C 1 -C 6 alkoxy group” include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and a cyclopentyloxy group.
  • the “C 1 -C 6 alkanoyl group” means an alkanoyl group having a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “C 1 -C 6 alkanoyl group” include formyl group, acetyl group, propionyl group, methylpropionyl group and the like.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Oxo group means a group represented by “ ⁇ O” unless otherwise specified.
  • R 1 may have one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group, and a cyano group.
  • C 1 ⁇ C 6 represents an alkanoyl group, a hydrogen atom, or a hydroxyl group.
  • C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or more substituents and “C 1 -C 6 alkanoyl group optionally having one or more substituents”
  • the substituent in is preferably 0 to 3, and the substituent is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 to C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 to C 6 alkanoyl group, or a cyano group. More preferred are a halogen atom, a hydroxyl group or a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or more substituents” is unsubstituted or substituted with one or more halogen atoms, hydroxyl groups or C 1 -C 6 alkoxy groups.
  • C 1 -C 6 alkanoyl group optionally having one or more substituents is an unsubstituted or C 1 -C 6 alkanoyl group having 1 to 3 halogen atoms as substituents.
  • a formyl group, an acetyl group, and a trifluoromethylcarbonyl group are particularly preferable.
  • R 1 is preferably a C 1 -C 6 alkyl group which is unsubstituted or substituted with a halogen atom, a C 1 -C 6 alkanoyl group which is unsubstituted or substituted with a halogen atom, or a hydrogen atom.
  • R 2 and R 3 each independently represents one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a carbamoyl group, an amino group, a C 1 -C 6 alkanoyl group and a cyano group
  • a C 1 -C 6 alkyl group optionally having a group, a carboxy group or a hydrogen atom, or R 2 and R 3 may be taken together to form an oxo group, and R 2 And R 3 may form a spiro-type or condensed-type 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring together with the carbon atom to which each is bonded.
  • C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or more substituents has the same definition as R 1 , and preferred examples are also the same.
  • R 2 and R 3 are both carboxy groups, or when either R 2 or R 3 is a carboxy group, compounds in which the carboxy group is esterified or amidated are also encompassed in the scope of the present invention.
  • the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl esterified, amidated or methylamidated, etc.
  • An example is given.
  • a spiro or condensed 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring may be formed together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are respectively bonded.” Means that R 2 and R 3 are the same carbon atom. In the case of a bonded substituent, R 2 and R 3 may combine to form a spiro-type 3-5 membered saturated hydrocarbon ring, where R 2 and R 3 are on different carbon atoms. When bonded, it means that R 2 and R 3 may combine to form a condensed 3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring. Examples of the “3- to 5-membered saturated hydrocarbon ring” include a cyclopropane ring, a cyclobutane ring, and a cyclopentane ring.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group which may have a substituent, or a carboxy group, preferably a substituent substituted with a C 1 -C 6 alkyl group
  • the group is preferably a fluorine atom or a hydroxyl group
  • each of R 2 and R 3 is a hydrogen atom, or one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom and the other is a methyl group or an ethyl group, or the same R 2 and R 3 which are C 1 -C 6 alkyl groups bonded to carbon atoms of the above form a spiro-type 3- to 4-membered saturated hydrocarbon ring together with the carbon atoms to which they are bonded.
  • R 2 and R 3 are preferably both a substituent at the 6-position on the piperazine ring.
  • R 4 represents a C 1 -C 6 alkyl group which may have one or more substituents.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or a plurality of substituents” has the same definition as in R 1 above.
  • R 4 is preferably an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, more preferably an unsubstituted C 1 -C 3 alkyl group, and even more preferably an isopropyl group.
  • R 5 represents a C 1 -C 6 alkyl group which may have one or more substituents.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group optionally having one or a plurality of substituents” has the same definition as in R 1 above.
  • R 5 is preferably an unsubstituted C 1 -C 6 alkyl group, more preferably an unsubstituted C 1 -C 3 alkyl group, and even more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R 6 represents a halogen atom or a hydrogen atom.
  • R 6 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or a hydrogen atom, and more preferably a fluorine atom or a hydrogen atom.
  • R 7 represents a halogen atom.
  • R 7 is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • Ar 1 represents a phenyl group which may have one or a plurality of substituents.
  • Ar 1 is preferably a C 1 -C 6 alkyl group, a cyano group, or a phenyl group having 1 to 3 halogen atoms as substituents, and a phenyl group having 1 to 3 halogen atoms as substituents. Is more preferable.
  • the position of the substituent may be any, but more preferably a 4-chlorophenyl group or a 3-fluoro-4-chlorophenyl group.
  • Ar 2 represents a phenyl group optionally having one or more substituents or a pyridyl group optionally having one or more substituents.
  • Ar 2 is a halogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group, or a phenyl group having 1 to 3 cyano groups as a substituent, or a halogen atom, a C 1 to C 6 alkyl group or a cyano group as a substituent.
  • a pyridyl group having 1 to 3 is preferable.
  • the position of the substituent may be any, but more preferably a 4-chlorophenyl group or a 6-chloropyridin-3-yl group.
  • the absolute configurations of Ar 1 and Ar 2 in the imidazothiazole skeleton are preferably 5R and 6S, respectively.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same as those described in the general formula (1).
  • the compound of the present invention has the following group:
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention may have stereoisomers or optical isomers derived from asymmetric carbon atoms. These stereoisomers, optical isomers, and mixtures thereof Any of these are included in the present invention.
  • the compound of the general formula (1) is preferably any one of Examples and / or compounds described in Tables 1 to 12 described below, salts thereof or hydrates thereof.
  • salts include hydrohalates such as hydrochloride and hydroiodide; inorganic acid salts such as nitrate, perchlorate, sulfate and phosphate; methanesulfonate and trifluoromethanesulfone.
  • Lower alkane sulfonates such as acid salts and ethane sulfonates; aryl sulfonates such as benzene sulfonates and p-toluene sulfonates; formic acid, acetic acid, malic acid, fumarate, succinate, citric acid Organic acid salts such as acid salts, tartrate salts, oxalate salts, maleates; and amino acid salts such as ornithates, glutamates, aspartates; and the like. preferable.
  • the pharmaceutically acceptable salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; dibenzylamine salt , Morpholine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl -N- (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, organic amine salt such as tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, and the like.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • inorganic salts such as ammonium salt
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a salt thereof may exist as a free form or a solvate. It may exist as a hydrate by absorbing moisture in the air.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and specifically, a hydrate, an ethanolate, and the like are preferable.
  • a nitrogen atom is present in the compound of the present invention represented by the general formula (1), it may be an N-oxide, and these solvates and N-oxides are also within the scope of the present invention. included.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may be a geometric isomer such as a cis isomer or a trans isomer, a tautomer, an optical isomer such as a d isomer, or an l isomer depending on the type or combination of substituents.
  • the compounds of the present invention include all isomers, stereoisomers, and any ratios of these isomers and stereoisomer mixtures, unless otherwise specified. It is.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention may contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the constituent atoms.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125, ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like. These compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotopic variants of the compound represented by general formula (1) are included within the scope of the present invention, whether radioactive or not.
  • the present invention also relates to a compound that is converted into the compound (1) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidized, reduced,
  • a compound that is converted to compound (1) by hydrolysis or the like, or a “pharmaceutically acceptable prodrug compound” that is converted to compound (1) by hydrolysis or the like by gastric acid or the like is also encompassed in the present invention. .
  • the prodrug when an amino group is present in the compound (1), a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylamino Carbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylamino Carbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • the compound (1) has a hydroxyl group
  • a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated for example, the hydroxyl group is acetylated, palmitoyl.
  • a carboxy group is present in compound (I), a compound in which the carboxy group is esterified or amidated (for example, the carboxy group is ethyl-esterified, phenyl-esterified, carboxymethyl-esterified, dimethylamino Methyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, amidation, or methylamidated compounds, etc.).
  • a prodrug of the compound of the present invention can be produced from the compound (1) by a known method.
  • the prodrug of the compound of the present invention is a compound that changes to compound (1) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. Is also included.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , Ar 1 and Ar 2 in the table mean a group represented by the following general formula (1a).
  • the compound of the present invention can be produced by various production methods, and the production methods shown below are merely examples, and the present invention should not be construed as being limited thereto.
  • the substituent can be protected with an appropriate protecting group, and the kind of the protecting group is not particularly limited.
  • Z means a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 11 represents a protecting group for a carboxy group
  • R 12 represents a protecting group for an amino group.
  • protecting groups are “protecting groups”, they may be the same or different during each reaction step.
  • Ar 1 , Ar 2 , and R 1 to R 7 are as defined above.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include substituted, unsubstituted alkyl groups and aralkyl groups such as a methyl group, an ethyl group, a tert-butyl group, and a benzyl group.
  • the optically active diamine compound (3) having the title configuration can be obtained by reacting with carbon disulfide or 1,1′-thiocarbonyldiimidazole.
  • the solvent used in the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dichloromethane, chloroform, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (5) Compound (4) can be obtained by reacting with compound (A).
  • the solvent used in the reaction include ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, chloroform, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • R 11 is a methyl group, an ethyl group, a benzyl group or the like
  • R 11 can be obtained by treatment with a base such as lithium hydroxide or potassium tert-butoxide, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or the like.
  • a base such as lithium hydroxide or potassium tert-butoxide, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid or the like.
  • examples of the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, and the like, or a mixed solvent thereof, and an organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • R 11 is a tert-butyl group or the like, it is desirable to treat the compound (5) with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to around room temperature.
  • Synthesis of Compound (7) Compound (6) is obtained by reacting with an acid halogenating reagent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, 1-chloro-N, N, 2-trimethyl-1-propenylamine and the like.
  • an acid halogenating reagent such as thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus oxychloride, 1-chloro-N, N, 2-trimethyl-1-propenylamine and the like.
  • examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited. Or it can react without a solvent.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • Synthesis of Compound (8) It can be obtained by reacting compound (7) and compound (B) in the presence of a base.
  • Bases used include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, or carbonic acid. Mention may be made of inorganic bases such as potassium, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate.
  • examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene and the like, or a mixed solvent thereof.
  • a dried solvent is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 10 ° C. to around room temperature.
  • this compound (8) can also be obtained by reacting compound (6) and compound (B) in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent used include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • examples of the solvent used for the reaction include dichloromethane, dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to 50 ° C.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, or 4-dimethylaminopyridine can be added.
  • 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide and the like can be added as a reaction accelerator.
  • the compound (9) can be obtained by deprotection under the reaction conditions used in the production method of Compound (6).
  • the compound (9) and the compound (C) can be obtained by the reaction conditions using the condensing agent described as an alternative method in the production method of the compound (8). Alternatively, it can be obtained by reacting compound (9) and compound (C) with an acid halogenating reagent such as 1-chloro-N, N, 2-trimethyl-1-propenylamine in the presence of a base. .
  • the base used here is an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, pyridine, 2,6-lutidine, diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
  • solvent used for the reaction include dichloromethane, chloroform, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to 50 ° C.
  • the compound (1) of the present invention can also be produced by the following method. [Production Method 2]
  • R 12 represents an amino-protecting group.
  • R 1 to R 3 , R 6 and R 7 are as defined above.
  • Examples of the amino-protecting group include benzyloxycarbonyl group, tert-butyloxycarbonyl group, benzyl group and the like.
  • the reaction conditions for deprotection by the type of synthesis R 12 of compound (11) are different.
  • the reaction conditions usually used in this field may be used.
  • R 12 is a benzyloxycarbonyl group or a benzyl group
  • it can be deprotected by adding a reduction catalyst such as palladium carbon and reacting in a hydrogen atmosphere or in the presence of a hydrogen source such as ammonium formate.
  • a reduction catalyst such as palladium carbon
  • a hydrogen source such as ammonium formate.
  • examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, water and the like, or a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • R 12 is a tert-butyloxycarbonyl group or the like, it can be deprotected by treatment with trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
  • examples of the solvent used for the reaction include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethanol, water, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, and preferably from 0 ° C. to around room temperature.
  • R 1 of the compound (1) of the present invention is a tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, trifluoroacetyl group or the like, which is usually used as a protecting group
  • the compound (11) described in the above production method 2 Reaction conditions used for the production method (deprotection of R 12 in compound (10)) or a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate in a mixed solvent of methanol or ethanol and water By the treatment, a compound (1) in which R 1 is a hydrogen atom can be obtained. Further, when R 1 is a hydrogen atom, it can be converted to a defined substituent by a conventional organic chemical method.
  • R 1 can be converted to an alkyl group or the like by treatment with a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride in the presence of an aldehyde derivative.
  • R 1 can be converted to an alkanoyl group or an alkylsulfonyl group by reacting with an acid chloride derivative in the presence of a base such as triethylamine.
  • Compound (3) which is a raw material for production can be synthesized according to the method described in the literature (Synlett, 1998, 623 or US2005 / 26916). It can also be synthesized by the following method.
  • Z means a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom.
  • R 13 means a trichloroethyloxysulfonyl group, a p-toluenesulfonyl group, or the like.
  • Ar 1 , Ar 2 , and R 5 are as defined above.
  • reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • Compound (14) can be obtained from various documents (eg, Tetrahedron Lett., 2005, 46, 4031, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 136672, J. Am. Chem. Soc). , 2001, 123, 7707, Synlett, 2004, 525, or JP 2000-72743).
  • the compound (13) can be obtained by reacting an alkoxysulfonamide derivative or an arylsulfonamide derivative by adding an oxidizing agent such as iodosobenzene acetate and a base such as magnesium oxide in the presence of a rhodium catalyst. it can.
  • examples of the solvent used in the reaction include diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, and the like, or a mixed solvent thereof. Although not particularly limited, a dry one is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from ⁇ 20 ° C. to 80 ° C.
  • Synthesis of Compound (15) can be obtained by treating with ammonia water.
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from room temperature to 80 ° C.
  • Compound (15) can be obtained by treating with hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid or the like.
  • the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, and the like, or a mixed solvent thereof.
  • an organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from room temperature to 80 ° C.
  • R 11 represents a protecting group for a carboxyl group
  • Z represents a halogen atom such as a chlorine atom or a bromine atom.
  • Ar 1 , Ar 2 , and R 5 are as defined above.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, and examples thereof include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from around room temperature to 100 ° C.
  • tert-butoxycarbonylation of an amino group can be obtained by reacting with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 4-dimethylaminopyridine.
  • a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 4-dimethylaminopyridine.
  • examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, toluene and the like, or a mixed solvent thereof.
  • a dried solvent is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the alcohol obtained in this manner is composed of chromic acid [pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), etc.], dimethyl sulfoxide and oxalyl chloride (Swern oxidation), dimethyl sulfoxide and acetic anhydride, dimethyl sulfoxide and Sulfur trioxide pyridine complex, 1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one (Dess-Martin reagent), or 2,2,6 Compound (18) can be obtained by reacting 6-tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMPO) with an oxidizing agent such as hypochlorous acid.
  • TEMPO 6-tetramethyl-1-piperidinyloxy
  • examples of the solvent used in the reaction include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, water, toluene, and a mixed solvent thereof, and are not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from ⁇ 78 ° C. to around room temperature.
  • Compound (19) can be obtained by reacting with aryllithium compound (Ar 1 Li) or Grignard reagent (Ar 1 MgZ).
  • aryllithium compound Ar 1 Li
  • Grignard reagent Ar 1 MgZ
  • Corresponding aryl lithium compounds or Grignard reagents are commercially available or can be synthesized according to conventional methods.
  • a Grignard reagent can be synthesized from the corresponding aryl halide and metal magnesium, and an organolithium reagent can be synthesized from the corresponding aryl halide and a commercially available alkyllithium reagent by halogen-metal exchange.
  • examples of the solvent used in the reaction include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, and the like, or a mixed solvent thereof. Although not particularly limited, a dried solvent is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 100 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from ⁇ 78 ° C. to around room temperature.
  • the compound (20) can be obtained by appropriately selecting and using the reaction conditions for the oxidation reaction described in the method for producing compound (19).
  • Compound (21) can be obtained by heating in the presence of a base such as sulfamide and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
  • a base such as sulfamide and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene.
  • examples of the solvent used in the reaction include diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethylene glycol, acetonitrile, toluene and the like, or a mixed solvent thereof, and is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range from ⁇ 78 ° C. to 180 ° C. or the boiling point of the solvent, but preferably in the range from 70 ° C. to 150 ° C.
  • Compound (23) can be synthesized according to the method described in the literature (Synlett, 1998, 623-624, US2005 / 0026916). Alternatively, compound (23) can be obtained by hydrolysis in the presence of a base such as pyridine or ethylenediamine.
  • a base such as pyridine or ethylenediamine.
  • examples of the solvent used in the reaction include methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol, and the like, or a mixed solvent thereof, and an organic solvent that can be mixed with water at an arbitrary ratio is preferable.
  • the reaction temperature is usually in the range from 0 ° C. to 180 ° C. or the boiling point of the solvent, preferably in the range from 60 ° C. to 120 ° C.
  • the racemic compound (3) obtained by the above production method can be optically resolved according to the method described in the literature (US 2005/26916, JP 2005-75754, or Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6, 3).
  • a tartrate salt can be obtained as a crystal by treating the racemic compound (3) with L-(+)-tartaric acid or the like as an optical resolution agent in a mixed solvent of methanol or ethanol and water. By treating this tartrate with a base such as sodium hydroxide, an optically active diamine (3) having the indicated configuration is obtained.
  • Compound (A) which is a production raw material is a commercially available product, or can be synthesized according to the method described in the literature (Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6, 2199).
  • Compounds (B) and (C) which are production raw materials are commercially available products, or can be synthesized according to the method described in Reference Examples.
  • Compound (D) which is a raw material for production, is a commercially available product or can be synthesized according to the methods described in various documents (for example, J., Med., Chem., 2000, 43, 4781).
  • the compound of the invention inhibits the binding of p53 and Mdm2 and inhibits the ubiquitination of p53 by Mdm2, and thus inhibits the binding of p53 and Mdm2 and / or inhibits Mdm2 ubiquitin ligase. It can be used as an agent.
  • the binding state between p53 and Mdm2 can be detected using a method commonly used by those skilled in the art to examine the binding state between proteins (for example, an immunological technique or a surface plasmon resonance technique).
  • a method commonly used by those skilled in the art to examine the binding state between proteins for example, an immunological technique or a surface plasmon resonance technique.
  • Examples of the method for examining the binding state of Mdm2 and p53 using an immunological technique include immunoprecipitation or ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay).
  • the antibody used in such an immunological technique may be an anti-Mdm2 antibody and / or an anti-p53 antibody that can directly detect Mdm2 and / or p53, and a tag (for example, Mdm2 and / or p53) When labeling with a GST tag or a histidine tag), an antibody suitable for labeling (for example, an anti-GST antibody or an anti-histidine antibody) may be used.
  • Methods for examining the binding state of p53 and Mdm2 using an immunological technique include, for example, International Publication No. 2003/51359, International Publication No. 2003/51360, US Patent Application Publication No. 2004/259867, or It is described in US Patent Application Publication No. 2004/25984 or International Publication No. 2005/110996.
  • a method for examining the binding state between p53 and Mdm2 using the surface plasmon resonance technique is described in, for example, Science, 303, 844-848, 2004.
  • the ubiquitin ligase activity of Mdm2 against p53 can be examined using a ubiquitin ligase assay commonly used by those skilled in the art.
  • Ubiquitin ligase activity for example, compares p53 ubiquitination by ubiquitin activating enzyme (E1), ubiquitin-conjugating enzyme (E2) and ubiquitin ligase (E3) (Mdm2) in the presence and absence of the test compound.
  • E1 ubiquitin activating enzyme
  • E2 ubiquitin-conjugating enzyme
  • E3 ubiquitin ligase
  • the compound of the present invention restores the function of p53 as a transcription factor that was suppressed by Mdm2 by inhibiting the binding of Mdm2 to the p53 transcriptional activation domain. It can be used as an inhibitor.
  • an inhibitor of suppression of p53 transcriptional activity for example, the amount of mRNA or protein amount of a protein whose transcription is regulated by p53 in the presence or absence of a test compound (for example, p21 Waf1 / Cip1 ) is usually used by those skilled in the art.
  • the amount of mRNA or the amount of protein in the presence of the test compound is measured in the absence of the test compound, and the mRNA is measured using a method for measuring mRNA (for example, Northern blotting) or protein measurement (for example, Western blotting).
  • a method for measuring mRNA for example, Northern blotting
  • protein measurement for example, Western blotting
  • it can be obtained by selecting the test compound as an inhibitor of p53 transcriptional activity suppression.
  • the inhibitor of p53 transcriptional activity suppression can also be identified by the reporter assay which used the reporter activity of the reporter gene containing a p53 response element as a parameter
  • the compound of the present invention inhibits p53 ubiquitination by Mdm2 and prevents degradation of p53 in the proteasome, and therefore can be used as an inhibitor of p53 degradation.
  • An inhibitor of p53 degradation is, for example, by measuring the protein amount of p53 in the presence or absence of a test compound using a protein measurement method commonly used by those skilled in the art (for example, Western blotting). When the amount of the protein in the presence is increased compared to the case in the absence of the test compound, the protein can be obtained by selecting the test compound as an inhibitor of p53 degradation.
  • the compound of the present invention normalizes the function of p53 as a tumor suppressor gene by inhibiting the binding of Mdm2 and p53 and / or inhibiting p53 ubiquitination by Mdm2, and therefore is used as an antitumor agent. be able to.
  • Cell growth inhibitory activity can be examined using a growth inhibition test method commonly used by those skilled in the art.
  • the cell growth inhibitory activity is carried out, for example, by comparing the degree of cell proliferation (for example, tumor cells) in the presence or absence of the test compound, as described in Test Example 2 below. Can do.
  • the degree of proliferation can be examined, for example, using a test system that measures live cells. Examples of the method for measuring living cells include [ 3 H] -thymidine incorporation test, BrdU method, MTT assay, and the like.
  • the antitumor activity in vivo can be examined using an antitumor test method usually used by those skilled in the art. For example, after transplanting various tumor cells into mice, rats, etc., and confirming the engraftment of the transplanted cells, the compound of the present invention is administered orally, intravenously, etc. The in vivo antitumor activity of the present invention can be confirmed by comparing the tumor growth in the group and the tumor growth in the compound administration group.
  • the compound of the present invention is a tumor or cancer such as lung cancer, digestive organ cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, renal cancer or testicular tumor, more preferably lung cancer, breast cancer, It can be used to treat prostate cancer, colon cancer, acute myeloid leukemia, malignant lymphoma, retinoblastoma, neuroblastoma and sarcoma, but is not limited to these cancers.
  • a tumor or cancer such as lung cancer, digestive organ cancer, ovarian cancer, uterine cancer, breast cancer, liver cancer, head and neck cancer, blood cancer, renal cancer or testicular tumor, more preferably lung cancer, breast cancer, It can be used to treat prostate cancer, colon cancer, acute myeloid leukemia, malignant lymphoma, retinoblastoma, neuroblastoma and sarcoma, but is not limited to these cancers.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, and is used as various injections such as intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, or oral administration or transdermal administration. Administration can be by a variety of methods.
  • a pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutically acceptable material involved in transporting a compound of the present invention or a composition comprising a compound of the present invention from one organ or organ to another. (For example, excipient, diluent, additive, solvent, etc.).
  • an appropriate preparation for example, an oral preparation or an injection
  • oral preparations include tablets, powders, granules, capsules, pills, troches, solutions, syrups, elixirs, emulsions, and oily or aqueous suspensions.
  • oral administration it may be in the free form or in the salt form.
  • Aqueous preparations can be prepared by forming an acid adduct with a pharmaceutically acceptable acid or by forming an alkali metal salt such as sodium.
  • stabilizers, preservatives or solubilizers can be used in the preparation.
  • a solution that may contain these adjuvants and the like may be stored in a container and then prepared as a solid preparation by lyophilization or the like.
  • the single dose may be stored in one container, and the multiple doses may be stored in one container.
  • solid preparations include tablets, powders, granules, capsules, pills, and lozenges. These solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives together with the compound of the present invention.
  • the additive include fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution accelerators, wetting agents, and lubricants, which are selected and mixed as necessary. And can be formulated.
  • liquid preparations include solutions, syrups, elixirs, emulsions, and suspensions. These liquid formulations may contain pharmaceutically acceptable additives along with the compounds of the present invention.
  • the additive include a suspending agent or an emulsifier, and these can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
  • the compound of the present invention can be used for cancer treatment of mammals, particularly humans.
  • the dose and administration interval can be appropriately selected according to the judgment of the doctor according to the location of the disease, the height, weight, sex, or medical history of the patient.
  • the dosage range is from about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight, preferably from about 0.1 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight per day. It is.
  • it is preferably administered once a day or divided into 2 to 4 times and repeated at appropriate intervals.
  • the daily amount may exceed the above amount depending on the judgment of the doctor.
  • the compound of the present invention may be used in combination with other antitumor agents.
  • antitumor antibiotics for example, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRM (biological response control substances), hormones, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, other antitumor agents and the like can be mentioned.
  • BRM biological response control substances
  • hormones for example, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeted drugs, other antitumor agents and the like can be mentioned.
  • examples of the alkylating agent include an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl, an aziridine alkylating agent such as carbocon or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-sodium oxide or chlorambutyl
  • an aziridine alkylating agent such as carbocon or thiotepa, dibromomannitol or dibromodarsi
  • examples thereof include epoxide-based alkylating agents such as Toll, carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochloride, nitrosourea-based alkylating agents such as streptozocin, chlorozotocin or ranimustine, busulfan, improsulfan tosylate or dacarbazine.
  • antimetabolites include, for example, purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine, and pyrimidine metabolism antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine And antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine
  • pyrimidine metabolism antagonists such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxyfluridine, broxuridine, cytarabine or enocytabine
  • antifolate inhibitors such as methotrexate or trimethrexate.
  • Antitumor antibiotics include, for example, mitomycin C, bleomycin, pepromycin, daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin, THP-adriamycin, 4'-epidoxorubicin or epirubicin and other anthracycline antibiotic antitumor agents, chromomycin A Examples include 3 or actinomycin D.
  • antineoplastic plant component examples include vinca alkaloids such as vindesine, vincristine and vinblastine, taxanes such as paclitaxel and docetaxel, and epipodophyllotoxins such as etoposide and teniposide.
  • BRM examples include tumor necrosis factor or indomethacin.
  • hormones examples include hydrocortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, plasterone, betamethasone, triamcinolone, oxymetholone, nandrolone, methenolone, phosfestol, ethinylestradiol, chlormadinone, or medroxyprogesterone.
  • vitamins examples include vitamin C and vitamin A.
  • Antitumor antibodies and molecular targeted drugs include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesylate, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib, etc.
  • antitumor agents include, for example, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, tamoxifen, camptothecin, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, L-asparaginase, acecraton, schizophyllan, picibanil, procarbazine, pipobroman, neocartinostatin, Examples include hydroxyurea, ubenimex, and krestin.
  • the present invention includes a method for preventing and / or treating cancer characterized by administering the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the present invention includes the use of the compound of the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof for producing the aforementioned medicament.
  • Step 1 7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • thionyl chloride 0.50 ml
  • Step 2 7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-Methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] Octane The compound obtained in Step 1 (390 mg, 0.51 mmol) was dissolved in 10% aqueous methanol (8 ml), potassium carbonate (400 mg, 2.89 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 40 ° C.
  • Step 1 (6S) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -6-methyl-4- (Trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 1 200 mg, 0.43 mmol
  • the compound obtained in Step 2 of Reference Example 5 159 mg,.
  • Step 2 (6S) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -6-methyl-4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6R) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -6-methyl-4- (Trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 1 was obtained in Step 2 of Reference Example 7 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 5.
  • Step 2 (6R) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -6-methyl-4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6S) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -6-ethyl-4- (Trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 1 was obtained in Step 2 of Reference Example 9 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 5.
  • Step 2 (6S) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl)- 3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -6-ethyl-4, 7-Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6S) -7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4,4-difluoro-L-prolyl) -6-methyl-4- (tri Fluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • Compound obtained in Step 13 of Reference Example 5 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 5 was used in the same manner as in Step 1 of Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 (6S) -7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4,4-difluoro-L-prolyl) -6-methyl-4,7- Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6R) -7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4,4-difluoro-L-prolyl) -6-methyl-4- (tri Fluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 2 of Reference Example 17 instead of the compound obtained in Step 2 of Reference Example 5 was used in the same manner as in Step 1 of Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 (6R) -7- (1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl- 6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4,4-difluoro-L-prolyl) -6-methyl-4,7- Diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 (6R) -6-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3 -Fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] Carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 1 was prepared in Step 2 of Reference Example 5.
  • Step 2 ⁇ (6R) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] Oct-6-yl ⁇ methanol Tetra-n-butylammonium fluoride (1 M tetrahydrofuran solution) (0.
  • Step 1 (6S) -6-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3 -Fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] Carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 1 was prepared in Step 2 of Reference Example 5.
  • Step 2 ⁇ (6S) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-Isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] Oct-6-yl ⁇ methanol
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 11 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl (6R) -6-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4- Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2 -Yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] oct-4-carboxylate
  • the compound obtained in Step 13 of Reference Example 1 was prepared in Step 2 of Reference Example 3.
  • Step 2 tert-Butyl (6R) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridine-3- Yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L-prolyl] -6- ( Hydroxymethyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-4-carboxylate
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 11 to obtain the title compound as a light brown solid. .
  • Step 3 (6R) -4- (tert-butoxycarbonyl) -7-[(4R) -1- ⁇ [(5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6 -Chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol-2-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-L- Prolyl] -4,7-diazaspiro [2.5] octane-6-carboxylic acid
  • the compound (100 mg, 0.12 mmol) obtained in Step 2 above was mixed with acetonitrile (1.5 ml) and water (1.5 ml).
  • iodobenzene diacetate (88 mg, 0.26 mmol) and 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (20 mg, 0.12 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Aqueous sodium thiosulfate solution (4 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 Ethyl 2- (6-chloropyridin-3-yl) propanate Under ice-cooling, a solution of potassium cyanide (10.7 g, 161 mmol) in concentrated aqueous ammonia (100 ml) was added ammonium chloride (6.88 g, 129 mmol) and 1- A solution of (6-chloropyridin-3-yl) ethanone (10.0 g, 64.3 mmol) in methanol (200 ml) was added, and the mixture was stirred for 3 days while returning to room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted with dichloromethane.
  • Step 2 Ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2- (6-chloropyridin-3-yl) propanate
  • triethylamine (1.22 ml, 8.75 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (1.12 ml, 4.81 mmol) was heated to reflux for 18 hours.
  • di-tert-butyl dicarbonate (0.51 ml, 2.19 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 18 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 4 tert-Butyl [2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -2-hydroxy-1-methylethyl] carbamate 4-chloro under ice-cooling
  • tetrahydrofuran 20 ml
  • -3-fluorophenylmagnesium bromide 0.5 M tetrahydrofuran solution
  • Step 5 tert-Butyl [2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbamate
  • Acetic anhydride 2.3 ml, 24.7 mmol
  • dimethyl sulfoxide 8 ml
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with 6% aqueous sodium perchlorate, 10% aqueous sodium thiosulfate, and saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 6 2-amino-1- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2- (6-chloropyridin-3-yl) propan-1-one 4N hydrochloric acid / dioxane solution (5 ml) under ice cooling To the solution, the dioxane (1 ml) solution of the compound obtained in the above Step 5 (1.23 g, 2.55 mmol) was added, and the temperature was gradually raised, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water, washed with a mixed solvent consisting of n-hexane / ethyl acetate, made alkaline by adding 15% aqueous sodium hydroxide to the aqueous layer, and extracted with dichloromethane.
  • the compound (0.75 g, 95%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Step 7 2-chloro-5- [4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-2,3-dihydro-1,2,5-thiadiazol-3-yl ] Pyridine
  • molecular sieve 4A 4.5 g
  • sulfamide 2.75 g, 28.6 mmol
  • 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (1.45 g, 9.52 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 95 ° C. for 18 hours.
  • Step 8 2-chloro-5-[(3R * , 4S * )-4- (4-chloro-3-fluorophenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-1,2,5-thiadiazolidine -3-yl] pyridine
  • sodium borohydride (1.00 g, 26.4 mmol) was gradually added to a solution of the compound obtained in Step 7 (7.13 g, 19.1 mmol) in ethanol (63 ml).
  • the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
  • Step 9 (1R * , 2S * )-1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- (6-chloropyridin-3-yl) propane-1,2-diamine
  • Ethylenediamine (7.40 ml, 111 mmol) was added to a dioxane (80 ml) solution of (4.15 g, 11.0 mmol), and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 18 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with chloroform, washed with 1N aqueous sodium hydroxide and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 10 (1R, 2S) -1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- (6-chloropyridin-3-yl) propane-1,2-diamine
  • Compound (12) obtained in Step 9 above (6 g, 40.0 mmol) in ethanol (200 ml) was added L-(+)-tartaric acid (6.3 g, 42.0 mmol), and the mixture was heated to reflux at 110 ° C. for 30 minutes. Water (8 ml) was added, and the mixture was further heated to reflux for 10 minutes, then returned to room temperature and allowed to stand overnight, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Step 11 (4S, 5R) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-methylimidazolidine-2-thione obtained in Step 10 above
  • carbon disulfide (0.58 ml, 9.21 mmol)
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 12 Ethyl (5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylate
  • ethyl 2-chloro-4-methyl was added at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 16 hours.
  • the reaction solution was returned to room temperature, and the reaction solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 13 (5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [ 2,1-b] [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • ethanol 30 ml
  • 1N aqueous sodium hydroxide solution 6 ml
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with water and washed with diethyl ether.
  • Step 1 Ethyl N-benzyl-N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] glycinate 1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropanecarboxylic acid (23.5 g , 100 mmol), ethyl N-benzylglycinate (19.3 g, 100 mmol) in dichloromethane (235 ml) under ice-cooling, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (21.0 g, 110 mmol) ) And 1-hydroxybenzotriazole (2.70 g, 20 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate, washed successively with 1N aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 7-Benzyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • a solution of the compound obtained in Step 1 above (35.5 g, 86.5 mmol) in ethanol (700 ml) 5% Palladium carbon (3.6 g) was added, and catalytic reduction was performed in a hydrogen atmosphere for 2 hours.
  • Step 4 7-Benzyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane of the compound obtained in Step 3 above (10.3 g, 50.9 mmol) and triethylamine (17 ml, 122 mmol)
  • dichloromethane (200 ml) solution was added dropwise trifluoroacetic anhydride (8.50 ml, 61.1 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, diluted with chloroform, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 5 4- (Trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride To a solution of the compound obtained in Step 4 above (15.5 g, 51 mmol) in ethanol (250 ml) was added 1N hydrochloric acid / Ethanol (105 ml, 105 mmol) and 5% palladium on carbon (3 g) were added, and catalytic reduction was performed in a hydrogen atmosphere for 15 hours.
  • Step 1 tert-Butyl (2S, 4R) -4-fluoro-2- ⁇ [4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-
  • carboxylate (4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoro-L-proline 400 mg, 1.71 mmol
  • dimethylformamide 8 ml
  • Step 2 7-[(4R) -4-Fluoro-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • dichloromethane 10 ml
  • trifluoroacetic acid 10 ml
  • the reaction solvent was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (30 ml) was added, and the mixture was extracted 3 times with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 Methyl N-benzyl-N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] -L-alaninate Under cooling with ice, methyl N-benzyl-L-alaninate (5.20 g, 26.9 mmol) and 1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropanecarboxylic acid (6.30 g, 26.7 mmol) in dichloromethane (150 ml) in N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (6.0 g, 29 0.0 mmol) and stirred at room temperature overnight.
  • Step 2 (6S) -7-Benzyl-6-methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • the compound obtained in Step 1 above was treated in the same manner as in Step 2 of Reference Example 2.
  • the reaction gave the title compound as a colorless oil.
  • Step 3 (6S) -7-Benzyl-6-methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 2 above was reacted in the same manner as in Step 3 of Reference Example 2 to give the title compound. Obtained as a colorless solid.
  • Step 4 (6S) -7-Benzyl-6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 3 above was converted to Step 4 of Reference Example 2 and The same reaction was performed to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 5 (6S) -6-Methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride
  • the compound obtained in Step 4 above was treated in the same manner as in Step 5 of Reference Example 2.
  • the reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ : 0.95 (1H, brs), 1.12 (1H, brs), 1.27 (1H, m), 1.33 (3H, d, J 6.3 Hz), 1.41 (1H, brs), 2.90 (1H, m), 3.38-3.59 (3H, m), 4.03 (1H, brs).
  • Step 1 tert-Butyl (2S, 4R) -4-fluoro-2- ⁇ [(6S) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7- Yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate
  • the compound obtained in Step 5 of Reference Example 4 was used in place of the compound obtained in Step 5 of Reference Example 2 and reacted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 3.
  • the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step 2 (6S) -7-[(4R) -4-Fluoro-L-prolyl] -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • Step 1 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 3 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 1 Methyl N-benzyl-N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] -D-alaninate methyl instead of N-benzyl-L-alaninate
  • the reaction was carried out in the same manner as in Step 1 of Reference Example 4 using D-alaninate to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 (6R) -7-Benzyl-6-methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • the compound obtained in Step 1 above was treated in the same manner as in Step 2 of Reference Example 2.
  • the reaction gave the title compound as a colorless oil.
  • Step 3 (6R) -7-Benzyl-6-methyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 2 above was reacted in the same manner as in Step 3 of Reference Example 2 to give the title compound. Obtained as a colorless solid.
  • 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 0.30-0.40 (2H, m), 0.48-0.61 (2H, m), 1.16 (3H, d, J 6.
  • Step 4 (6R) -7-Benzyl-6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 3 above was converted to Step 4 of Reference Example 2 and The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 5 (6R) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride
  • the compound obtained in Step 4 above was treated in the same manner as in Step 5 of Reference Example 2.
  • the reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl (2S, 4R) -4-fluoro-2- ⁇ [(6R) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7- Yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate
  • the compound obtained in Step 5 of Reference Example 6 was used in place of the compound obtained in Step 5 of Reference Example 2 and reacted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 3.
  • the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 2 (6R) -7-[(4R) -4-Fluoro-L-prolyl] -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • Step 1 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 3 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 1 Methyl (2S) -2- ⁇ benzyl [(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] amino ⁇ butanatomethyl methyl (2S) instead of N-benzyl-L-alaninate
  • the reaction was performed in the same manner as in Step 1 of Reference Example 4 using -2- (benzylamino) butanate to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 (6S) -7-Benzyl-6-ethyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • 6S -7-Benzyl-6-ethyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • Step 3 (6S) -7-Benzyl-6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 2 above was converted to Step 3 of Reference Example 2 and After reacting in the same manner, the obtained compound was reacted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 2 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 4 (6S) -6-Ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride
  • the compound obtained in Step 3 above was treated in the same manner as in Step 5 of Reference Example 2. The reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl (2S, 4R) -2- ⁇ [(6S) -6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ -4-Fluoropyrrolidine-1-carboxylate
  • (4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoro-L-proline 520 mg, 2.23 mmol
  • dichloromethane 8 ml
  • 1 -Chloro-N, N, 2-trimethyl-1-propenylamine (0.35 ml, 2.68 mmol
  • Step 2 (6S) -6-ethyl-7-[(4R) -4-fluoro-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • Step 1 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 3 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Methyl (2R) -2- ⁇ benzyl [(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] amino ⁇ butanoate methyl instead of methyl N-benzyl-L-alaninate Using 2- (benzylamino) butanate, the reaction was carried out in the same manner as in Step 1 of Reference Example 4 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 2 (6R) -7-Benzyl-6-ethyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • the compound obtained in Step 1 above was treated in the same manner as in Step 2 of Reference Example 2. The reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 (6R) -7-Benzyl-6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 2 above was converted to Step 3 of Reference Example 2 and After reacting in the same manner, the obtained compound was reacted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 2 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 4 (6R) -6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride
  • the compound obtained in Step 3 above was treated in the same manner as in Step 5 of Reference Example 2. The reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl (2S, 4R) -2- ⁇ [(6R) -6-ethyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ -4-Fluoropyrrolidine-1-carboxylate
  • the compound obtained in Step 4 of Reference Example 10 was used instead of the compound obtained in Step 4 of Reference Example 8 and reacted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 9. Was obtained as a colorless solid.
  • Step 2 (6R) -6-ethyl-7-[(4R) -4-fluoro-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • Step 1 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 3 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 1 methyl N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) methyl] -D-leucinate benzyl (1-formylcyclopropyl) carbamate (3.0 g, 13.7 mmol)
  • methyl D-leucinate hydrochloride (2.73 g, 15.1 mmol)
  • zinc chloride 2.8 g, 20.5 mmol
  • sodium triacetoxyhydroborate (9.16 g, 41.1 mmol).
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 2 Methyl N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) methyl] -N- (tert-butoxycarbonyl) -D-leucinate
  • the compound obtained in Step 1 above was converted to Reference Example 1.
  • the title compound was obtained as a colorless oil.
  • 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 0.64-0.76 (1H, m), 0.78-0.97 (2H, m), 0.87 (3H, d, J 6.
  • Step 3 Benzyl [1-( ⁇ (tert-butoxycarbonyl) [(1R) -1- (hydroxymethyl) -3-methylbutyl] amino ⁇ methyl) cyclopropyl] carbamate
  • Lithium aluminum hydride (0. To a suspension of 50 g, 12.2 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added dropwise a solution of the compound (1.95 g, 4.35 mmol) obtained in Step 2 above in tetrahydrofuran (30 ml), and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Step 4 4-Benzyl 7-tert-butyl (6R) -6-isobutyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-4,7-dicarboxylate Compound (1.26 g, To a solution of 3.00 mmol) in toluene (100 ml), triphenylphosphine (1.57 g, 5.99 mmol) and diisopropyl azodidecanosulfonate (0.93 ml, 4.49 mmol) were added under ice-cooling. Stir for hours.
  • triphenylphosphine (1.57 g, 5.99 mmol) and diisopropyl azodidecanosulfonate (0.93 ml, 4.49 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours.
  • Step 5 Benzyl (6R) -6-isobutyl-4,7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate hydrochloride
  • dioxane (10 ml) 4N Hydrochloric acid / dioxane (8 ml) was added to the solution under ice cooling, and the mixture was stirred for 24 hours while gradually returning to room temperature.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Benzyl (6R) -7- ⁇ [(2S, 4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoropyrrolidin-2-yl] carbonyl ⁇ -6-isobutyl-4,7-diazaspiro [2 .5] Octane-4-carboxylate
  • the compound obtained in Step 5 of Reference Example 12 was used instead of the compound obtained in Step 4 of Reference Example 8, and the reaction was conducted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 9. Obtained as a pale yellow oil.
  • Step 2 tert-butyl (2S, 4R) -4-fluoro-2- ⁇ [(6R) -6-isobutyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7- Yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate
  • 5% palladium carbon 0.10 g
  • the obtained residue was dissolved in dichloromethane (20 ml), diisopropylamine (1.3 ml, 7.52 mmol) was added, and trifluoroacetic anhydride (0.53 ml, 3.76 mmol) was added under ice cooling. The mixture was stirred for 2 hours while gradually returning to room temperature, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, 10% aqueous citric acid, and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with ethyl acetate, washed sequentially with saturated aqueous ammonium chloride and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, trifluoroacetic acid (20 ml) was added to a chloroform (20 ml) solution of the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, 4N hydrochloric acid / dioxane (50 ml) was added to the resulting residue, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • Step 1 tert-butyl (2S, 4R) -4-fluoro-2- ⁇ [9- (trifluoroacetyl) -4,9-diazadispiro [2.2.2.2] decan-4-yl] carbonyl ⁇ Pyrrolidine-1-carboxylate (4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoro-L-proline (466 mg, 2.00 mmol) and the compound obtained in Reference Example 14 (422 mg, 2.
  • Step 2 4-[(4R) -4-Fluoro-L-prolyl] -9- (trifluoroacetyl) -4,9-diazadispiro [2.2.2.2] decane
  • the compound obtained in Step 1 above was obtained.
  • the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • Step 1 tert-Butyl (2S) -4,4-difluoro-2- ⁇ [(6S) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7- Yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate (4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoro-L-proline instead of 1- (tert-butoxycarbonyl) -4,4-difluoro-L- Proline was reacted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 3 using the compound obtained in Step 5 of Reference Example 4 instead of the compound obtained in Step 5 of Reference Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 (6S) -7- (4,4-Difluoro-L-prolyl) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane Obtained in Step 1 above The compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 3 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 1 tert-Butyl (2S) -4,4-difluoro-2- ⁇ [(6R) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] -octa-7 1- (tert-butoxycarbonyl) -4,4-difluoro-L instead of -yl] carbonyl ⁇ pyrrolidine-1-carboxylate (4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) -4-fluoro-L-proline -Proline was reacted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 3 using the compound obtained in Step 5 of Reference Example 6 instead of the compound obtained in Step 5 of Reference Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 (6R) -7- (4,4-Difluoro-L-prolyl) -6-methyl-4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane Obtained in Step 1 above The compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 3 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 1 Methyl N-benzyl-O-tert-butylserinatomethyl O-tert-butyl-L-selinate hydrochloride (12.0 g, 57.0 mmol) in methanol (300 ml) was added to triethylamine (9.5 ml, 68.0 mmol) and benzaldehyde (6.37 ml, 63.0 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Under ice cooling, sodium borohydride (3.23 g, 86.0 mmol) was gradually added, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • Step 2 Methyl N-benzyl-N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] -O-tert-butylserinatomethyl N-benzyl-L-alaninate
  • the compound obtained in 1 was reacted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 4 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 3 7-Benzyl-6- (tert-butoxymethyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • the compound obtained in Step 2 above was the same as Step 2 of Reference Example 2. To give the title compound as a colorless solid.
  • Step 4 7-Benzyl-6- (hydroxymethyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione Chloroform (10.5 g, 33.0 mmol) of the compound obtained in Step 3 above (10.5 g, 33.0 mmol) (50 ml), trifluoroacetic acid (30 ml) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and further heated and stirred at 40 ° C. for 6 hours.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, azeotroped with toluene, the residue was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 5 7-Benzyl-6-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • the compound obtained in Step 4 above To a solution of 7.15 g, 27.0 mmol) and triethylamine (4.5 ml, 32.0 mmol) in dimethylformamide (100 ml) was added 4-dimethylaminopyridine (660 mg, 5.00 mmol), tert-butyldimethylchlorosilane (4.90 g). 32.0 mmol).
  • Step 6 7-Benzyl-6-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 5 above was converted to the step of Reference Example 2.
  • the reaction was conducted in the same manner as in 3 to give the title compound as a colorless oil.
  • Step 7 7-Benzyl-6-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane obtained in Step 6 above The compound was reacted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 2 to obtain the title compound as a pale yellow oil.
  • 1 H-NMR 400 MHz, DMSO-d 6 , 90 ° C.) ⁇ : 0.00 (3H, s), 0.01 (3H, s), 0.61-0.68 (1H, m), 0.
  • Step 8 6-( ⁇ [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 7 above was used as a reference. Reaction was carried out in the same manner as in Step 2 of Example 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, DMSO-d 6 , 90 ° C.) ⁇ : 0.08 (6H, s), 0.76-0.80 (1H, m), 0.90 (9H, s), 0.
  • Step 9 tert-butyl (2S, 4R) -2- ⁇ [(6R) -6-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4- (trifluoroacetyl) -4,7- Diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate (isomer A) and tert-butyl (2S, 4R) -2- ⁇ [(6S) -6- ( ⁇ [Tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] oct-7-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoropyrrolidine-1-carboxy Lat (isomer B)
  • the compound obtained in Step 8 above was used instead of the compound obtained in Step 4 of Reference Example 8 and reacted in the
  • Step 1 tert-butyl 7-benzyl-6-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate
  • Step 7 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 2 of Example 1, and then in the same manner as in Step 2 of Reference Example 1 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • Step 2 tert-Butyl 6-( ⁇ [tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate
  • the compound obtained in Step 1 above was used as a reference. Reaction was carried out in the same manner as in Step 2 of Example 2 to obtain the title compound as a pale yellow oily substance.
  • Step 3 tert-butyl (6R) -7-( ⁇ (2S, 4R) -1-[(benzyloxy) carbonyl] -4-fluoropyrrolidin-2-ylcarbonyl) -6-( ⁇ [tert-butyl ( Dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate (isomer A) and tert-butyl (6S) -7-( ⁇ (2S, 4R) -1- [(Benzyloxy) carbonyl] -4-fluoropyrrolidin-2-ylcarbonyl) -6-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane-4 Carboxylate (isomer B) Instead of the compound obtained in Step 4 of Reference Example 8, the compound obtained in Step 2 above was used and reacted in the
  • Step 1 Methyl N-benzyl-O-tert-butyl-L-selinate methyl O-tert-butyl-L-selinate hydrochloride (12 g, 56.7 mmol) was dissolved in methanol (120 ml) and acetic acid (6. 50 ml, 114 mmol), benzaldehyde (6.25 ml, 61.8 mmol) and sodium cyanoborohydride (1M tetrahydrofuran solution, 75 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, diluted with water, neutralized with sodium bicarbonate under ice cooling, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 methyl N-benzyl-N-[(1- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ cyclopropyl) carbonyl] -O-tert-butyl-L-serinatomethyl instead of N-benzyl-L-alaninate
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 1 of Reference Example 4 to give the title compound as a colorless oil.
  • Step 3 (6S) -7-Benzyl-6- (tert-butoxymethyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane-5,8-dione
  • the compound obtained in Step 2 above was converted into the compound of Reference Example 2. Reaction was carried out in the same manner as in Step 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 4 (6R) -7-Benzyl-6- (tert-butoxymethyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 3 above was reacted in the same manner as in Step 3 of Reference Example 2. To give the title compound as a colorless solid.
  • Step 5 [(6R) -7-Benzyl-4,7-diazaspiro [2.5] oct-6-yl] methanol
  • the compound obtained in Step 4 above is reacted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 18; The title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 6 tert-Butyl (6R) -7-benzyl-6- (hydroxymethyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate
  • 6R tert-Butyl-6R -7-benzyl-6- (hydroxymethyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate
  • Reaction was carried out in the same manner as in Step 2 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 7 tert-Butyl (6R) -7-benzyl-6- (fluoromethyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane-4-carboxylate Compound obtained in Step 6 (360 mg, 1.08 mmol) ) In dichloromethane (8 ml) was cooled to -78 ° C. Subsequently, bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (0.26 ml, 1.41 mmol) was added dropwise, and the temperature was gradually raised and stirred for 20 hours.
  • reaction solution was neutralized with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous sodium sulfate, the desiccant was removed by filtration, and the solvent was concentrated under reduced pressure.
  • Step 8 (6R) -7-Benzyl-6- (fluoromethyl) -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane
  • the compound obtained in Step 7 above was prepared according to the procedure described in Reference Example 12. After reacting in the same manner as in Step 5, the reaction was conducted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 2 to obtain the title compound as a colorless oil.
  • 1 H-NMR 400 MHz, d 6 -DMSO, 100 ° C.
  • Step 9 (6R) -6- (Fluoromethyl) -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride
  • the compound obtained in Step 8 above was converted to Step 5 of Reference Example 2. To give the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-Butyl (2S, 4R) -4-fluoro-2- ⁇ [(6R) -6- (fluoromethyl) -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octa -7-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 4 of Reference Example 8 the compound obtained in Step 9 of Reference Example 24 was used and Step 1 of Reference Example 9 was used.
  • Step 2 (6R) -6- (Fluoromethyl) -7-[(4R) -4-fluoro-L-prolyl] -4- (trifluoroacetyl) -4,7-diazaspiro [2.5] octane hydrochloride Salt
  • the compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 5 of Reference Example 12 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Reference example using 3,4-bis (4-chlorophenyl) -1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide 1,2-bis (4-chlorophenyl) ethane-1,2-dione as a raw material The reaction was conducted in the same manner as in Step 7 of 1 to give the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 2 3,4-bis (4-chlorophenyl) -3-methyl-2,3-dihydro-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide
  • the compound obtained in Step 1 above (10.0 g, 29.
  • methylmagnesium bromide (0.89 M tetrahydrofuran solution, 43.1 ml) was added dropwise at 0 ° C.
  • Step 3 (3S * , 4R * )-3,4-bis (4-chlorophenyl) -3-methyl-1,2,5-thiadiazolidine 1,1-dioxide
  • the compound obtained in Step 2 above was used as a reference. Reaction was carried out in the same manner as in Step 8 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 4 (1R * , 2S * )-1,2-bis (4-chlorophenyl) propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 3 above was reacted in the same manner as in Step 9 of Reference Example 1 to give the title The compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 5 (1R, 2S) -1,2-bis (4-chlorophenyl) propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 4 above was optically resolved in the same manner as in Step 10 of Reference Example 1 to give the title compound Was obtained as a colorless solid.
  • [ ⁇ ] D + 69.2 ° (c.1.05, methanol, 23 ° C.)
  • Step 6 (4S, 5R) -4,5-bis (4-chlorophenyl) -4-methylimidazolidine-2-thione
  • the compound obtained in Step 5 above is reacted in the same manner as in Step 11 of Reference Example 1, The title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 7 Ethyl (5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2 Carboxylate
  • the compound obtained in Step 6 above was reacted in the same manner as in Step 12 of Reference Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 8 (5R, 6S) -5,6-bis (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazole-2- Carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 7 was reacted in the same manner as in Step 13 of Reference Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 Ethyl 2-amino-2- (4-chlorophenyl) propanate Instead of 1- (6-chloropyridin-3-yl) ethanone, 4′-chloroacetophenone was used in the same manner as in Step 1 of Reference Example 1. Reaction gave the title compound as a yellow oil. MS (ESI) m / z: 228 [(M + 1)] + .
  • Step 2 Ethyl 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2- (4-chlorophenyl) propanate The compound obtained in Step 1 above was reacted in the same manner as in Step 2 of Reference Example 1 to give the title compound as a colorless solid. Got as.
  • Step 4 tert-Butyl [2- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-1-methylethyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 3 above was converted to Reference Example 1.
  • the reaction was conducted in the same manner as in Step 4 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 5 Reaction was carried out in the same manner as in Step 5 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 6 2-Amino-1- (4-chloro-3-fluorophenyl) -2- (4-chlorophenyl) propan-1-one
  • the compound obtained in Step 5 above was treated in the same manner as in Step 6 of Reference Example 1. The reaction gave the title compound as a colorless solid.
  • Step 7 4- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3- (4-chlorophenyl) -3-methyl-2,3-dihydro-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide
  • Step 6 The obtained compound was reacted in the same manner as in Step 7 of Reference Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • 1 H-NMR 400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 2.06 (3H, s), 4.74 (1H, br), 7.34-7.54 (7H, m).
  • Step 8 (3S * , 4R * )-4- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -3- (4-chlorophenyl) -3-methyl-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide
  • the compound obtained in 7 was reacted in the same manner as in Step 8 of Reference Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 9 (1R * , 2S * )-1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- (4-chlorophenyl) propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 8 above was converted to Reference Example 1
  • the title compound was obtained as a colorless solid.
  • Step 10 (1R, 2S) -1- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -2- (4-chlorophenyl) propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 9 above was converted to the step of Reference Example 1.
  • the product was optically resolved in the same manner as in 10 to give the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 11 (4S, 5R) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -4-methylimidazolidine-2-thione
  • the compound obtained in Step 10 above was used as a reference example.
  • the reaction was conducted in the same manner as in Step 11 of 1 to give the title compound as a pale yellow oil. This compound was used in the next reaction without purification.
  • Step 12 Ethyl (5R, 6S) -5- (4-chloro-3-fluorophenyl) -6- (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1- b] [1,3] thiazole-2-carboxylate
  • the compound obtained in Step 11 was reacted in the same manner as in Step 12 of Reference Example 1 to obtain the title compound as a pale yellow solid.
  • Step 13 (5R, 6S) -5- (4-Chloro-3-fluorophenyl) -6- (4-chlorophenyl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 12 above was reacted in the same manner as in Step 13 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 1 tert-Butyl [2- (4-Chlorophenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -2-hydroxy-1-methylethyl] carbamate instead of 4-chloro-3-fluorophenylmagnesium bromide 4-Chlorophenylmagnesium bromide was reacted in the same manner as in Step 4 of Reference Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 2 tert-Butyl [2- (4-Chlorophenyl) -1- (6-chloropyridin-3-yl) -1-methyl-2-oxoethyl] carbamate
  • the compound obtained in Step 1 above was prepared as described in Example 1. Reaction was carried out in the same manner as in Step 5 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • Step 4 2-chloro-5- [4- (4-chlorophenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-2,3-dihydro-1,2,5-thiadiazol-3-yl] pyridine
  • Step 3 The compound obtained in (1) was reacted in the same manner as in Step 7 of Example 1 to obtain the title compound as a colorless solid.
  • 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 2.07 (3H, s), 7.53-7.62 (3H, m), 7.72-7.80 (3H, m), 8.53 (1H, d, J 2.2 Hz), 9.11 (1H, br).
  • Step 5 (3S * , 4R * )-2-chloro-5-[(3S, 4R) -4- (4-chlorophenyl) -3-methyl-1,1-dioxide-1,2,5-thiadiazo [Lysin-3-yl] pyridine
  • the compound obtained in Step 4 above was reacted in the same manner as in Step 8 of Example 1 to give the title compound as a colorless solid.
  • Step 6 (1R * , 2S * )-1- (4-Chlorophenyl) -2- (6-chloropyridin-3-yl) propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 5 above was prepared in Example 1.
  • the title compound was obtained as a pale yellow oil.
  • Step 7 (1R, 2S) -1- (4-Chlorophenyl) -2- (6-chloropyridin-3-yl) propane-1,2-diamine
  • the compound obtained in Step 6 above was converted into the step of Example 1.
  • Optical resolution was carried out in the same manner as in Example 10 to obtain the title compound as a non-yellow oily substance.
  • Step 8 (4S, 5R) -5- (4-Chlorophenyl) -4- (6-chloropyridin-3-yl) -4-methylimidazolidin-2-thione
  • the compound obtained in Step 7 above was The reaction was conducted in the same manner as in Step 11 of 1 to give the title compound as a solid.
  • Step 9 Ethyl (5R, 6S) -5- (4-chlorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1- b] [1,3] thiazole-2-carboxylate
  • the compound obtained in Step 8 above was reacted in the same manner as in Step 12 of Example 1 to obtain the title compound as a solid.
  • Step 10 (5R, 6S) -5- (4-Chlorophenyl) -6- (6-chloropyridin-3-yl) -3-isopropyl-6-methyl-5,6-dihydroimidazo [2,1-b [1,3] thiazole-2-carboxylic acid
  • the compound obtained in Step 9 above was reacted in the same manner as in Step 13 of Example 1 to obtain the title compound as a solid.
  • test compound was diluted with DMSO, a protein buffer containing 10% of this diluted solution was prepared, and 4 ⁇ L was added to each well.
  • an antibody dilution buffer (20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1% BSA, 0.5 M KF
  • an XL665-labeled anti-His antibody (HTRF monoclonal anti-6HIS labeled body XL665 (catalog number) 61HISXLB), Schering / Cisboio Bioassays) and Europium (Eu) labeled anti-GST antibody (HTRF monoclonal anti-GST antibody labeled with biocaps.
  • Concentration of mL And 8 ⁇ L of each solution was added to each well (total reaction volume: 20 ⁇ l / well). The plate was then left at 25 ° C. for 1 hour.
  • Ratio (R) was calculated by the following equation.
  • R (RFU 665 nm-BI-C ⁇ RFU 620 nm) / RFU 620 nm BI: 665 nm measurement value of reaction solution (only buffer solution) to which each protein, compound and antibody are not added
  • C (correction coefficient) (A ⁇ BI) / D
  • a and D are the measured values of 665 nm and 620 nm, respectively, of the reaction solution to which only the Eu-labeled anti-GST antibody solution was added.
  • NCI-H460 cells were suspended in a medium (RPMI1640 medium containing 10% fetal bovine serum) and seeded at a density of 500 cells / 150 ⁇ L / well in a 96-well multiwell plate.
  • the test compound was dissolved in DMSO and diluted with a medium to prepare a sample solution (DMSO concentration of 1% or less).
  • DMSO concentration 1% or less.
  • 50 ⁇ L of a medium or specimen solution to which no test compound was added was added to each well.
  • MTT assay was performed. The MTT assay was performed as follows.
  • MTT 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide, Sigma, M-2128 using phosphate buffer (Dulbecco's Phosphate-buffered Salines)
  • a solution was prepared, and 20 ⁇ L of this MTT solution was added to each well.
  • the plates were then incubated for 4 hours at 37 ° C., 5% CO 2 . After centrifuging the plate at 1200 rpm for 5 minutes, the culture supernatant was removed by suction with a dispenser.
  • DMSO was added in an amount of 150 ⁇ L to each well to dissolve the generated formazan.
  • the color of each well was made uniform by stirring the plate using a plate mixer.
  • the absorbance of each well was measured using a plate reader (SpectraMaxPLUS 384, Molecular Devices, CA USA) under the conditions of OD 540 nm and reference 660 nm.
  • the OD value measured on the day of the sample solution addition is S
  • the OD value measured 3 days after the sample solution addition is T
  • the OD value measured 3 days after the DMSO diluted solution addition is C.
  • T / C (%) at the concentration was determined, a dose-response curve was drawn, and a 50% growth inhibitory concentration (GI 50 value) was calculated.
  • T / C (%) (TS) / (CS) ⁇ 100
  • the compounds of Examples 1-6, 8-10, 15, 16, 18-25, 27, 29, 31 showed an anti-cell effect with GI 50 ( ⁇ M) ⁇ 0.4.
  • the compounds of Examples 7, 11 to 14, 17, 26, 28 and 30 exhibited an anti-cell effect of 0.4 ⁇ GI 50 ⁇ 2.5 ( ⁇ M).
  • a human osteosarcoma cell line SJSA-1 or SJSA-1-RE (a cell in which a p53 reporter gene is incorporated into SJSA-1) is subcutaneously transplanted into a nude mouse (BALB / C-nu / nu SLC, male, Japan SLC).
  • a nude mouse BALB / C-nu / nu SLC, male, Japan SLC.
  • the test compound was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and orally administered at 50 mg / kg twice a day (bid) for 4 consecutive days.
  • the mice were dissected after a 2-day withdrawal, and the tumors were excised and weighed.
  • the antitumor effect (IR (%) was calculated by the following formula.
  • IR (%) [1- (average tumor weight of compound administration group / average tumor weight of untreated control group)] ⁇ 100
  • the compound of Example 2 exhibited an antitumor effect of 50 ⁇ IR (%) ⁇ 70, and the compounds of Examples 3, 4, 6, and 9 exhibited an antitumor effect of 70 ⁇ IR (%) ⁇ 100.

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Abstract

Ｍｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｍｉｎｕｔｅ　２）タンパク質とｐ５３タンパク質との相互作用を阻害し、抗腫瘍活性を示す新規化合物を提供すること。 本発明は、Ｍｄｍ２タンパク質とｐ５３タンパク質との相互作用を阻害し、抗腫瘍活性を示す、各種置換基を有する下記式（１）で表されるイミダゾチアゾール誘導体を提供する（ここで、式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ、明細書中の定義と同義である。）。

Description

プロリン環構造を有するイミダゾチアゾール誘導体
　本発明は、Ｍｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｍｉｎｕｔｅ　２）阻害による抗腫瘍活性を有するプロリン環構造を有する化合物またはその塩に関する。
　細胞の癌化を抑制する重要な因子の１つとして、ｐ５３が知られている。ｐ５３は、細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を、様々なストレスに応答して誘導する転写因子である。ｐ５３は、この転写調節機能により細胞の癌化を抑制すると考えられており、実際、ヒトの癌の約半数にｐ５３遺伝子の欠失または変異が観察されている。
　一方、ｐ５３が正常であるにもかかわらず癌化している細胞の癌化の要因の１つとして、Ｅ３ユビキチンリガーゼの１種であるＭｄｍ２（ｍｕｒｉｎｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｍｉｎｕｔｅ　２）の過剰発現が知られている。Ｍｄｍ２は、ｐ５３によって発現が誘導される蛋白質である。Ｍｄｍ２は、ｐ５３の転写活性ドメインに結合してｐ５３の転写活性を低下させるとともに、ｐ５３を核外に排出し、さらには、ｐ５３に対するユビキチン化リガーゼとして作用してｐ５３の分解を媒介することにより、ｐ５３を負に制御している。このため、Ｍｄｍ２が過剰発現している細胞では、ｐ５３機能の不活化および分解が促進され、癌化が引き起こされると考えられている（非特許文献１）。
　このようなＭｄｍ２の機能に着目し、Ｍｄｍ２によるｐ５３の機能抑制を阻害する物質を抗腫瘍剤の候補とするアプローチが多数なされてきた。Ｍｄｍ２とｐ５３との結合部位を標的としたＭｄｍ２阻害剤としては、ハロゲノベンゼンで２箇所置換されたイミダゾリン誘導体（例えば、非特許文献１、２および特許文献１～８を参照のこと。）、ハロゲノベンゼンで２箇所置換されたイミダゾチアゾール誘導体（特許文献９を参照のこと。）等が報告されているが、これらの化合物について実際に臨床で有効性が得られたという報告はまだない。
国際公開第２００３／５１３５９号パンフレット 国際公開第２００３／５１３６０号パンフレット 国際公開第２００５／３０９７号パンフレット 国際公開第２００５／２５７５号パンフレット 国際公開第２００５／１１０９９６号パンフレット 国際公開第２００５／１２３６９１号パンフレット 国際公開第２００７／６３０１３号パンフレット 国際公開第２００８／１２５４８７号パンフレット 国際公開第２００８／０７２６５５号パンフレット
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３，８４４－８４８ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，２００６，１０３，１８８８－１８９３
　本発明は、新規なＭｄｍ２阻害化合物を提供するものである。また、本発明は、当該Ｍｄｍ２阻害化合物を含有する抗腫瘍剤を提供するものである。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、下記一般式（１）で表される構造を有する化合物またはその塩が、強いＭｄｍ２阻害活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、
[１]一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 
［式（１）中、
Ａｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ａｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ６は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
　Ｒ７は、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩。
[２]一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式（２）中、
Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ６は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
　Ｒ７は、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩。
[３]Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基または水素原子である[１]または[２]に記載の化合物またはその塩。
[４]Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基である[１]～[３]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[５]Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基である[１]～[４]のいずれか１に記載の化合物またはその塩。
[６]下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される化合物。
[７]下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表される化合物。
[８]下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される化合物。
[９]下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表される化合物。
[１０]下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表される化合物。
[１１][１]～[１０]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含むＭｄｍ２阻害剤。
[１２] [１]～[１０]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤。
[１３] [１]～[１０]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
[１４] [１]～[１０]のいずれか１に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
[１５] [１]～[１０]のいずれか１に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
[１６] [１]～[１０]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗癌剤。
[１７] [１]～[１０]のいずれか１に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
[１８]癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである[１６]に記載の抗癌剤。
[１９]癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである[１７]に記載の癌の治療方法。
　本発明によって、Ｍｄｍ２阻害活性を有する、上記式（１）で表される新規イミダゾチアゾール誘導体が提供される。このような新規化合物は、抗腫瘍剤として有用である。
　本発明において、「Ｍｄｍ２」とは、ｍｕｒｉｎｅ　ｄｏｕｂｌｅ　ｍｉｎｕｔｅ　２遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。「Ｍｄｍ２」は、完全長のＭｄｍ２遺伝子によってコードされるＭｄｍ２蛋白質またはＭｄｍ２遺伝子変異体（欠損変異体、置換変異体または付加変異体を含む）によってコードされるＭｄｍ２蛋白質等を含む。本発明において、「Ｍｄｍ２」とは、種々の動物種由来のホモログ、例えば、ヒトＭｄｍ２ホモログ（ＨＤＭ２）も含む。
　本発明において、「ｐ５３」とは、ｐ５３遺伝子によってコードされる蛋白質のことをいう。「ｐ５３」とは、完全長のｐ５３遺伝子によってコードされるｐ５３蛋白質または変異（欠損、置換、付加による変異を含む）を有するが正常に機能するｐ５３蛋白質のことを意味する。
　本発明において、「Ｍｄｍ２阻害剤」とは、Ｍｄｍ２およびｐ５３のいずれかに作用するか、ｐ５３およびＭｄｍ２の両方に作用して、Ｍｄｍ２によって抑制されているｐ５３の機能を回復させる因子をいう。ｐ５３の機能とは、正常なｐ５３が本来有する機能であれば特に限定されず、例えば、細胞周期や細胞のアポトーシスに関与する遺伝子の発現を誘導して細胞の癌化を抑制することが挙げられる。Ｍｄｍ２阻害剤としては、例えば、Ｍｄｍ２がｐ５３に結合することを阻害する因子（以下、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤と称する。）またはＭｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害する因子（以下、Ｍｄｍ２ユビキチンリガーゼ阻害剤と称する。）が挙げられる。
　本発明において、「ｐ５３転写活性抑制の阻害剤」とは、Ｍｄｍ２によって抑制されているｐ５３の転写因子としての機能を回復させる因子をいう。
　本発明において、「ｐ５３分解の阻害剤」とは、Ｍｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害することにより、ｐ５３のプロテアソームにおける分解を阻害する因子をいう。
　本発明において、用語「腫瘍」および「癌」は交換可能に使用される。また、本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、癌、悪性新生物、癌腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「癌」と表現する場合がある。
　本発明において、
　「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を意味する。「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１～６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシ基を意味する。「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、またはシクロペンチルオキシ基などが挙げられる。
　「Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基」とは、炭素数１～６の直鎖、分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルカノイル基を意味する。「Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、またはメチルプロピオニル基などが挙げられる。
　「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　「オキソ基」とは、特に言及されない限り、「＝Ｏ」で表される基を意味する。
　以下に、式（１）中の各置換基について説明する。
　下記一般式（１）中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 
　Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示す。
　ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」および「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基」における置換基は、０～３個が好ましく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基、またはシアノ基が好ましい。ハロゲン原子、水酸基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基がさらに好ましい。
　「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」としては、無置換または、１もしくは複数個のハロゲン原子、水酸基もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシ基を置換基として有するＣ１～Ｃ６アルキル基がより好ましく、無置換または１～３個のフッ素原子を置換基として有するＣ１～Ｃ６アルキル基がさらに好ましい。
　「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基」としては、無置換または、１～３個のハロゲン原子を置換基として有するＣ１～Ｃ６アルカノイル基が好ましく、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロメチルカルボニル基が特に好ましい。
　Ｒ１としては、無置換もしくはハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル基、無置換もしくはハロゲン原子で置換されたＣ１～Ｃ６アルカノイル基または水素原子が好ましい。
　Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。
　ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」は、Ｒ１における定義と同義であり、好ましい例示も同様である。
　Ｒ２およびＲ３がともにカルボキシ基であるか、もしくは、Ｒ２およびＲ３のいずれかが、カルボキシ基である場合、カルボキシ基がエステル化もしくはアミド化された化合物も本発明の範囲に包含される。例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等がその例として挙げられる。
　「Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型若しくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよい。」とは、Ｒ２とＲ３が同一の炭素原子に結合している置換基である場合に、Ｒ２およびＲ３が結合してスピロ型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、Ｒ２およびＲ３が異なる炭素原子上に結合している場合に、Ｒ２およびＲ３が結合して縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよいことを意味する。「３～５員の飽和炭化水素環」とは、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環等が挙げられる。
　Ｒ２およびＲ３としては、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、またはカルボキシ基が好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルキル基に置換する置換基としてはフッ素原子または水酸基が好ましく、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素原子であるか、Ｒ２およびＲ３のいずれかが水素原子であり他方がメチル基またはエチル基であるか、あるいは、同一の炭素原子に結合しているＣ１～Ｃ６アルキル基であるＲ２およびＲ３が、これらが結合している炭素原子とともにスピロ型の３～４員の飽和炭化水素環を形成することがより好ましい。Ｒ２およびＲ３は、ともにピペラジン環上の６位の置換基であることが好ましい。
　Ｒ４は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示す。ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」は、上記Ｒ１における定義と同義である。
　Ｒ４としては、無置換のＣ１～Ｃ６アルキル基が好ましく、無置換のＣ１～Ｃ３アルキル基がより好ましく、イソプロピル基がさらに好ましい。
　Ｒ５は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示す。ここで、「１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」は、上記Ｒ１における定義と同義である。
　Ｒ５としては、無置換のＣ１～Ｃ６アルキル基が好ましく、無置換のＣ１～Ｃ３アルキル基がより好ましく、メチル基またはエチル基がさらに好ましい。
　Ｒ６は、ハロゲン原子または水素原子を示す。Ｒ６としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、または水素原子が好ましく、フッ素原子または水素原子がより好ましい。
　Ｒ７は、ハロゲン原子を示す。Ｒ７としては、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
　Ａｒ１は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す。Ａｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、シアノ基またはハロゲン原子を置換基として１～３個有するフェニル基であることが好ましく、ハロゲン原子を置換基として１～３個有するフェニル基であることがより好ましい。置換基の位置はいずれでも良いが、よりこの好ましくは、４－クロロフェニル基、３－フルオロ－４－クロロフェニル基である。
　Ａｒ２は、１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基または１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示す。Ａｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはシアノ基を置換基として１～３個有するフェニル基であるか、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基またはシアノ基を置換基として１～３個有するピリジル基であることが好ましい。置換基の位置はいずれでもよいが、より好ましくは、４－クロロフェニル基または６－クロロピリジン－３－イル基である。
　Ａｒ１とＡｒ２のイミダゾチアゾール骨格における絶対配置は、それぞれ、５Ｒ、６Ｓであることが好ましい。
　さらに、本発明の式（１）で表される化合物は、下記一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で示される化合物であることが好ましい。
　尚、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の定義、例示、好ましい例については、上記一般式（１）で述べたものと同様である。
　さらには、本発明の化合物は、下記群
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
から選ばれる１の化合物であることが好ましい。
　本発明の式（１）で表される化合物には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体が存在することもあるが、これらの立体異性体、光学異性体およびこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
　本発明の１つの実施形態において、式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１～Ｒ７は、上記と同義である。）で表される絶対配置を有する化合物が好ましい。
  さらに、一般式（１）の化合物は、実施例のいずれかおよび／または、後述の表１～１２に記載の化合物、その塩又はそれらの水和物が好ましい。
  本発明の一般式（１）で表される化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリ－ルスルホン酸塩；ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩；を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩及び有機酸塩が好ましい。
  本発明の一般式（１）で表される化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。
  本発明の一般式（１）で表される化合物又はその塩は、遊離体もしくは溶媒和物として存在することもある。空気中の水分を吸収すること等により水和物として存在することもある。溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される本発明化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ－オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ－オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
　本発明の一般式（１）で表される化合物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。
　本発明の一般式（１）で表される化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ)、トリチウム（３Ｈ)、ヨウ素－１２５、（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などが挙げられる。これらの化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。一般式（１）で表される化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
  また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（１）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（１）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物（１）に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
  上記プロドラッグとしては、化合物（１）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物（１）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、化合物（Ｉ）にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
  本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって化合物（１）から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁～１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（１）に変化するものも含まれる。
　本発明の一般式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば、下記の化合物表１～１２に記載の化合物を挙げることができる。これらの化合物は、下記の［製造法１～４］または実施例に記載の方法に従って合成することができる。表中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａｒ１およびＡｒ２は、下記一般式（１ａ）に示される基を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　次に、一般式（１）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。なお、反応に際しては、必要に応じて置換基を適当な保護基で保護して行うことができ、保護基の種類は特に限定されない。
 
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 
［式中、Ｚは塩素原子または臭素原子等のハロゲン原子を意味する。Ｒ１１は、カルボキシ基の保護基を意味し、Ｒ１２は、アミノ基の保護基を意味する。尚、これらの「保護基」は、「保護基」であれば、各反応工程を経る間において同一であっても異なるものとなってもよい。Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ１～Ｒ７は前記と同義である。］
　カルボキシ基の保護基としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基等の置換、無置換のアルキル基もしくはアラルキル基が挙げられる。
 
化合物（４）の合成
標記立体配置を有する光学活性ジアミン化合物（３）を、二硫化炭素または１，１´－チオカルボニルジイミダゾールと反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
　
化合物（５）の合成
　化合物（４）を、化合物（Ａ）と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
 
化合物（６）の合成
　Ｒ１１の脱保護工程である。
　Ｒ１１の種類によって脱保護の反応条件は異なるが、加水分解すればよく、Ｒ１１が、メチル基、エチル基、ベンジル基等の場合、化合物（５）を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、または、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の塩基、あるいは塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸等と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。Ｒ１１がｔｅｒｔ－ブチル基等の場合、化合物（５）を、トリフルオロ酢酸または塩酸等と処理することが望ましい。ここで、反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－２０℃から室温付近までの範囲である。
 
化合物（７）の合成
　化合物（６）を、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン等の酸ハロゲン化試薬と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。または、無溶媒で反応することができる。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から１００℃までの範囲である。
 
化合物（８）の合成
　化合物（７）と化合物（Ｂ）を塩基存在下、反応させることにより得ることができる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，６－ルチジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥させたものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－１０℃から室温付近までの範囲である。また別法として、本化合物（８）は、化合物（６）と化合物（Ｂ）を、縮合剤存在下に反応させても得ることができる。ここで、用いる縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等を挙げることができ、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から５０℃までの範囲である。また、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、または４－ジメチルアミノピリジン等の塩基を添加することができる。さらに、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド等を反応促進剤として添加することも可能である。
 
化合物（９）の合成
　上記、化合物（６）の製造法に用いた反応条件により、脱保護を行うことにより得ることができる。
 
化合物（１）の合成
　上記、化合物（８）の製造法で別法として記載した、縮合剤を用いた反応条件により、化合物（９）と化合物（Ｃ）から得ることができる。また別法として、化合物（９）と化合物（Ｃ）を塩基存在下、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン等の酸ハロゲン化試薬と反応させることにより得ることができる。ここで、用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、２，６－ルチジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を挙げることができる。反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－２０℃から５０℃までの範囲である。
　
　本発明化合物（１）は、以下の方法でも製造することができる。
［製造法２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 
［式中、Ｒ１２は、アミノ基の保護基を意味する。Ｒ１～Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は前記と同義である。］
アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。
 
化合物（１０）の合成
上記製造法１で記載した、化合物（１）（化合物（９）と化合物（Ｃ）のアミド化）の製造法に用いた反応条件により、化合物（Ｂ’）と化合物（Ｃ）から得ることができる。
 
化合物（１１）の合成
　Ｒ１２の種類によって脱保護の反応条件は異なる。通常この分野で実施される反応条件で行えばよい。Ｒ１２がベンジルオキシカルボニル基またはベンジル基等の場合、パラジウム炭素等の還元触媒を加え、水素雰囲気下、あるいはギ酸アンモニウム等の水素源共存下で反応させることにより、脱保護することができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から室温付近の温度である。また、Ｒ１２がｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基等の場合、トリフルオロ酢酸または塩酸等で処理することにより脱保護することができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から室温付近の温度である。
 
化合物（１）の合成
　上記製造法１で記載した化合物（８）（化合物（Ｂ）と化合物（６）または化合物（７）のアミド化）の製造法に用いた反応条件により、化合物（１１）と化合物（６）または化合物（７）から得ることができる。
 
本発明化合物（１）のＲ１が、通常保護基として用いられている、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基またはトリフルオロアセチル基等の場合、上記製造法２で記載した化合物（１１）の製造法（化合物（１０）におけるＲ１２の脱保護）に用いた反応条件、または、メタノールまたはエタノールと水の混合溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等の塩基で処理することにより、Ｒ１が水素原子である化合物（１）を得ることができる。さらに、Ｒ１が水素原子の場合、通常の有機化学的方法用いて、定義されている置換基に変換することができる。例えば、アルデヒド誘導体共存下、水素化シアノホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することにより、Ｒ１をアルキル基等に変換できる。また、トリエチルアミン等の塩基存在下、酸クロリド誘導体と反応させることにより、Ｒ１をアルカノイル基またはアルキルスルホニル基に変換することができる。
 
製造原料である化合物（３）は、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，６２３またはＵＳ２００５／２６９１６）記載の方法に従って合成できる。また，以下の方法でも合成できる。
 
［製造法３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 
［式中、Ｚは塩素原子または臭素原子等のハロゲン原子を意味する。Ｒ１３は、トリクロロエチルオキシスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等を意味する。Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ５は前記と同義である。］
 
化合物（１３）の合成
　化合物（１２）とトリフェニルホスフィンまたは亜リン酸トリエチル等の、有機リン化合物との反応から得られるホスホニウム塩またはホスホン酸エステルを、アルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の塩基で処理した後、化合物（Ｄ）と反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥させたものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－７８℃から室温までの範囲である。
 
化合物（１４）の合成
　化合物（１４）は、種々の文献（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，２００５，４６，４０３１、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００２，１２４，１３６６７２、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，７７０７、Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００４，５２５、または特開２０００―７２７４３）で報告されている合成法に準じて合成できる。例えば、化合物（１３）と、アルコキシスルホンアミド誘導体またはアリールスルホンアミド誘導体を、ロジウム触媒存在下、酢酸ヨードソベンゼン等の酸化剤、および酸化マグネシウム等の塩基を添加し、反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥したものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、－２０℃から８０℃までの範囲である。
 
化合物（１５）の合成
　化合物（１４）を、アンモニア水と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温から８０℃までの範囲である。
 
化合物（３）の合成
　化合物（１５）を、塩酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸等で処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温から８０℃までの範囲である。
 
［製造法４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、Ｒ１１は、カルボキシル基の保護基を意味し、Ｚは塩素原子または臭素原子等ハロゲン原子を意味する。Ａｒ１、Ａｒ２、およびＲ５は前記と同義である。］
 
化合物（１６）の合成
　化合物（Ｄ）を、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウム、塩化アンモニウムおよびアンモニア水との反応（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ反応）により得られるアミノニトリル体を、塩酸あるいは硫酸等の鉱酸、またはｐ－トルエンスルホン酸あるいはメタンスルホン酸等の有機酸と処理することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられる、特に限定されない。反応温度は、通常－２０℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、室温付近から１００℃までの範囲である。
 
化合物（１７）の合成
　化合物（１６）の、カルボキシル基およびアミノ基の保護は、それぞれ常法により得ることができる。ここで、保護基導入の順序は特に限定されない。以下、各反応について述べる。エステル化は、メタノールまたはエタノール等のＲ１１に対応する低級アルコール中、塩化水素、硫酸、または塩化チオニル等のハロゲン化試薬で処理することにより得ることができる。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは、０℃から１００℃までの範囲である。また、アミノ基のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル化は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または４－ジメチルアミノピリジン等の塩基存在下、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ-ブチルと反応させることにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥させたものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは０℃から１００℃までの範囲である。
 
化合物（１８）の合成
　化合物（１７）のエステル基の還元は、水素化リチウムアルミニウム等の禁水性試薬を用いた反応では、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の非プロトン性溶媒中、室温以下の温度（好ましくは－４０℃から０℃）において反応させることによりアルコール体を得ることができる。また、水素化ホウ素ナトリウム等を用いて行う場合は、メタノール、エタノール、水等のプロトン性溶媒、または、これらと上記非プロトン性溶媒との混合溶媒を用いて、室温以下の温度（好ましくは－２０℃から室温付近）において反応させることにより同様にアルコール体を得ることができる。このようにして得られたアルコール体は、クロム酸［クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ），ニクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）等］、ジメチルスルホキシドと塩化オキサリル（Ｓｗｅｒｎ酸化）、ジメチルスルホキシドと無水酢酸、ジメチルスルホキシドと三酸化硫黄ピリジン錯体、１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソル－３（１Ｈ）－オン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬）、または２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）と次亜塩素酸等の酸化剤と反応させることにより、化合物（１８）を得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、水、トルエン等、または、これらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－７８℃から室温付近までの範囲である。
 
化合物（１９）の合成
　化合物（１８）を、アリールリチウム化合物（Ａｒ１Ｌｉ）またはグリニャール試薬（Ａｒ１ＭｇＺ）と反応させることにより得ることができる。対応するアリールリチウム化合物またはグリニャール試薬は、市販品であるか、または常法に従い、合成することができる。対応するアリールハロゲン化物と金属マグネシウムからグリニャール試薬を合成することができ、対応するアリールハロゲン化物と市販されているアルキルリチウム試薬等から、ハロゲン－メタル交換により、有機リチウム試薬を合成することができる。
　ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されないが、乾燥させたものが好ましい。反応温度は、通常－７８℃から１００℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは－７８℃から室温付近までの範囲である。
 
化合物（２０）の合成
　上記化合物（１９）の製造法に記載した、酸化反応の反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
 
化合物（２１）の合成
　上記製造法２で記載した化合物（１１）の製造法において、Ｒ１２がｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基である場合の反応条件を用いることにより得ることができる。
 
化合物（２２）の合成
　化合物（２１）を、スルファミドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等の塩基存在下、加熱することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、アセトニトリル、トルエン等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、特に限定されない。反応温度は、通常－７８℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは７０℃から１５０℃までの範囲である。
 
化合物（２３）の合成
　化合物（２２）を、上記化合物（１８）の製造法に記載した、還元反応の反応条件を適宜選択して用いることにより得ることができる。
 
化合物（３）の合成
　化合物（２３）を、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９８，６２３－６２４，ＵＳ２００５／００２６９１６）に記載されている方法に準じて合成することができる。また別法として、化合物（２３）を、ピリジンまたはエチレンジアミン等の塩基存在下、加水分解することにより得ることができる。ここで、反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい。反応温度は、通常０℃から１８０℃もしくは溶媒の沸点までの範囲であるが、好ましくは６０℃から１２０℃の範囲である。
　上記製造法により得た、ラセミ体化合物（３）は、文献（ＵＳ２００５／２６９１６，特開２００５―７５７５４，またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５，６，３）記載の方法に準じて、光学分割することができる。例えば、ラセミ体化合物（３）を、メタノールまたはエタノールと水の混合溶媒中、光学分割剤としてＬ－（＋）－酒石酸等と処理することにより、酒石酸塩を結晶として得ることができる。この酒石酸塩を、水酸化ナトリウム等の塩基で処理することにより、表記立体配置を有する光学活性ジアミン（３）が得られる。
製造原料である化合物（Ａ）は、市販品であるか、または文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９５，６，２１９９）記載の方法に従って合成できる。
　製造原料である化合物（Ｂ）および（Ｃ）は、市販品であるか、または参考例記載の方法に従って合成できる。
　製造原料である化合物（Ｄ）は、市販品であるか、または種々文献（例えば、Ｊ．，Ｍｅｄ．，Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４７８１）記載の方法に従って合成できる。
　本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物は、ｐ５３とＭｄｍ２との結合を阻害し、Ｍｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害するので、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤および／またはＭｄｍ２ユビキチンリガーゼ阻害剤として使用することができる。
　ｐ５３とＭｄｍ２の結合状態は、蛋白質間の結合状態を調べるために当業者に通常用いられる方法（例えば、免疫学的手法または表面プラズモン共鳴技術等）を用いて検出することができる。免疫学的手法を用いてＭｄｍ２とｐ５３の結合状態を調べる方法としては、例えば、免疫沈降法またはＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ　Ｉｍｍｕｎｏ　Ｓｏｒｂｅｎｔ　Ａｓｓａｙ）が挙げられる。このような免疫学的手法に用いる抗体は、Ｍｄｍ２および／またはｐ５３を直接検出することができる抗Ｍｄｍ２抗体および／または抗ｐ５３抗体であってもよいし、Ｍｄｍ２および／またはｐ５３をタグ（例えば、ＧＳＴタグまたはヒスチジンタグ）等で標識する場合は、標識に適した抗体（例えば抗ＧＳＴ抗体または抗ヒスチジン抗体）を用いればよい。免疫学的手法を用いてｐ５３とＭｄｍ２の結合状態を調べる方法は、例えば、国際公開第２００３／５１３５９号パンフレット、国際公開第２００３／５１３６０号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／２５９８６７号明細書または米国特許出願公開第２００４／２５９８８４号明細書または国際公開第２００５／１１０９９６号パンフレットに記載されている。表面プラズモン共鳴技術を用いてｐ５３とＭｄｍ２の結合状態を調べる方法については、例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第３０３巻、８４４－８４８頁、２００４年に記載されている。
　ｐ５３に対するＭｄｍ２のユビキチンリガーゼ活性は、当業者に通常用いられるユビキチンリガーゼアッセイを用いて調べることができる。ユビキチンリガーゼ活性は、例えば、ユビキチン活性化酵素（Ｅ１）、ユビキチン結合酵素（Ｅ２）およびユビキチンリガーゼ（Ｅ３）（Ｍｄｍ２）によるｐ５３のユビキチン化を、試験化合物の存在下と非存在下とで比較することによって検出することができる（例えば、国際公開第２００１／７５１４５号パンフレットまたは国際公開第２００３／７６６０８号パンフレット）。
　別の実施形態において、本発明の化合物は、ｐ５３転写活性化ドメインへのＭｄｍ２の結合を阻害することにより、Ｍｄｍ２によって抑制されていたｐ５３の転写因子としての機能を回復させるので、ｐ５３転写活性抑制の阻害剤として使用することができる。ｐ５３転写活性抑制の阻害剤は、例えば、試験化合物の存在下または非存在下において、ｐ５３によって転写が制御される蛋白質（例えば、ｐ２１Ｗａｆ１／Ｃｉｐ１）のｍＲＮＡ量または蛋白質量を当業者に通常用いられるｍＲＮＡ測定法（例えば、ノーザンブロット法）または蛋白質測定法（例えば、ウエスタンブロット法）を用いて測定し、試験化合物の存在下における該ｍＲＮＡ量または蛋白質量が試験化合物の非存在下における場合と比較して増加している場合に、該試験化合物をｐ５３転写活性抑制の阻害剤として選択することにより得ることができる。また、ｐ５３転写活性抑制の阻害剤は、ｐ５３応答配列を含むレポーター遺伝子のレポーター活性を指標としたレポーターアッセイにより同定することもできる。
　別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｍｄｍ２によるｐ５３のユビキチン化を阻害し、ｐ５３のプロテアソームにおける分解を防ぐので、ｐ５３分解の阻害剤として使用することができる。ｐ５３分解の阻害剤は、例えば、試験化合物の存在下または非存在下において、ｐ５３の蛋白質量を当業者に通常用いられる蛋白質測定法（例えば、ウエスタンブロット法）を用いて測定し、試験化合物の存在下における該蛋白質量が試験化合物の非存在下における場合と比較して増加している場合に、該試験化合物をｐ５３分解の阻害剤として選択することにより得ることができる。
　別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｍｄｍ２とｐ５３の結合阻害および／またはＭｄｍ２によるｐ５３ユビキチン化の阻害により、ｐ５３の癌抑制遺伝子としての機能を正常化させるので、抗腫瘍剤として使用することができる。
　細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例２に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞（例えば、腫瘍細胞）の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］－チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
　また、ｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日～数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
　　本発明の化合物は、腫瘍または癌、例えば、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝癌、頭頚部癌、血液癌、腎癌または睾丸腫瘍等、より好ましくは、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫の治療に使用することができるがこれらの癌に限定されない。
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
　製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
　固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。これらの液体製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの癌治療に用いることができる。投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。本発明の化合物をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、１日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、１日あたり１回、あるいは２から４回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、１日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
　本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
　より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ － オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
　各種代謝拮抗剤としては、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ－アドリアマイシン、４ ’－エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
　抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
　ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
　ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
　ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
　その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
  本発明には、本発明化合物又はその塩を投与することを特徴とする癌の予防方法及び／または治療方法も含まれる。
  さらに、本発明には、前記医薬を製造するための本発明の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用も含まれる。
　以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
工程１：７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１の工程１３で得た化合物（４７０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍｌ）懸濁液に、塩化チオニル（０．５０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、７０℃にて１時間加熱撹拌後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、参考例３の工程２で得た化合物（３８０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍｌ，３．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に滴下し、室温にて２０時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：５（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（３９９ｍｇ，５１％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８－１．１２（４Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．０５－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．６７（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６３－３．８３（５Ｈ，ｍ），３．８７－３．９７（１Ｈ，ｍ），５．０６－５．０９（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７３－６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９１－６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物（３９０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を１０％含水メタノール（８ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４００ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて２時間加熱撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］より精製し、標記化合物（１９０ｍｇ，５５％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．４４－０．５２（４Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．０５－２．１５（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．７９（２Ｈ，ｍ），３．３１－３．３９（２Ｈ，ｍ），３．４３－３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３５．８，１２．１Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１２．６Ｈｚ），５．０２－５．０６（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７３－６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９２－６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３２Ｈ３４Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．１１；Ｎ，１２．３６；Ｆ，５．５９；Ｃｌ，１０．４３；Ｓ，４．７１．
実測値：Ｃ，５６．３３；Ｈ，５．１０；Ｎ，１２．２０；Ｆ，５．５５；Ｃｌ，１０．２１；Ｓ，４．７３．
 
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
工程１：（６Ｓ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１の工程１３で得た化合物（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および参考例５の工程２で得た化合物（１５９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え室温にて２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２８６ｍｇ，８５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．７２－０．７４（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．５８－２．６５（２Ｈ，ｍ），３．５４－３．５７（３Ｈ，ｍ），３．７８－３．９２（３Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．３５－０．４１（２Ｈ，ｍ），０．５７－０．５９（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２１－１．２２（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．６６（３Ｈ，ｍ），３．２１－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３６．６，１２．８，２．９Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１２．８Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．９Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・１．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５５．６５；Ｈ，５．４５；Ｎ，１１．８０．
実測値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，５．２３；Ｎ，１１．３２．
 
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
工程１：（６Ｒ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１の工程１３で得た化合物を、参考例５の工程２で得た化合物の代わりに参考例７の工程２で得た化合物を用いて、実施例２の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．７１－０．７３（１Ｈ，ｍ），０．８９－０．９２（１Ｈ，ｍ），０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１０－１．１３（３Ｈ，ｍ），１．３０－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４７－１．４９（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．０６－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．６８（１Ｈ，ｍ），３．５１－３．５４（３Ｈ，ｍ），３．７１－３．８１（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．９５（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）．
 
工程２：（６Ｒ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．３５－０．３７（２Ｈ，ｍ），０．５５－０．５７（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｂｒｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．９９－２．０２（１Ｈ，ｍ），２．３２－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．６８（３Ｈ，ｍ），２．８６－２．９２（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３６．３，１１．９Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１２．８Ｈｚ），４．１７－４．２０（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．１Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・１．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５５．６５；Ｈ，５．４５；Ｎ，１１．８０．
実測値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．８５．
 
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
工程１：（６Ｓ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１の工程１３で得た化合物を、参考例５の工程２で得た化合物の代わりに参考例９の工程２で得た化合物を用いて、実施例２の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．６７－０．７４（２Ｈ，ｍ），０．８０－０．８５（３Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５－１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４３－１．５３（３Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．１７－２．２７（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．６３（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．９７（６Ｈ，ｍ），４．０６－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．４９－４．５３（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９２－６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．３１－０．３９（２Ｈ，ｍ），０．５０－０．５８（２Ｈ，ｍ），０．７８－０．８４（３Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６５－１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．０９－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７２－２．７７（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７０－３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１２－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．８９－４．９５（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９１－６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３４Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．８７；Ｆ，５．３７；Ｃｌ，１０．０１；Ｓ，４．５３．
実測値：Ｃ，５７．５６；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．７４；Ｆ，５．３２；Ｃｌ，９．７８；Ｓ，４．４９．
 
実施例５ 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（６Ｒ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１の工程１３で得た化合物を、参考例５の工程２で得た化合物の代わりに参考例１１の工程２で得た化合物を用いて、実施例２の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．６９－０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７９－０．８６（３Ｈ，ｍ），０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０５－１．１４（１Ｈ，ｍ），１．２６－１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４５－１．５３（３Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．９２－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．６０－２．７０（１Ｈ，ｍ），３．２７－３．４９（２Ｈ，ｍ），３．６４－３．８４（２Ｈ，ｍ），３．８９－３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１４－４．２５（１Ｈ，ｍ），４．５８－４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０６－５．１２（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．７Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７４－６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９２－６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３６Ｈ３７Ｃｌ２Ｆ５Ｎ６Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ
理論値：Ｃ，５３．４７；Ｈ，４．７４；Ｎ，１０．３９；Ｆ，１１．７５；Ｃｌ，８．７７；Ｓ，３．９７．
実測値：Ｃ，５２．９７；Ｈ，４．５２；Ｎ，１０．３７；Ｆ，１２．４５；Ｃｌ，７．９０；Ｓ，３．９４．
 
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（６Ｒ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例５で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７０℃）δ：０．２５－０．３８（２Ｈ，ｍ），０．４９－０．５５（１Ｈ，ｍ），０．５７－０．６４（１Ｈ，ｍ），０．７８－０．９８（３Ｈ，ｍ），０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６２－１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８６－２．１３（１Ｈ，ｍ），２．４０－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５９－２．６７（１Ｈ，ｍ），２．６９－２．８４（３Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．５Ｈｚ），３．６３－３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８６－３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１７－４．２４（１Ｈ，ｍ），４．９８－５．０６（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５３．１，２０．１Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．７１－６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９３－６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３４Ｈ３８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５７．６６；Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．８７；Ｆ，５．３６；Ｃｌ，１０．０１；Ｓ，４．５３．
実測値：Ｃ，５７．７１；Ｈ，５．４０；Ｎ，１１．６５；Ｆ，４．９９；Ｃｌ，９．４３；Ｓ，４．４３．
 
実施例７ 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（６Ｒ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－イソブチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１の工程１３で得た化合物を、参考例５の工程２で得た化合物の代わりに参考例１３の工程２で得た化合物を用いて、実施例２の工程１と同様に反応させた後、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．２２－０．７６（４Ｈ，ｍ），０．８３－１．０３（１３Ｈ，ｍ），１．４０－１．５６（１Ｈ，ｍ），１．５９－１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．８１－３．０４（７Ｈ，ｍ），３．０６－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４４－３．６３（１Ｈ，ｍ），３．６４－３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１２．８Ｈｚ），４．９２－５．１０（１Ｈ，ｍ），５．２２－５．４６（１Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３６Ｈ４２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５８．３７；Ｈ，５．８５；Ｎ，１１．３５．
実測値：Ｃ，５８．４２；Ｈ，５．７７；Ｎ，１１．１７．
 
実施例８ 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
４－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４，９－ジアザスピロ［２．２．２．２］デカン
参考例１の工程１３で得た化合物を、参考例５の工程２で得た化合物の代わりに参考例１５の工程２で得た化合物を用いて、実施例２の工程１と同様に反応させた後、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．６０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），０．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０８－１．２３（５Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３６．３，６．２Ｈｚ），２．５９－２．７４（３Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３４．９，１２．９Ｈｚ），３．７９－４．００（２Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３４Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ２Ｓ・１．７５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５５．６９；Ｈ，５．４３；Ｎ，１１．４６．
実測値：Ｃ，５５．５８；Ｈ，５．３２；Ｎ，１１．０１．
 
実施例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
工程１：（６Ｓ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１の工程１３で得た化合物を、参考例５の工程２で得た化合物の代わりに参考例１６の工程２で得た化合物を用いて、実施例２の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），０．９０－０．９５（６Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｂｒｓ），１．２５－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４８－１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．３１－２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５８－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．９１－２．９６（２Ｈ，ｍ），３．３８－３．５８（３Ｈ，ｍ），３．９３－４．１９（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１８－１．２９（５Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．２８－２．４１（１Ｈ，ｍ），２．６２－２．６８（２Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｂｒ），３．９０－４．０１（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５５．３１；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．７３．
実測値：Ｃ，５５．６９；Ｈ，５．２８；Ｎ，１１．５２．
 
実施例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
工程１：（６Ｒ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１の工程１３で得た化合物を、参考例５の工程２で得た化合物の代わりに参考例１７の工程２で得た化合物を用いて、実施例２の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－７－（１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．３８（１Ｈ，ｂｒ），０．５８（３Ｈ，ｂｒ），０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３－１．２８（３Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｂｒ），２．４６－２．５０（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．７２（２Ｈ，ｍ），２．９３－３．０１（３Ｈ，ｍ），３．９４－４．１２（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．１Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５５．３１；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．７３．
実測値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，５．１８；Ｎ，１１．４７．
 
実施例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
工程１：（６Ｒ）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１の工程１３で得た化合物を、参考例５の工程２で得た化合物の代わりに参考例１９で得た化合物を用いて、実施例２の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：－０．０１（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），０．６３－０．７６（２Ｈ，ｍ），０．８３（９Ｈ，ｓ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２３－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３８－１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．０７－２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５２－２．６２（１Ｈ，ｍ），３．４７－３．９６（７Ｈ，ｍ），４．１０－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４１－４．５３（１Ｈ，ｍ），４．９２－５．０４（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．７０－６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８９－６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１５［（Ｍ＋１）＋］．
 
工程２：｛（６Ｒ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－６－イル｝メタノール
　上記工程１で得た化合物（２５５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）（０．４２ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝４０：１（ｖ／ｖ）］より精製し、標記化合物（１０２ｍｇ，５２％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．３３－０．４１（２Ｈ，ｍ），０．５１－０．５９（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１１－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５６－２．６４（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．９７（６Ｈ，ｍ），４．０９－４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４７－４．６４（１Ｈ，ｍ），４．８３－４．９４（１Ｈ，ｍ），５．０８－５．１９（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９３－７．００（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ・０．５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５５．４６；Ｈ，５．２２；Ｎ，１１．６０；Ｆ，５．３２；Ｃｌ，９．９２；Ｓ，４．４９．
実測値：Ｃ，５５．４２；Ｈ，５．２４；Ｎ，１１．７３；Ｆ，５．２８；Ｃｌ，９．７７；Ｓ，４．４３．
 
実施例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
工程１：（６Ｓ）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
参考例１の工程１３で得た化合物を、参考例５の工程２で得た化合物の代わりに参考例２０で得た化合物を用いて、実施例２の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．００（３Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），０．６７－０．７５（１Ｈ，ｍ），０．８２－０．８８（１Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．８７－０．９４（６Ｈ，ｍ），１．２６－１．３６（１Ｈ，ｍ），１．３９－１．４７（１Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．９０－２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５６－２．６５（１Ｈ，ｍ），３．４０－３．９５（７Ｈ，ｍ），４．１６－４．２９（１Ｈ，ｍ），４．４４－４．５６（１Ｈ，ｍ），４．９９－５．１２（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．６９－６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８８－６．９３（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：｛（６Ｓ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－６－イル｝メタノール
上記工程１で得た化合物を、実施例１１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．２５－０．４０（２Ｈ，ｍ），０．４８－０．６６（２Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．９７－２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６４－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．８５（２Ｈ，ｍ），３．４５－３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．９７（４Ｈ，ｍ），４．２０－４．３０（１Ｈ，ｍ），４．４１－４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５７．１Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７１－６．７７（１Ｈ，ｍ），６．９１－６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
元素分析：Ｃ３３Ｈ３６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ・０．７５Ｈ２Ｏとして
理論値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，５．２５；Ｎ，１１．６０；Ｆ，５．２８；Ｃｌ，９．８６；Ｓ，４．４６．
実測値：Ｃ，５５．００；Ｈ，５．１４；Ｎ，１１．６２；Ｆ，５．２７；Ｃｌ，９．７５；Ｓ，４．４５．
 
実施例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（６Ｒ）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－４－カルボキシラート
参考例１の工程１３で得た化合物を、参考例３の工程２で得た化合物の代わりに、参考例２２で得た化合物を用いて、実施例１の工程１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．４６－０．５４（２Ｈ，ｍ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０３－１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２８－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１７－２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５７－２．６３（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．２６（２Ｈ，ｍ），３．４８－３．７７（２Ｈ，ｍ），３．８４－３．９９（４Ｈ，ｍ），４．３７－４．４８（１Ｈ，ｍ），４．９９－５．１３（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．５Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７４－６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９３－６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２０［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル　（６Ｒ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－（ヒドロキシメチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－４－カルボキシラート
上記工程１で得た化合物を、実施例１１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡褐色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．４３－０．５３（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０１－１．０８（１Ｈ，ｍ），１．２９－１．３４（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．１７－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５６－２．６１（１Ｈ，ｍ），３．１７－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４６－３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５６－３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８４－４．０１（２Ｈ，ｍ），４．３２－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．７０（１Ｈ，ｍ），５．０９－５．１５（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７２－６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９３－６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１－７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６２－７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２４－８．２９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０５［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程３：（６Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸
上記工程２で得た化合物（１００ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍｌ）と水（１．５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、ヨードベンゼンジアセテート（８８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝４０：１～１０：１（ｖ／ｖ）］より精製し、標記化合物（５８ｍｇ，５９％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．４９－０．６１（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０７－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．２７－１．３４（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．０７－２．２０（２Ｈ，ｍ），２．５９－２．６５（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３３－３．４１（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３６．４，１１．０Ｈｚ），３．８７－４．０４（２Ｈ，ｍ），４．３５－４．４８（１Ｈ，ｍ），４．６７－４．７４（１Ｈ，ｍ），５．０３－５．１０（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），６．７４－６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９３－６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１９［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程４：（６Ｒ）－７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸　２塩酸塩
上記工程３で得た化合物を、参考例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．８５－０．９０（１Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８－１．０２（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１０－１．１９（２Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．１７－２．２３（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．６８（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６８－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７７－３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．８，１３．４Ｈｚ），５．１７－５．３１（２Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ），５．５２－５．５６（１Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．８３－６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１１－７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１９［（Ｍ＋１）］＋．
 
参考例１の工程１３で得た化合物および参考例２３で得た化合物を用いて、上記実施例１３と同様に反応させ、下表化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
実施例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
７－［（４Ｒ）－１－｛［（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
実施例１の工程２で得た化合物（３４０ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）および３７％パラホルムアルデヒド水溶液（０．４１ｍｌ，５．０５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、室温にてトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２６７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え１７時間攪拌した。飽和重曹水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出、水、飽和食塩水の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝５０：１（ｖ／ｖ））にて精製し、標記化合物（３０９ｍｇ、８９％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，１００oＣ）δ：０．４３－０．４８（２Ｈ，ｍ），０．５６－０．６２（２Ｈ，ｍ），０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．０３－２．１８（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），２．６０－２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７３－２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６８－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．９５（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９［（Ｍ＋１）］＋．
 
実施例２の工程２で得た化合物あるいは、実施例３の工程２で得た化合物を用いて、上記実施例１５と同様に反応させ、下表化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
下記化合物を一般製法の記載および実施例１～１２に準じて合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
参考例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
工程１：エチル　２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパナート
　氷冷下、シアン化カリウム（１０．７ｇ，１６１ｍｍｏｌ）の濃アンモニア水溶液（１００ｍｌ）に、塩化アンモニウム（６．８８ｇ，１２９ｍｍｏｌ）および１－（６－クロロピリジン－３－イル）エタノン（１０．０ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を加え、室温に戻しながら３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残さをジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。氷冷下、得られた残さに濃塩酸（１００ｍｌ）を加えた後、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、トルエン共沸し、得られた残さのエタノール（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（１０ｍｌ）を滴下した。３時間加熱還流した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さをジクロロメタンで希釈後、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（７．２４ｇ，４９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
 
工程２：エチル　２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパナート
　上記工程１で得た化合物（１．００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２２ｍｌ，８．７５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｍｌ，４．８１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。更に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５１ｍｌ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１８（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．２０ｇ，８４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｂｒｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），４．０８－４．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
 
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル　［１－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
　氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１．４３ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、上記工程２で得た化合物（５．７０ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。氷冷下、反応液に１規定水酸化ナトリウム水（６ｍｌ）を加え、析出した不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解し、室温でトリエチルアミン（６０ｍｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（５．５２ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２．７７ｇ，５６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），５．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
 
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］カルバマート
　氷冷下、４－クロロ－３－フルオロフェニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）（１００ｍｌ，５０．０ｍｍｏｌ）に、上記工程３で得た化合物（６．４７ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さにｎ－ヘキサン／酢酸エチルからなる混合溶媒を加え、生じた沈殿をろ取、乾燥させ、標記化合物（７．９２ｇ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．５６（３Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４１５［（Ｍ＋１）＋］．
 
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
　氷冷下、上記工程４で得た化合物（１．１４ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液に、無水酢酸（２．３ｍｌ，２４．７ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、６％過塩素酸ナトリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．１０ｇ，９７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６－７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
 
工程６：２－アミノ－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
　氷冷下、４規定塩酸／ジオキサン溶液（５ｍｌ）に、上記工程５で得た化合物（１．２３ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍｌ）溶液を加え、徐々に昇温し、室温にて２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ｎ－ヘキサン／酢酸エチルからなる混合溶媒で洗浄後、水層へ１５％水酸化ナトリウム水を加えアルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（０．７５ｇ，９５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＩ）ｍ／ｚ：３１３［（Ｍ＋１）＋］．
 
工程７：２－クロロ－５－［４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］ピリジン
　上記工程６で得た化合物（２．９９ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブ４Ａ（４．５ｇ）、スルファミド（２．７５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．４５ｇ，９．５２ｍｍｏｌ）を加え、９５℃にて１８時間加熱撹拌した。スルファミド（２．７５ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を更に加え、２４時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残さにジイソプロピルエーテル／酢酸エチルからなる混合溶媒を加え、生じた沈殿をろ取、乾燥し、標記化合物（２．８６ｇ，８０％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），７．２９－７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
 
工程８：２－クロロ－５－［（３Ｒ＊，４Ｓ＊）－４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾリジン－３－イル］ピリジン
　氷冷下、上記工程７で得た化合物（７．１３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６３ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、同温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（４．３６ｇ，５９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（３Ｈ，ｓ），３．２３－３．３２（４Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７４－６．７６（１Ｈ，ｍ），６．８０－６．８３（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５５－７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９４－７．９５（１Ｈ，ｍ）．
 
工程９：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１，２－ジアミン
上記工程８で得た化合物（４．１５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液に、エチレンジアミン（７．４０ｍｌ，１１１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１８時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをクロロホルムで希釈、１規定水酸化ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝９３：７（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（３．３５ｇ，９７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４［（Ｍ＋１）＋］．
 
工程１０：（１Ｒ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１，２－ジアミン
上記工程９で得た化合物（１２．６ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、Ｌ－（＋）－酒石酸（６．３ｇ，４２．０ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で３０分間加熱還流した。水（８ｍｌ）を加え、さらに１０分間過熱還流した後に室温に戻し一晩放置後、析出した固体をろ取した。得られた固体に５規定水酸化ナトリウム水を加え、液性をアルカリ性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（５．６８ｇ，４５％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５６（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ），７．２０－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４［（Ｍ＋１）＋］．
［α］Ｄ＝＋５５．５°（Ｃ＝１．００，クロロホルム，２０℃）．
 
工程１１：（４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
　上記工程１０で得た化合物（１．９３ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、二硫化炭素（０．５８ｍｌ，９．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、２０時間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝４０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．９４ｇ，８９％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［（Ｍ＋１）＋］．
 
工程１２：エチル　（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
　　上記工程１１で得た化合物（１．９４ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、エチル　２－クロロ－４－メチル－３－オキソペンタナート（１．３６ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、反応溶媒を減圧留去した。得られた残さを酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２．０６ｇ，７６％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８３（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．５１－６．６２（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１－７．５５（１Ｈ，ｍ），８．２０－８．２２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４［（Ｍ＋１）＋］．
 
工程１３：（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
上記工程１２で得た化合物（２．０６ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に、１規定水酸化ナトリウム水（６ｍｌ）を加え、６０℃にて１６時間加熱撹拌した。放冷後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残さを水で希釈後、ジエチルエーテルで洗浄した。氷冷下、水層に１規定塩酸水を徐々に加え、液性を酸性とした後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さにジエチルエーテル／ｎ－ヘキサンからなる混合溶媒を加え、生じた析出物をろ取、乾燥し、標記化合物（１．５１ｇ，８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７３（３Ｈ，ｓ），３．３２－３．４０（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｓ），６．３８－６．４８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［（Ｍ＋１）＋］．
［α］Ｄ＝＋１２０．５°（Ｃ＝１．００，メタノール，２５℃）．
 
参考例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
工程１：エチル　Ｎ－ベンジル－Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］グリシナート
１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸（２３．５ｇ，１００ｍｍｏｌ），エチル　Ｎ－ベンジルグリシナート（１９．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３５ｍｌ）溶液に氷冷下、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え室温にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、１規定塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（３５．７ｇ，８７％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（２Ｈ，ｂｒ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２５（２Ｈ，ｂｒ），１．６６（２Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１９－７．３１（１０Ｈ，ｍ）．
 
工程２：７－ベンジル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
上記工程１で得た化合物（３５．５ｇ，８６．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７００ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（３．６ｇ）を加え水素雰囲気下、２時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２０ｇ，１００％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３－１．００（２Ｈ，ｍ），１．５５－１．５９（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．２５－７．３７（５Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：７－ベンジル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程２で得た化合物（２０ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に，氷冷下ボラン－テトラヒドロフラン錯体（０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液）（３７５ｍｌ，０．３５ｍｏｌ）を加え，次いで１９時間加熱還流した。氷冷下、反応混合液にメタノール（１３０ｍｌ）を加え６０分間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さにエタノール（４５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１５０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１０．４ｇ，５９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４１－０．４４（２Ｈ，ｍ），０．５７－０．６０（２Ｈ，ｍ），１．４９（１Ｈ，ｂｒ），２．２２（２Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），７．２２－７．３２（５Ｈ，ｍ）．
 
工程４：７－ベンジル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程３で得た化合物（１０．３ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７ｍｌ，１２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下無水トリフルオロ酢酸（８．５０ｍｌ，６１．１ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて希釈後、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（１５．５ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程５：４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
上記工程４で得た化合物（１５．５ｇ，５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液に，１規定塩酸／エタノール（１０５ｍｌ，１０５ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（３ｇ）を加え、水素雰囲気下１５時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残さにエタノール／ジエチルエーテルからなる混合溶媒を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１０．３ｇ，８３％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ：１．１８（４Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），９．７１（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－｛［４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－Ｌ－プロリン（４００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５０２ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。次いで、参考例２の工程５で得た化合物（４６０ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（５６０ｍｇ，７７％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．９８－１．１０（４Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．９５－２．０９（１Ｈ，ｍ），２．４９－２．５４（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．５４（３Ｈ，ｍ），３．６０－３．７５（５Ｈ，ｍ），４．７３－４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：７－［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物（５６０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶媒を減圧濃縮後、飽和重曹水（３０ｍｌ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（３８０ｍｇ，８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．９８－１．１１（４Ｈ，ｍ），２．００－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１０－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．７７（１Ｈ，ｍ），３．０４－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．６３－３．７８（４Ｈ，ｍ），４．０５－４．１３（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
工程１：メチル　Ｎ－ベンジル－Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］－Ｌ－アラニナート
氷冷下、メチル　Ｎ－ベンジル－Ｌ－アラニナート（５．２０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）および１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロパンカルボン酸（６．３０ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．０ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。減圧濃縮後、酢酸エチルにて希釈し、不溶物をろ去した後、ろ液を１規定塩酸水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：３（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（７．８０ｇ，７１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，７０℃）δ：１．０３－１．１１（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３－１．４７（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０－７．３４（１０Ｈ，ｍ）．
 
工程２：（６Ｓ）－７－ベンジル－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
上記工程１で得た化合物を、参考例２の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８－１．０７（２Ｈ，ｍ），１．３６（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．２６－７．３７（５Ｈ，ｍ）．
 
工程３：（６Ｓ）－７－ベンジル－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程２で得た化合物を、参考例２の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３０－０．３４（１Ｈ，ｍ），０．３６－０．４０（１Ｈ，ｍ），０．４８－０．５３（１Ｈ，ｍ），０．５５－０．６１（１Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２６－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．３Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２０－７．３４（６Ｈ，ｍ）．
 
工程４：（６Ｓ）－７－ベンジル－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程３で得た化合物を、参考例２の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６８（１Ｈ，ｍ），０．７９（１Ｈ，ｍ），０．９３（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３３（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．３Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２３－７．３４（５Ｈ，ｍ）．
 
工程５：（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
上記工程４で得た化合物を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），１．２７（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．５９（３Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
参考例２の工程５で得た化合物の代わりに参考例４の工程５で得た化合物を用い、参考例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．６９－０．７１（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２８－１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４９（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．６８（５Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６７－４．７５（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．６８－０．７７（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．１Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．１Ｈｚ），２．０１－２．２４（２Ｈ，ｍ），２．６５－２．６８（１Ｈ，ｍ），３．００－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．６１（３Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６６－４．６９（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５５．６，４．５Ｈｚ）．
 
参考例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 
工程１：メチル　Ｎ－ベンジル－Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］－Ｄ－アラニナート
メチル　Ｎ－ベンジル－Ｌ－アラニナートの代わりにメチル　Ｎ－ベンジル－Ｄ－アラニナートを用いて、参考例４の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．４８－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０－７．３２（１０Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
　上記工程１で得た化合物を、参考例２の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９７－１．０３（２Ｈ，ｍ），１．３４－１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１－１．８８（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５－７．３７（５Ｈ，ｍ）．
 
工程３：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－メチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程２で得た化合物を、参考例２の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３０－０．４０（２Ｈ，ｍ），０．４８－０．６１（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．２５－２．３３（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．３Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．０Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２０－７．３３（５Ｈ，ｍ）．
 
工程４：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程３で得た化合物を、参考例２の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６４－０．９２（３Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３０－１．３６（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．５Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），７．２３－７．３３（５Ｈ，ｍ）．
 
工程５：（６Ｒ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
上記工程４で得た化合物を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７０℃）δ：０．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），１．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．２４－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４０－３．４６（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８４（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－｛［（６Ｒ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
参考例２の工程５で得た化合物の代わりに参考例６の工程５で得た化合物を用い、参考例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．６８－０．７１（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｂｒｓ），１．２８－１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４７（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６－３．６８（５Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６９－４．７１（２Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ）．
 
工程２：（６Ｒ）－７－［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．６７－０．７３（１Ｈ，ｍ），０．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，５．０Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ），１．９４－２．２２（２Ｈ，ｍ），２．６５－２．６８（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３２．５，１３．０，４．２Ｈｚ），３．４３－３．６１（３Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０４－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５５．６，４．６Ｈｚ）．
 
参考例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 
工程１：メチル（２Ｓ）－２－｛ベンジル［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝ブタナート
メチル　Ｎ－ベンジル－Ｌ－アラニナートの代わりにメチル（２Ｓ）－２－（ベンジルアミノ）ブタナートを用いて、参考例４の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．７０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８３－０．８９（１Ｈ，ｍ），１．００－１．０６（１Ｈ，ｍ），１．０９－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．３０－１．３７（１Ｈ，ｍ），１．５８－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８３－１．９２（１Ｈ，ｍ），２．８７－２．９２（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．５０－４．５６（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），７．１７－７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－ベンジル－６－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
上記工程１で得た化合物を、参考例２の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３－０．９８（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．７９－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．９７（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．２５－７．３６（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：（６Ｓ）－７－ベンジル－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程２で得た化合物を、参考例２の工程３と同様に反応させた後、得られた化合物を参考例２の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．６５－０．７０（１Ｈ，ｍ），０．８５－０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１８－１．２３（１Ｈ，ｍ），１．４６－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．４５（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４０－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．１８－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３１（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程４：（６Ｓ）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
　上記工程３で得た化合物を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．８９－０．９４（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６－１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２５－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４１－１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．８５（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．２４－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．０６－４．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－２－｛［（６Ｓ）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシラート
氷冷下、（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－Ｌ－プロリン（５２０ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン（０．３５ｍｌ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。同温度にて１時間撹拌した後、参考例８の工程４で得た化合物（７３０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍｌ，５．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温にてさらに３時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（７８０ｍｇ，７７％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．６７－０．７３（２Ｈ，ｍ），０．８３－０．８８（３Ｈ，ｍ），１．２９－１．３３（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４５－１．５２（３Ｈ，ｍ），２．０７－２．１７（１Ｈ，ｍ），２．４３－２．４７（１Ｈ，ｍ），３．３６－３．７７（６Ｈ，ｍ），４．４０－４．５５（１Ｈ，ｍ），４．７０－４．８６（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－６－エチル－７－［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．６６－０．７５（２Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４３－１．５３（３Ｈ，ｍ），１．９６－２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１６－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．６７－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９１－２．９９（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．５７（４Ｈ，ｍ），４．０５－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．５３（１Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
工程１：メチル　（２Ｒ）－２－｛ベンジル［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］アミノ｝ブタナート
　メチル　Ｎ－ベンジル－Ｌ－アラニナートの代わりにメチル（２Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）ブタナートを用いて、参考例４の工程１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８５－０．９０（１Ｈ，ｍ），１．０２－１．０８（１Ｈ，ｍ），１．１１－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．３２－１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５９－１．６８（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．９３（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．３０－４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４９－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），７．１８－７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－エチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
上記工程１で得た化合物を、参考例２の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３－０．９８（２Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３５－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．９８（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．２５－７．３５（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９［（Ｍ＋１）＋］．
 
工程３：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程２で得た化合物を、参考例２の工程３と同様に反応させた後、得られた化合物を参考例２の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．６５－０．７０（１Ｈ，ｍ），０．８５－０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１８－１．２３（１Ｈ，ｍ），１．４６－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．４５（２Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．４０－３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．１８－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３１（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程４：（６Ｒ）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
　上記工程３で得た化合物を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７０℃）δ：０．８９－０．９４（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６－１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２５－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４１－１．４８（１Ｈ，ｍ），１．６６－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．８５（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．２４－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．０６－４．１４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－２－｛［（６Ｒ）－６－エチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシラート
参考例８の工程４で得た化合物の代わりに参考例１０の工程４で得た化合物を用い、参考例９の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．６９－０．７３（１Ｈ，ｍ），０．７６－０．８４（２Ｈ，ｍ），０．９３－０．９８（１Ｈ，ｍ），１．３０－１．３８（３Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．４４－１．５１（２Ｈ，ｍ），１．８５－２．０８（２Ｈ，ｍ），３．２５－３．６１（４Ｈ，ｍ），３．６６－３．７７（１Ｈ，ｍ），４．００－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．５８－４．８０（２Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５１．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－６－エチル－７－［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．６５－０．７２（１Ｈ，ｍ），０．７９－０．８５（３Ｈ，ｍ），１．２４－１．３２（１Ｈ，ｍ），１．４２－１．５５（４Ｈ，ｍ），１．８９－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．０７－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．５８（３Ｈ，ｍ），３．９７－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．５１－４．６４（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
工程１：メチル　Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）メチル］－Ｄ－ロイシナート
ベンジル（１－ホルミルシクロプロピル）カルバマート（３．０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、メチル　Ｄ－ロイシナート塩酸塩（２．７３ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（２．８ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（９．１６ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（２．２４ｇ，４７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６２－０．９４（４Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３７－１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７０－１．７７（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．２２－７．４２（５Ｈ，ｍ）．
 
工程２：メチル　Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）メチル］－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－ロイシナート
　上記工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６４－０．７６（１Ｈ，ｍ），０．７８－０．９７（２Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３２－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４２－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．８９（２Ｈ，ｍ），３．００－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７４－４．１８（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．９２－６．０８（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．４１（５Ｈ，ｍ）．
 
工程３：ベンジル　［１－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（１Ｒ）－１－（ヒドロキシメチル）－３－メチルブチル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］カルバマート
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（０．５０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に、上記工程２で得た化合物（１．９５ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。水および１０％クエン酸水を加え反応を停止した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：３（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（１．２６ｇ，６４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６９－１．０１（１０Ｈ，ｍ），１．３５－１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４５－１．５３（１Ｈ，ｍ），１．５６－１．６３（２Ｈ，ｍ），３．０９－４．００（５Ｈ，ｍ），４．９８－５．１３（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４－７．３８（５Ｈ，ｍ）．
 
工程４：４－ベンジル　７－ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｒ）－６－イソブチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４，７－ジカルボキシラート
上記工程３で得た化合物（１．２６ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）およびアゾジカンルボン酸ジイソプロピル（０．９３ｍｌ，４．４９ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら１８時間撹拌した。更に、トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）およびアゾジカンルボン酸ジイソプロピル（０．９３ｍｌ，４．４９ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（０．５７ｇ，４７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，６０℃）δ：０．４５－０．５４（１Ｈ，ｍ），０．６１－０．７１（１Ｈ，ｍ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９６－１．０５（１Ｈ，ｍ），１．２１－１．６２（１３Ｈ，ｍ），３．１１－３．２６（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．２３－７．３９（５Ｈ，ｍ）．
 
工程５：ベンジル（６Ｒ）－６－イソブチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシラート塩酸塩
上記工程４で得た化合物（０．５７ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下４規定塩酸／ジオキサン（８ｍｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら２４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物を無色固体として得た。
 
参考例１３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
工程１：ベンジル　（６Ｒ）－７－｛［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－イル］カルボニル｝－６－イソブチル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシラート
参考例８の工程４で得た化合物の代わりに参考例１２の工程５で得た化合物を用い、参考例９の工程１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．４４－０．５９（１Ｈ，ｍ），０．７６－０．９６（７Ｈ，ｍ），１．０４－１．５８（１５Ｈ，ｍ），１．６５－２．２３（１Ｈ，ｍ），２．８６－３．０９（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．３４－３．８０（３Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．４５－４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０３－５．３９（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．２８－７．４５（５Ｈ，ｍ）．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－｛［（６Ｒ）－６－イソブチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
　上記工程１で得た化合物（０．６５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、５％パラジウム炭素（０．１０ｇ）を加え水素雰囲気下、室温で１８時間接触還元を行った。触媒をセライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ジイイソプロピルアミン（１．３ｍｌ，７．５２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下無水トリフルオロ酢酸（０．５３ｍｌ，３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に室温に戻しながら２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、１０％クエン酸水、および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残さをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残さをクロロホルムで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル：エタノール＝４：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（０．２８ｇ，５９％）を淡黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
４，９－ジアザジスピロ［２．２．２．２］デカン　二塩酸塩
氷冷下、４，９－ジアザジスピロ［２．２．２．２］デカン－５，１０－ジオン（１．７０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（１．０２Ｍテトラヒドロフラン溶液）（４１ｍｌ，４１．６ｍｍｏｌ）を滴下した後、１８時間半加熱還流した。氷冷下、反応混合液にメタノール（５０ｍｌ）を加え６０分間撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さにエタノール（５０ｍｌ）、水（２５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２５ｍｌ）を加え、４時間加熱還流後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン（４．３ｍｌ，３１．２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ‐ｔｅｒｔ－ブチル（６．８０ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残さを酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残さに４規定塩酸／ジオキサン（５０ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残さにジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（２．００ｇ，９１％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．０２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４１（４Ｈ，ｓ），１０．３０（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－｛［９－（トリフルオロアセチル）－４，９－ジアザジスピロ［２．２．２．２］デカン－４－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
氷冷下、（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－Ｌ－プロリン（４６６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）および参考例１４で得た化合物（４２２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍｌ，６．６０ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１４ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１９時間撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残さをジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解しトリエチルアミン（０．５６ｍｌ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、氷冷後、無水トリフルオロ酢酸（０．２８ｍｌ，２．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて７時間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（３４９ｍｇ，３９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：１．１５－１．３３（１８Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３５．５，７．０Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｓ），３．５９－３．６９（５Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
 
工程２：４－［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－９－（トリフルオロアセチル）－４，９－ジアザジスピロ［２．２．２．２］デカン
　上記工程１で得た化合物を、参考例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０８－１．２３（８Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｓ），３．６７－３．７３（５Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ），５．９１（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－｛［（６Ｓ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－Ｌ－プロリンの代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリンを、また参考例２の工程５で得た化合物の代わりに参考例４の工程５で得た化合物を用い、参考例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ：０．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．１１（３Ｈ，ｂｒｓ），１．２５－１．２９（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２１－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０２－３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６５－３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７９－３．８７（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：（６Ｓ）－７－（４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ：０．７０－０．７４（２Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２３－１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４５－１．５１（１Ｈ，ｍ），２．３２－２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９２－３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１６－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｂｒｓ），３．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０２－４．０７（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－｛［（６Ｒ）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］－オクタ－７－イル］カルボニル｝ピロリジン－１－カルボキシラート
（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－Ｌ－プロリンの代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリンを、また参考例２の工程５で得た化合物の代わりに参考例６の工程５で得た化合物を用い、参考例３の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．１１（３Ｈ，ｂｒｓ），１．２５－１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４６－１．５２（２Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８２－２．９２（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６４－３．８６（３Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
 
工程２：（６Ｒ）－７－（４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリル）－６－メチル－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程１で得た化合物を、参考例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δ：０．６６－０．８３（２Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２２－１．２８（１Ｈ，ｍ），１．４４－１．５１（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．４６（２Ｈ，ｍ），２．９２－３．０１（２Ｈ，ｍ），３．２２－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４３－３．６０（３Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例１８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
工程１：メチル　Ｎ－ベンジル－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルセリナート
メチル　Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリナート塩酸塩（１２．０ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（９．５ｍｌ，６８．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（６．３７ｍｌ，６３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３．２３ｇ，８６．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水（１００ｍｌ）を加え、減圧濃縮した後、残さを酢酸エチルで希釈し、析出した不溶物をろ去した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物（１５．３ｇ，１００％）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（９Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５５－３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７０－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．２３－７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程２：メチル　Ｎ－ベンジル－Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルセリナート
メチル　Ｎ－ベンジル－Ｌ－アラニナートの代わりに上記工程１で得た化合物を用いて、参考例４の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．９４－０．９７（２Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），１．１６－１．２４（２Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６３－３．７２（２Ｈ，ｍ），４．４６－４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６０－４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），４．９４－５．０１（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程３：７－ベンジル－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
　上記工程２で得た化合物を、参考例２の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，５０℃）δ：０．８８－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．１５（９Ｈ，ｓ），１．３６－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．８３（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２０．５，９．６，３．１Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４－７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［（Ｍ－ｔＢｕ）＋］．
 
工程４：７－ベンジル－６－（ヒドロキシメチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
　上記工程３で得た化合物（１０．５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した後、４０℃にてさらに６時間加熱撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、トルエン共沸し、残さを酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール＝１５：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（７．１５ｇ，８３％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９６－１．０６（２Ｈ，ｍ），１．３６－１．４２（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．８０（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．０５（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｓ），３．９１－４．００（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．２５－７．４２（６Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程５：７－ベンジル－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
　上記工程４で得た化合物（７．１５ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５ｍｌ，３２．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（６６０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４．９０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１６時間撹拌した後、反応液に氷水（２００ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（８．６３ｇ，８５％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．９１－１．００（２Ｈ，ｍ），１．４０－１．４６（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．８１（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．９４（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．５Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．２５－７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程６：７－ベンジル－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程５で得た化合物を、参考例２の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．３１－０．３８（２Ｈ，ｍ），０．５１－０．５９（２Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．４０－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．３Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．４Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．５Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．４Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．２１－７．３７（５Ｈ，ｍ）．．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程７：７－ベンジル－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程６で得た化合物を、参考例２の工程４と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．００（３Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），０．６１－０．６８（１Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．８５－０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１８－１．２５（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．４５－２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．５８（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．４１（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．８Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．１Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．１６－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．２８（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程８：６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　上記工程７で得た化合物を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．０８（６Ｈ，ｓ），０．７６－０．８０（１Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．９１－０．９４（１Ｈ，ｍ），１．１０－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．３６－１．４２（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．０４－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．２９（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．０Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ），４．０４－４．１２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－｛［（６Ｒ）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシラート（異性体Ａ）および　ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－｛［（６Ｓ）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシラート（異性体Ｂ）
参考例８の工程４で得た化合物の代わりに上記工程８で得た化合物を用い、参考例９の工程１と同様に反応させた後、生成したジアステレオ混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（ｖ／ｖ）］にて分離し、標記化合物をそれぞれ無色固体として得た。
異性体Ａ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．００（３Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），０．６８－０．７６（１Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．８５－０．８７（１Ｈ，ｍ），１．２３－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．４０－１．４５（１Ｈ，ｍ），１．９９－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．４９（１Ｈ，ｍ），３．３３－３．７７（７Ｈ，ｍ），４．１２－４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３４－４．４８（１Ｈ，ｍ），４．６０－４．７６（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
異性体Ｂ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：－０．０１（３Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），０．６６－０．７５（１Ｈ，ｍ），０．８３（９Ｈ，ｓ），１．２６－１．３４（３Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．７４－１．９６（２Ｈ，ｍ），３．２７－３．７３（７Ｈ，ｍ），４．１２－４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３８－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６８－４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０［（Ｍ＋Ｎａ）＋］．
 
参考例１９
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（６Ｒ）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－７－［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１８の工程９で得た化合物（異性体Ａ）を、参考例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．０１（６Ｈ，ｓ），０．６６－０．７９（２Ｈ，ｍ），０．８３（９Ｈ，ｓ），１．２０－１．３１（１Ｈ，ｍ），１．３７－１．４７（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０７（１Ｈ，ｍ），２．０９－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８０－２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３９－３．７１（６Ｈ，ｍ），３．９８－４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３５－４．５３（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
 
参考例２０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（６Ｓ）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－７－［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
　参考例１８の工程９で得た化合物（異性体Ｂ）を、参考例３の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．０１（６Ｈ，ｓ），０．６７－０．７３（１Ｈ，ｍ），０．８３（９Ｈ，ｓ），１．２０－１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３８－１．４７（１Ｈ，ｍ），１．８９－２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６８－２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８５－２．９２（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．７２（４Ｈ，ｍ），４．０２－４．１９（２Ｈ，ｍ），４．３９－４．５３（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５５．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
参考例２１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　７－ベンジル－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシラート
参考例１８の工程７の得た化合物を、実施例１の工程２と同様に反応させた後、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．００（６Ｈ，ｓ），０．３９－０．４６（１Ｈ，ｍ），０．６０－０．７０（２Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．９７－１．０２（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．３Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．６Ｈｚ），３．７９－３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），７．１３－７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２７（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル　６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシラート
上記工程１で得た化合物を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．４８－０．５７（２Ｈ，ｍ），０．７８－０．８３（１Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．１４－１．２０（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．６２－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．０Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．２Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル　（６Ｒ）－７－（｛（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－４－フルオロピロリジン－２－イルカルボニル）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシラート（異性体Ａ）およびｔｅｒｔ－ブチル　（６Ｓ）－７－（｛（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－４－フルオロピロリジン－２－イルカルボニル）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシラート（異性体Ｂ）
参考例８の工程４で得た化合物の代わりに、上記工程２で得た化合物を用い、参考例９の工程１と同様に反応させた後、参考例１８の工程９と同様に、生成したジアステレオ混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、標記化合物をそれぞれ無色固体として得た。
異性体Ａ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：－０．０６（３Ｈ，ｂｒｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），０．４６－０．５２（１Ｈ，ｍ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．９４－１．０４（１Ｈ，ｍ），１．１５－１．２８（２Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．９２－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．７１－２．８３（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．２９（１Ｈ，ｍ），３．４２－３．６４（４Ｈ，ｍ），３．６９－３．７８（１Ｈ，ｍ），４．１０－４．２４（１Ｈ，ｍ），４．５７－５．１２（４Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５２．７Ｈｚ），７．２４－７．３３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８［（Ｍ＋Ｎａ）］＋．
異性体Ｂ：１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：－０．０１（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），０．７４－０．７９（１Ｈ，ｍ），０．７９－０．８５（１Ｈ，ｍ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．９５－１．０４（１Ｈ，ｍ），１．２２－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．８０－２．０１（２Ｈ，ｍ），３．１９－３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６７－３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９８－４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３１－４．４５（１Ｈ，ｍ），４．７８－４．８４（１Ｈ，ｍ），４．８７－５．１０（２Ｈ，ｍ），５．２１，５．２８（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｄ，Ｊ＝５５．２，５４．２Ｈｚ），７．２３－７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８［（Ｍ＋Ｎａ）］＋．
 
参考例２２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
ｔｅｒｔ－ブチル　（６Ｒ）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－７－［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシラート
参考例２１の工程３で得た化合物（異性体Ａ）を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．４９－０．５９（２Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．０７－１．１４（１Ｈ，ｍ），１．３１－１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．１６－２．３４（２Ｈ，ｍ），３．００－３．４３（６Ｈ，ｍ），３．５５－３．７７（２Ｈ，ｍ），３．９５－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２９－４．３８（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［（Ｍ＋１）］＋．
 
参考例２３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
ｔｅｒｔ－ブチル　（６Ｓ）－６－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－７－［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシラート
参考例２１の工程３で得た化合物（異性体Ｂ）を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，９０℃）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．５１－０．５８（１Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．０７－１．１６（１Ｈ，ｍ），１．３０－１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９４－２．１３（２Ｈ，ｍ），３．０３－３．２０（３Ｈ，ｍ），３．２７－３．４１（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５９－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．９０－４．１１（２Ｈ，ｍ），４．４３－４．６３（２Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２［（Ｍ＋１）］＋．
 
参考例２４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
工程１：メチル　Ｎ－ベンジル－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリナート
メチル　Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリナート塩酸塩（１２ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、酢酸（６．５０ｍｌ，１１４ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（６．２５ｍｌ，６１．８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、７５ｍｌ）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応液を濃縮、水にて希釈し氷冷下、炭酸水素ナトリウムにて中和、クロロホルムで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー［酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（７．７５ｇ，５２％）を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（９Ｈ，ｓ），２．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５５－３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７０－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．２３－７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６６［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程２：メチル　Ｎ－ベンジル－Ｎ－［（１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロプロピル）カルボニル］－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｌ－セリナート
メチル　Ｎ－ベンジル－Ｌ－アラニナートの代わりに、上記工程１で得た化合物を用いて、参考例４の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９４－０．９８（２Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），１．１６－１．２４（２Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６３－３．７２（２Ｈ，ｍ），４．４６－４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６０－４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），４．９４－５．０１（２Ｈ，ｍ），７．１６－７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程３：（６Ｓ）－７－ベンジル－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５，８－ジオン
上記工程２で得た化合物を、参考例２の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８－０．９７（２Ｈ，ｍ），１．１５（９Ｈ，ｓ），１．３６－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．８３（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２０．５，９．６，３．１Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４－７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程４：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシメチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程３で得た化合物を、参考例２の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３０－０．３８（２Ｈ，ｍ），０．４８－０．５９（２Ｈ，ｍ），１．１９（９Ｈ，ｓ），１．６２（１Ｈ，ｂｒ），２．２７（２Ｈ，ＡＢ　ｔｙｐｅ　ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），２．４０－２．４８（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．２Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．２Ｈｚ），３．３４－３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．２１－７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程５：［（６Ｒ）－７－ベンジル－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－６－イル］メタノール
上記工程４で得た化合物を、参考例１８の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３３－０．４３（２Ｈ，ｍ），０．５２－０．６１（２Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｂｒ），２．３６－２．４５（３Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．５Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），７．２４－７．３２（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３３［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル　（６Ｒ）－７－ベンジル－６－（ヒドロキシメチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシラート
上記工程５で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，１００oＣ）δ：０．４４－０．４９（１Ｈ，ｍ），０．６２－０．７２（２Ｈ，ｍ），１．００－１．０５（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１．２Ｈｚ），２．４１－２．４６（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．５Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．４０－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．６６－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６－７．３０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル　（６Ｒ）－７－ベンジル－６－（フルオロメチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシラート
上記工程６で得た化合物（３６０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液を－７８℃に冷却した。次いで、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．２６ｍｌ，１．４１ｍｍｏｌ）を滴下、徐々に昇温し２０時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液にて中和しクロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ去、溶媒を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー［酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：１０（ｖ／ｖ）］にて精製し、標記化合物（３２５ｍｇ，９０％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，１００oＣ）δ：０．６０－０．６７（２Ｈ，ｍ），０．７９－０．９０（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．８３－２．９３（２Ｈ，ｍ），３．３５－３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７２－３．７９（１Ｈ，ｍ），４．６６－４．８１（１Ｈ，ｍ），７．１９－７．３１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程８：（６Ｒ）－７－ベンジル－６－（フルオロメチル）－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン
上記工程７で得た化合物を、参考例１２の工程５と同様に反応させた後、参考例２の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，１００oＣ）δ：０．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），０．９２（２Ｈ，ｂｒ），２．５５，２．７６（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ），２．９４（２Ｈ，ｓ），２．９５－２．９８（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．７３－３．９４（２Ｈ，ｍ），４．７４，４．８６（１Ｈ，ｅａｃｈ　ｂｒ），７．２０－７．３１（５Ｈ，ｍ）．
 
工程９：（６Ｒ）－６－（フルオロメチル）－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
上記工程８で得た化合物を、参考例２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，１００oＣ）δ：１．０６－１．１１（４Ｈ，ｍ），２．６５－２．９０（３Ｈ，ｍ），３．３７－３．６５（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｂｒ），５．２１－５．３４（１Ｈ，ｍ），９．５５（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１［（Ｍ＋１）］＋．
 
参考例２５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－｛［（６Ｒ）－６－（フルオロメチル）－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタ－７－イル］カルボニル｝－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシラート
参考例８の工程４で得た化合物の代わりに、参考例２４の工程９で得た化合物を用い、参考例９の工程１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５６［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程２：（６Ｒ）－６－（フルオロメチル）－７－［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリル］－４－（トリフルオロアセチル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩
上記工程１で得た化合物を、参考例１２の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ，１００oＣ）δ：１．０７－１．１１（４Ｈ，ｍ），２．０４－２．３１（１Ｈ，ｍ），２．６５－２．７３（１Ｈ，ｍ），３．１３－３．２３（２Ｈ，ｍ），３．４３－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６２－３．７５（２Ｈ，ｍ），４．２０－４．３７（２Ｈ，ｍ），４．５７－４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９２－４．９８（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．２Ｈｚ），９．７７（２Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［（Ｍ＋１）］＋．
 
参考例２６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
工程１：３，４－ビス（４－クロロフェニル）－１，２，５－チアジアゾール　１，１－ジオキシド
１，２－ビス（４－クロロフェニル）エタン－１，２－ジオンを原料に用い、参考例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
 
工程２：３，４－ビス（４－クロロフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１，２，５－チアジアゾール　１，１－ジオキシド
上記工程１で得た化合物（１０．０ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）懸濁溶液に、０℃にてメチルマグネシウムブロマイド（０．８９Ｍテトラヒドロフラン溶液、４３．１ｍｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌後、１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和重曹水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物（１１．１ｇ、定量的）を無色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（３Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），７．３０－７．４８（６Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
 
工程３：（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－３，４－ビス（４－クロロフェニル）－３－メチル－１，２，５－チアジアゾリジン　１，１－ジオキシド
上記工程２で得た化合物を、参考例１の工程８と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（３Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
 
工程４：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－１，２－ビス（４－クロロフェニル）プロパン－１，２－ジアミン
上記工程３で得た化合物を、参考例１の工程９と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５－７．２８（４Ｈ，ｍ）．
 
工程５：（１Ｒ，２Ｓ）－１，２－ビス（４－クロロフェニル）プロパン－１，２－ジアミン
上記工程４で得た化合物を、参考例１の工程１０と同様に光学分割し、標記化合物を無色固体として得た。
［α］Ｄ＝＋６９．２°（ｃ．１．０５，メタノール，２３℃）
 
工程６：（４Ｓ，５Ｒ）－４，５－ビス（４－クロロフェニル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
上記工程５で得た化合物を、参考例１の工程１１と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１．７１（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ），７．１７－７．１２（４Ｈ，ｍ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）．
 
工程７：エチル　（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
上記工程６で得た化合物を、参考例１の工程１２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．２８－３．４７（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．４５－７．１８（８Ｈ，ｍ）．
 
工程８：（５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ビス（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
上記工程７で得た化合物を、参考例１の工程１３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｓ），２．９９－３．６７（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．４４－７．４３（８Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７［（Ｍ＋１）］＋．
 
参考例２７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 
工程１：エチル　２－アミノ－２－（４－クロロフェニル）プロパナート
１－（６－クロロピリジン－３－イル）エタノンの代わりに、４’－クロロアセトフェノンを用い、参考例１の工程１と同様に反応させ、標記化合物を黄色油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程２：エチル　２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－（４－クロロフェニル）プロパナート
上記工程１で得た化合物を、参考例１の工程２と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｂｒｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），４．０８－４．２１（２Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．２９－７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３６－７．４１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０［（Ｍ＋Ｎａ）］＋．
 
 
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル　［１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
上記工程２で得た化合物を、参考例１の工程３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｂｒｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｂｒ），７．３１－７．３９（４Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｓ）．
 
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］カルバマート
上記工程３で得た化合物を、参考例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｂｒｓ），１．５５（３Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ），６．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．０２－７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６［（Ｍ＋Ｎａ）］＋．
 
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
上記工程４で得た化合物を、参考例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（９Ｈ，ｂｒｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｂｒ），７．２８－７．４２（７Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［（Ｍ＋Ｎａ）］＋．
 
工程６：２－アミノ－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（４－クロロフェニル）プロパン－１－オン
上記工程５で得た化合物を、参考例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１２［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程７：４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１，２，５－チアジアゾール　１，１－ジオキシド
上記工程６で得た化合物を、参考例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（３Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｂｒ），７．３４－７．５４（７Ｈ，ｍ）．
 
工程８：（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－４－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－３－メチル－１，２，５－チアジアゾール　１，１－ジオキシド
上記工程７で得た化合物を、参考例１の工程８と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（３Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７－７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４－７．９７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程９：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（４－クロロフェニル）プロパン－１，２－ジアミン
上記工程８で得た化合物を、参考例１の工程９と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５０（４Ｈ，ｒｂｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（４Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程１０：（１Ｒ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－（４－クロロフェニル）プロパン－１，２－ジアミン
上記工程９で得た化合物を、参考例１の工程１０と同様に光学分割し、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３［（Ｍ＋１）］＋．
［α］Ｄ＝＋６７．４°（ｃ＝１．０，クロロホルム，２５℃）
 
工程１１：（４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－４－（４－クロロフェニル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
上記工程１０で得た化合物を、参考例１の工程１１と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた
 
工程１２：エチル　（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
上記工程１１で得た化合物を、参考例１の工程１２と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８０（３Ｈ，ｓ），３．３５－３．３７（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｓ），６．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０７－７．１２（５Ｈ，ｍ）．
 
工程１３：（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
上記工程１２で得た化合物を、実施例１の工程１３と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ），１．８９（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），７．２０－７．３８（７Ｈ，ｍ）．
 
参考例２８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］カルバマート
４－クロロ－３－フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに、４－クロロフェニルマグネシウムブロミドを用い、参考例１の工程４と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｂｒｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ），５．１７（１Ｈ，ｂｒ），６．７４－６．８１（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂｒ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ）．
 
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル　［２－（４－クロロフェニル）－１－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチル－２－オキソエチル］カルバマート
上記工程１で得た化合物を、実施例１の工程５と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（９Ｈ，ｂｒｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｂｒ），７．２８－７．３５（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
 
工程３：２－アミノ－１－（４－クロロフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１－オン
上記工程２で得た化合物を、実施例１の工程６と同様に反応させ、標記化合物を無色油状物質として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程４：２－クロロ－５－［４－（４－クロロフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－２，３－ジヒドロ－１，２，５－チアジアゾール－３－イル］ピリジン
上記工程３で得た化合物を、実施例１の工程７と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（３Ｈ，ｓ），７．５３－７．６２（３Ｈ，ｍ），７．７２－７．８０（３Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５６［（Ｍ＋Ｈ）］＋．
 
工程５：（３Ｓ＊，４Ｒ＊）－２－クロロ－５－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－（４－クロロフェニル）－３－メチル－１，１－ジオキシド－１，２，５－チアジアゾリジン－３－イル］ピリジン
上記工程４で得た化合物を、実施例１の工程８と同様に反応させ、標記化合物を無色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．０１－８．０６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程６：（１Ｒ＊，２Ｓ＊）－１－（４－クロロフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１，２－ジアミン
上記工程５で得た化合物を、実施例１の工程９と同様に反応させ、標記化合物を淡黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７－７．２２（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程７：（１Ｒ，２Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－２－（６－クロロピリジン－３－イル）プロパン－１，２－ジアミン
上記工程６で得た化合物を、実施例１の工程１０と同様に光学分割し、標記化合物を無黄色油状物質として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５８（４Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７－７．２２（３Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
［α］Ｄ＝＋６９．４°（ｃ＝２．０，クロロホルム，２４°Ｃ）
 
工程８：（４Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロフェニル）－４－（６－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルイミダゾリジン－２－チオン
上記工程７で得た化合物を、実施例１の工程１１と同様に反応させ、標記化合物を無固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９３（３Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５－７．３０（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程９：エチル　（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキシラート
上記工程８で得た化合物を、実施例１の工程１２と同様に反応させ、標記化合物を無固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８３（３Ｈ，ｓ），３．３２－３．４３（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｓ），６．６８－６．８１（２Ｈ，ｂｒｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６［（Ｍ＋１）］＋．
 
工程１０：（５Ｒ，６Ｓ）－５－（４－クロロフェニル）－６－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－イソプロピル－６－メチル－５，６－ジヒドロイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸
上記工程９で得た化合物を、実施例１の工程１３と同様に反応させ、標記化合物を無固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７２（３Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｓ），６．４６－６．６２（２Ｈ，ｍ），７．１５－７．２９（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８［（Ｍ＋１）］＋．
 
（試験例１　Ｍｄｍ２／ｐ５３結合アッセイ）
　蛋白質緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７．４，　１５０ｍＭ　ＮａＣｌ，　０．１％　ＢＳＡ）を用いて、Ｈｉｓ－ｐ５３（ｐ５３の１～１３２番目のアミノ酸からなるｐ５３部分蛋白質とヒスチジン蛋白質との融合蛋白質）およびＧＳＴ－Ｍｄｍ２（Ｍｄｍ２の２５～１０８番目のアミノ酸であって、３３番目のロイシン残基をグルタミン酸に変換したＭｄｍ２部分蛋白質とグルタチオントランスフェラーゼとの融合蛋白質）の蛋白質をそれぞれ６．２５ｎＭ含む蛋白質希釈溶液を作成した。この蛋白質希釈溶液を、３８４ウェルプレート（３８４－ｗｅｌｌ　ｌｏｗ　ｖｏｌｕｍｅ　ＮＢＣ，Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６７６）の各ウェルに８μＬずつ添加した。
　次に、ＤＭＳＯを用いて試験化合物を希釈し、この希釈液を１０％含む蛋白質緩衝液を作製し、各ウェルに４μＬずつ添加した。
　続いて、抗体希釈緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ　ｐＨ７．４，　１５０ｍＭ　ＮａＣｌ，　０．１％　ＢＳＡ，０．５Ｍ　ＫＦ）を用いて、ＸＬ６６５標識抗Ｈｉｓ抗体（ＨＴＲＦ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉ－６ＨＩＳ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｌａｂｅｌｅｄ　ｗｉｔｈ　ＸＬ６６５（カタログ番号６１ＨＩＳＸＬＢ）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ／Ｃｉｓｂｏｉｏ　Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）およびユーロピウム（Ｅｕ）標識抗ＧＳＴ抗体（ＨＴＲＦ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉ－ＧＳＴ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｌａｂｅｌｅｄ　ｗｉｔｈ　ｅｕｒｏｐｉｕｍ　ｃｒｙｐｔａｔｅ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ／Ｃｉｓｂｏｉｏ　Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、カタログ番号６１ＧＳＴＫＬＢ）をそれぞれ２．５μｇ／ｍＬおよび０．３２５μｇ／ｍＬの濃度で含む溶液を作製し、各ウェルに８μＬずつ添加した（反応液総量：２０μｌ／ウェル）。その後、プレートを２５℃で１時間放置した。
　励起波長３２０ｎｍにおける６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの時間分解蛍光をプレートリーダー（ＡＲＶＯｓｘ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、またはＰＨＥＲＡｓｔａｒ，　ＢＭＧＬＡＢＴＥＣＨ）を用いて測定した。計測値（ＲＦＵ　６２０ｎｍとＲＦＵ　６６５ｎｍ）を用いて、以下の式にてＲａｔｉｏ（Ｒ）を算出した。
Ｒ＝（ＲＦＵ　６６５ｎｍ－ＢＩ－Ｃ×ＲＦＵ　６２０ｎｍ）／ＲＦＵ　６２０ｎｍ
ＢＩ：各蛋白質、化合物、および抗体を添加していない反応液（各緩衝液のみ）の６６５ｎｍの計測値
　Ｃ（補正係数）＝（Ａ－ＢＩ）／Ｄ
　ＡおよびＤは、Ｅｕ標識抗ＧＳＴ抗体溶液のみを添加した反応液の６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの各計測値
　Ｈｉｓ－ｐ５３、ＧＳＴ－Ｍｄｍ２、試験化合物および各抗体を添加したウェルから算出したＲ値をＲ（ｓａｍｐｌｅ）とし、Ｈｉｓ－ｐ５３、ＧＳＴ－Ｍｄｍ２および各抗体を添加したが試験化合物を添加していないウェルから算出したＲ値をＲ（ｃｏｎｔｒｏｌ）とし、ＧＳＴ－Ｍｄｍ２、試験化合物および各抗体を添加したがＨｉｓ－ｐ５３を添加していないウェルから算出したＲ値をＲ（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）として、下記の式からＴ／Ｃを算出し、シグモイドフィッティングを行い、Ｍｄｍ２／ｐ５３結合に対するＩＣ５０値を算出した。結果を表１に示す。
　Ｔ／Ｃ＝（Ｒ（ｓａｍｐｌｅ）－Ｒ（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ））／（Ｒ（ｃｏｎｔｒｏｌ）－Ｒ（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ））
　結果を表２０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
 
（試験例２　抗細胞試験）
　野性型ｐ５３を有するヒト肺癌由来細胞株ＮＣＩ－Ｈ４６０を用いて抗細胞試験を実施した。
　ＮＣＩ－Ｈ４６０細胞を、培地（１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地）に懸濁し、９６ウェルのマルチウェルプレートにそれぞれ５００細胞／１５０μＬ／ウェルで播種した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、これを培地で希釈して検体溶液とした（ＤＭＳＯ濃度　１％以下）。播種の翌日、試験化合物を添加していない培地または検体溶液を、各ウェルに５０μＬずつ添加した。細胞播種翌日に培地を５０μＬずつ添加した直後と、検体溶液または培地を細胞に添加し、３７℃、５％　ＣＯ２で３日間培養した後に、ＭＴＴアッセイを実施した。ＭＴＴアッセイは以下のように実施した。
　リン酸緩衝液（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅｓ）を用いて５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロマイド，Ｓｉｇｍａ，Ｍ－２１２８）溶液を作製し、このＭＴＴ溶液を２０μＬずつ各ウェルに添加した。その後、プレートを３７℃、５％　ＣＯ２下で４時間培養した。プレートを１２００ｒｐｍで５分間遠心処理した後、培養上清をディスペンサーにて吸引除去した。ＤＭＳＯを各ウェルに１５０μＬずつ添加し、生成されたフォルマザンを溶解した。プレートミキサーを用いてプレートを撹拌することにより、各ウェルの発色を均一にした。各ウェルの吸光度をＯＤ　５４０ｎｍ、ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　６６０ｎｍの条件下、プレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＰＬＵＳ３８４，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＣＡ　ＵＳＡ）を用いて測定した。
　検体溶液添加当日に測定したＯＤ値をＳとし、検体溶液添加の３日後に測定したＯＤ値をＴとし、ＤＭＳＯ希釈液添加の３日後に測定したＯＤ値をＣとし、下記の計算式より各濃度におけるＴ／Ｃ（％）を求めて用量反応曲線を描き、５０％増殖抑制濃度（ＧＩ５０値）を算出した。
　Ｔ／Ｃ（％）＝（Ｔ－Ｓ）／（Ｃ－Ｓ）×１００
　実施例１～６、８～１０、１５、１６、１８～２５、２７，２９、３１の化合物はＧＩ５０（μＭ）＜０．４の抗細胞効果を示した。実施例７、１１～１４、１７、２６、２８、３０の化合物は０．４≦ＧＩ５０＜２．５（μＭ）の抗細胞効果を示した。
 
（試験例３　抗腫瘍試験）
　ヒト骨肉腫細胞株ＳＪＳＡ－１またはＳＪＳＡ－１－ＲＥ（ＳＪＳＡ－１にｐ５３レポーター遺伝子を組み込んだ細胞）をヌードマウス（ＢＡＬＢ／Ｃ－ｎｕ／ｎｕ　ＳＬＣ、雄、日本エスエルシー）に皮下移植し、腫瘍の大きさが１００～２００ｍｍ３程度に達した時点で群分けした（６匹／群）。試験化合物を０．５％　メチルセルロース溶液に懸濁させ、５０ｍｇ／ｋｇで一日二回（ｂｉｄ）、４日間連続経口投与した。２日間休薬後にマウスを解剖し、腫瘍を摘出後、その重量を測定した。
　抗腫瘍効果（ＩＲ（％））は次式により算出した。
　ＩＲ（％）＝[１―（化合物投与群の平均腫瘍重量／無処置対照群の平均腫瘍重量）]　×１００
　実施例２の化合物は５０＜ＩＲ（％）＜７０、実施例３、４、６、９の化合物は７０＜ＩＲ（％）＜１００の抗腫瘍効果を示した。
 
（試験例４　代謝安定性試験）
　１００ｍＭ　ｐＨ７．４　リン酸緩衝液、３０ｍＭ　グルコース６リン酸、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、３ｕｎｉｔ／ｍＬ　グルコース６リン酸　１－デヒドロゲナーゼ、０．３－１．５ｍｇＰ／ｍＬのヒト肝ミクロソームを含む反応液１００μＬに３μＭの試験化合物を含む１００ｍＭ　ｐＨ７．４　リン酸緩衝液１００μＬを添加し、３７℃で２０分間インキュベートした後、３ｍＭのＮＡＤＰ＋を含む１００ｍＭ　ｐＨ７．４　リン酸緩衝液７０μＬを加え、さらに３７℃で３０分間インキュベートすることによりミクロソーム代謝試験を実施した。化合物は、高速液体クロマトグラフ装置に接続した四重極型質量分析計を用いた内部標準法によって定量し、代謝安定性（化合物の残存率：ＭＳ％）は次式により求めた。
　ＭＳヒト％＝（ＮＡＤＰ＋を添加し３０分間インキュベート後の試験化合物のピーク面積比）／（ＮＡＤＰ＋添加前の試験化合物のピーク面積比）×１００
　（ピーク面積比＝試験化合物のピーク面積を内部標準物質のピーク面積で除したもの）
　結果を表２１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
（ＮＤ：Ｎｏｔ　Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ）

Claims (19)

  1. 一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    ［式（１）中、
    Ａｒ１は、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１～Ｃ６アルキル基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
    Ａｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいフェニル基、または、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいピリジル基を示し、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
    Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ５は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ６は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
    　Ｒ７は、ハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式（２）中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基、水素原子、または水酸基を示し、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、カルボキシ基または水素原子を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が一緒になってオキソ基を形成してもよく、また、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ結合する炭素原子とともにスピロ型もしくは縮合型の３～５員の飽和炭化水素環を形成してもよく、
    Ｒ４は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ５は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルバモイル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル基およびシアノ基から選ばれる１もしくは複数個の置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ６は、ハロゲン原子または水素原子を示し、
    　Ｒ７は、ハロゲン原子を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  3. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、１もしくは複数個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルカノイル基または水素原子である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基である請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  5. Ｒ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル基である請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
  6. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で表される化合物。
  7. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で表される化合物。
  8. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で表される化合物。
  9. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で表される化合物。
  10. 下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で表される化合物。
  11. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含むＭｄｍ２阻害剤。
  12. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む、ｐ５３とＭｄｍ２の結合阻害剤。
  13. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
  14. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  15. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の、医薬製造のための使用。
  16. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗癌剤。
  17. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を投与することを特徴とする癌の治療方法。
  18. 癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである請求項１６に記載の抗癌剤。
  19. 癌が、肺癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫および肉腫から選ばれるいずれかである請求項１７に記載の癌の治療方法。
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