ES2392796T3 - Moduladores de tipo indol del receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7 - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-3; R2 es hidrógeno, halo o ciano; y R3 es el grupo donde Ra es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o ciano.

Description

Moduladores de tipo indol del receptor nicotínico de acetilcolina alfa-7

Esta invención se refiere a nuevos derivados de indol que tienen actividad en la modulación del receptor nicotínico de acetilcolina a7 (nAChR). La invención también se refiere al uso de los derivados para tratar enfermedades y 5 trastornos mediados por la modulación del nAChR a7. Además, la invención se refiere a composiciones que contienen los derivados y a procesos para su preparación.

El neurotransmisor acetilcolina (ACh), por medio de la unión a receptores colinérgicos, produce la apertura de canales iónicos dentro del sistema de mamíferos. El sistema nervioso central (SNC) contiene dos tipos de receptor de ACh, receptores muscarínicos y nAChR. Los nAChR son canales iónicos de apertura por ligando que contienen 10 cinco subunidades (como revisiones, véase Colquhon et al. (1997) Advances in Pharmacology 39, 191-220; Williams et al. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205-223; Doherty et al. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41-50). La familia de genes de nAChR puede dividirse en dos grupos: los que codifican subunidades � y los que codifican subunidades a (como revisión, véase Karlin & Akabas (1995) Neuron 15, 1231-1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403-443). Tres de las subunidades a, a7, a8 y a9, pueden formar receptores funcionales cuando

15 se expresan solas y formar receptores homooligoméricos.

Ciertos estudios han indicado que los receptores nicotínicos neuronales juegan papeles importantes en la modulación de la neurotransmisión, cognición, inhibición sensorial y ansiedad (Zarei et al. Neuroscience 1999, 88, 755-764, Frazier et al. J. Neurosci. 1998, 18, 8228-8235, Radcliffe et al. J. Neurosci. 1998, 18, 7075-7083, Minana et al. Neuropharmacology 1998, 37, 847-857, Albuquerque et al. Toxicol. Lett. 1998, 102-103, 211-218, Neubauer, et

20 al. Neurology 1998, 51, 1608-1612, Stevens et al. Psychopharmacology 1998, 136, 320-327, Adler et al. Schizophrenia Bull. 1998, 24, 189-202); de esta manera, ha habido interés en el uso de compuestos que modulan estos receptores para tratar enfermedades del SNC.

Ciertos estudios de asociación (Freedman et al, Psychopharmacology (2004), 174(1), 54-64) que demuestran una asociación entre el locus de a7 y un déficit de inhibición sensorial que representa un endofenotipo importante de 25 esquizofrenia, ha sugerido un papel para los receptores a7 en la etiología de la esquizofrenia. Estos déficits de inhibición en pacientes se han revertido de forma transitoria por nicotina con una farmacología coherente con la acción a través de a7. Además, en modelos animales, la lesión de aferentes colinérgicos del prosencéfalo o el bloqueo farmacológico de receptores a7 induce déficits de inhibición sensorial similares que también pueden verse en las cepas de ratón endogámicas que expresan niveles reducidos del receptor a7. Se ha notificado que la nicotina

30 normaliza los déficits tanto en los animales lesionados como en cepas de ratones endogámicos, de nuevo con una farmacología compatible con la actividad en el receptor a7. Se ha notificado que el bloqueo farmacológico de los receptores a7 afecta negativamente a la memoria de trabajo a corto plazo de roedores, mientras que se ha notificado que la activación del receptor mejora el rendimiento en el mismo paradigma, implicando de esta manera a los receptores a7 como diana para la potenciación cognitiva.

35 Los nAChR a7 se caracterizan por su rápida cinética de activación y alta permeabilidad a Ca2+ en comparación con otros subtipos (Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 428-438,) y presentan una rápida desensibilización después de la exposición a agonistas. (Castro et al., Neurosci. Lett. 1993, 164, 137-140, Couturier et al., Neuron 1990, 5, 847-856, Alkondon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271, 494-506). Por lo tanto, el tratamiento con agonistas de a7 puede ser problemático porque tanto la acetilcolina como la nicotina muestran

40 activación seguida de bloqueo y/o desensibilización del receptor y, por lo tanto, el tratamiento crónico con un agonista puede producir un antagonismo aparente. Además, se ha demostrado que los agonistas presentan la máxima afinidad por el estado desensibilizado del receptor y, de esta manera, pueden mediar la desensibilización del receptor a concentraciones inferiores al umbral para la activación de receptores (Briggs y McKenna. Neuropharmacology 1998 37,1095-1102).

45 Este problema puede solucionarse por tratamiento con un modulador alostérico positivo (PAM). Los PAM aumentan la activación de nAChR a7 mediada por agonistas endógenos o exógenos sin activar el receptor por sí mismos, es decir en ausencia de agonista. Se han presentado varios PAM (Lightfoot et al. Progress in medicinal chemistry 46:131-71, 2008). El documento WO 0132619 describe compuesto de indol como moduladores alostéricos del receptor de nicotina.

50 De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-3; R2 es hidrógeno, halo o ciano; y R3 es el grupo

5 donde Ra es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano o dialquilamino C1-3. Como se usa en la presente memoria, un sustituyente alquilo C1-6 es un radical univalente obtenido por retirada de un átomo de hidrógeno de un alcano C1-6 acíclico. Dichos sustituyentes alquilo C1-6 incluyen metilo y etilo, y pueden ser de cadena lineal (es decir, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo) o de cadena ramificada (por ejemplo, 10 isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo y neopentilo). Como se usa en la presente memoria, un sustituyente halo se refiere a radicales flúor, cloro, bromo y yodo. En una realización, a menos que se indique lo contrario, cualquier sustituyente halo es cloro o bromo. Como se usa en la presente memoria, un sustituyente haloalquilo C1-6 es un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo, donde los sustituyentes halo pueden ser iguales o diferentes. Dichos sustituyentes 15 haloalquilo C1-6 incluyen monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1-cloro-2-fluoroetilo. Como se usa en la presente memoria, un sustituyente alcoxi C1-6 es un grupo de fórmula R-O-,en la que R es alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente. Dichos sustituyentes alcoxi incluyen metoxi y etoxi, y pueden ser de cadena lineal (es decir n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi y n-hexiloxi) o de cadena ramificada (por ejemplo, isopropoxi, isobutoxi, secbutoxi, terc-butoxi, isopentoxi y neopentoxi). 20 Como se usa en la presente memoria, un sustituyente haloalcoxi C1-6 es de fórmula Rx-O- en la que Rx es haloalquilo C1-6 como se ha definido anteriormente. Dichos sustituyentes haloalcoxi C1-6 incluyen monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y 1-cloro-2-fluoroetoxi y pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada. En una realización, R1 es hidrógeno. En una realización, R2 es hidrógeno. 25 En una realización más, R1 y R2 son hidrógeno. En una realización, Ra es bromo, cloro, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluoroetoxi o ciano. En una realización más, Ra es bromo, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluoroetoxi o ciano. En una realización más, Ra es trifluorometilo. En una realización, el compuesto se selecciona entre: 30 N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridincarboxamida; 6-bromo-N-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 6-ciano-N-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-7-bromo-1H-indol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridincarboxamida; 35 N-[(2-trifluorometil-7-ciano-1H-indol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridincarboxamida; N-[(1-metil-2-trifluorometilindol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridincarboxamida; o una sal de los mismos. En una realización más, el compuesto es N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3piridincarboxamida. Se apreciará que la presente invención pretende incluir compuestos que tengan cualquier combinación de las 40 realizaciones definidas anteriormente en la presente memoria.

Para evitar toda duda, a menos que se indique otra cosa, el término "sustituido" significa sustituido con uno o más grupos definidos. En el caso en que puedan seleccionarse grupos entre numerosos grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.

Para evitar toda duda, el término "independientemente" significa que cuando se selecciona más de un sustituyente entre varios sustituyentes posibles, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílicos o con ácidos organo-sulfónicos. Los ejemplos incluyen las sales de HCl, HBr, HI, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o bifosfato, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, camsilato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Para obtener informes acerca de las sales farmacéuticas adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977; P. L. Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; y Bighley et al., Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, Nueva York, 1996, volumen 13, pp. 453-497.

En una realización, la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable.

En la presente memoria, en lo sucesivo, los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también se citarán como "los compuestos de la invención".

Los compuestos de la invención están típicamente en forma sólida. En estado sólido, los compuestos de la invención pueden existir en forma cristalina, en forma no cristalina o como una mezcla de ambas. Para un compuesto de la invención que se encuentra en forma cristalina, el especialista en la técnica apreciará que se pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables en los cuales se incorporan moléculas de disolvente dentro de la red cristalina, durante la cristalización. Los solvatos pueden incluir disolventes no acuosos, tales como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina y EtOAc, o pueden incluir agua como disolvente que se incorpora en la red cristalina. Los solvatos en los que el agua es el disolvente que se incorpora en la estructura reticular cristalina se denominan típicamente "hidratos". Los hidratos incluyen los hidratos estequiométricos y también composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos estos solvatos.

El especialista apreciará además que los compuestos de la invención en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos de los mismos, pueden mostrar polimorfismo (es decir, la capacidad de aparecer en diferentes estructuras cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes se conocen típicamente como "polimorfos." La invención incluye todos estos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química, pero se diferencian en el empaquetamiento, la disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Por tanto, los polimorfos pueden tener propiedades físicas diferentes, tales como forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos muestran típicamente diferentes puntos de fusión, espectros de IR y patrones de difracción de polvo de rayos X, que pueden usarse para la identificación. El especialista en la técnica apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajustando las condiciones de reacción o los reactivos, empleados en la preparación del compuesto. Por ejemplo, cambios en la temperatura, presión, o disolvente, pueden dar lugar a polimorfos. Además, en ciertas condiciones, un polimorfo se puede convertir espontáneamente en otro polimorfo.

En un aspecto, la presente invención proporciona N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3piridincarboxamida en forma cristalina.

En otra realización, la presente invención proporciona N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3piridincarboxamida cristalina caracterizada porque proporciona un patrón XRPD sustancialmente de acuerdo con la Figura 1.

En una realización adicional, la presente invención proporciona N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-6(trifluorometil)-3-piridincarboxamida cristalina caracterizada porque proporciona un patrón XRPD que comprende picos sustancialmente como se exponen en la Tabla 1.

En otra realización, la presente invención proporciona N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3piridincarboxamida cristalina caracterizada porque proporciona un espectro de Raman sustancialmente de acuerdo con la Figura 2. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto, la invención proporciona un solvato, hidrato, profármaco o polimorfo de los compuestos de la invención.

Ciertos compuestos de la invención pueden estar presentes en una o más formas tautoméricas. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los tautómeros y sus mezclas.

Ciertos compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden existir en diversas formas estereoisoméricas. Los compuestos que tienen un centro quiral pueden estar presentes como enantiómeros o como una mezcla racémica que contiene enantiómeros. Los compuestos que tienen dos o más centros quirales pueden estar presentes como diastereoisómeros o enantiómeros. Por lo tanto, todos los

estereoisómeros (por ejemplo enantiómeros y diaestereoisómeros) y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las mezclas racémicas pueden separarse para dar su enantiómero individual usando HPLC preparativa usando una columna con una fase estacionaria quiral o resolverse para producir enantiómeros individuales utilizando métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Además, pueden

5 resolverse compuestos intermedios quirales y usarse para preparar enantiómeros individuales.

La invención también incluye todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención. Una variación isotópica del compuesto de la invención se define como una en la que al menos un átomo se remplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero que tiene diferente masa atómica que la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención 10 incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N,17O, 18O, 35S, 18F y 36Cl respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo, tal como 3H o 14C, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como el deuterio, es decir, 2H, 15 puede producir ciertas ventajas terapéuticas que surgen de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o unos requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención generalmente pueden prepararse mediante procedimientos convencionales, tales como los métodos ilustrativos, o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos y en las preparaciones que se muestran a continuación usando las variaciones isotópicas

20 apropiadas de los reactivos adecuados.

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante una diversidad de maneras. En los siguientes esquemas de reacción y en lo sucesivo en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, R1 a R3 son como se han definido en el primer aspecto. Estos procesos forman otros aspectos de la invención.

A lo largo de la memoria descriptiva, las fórmulas generales se designan por números romanos (I), (II), (III), (IV) etc. 25 Los subconjuntos de estas fórmulas generales se definen como (Ia), (Ib), (Ic), etc...(IVa), (IVb), (IVc) etc.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1 por acoplamiento de compuestos de fórmula (II) con compuestos de fórmula (III). Pueden usarse condiciones típicas que comprenden tratamiento con un agente de acoplamiento adecuado, tal como HATU, HOBt, DCC en un disolvente adecuado tal como DCM o DMF. Las condiciones alternativas comprenden conversión del ácido carboxílico (II) en el cloruro de acilo

30 correspondiente, usando cloruro de oxalilo en un disolvente adecuado (tal como THF o DCM) con una base adecuada (tal como trietilamina).

Como alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) a partir de otros compuestos de fórmula (I).

Por ejemplo, de acuerdo con el esquema de reacción 2, pueden prepararse compuestos de fórmula (Ia) en la que R2 35 es ciano, a partir de compuestos de fórmula (Ib), en la que R2 es bromo, por reacción con cianuro de cinc con un catalizador adecuado en un disolvente adecuado.

Esquema 2

Los compuestos de fórmula (IIIa), es decir, compuestos de fórmula (III) en la que R1 es hidrógeno, pueden prepararse de acuerdo con el esquema 3. El tratamiento de compuestos de fórmula (IV) con anhídrido trifluoroacético en presencia de una base (tal como trietilamina) en un disolvente adecuado (tal como DCM) da compuestos de fórmula (V). La halogenación de compuestos de fórmula (V) con una fuente de halógeno radical 5 adecuada tal como cloruro de sulfurilo o N-bromosuccinimida en un disolvente adecuado (tal como tetracloruro de carbono) da compuestos de fórmula (VI). El tratamiento de compuestos de fórmula (VI) con un derivado de fosfina (tal como trifenilfosfina) da compuestos de fórmula (VII), que pueden ciclarse para dar compuestos de fórmula (VIII). Las condiciones de ciclación típicas comprenden calentamiento en un disolvente adecuado (tal como DMF) a una temperatura por encima de 100 ºC. Los compuestos de fórmula (III) se obtienen por reducción de compuestos de

10 fórmula (VIII) con borano o borohidruro de níquel.

Pueden prepararse compuestos de fórmula (IIIb), es decir compuestos de fórmula (III) en la que R1 es alquilo C1-3, de acuerdo con el esquema de reacción 4, haciendo reaccionar compuestos de fórmula (VIII) con un haluro de alquilo adecuado (tal como yoduro de metilo) en presencia de una base (tal como hidruro sódico) en un disolvente

15 adecuado (tal como DMF) seguido de reducción usando borano o borohidruro de níquel.

Pueden prepararse sales de manera convencional por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la modulación alostérica positiva del nAChR a7 o enfermedades y afecciones que están asociadas con la

20 modulación del nAChR a7. Las enfermedades o afecciones mediadas por la modulación alostérica positiva del nAChR a7 o enfermedades y afecciones que están asociadas con la modulación del nAChR a7 incluyen (los números entre paréntesis que están después de las enfermedades indicadas se refieren al código de clasificación que se encuentra en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª Edición, publicado por la American Psychiatric Association (DSM-IV) y/o International Classification of Diseases, 10ª Edición (ICD-10):

25 1) Trastornos psicóticos, por ejemplo, esquizofrenia [incluidos los subtipos de tipo paranoide (295.30), de tipo desorganizado (295.10), de tipo catatónico (295.20), de tipo indiferenciado (295.90) y de tipo residual (295.60)]; trastorno esquizofreniforme (295.40); trastorno esquizoafectivo (295.70) [incluidos los subtipos de tipo bipolar y de tipo depresivo]; trastorno delirante (297.1) [incluidos los subtipos de tipo erotomaníaco, de tipo delirio de grandeza,

celotipia, de tipo persecutorio, de tipo somático, de tipo mixto y de tipo no especificado]; trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3); trastorno psicótico debido a una afección generalizada [incluidos los subtipos con delirios y con alucinaciones]; trastorno psicótico inducido por sustancias [incluidos los subtipos con delirios (293.81) y con alucinaciones (293.82)]; y trastorno psicótico no especificado de otra manera (298.9).

ii) deterioro cognitivo incluyendo, por ejemplo, el tratamiento del deterioro de funciones cognitivas que incluyen trastornos de atención, orientación, aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de amnesia global transitoria y pérdida de memoria asociada con la edad) y la función del lenguaje; así como deterioro cognitivo como resultado de apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, demencia relacionada con SIDA u otros estados de demencia tales como demencia de multi-infarto, demencia alcohólica, demencia relacionada con hipotiroidismo y demencia asociada con otros trastornos degenerativos tales como atrofía cerebelar y esclerosis lateral amiotrófica; otras afecciones agudas o subagudas que pueden provocar deterioro cognitivo tales como delirios o depresión (estados de pseudodemencia), traumatismo, traumatismo craneal, deterioro cognitivo relacionado con la edad, ictus, neurodegeneración, estados inducidos por drogas, agentes neurotóxicos, deterioro cognitivo moderado, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo relacionado con autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado con otras enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión y otros trastornos psisquiátricos, y trastornos cognitivos relacionados con tratamiento post-electroconvulsivo; y trastornos discinéticos tales como la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y las discinesias tardías.

iii) Depresión y trastornos del estado de ánimo, por ejemplo, episodios depresivos (incluyendo episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco); trastornos depresivos [que incluye el trastorno depresivo mayor, trastorno distímico (300,4), trastorno depresivo no especificado de otra manera (311)]; trastornos bipolares [que incluye trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (es decir, episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaníacos) (296,89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra manera (296,80)]; otros trastornos del estado emocional [incluido el trastorno del estado emocional debido a una afección generalizada (293.83), que incluye los subtipos con características depresivas, con episodio de tipo depresivo mayor, con características maníacas y con características mixtas]; trastorno del estado emocional inducido por sustancias (que incluye los subtipos con características depresivas, con características maníacas y con características mixtas); y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera (296,90).

iv) Trastornos de ansiedad, por ejemplo, trastorno de ansiedad social; ataque de pánico; agorafobia, trastorno de pánico; agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico (300,22); fobia específica (300,29) (incluidos los subtipos de tipo animal, de tipo de entorno natural, de tipo sangre-inyección-heridas, de tipo situacional y otros tipos); fobia social (300,23); trastorno obsesivo compulsivo (300,3); trastorno de estrés postraumático (309,81); trastorno de estrés agudo (308.3); trastorno de ansiedad generalizada (300,02); trastorno de ansiedad debido a una afección generalizada (293.84); trastorno de ansiedad inducido por sustancias; y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera (300,00).

v) Trastornos relacionados con sustancias, por ejemplo, trastornos por el uso de sustancias (que incluyen dependencia de sustancias, ansia de sustancias y adicción a sustancias); trastornos inducidos por sustancias [incluidos intoxicación con sustancias, síndrome de abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado emocional inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, trastorno del sueño inducido por sustancias y trastorno de percepción persistente con alucinaciones (escenas retrospectivas); trastornos relacionados con el alcohol [que incluyen dependencia del alcohol (303.90), adicción al alcohol (305.00), intoxicación con alcohol (303.00), síndrome de abstinencia del alcohol (291.81), delirio de intoxicación con alcohol, delirio del síndrome de abstinencia del alcohol, demencia persistente inducida por el alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por el alcohol, trastorno psicótico inducido por el alcohol, trastorno del estado emocional inducido por el alcohol, trastorno de ansiedad inducido por el alcohol, disfunción sexual inducida por el alcohol, trastorno del sueño inducido por el alcohol y trastorno relacionado con el alcohol no especificado de otra manera (291.9)]; trastornos relacionados con anfetaminas (o sustancias anfetaminoides) (por ejemplo, dependencia de anfetaminas (304.40), adicción a anfetaminas (305.70), intoxicación con anfetaminas (292.89), síndrome de abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación con anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado emocional inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno relacionado con anfetaminas no especificado de otra manera (292.9)]; trastornos relacionados con la cafeína [incluidos intoxicación con cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, trastorno del sueño inducido por cafeína y trastorno relacionado con la cafeína no especificado de otra manera (292.9)]; trastornos relacionados con el cannabis [incluidos dependencia del cannabis (304.30), adicción al cannabis (305.20), intoxicación con cannabis (292.89), delirio por intoxicación con cannabis, trastorno psicótico inducido por cannabis, trastorno de ansiedad inducido por cannabis y trastorno relacionado con cannabis no especificado de otra manera (292.9)]; trastornos relacionados con la cocaína [incluidos dependencia de la cocaína (304.20), adicción a cocaína (305.60), intoxicación con cocaína (292.89), síndrome de abstinencia de la cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno

psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado emocional inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína y trastorno inducido por cocaína no especificado de otra manera (292.9)]; trastornos relacionados con alucinógenos [que incluyen dependencia de alucinógenos (304.50), adicción a alucinógenos (305.30), intoxicación con alucinógenos (292.89), trastorno de percepción persistente por alucinógenos (escenas retrospectivas) (292.89), delirio por intoxicación con alucinógenos, trastorno psicótico inducido por alucinógenos, trastorno del estado emocional inducido por alucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por alucinógenos y trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra manera (292.9)]; trastornos relacionados con inhaladores [incluidos dependencia de inhaladores (304.60), adicción a inhaladores (305.90), intoxicación con inhaladores (292.89), delirio por intoxicación con inhaladores, demencia persistente inducida por inhaladores, trastorno psicótico inducido por inhaladores, trastorno del estado emocional inducido por inhaladores, trastorno de ansiedad inducido por inhaladores y trastorno relacionado con inhaladores no especificado de otra manera (292.9)]; trastornos relacionados con la nicotina [que incluyen dependencia de la nicotina (305.1), síndrome de abstinencia de nicotina

(292.0) y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de otra manera (292.9)]; trastornos relacionados con opioides [que incluyen dependencia de opioides (304.00), adicción a opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), síndrome de abstinencia de opioides (292.0), delirio de intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado emocional inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, trastorno del sueño inducido por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra manera (292.9)]; trastornos relacionados con la fenciclidina (o sustancias del tipo de la fenciclidina) [incluidos la dependencia de la fenciclidina (304.60), adicción a fenciclidina (305.90), intoxicación con fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado emocional inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9)]; trastornos relacionados con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos [incluidos dependencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (304.10), adicción a sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (305.40), intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.89), síndrome de abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del estado emocional inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos, trastorno del sueño inducido por sedantes, hipnóticos o ansiolíticos y trastorno relacionado con sedantes, hipnóticos o ansiolíticos no especificado de otra manera (292.9)]; trastorno relacionado con muchas sustancias [incluida la dependencia de muchas sustancias (304.80)]; y trastornos relacionados con otras sustancias (o sustancias desconocidas) [que incluyen esteroides anabólicos, inhaladores de nitrato y el óxido nitroso].

vi) Trastornos del sueño, por ejemplo, trastornos primarios del sueño tales como disomnios (incluyendo insomnio primario (307.42), hipersomnio primario (307.44), narcolepsia (347), trastornos del sueño relacionados con la respiración (780.59), trastornos del ritmo circadiano del sueño (307.45) y disomnio no especificado de otra manera (307.47)); trastornos primarios del sueño tales como, por ejemplo, parasomnios [incluido el trastorno de las pesadillas (307.47), trastorno de terror al sueño (307.46), trastorno del sonambulismo (307.46) y parasomnios no especificados de otra manera (307.47)]; trastornos del sueño relacionados con otro trastorno mental [incluidos el insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) y el hipersomnio relacionado con otro trastorno mental (307.44)]; trastorno del sueño debido a una afección generalizada; y trastorno del sueño inducido por sustancias (incluidos los subtipos de tipo insomnio, de tipo hipersomnio, de tipo parasomnio y de tipo mixto).

vii) Trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa (307.1) (incluyendo los subtipos de tipo restrictivo y de tipo bulímico); bulimia nerviosa (307.51) (incluidos los subtipos de tipo con vómito y de tipo sin vómito); obesidad; trastorno de la alimentación compulsiva; trastorno por atracón; y trastorno de la alimentación no especificado de otra manera (307.50).

viii) Trastornos de espectro de autismo incluyendo trastorno autista (299.00), trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrativo de la infancia y trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra manera.

ix) Trastorno de hiperactividad/déficit de atención (incluyendo los subtipos de trastorno de hiperactividad/déficit de atención de tipo combinado (314.01), trastorno de hiperactividad/déficit de atención de tipo predominantemente inatentivo (314.00), trastorno de hiperactividad/déficit de atención de tipo hiperactivo-impulsivo (314.01) y trastorno de hiperactividad/déficit de atención no especificado de otra manera (314.9)); trastorno hipercinético; trastornos del comportamiento destructivo tales como trastornos de la conducta [incluidos los subtipos del tipo de comienzo en la infancia (321.81), del tipo de comienzo en la adolescencia (312.82) y de comienzo no especificado (312.89), trastorno provocativo con resistencia (313.81) y trastorno del comportamiento destructivo no especificado de otra manera]; y trastornos de tics tales como el trastorno de Tourette (307.23).

x) Trastornos de la personalidad incluyendo los subtipos trastorno de la personalidad paranoide (301.0), trastorno de la personalidad esquizoide (301.20), trastorno de la personalidad esquizotípico (301.22), trastorno de la personalidad antisocial (301.7), trastorno límite de la personalidad (borderline) (301.83), trastorno de la

personalidad histriónico (301.50), trastorno de la personalidad narcisista (301.81), trastorno de la personalidad por evitación (301.82), trastorno de la personalidad dependiente (301.6), trastorno de la personalidad obsesivocompulsivo (301.4) y trastorno de la personalidad no especificado de otra manera (301.9).

xi) Disfunciones sexuales tales como trastornos del deseo sexual [incluidos el trastorno de deseo sexual hipoactivo (302.71) y el trastorno de aversión sexual (302.79)]; trastornos de la excitación sexual [incluido el trastorno de la excitación sexual femenina (302.72) y el trastorno eréctil masculino (302.72)]; trastornos del orgasmo (incluyendo el trastorno del orgasmo femenino (302.73), trastorno del orgasmo masculino (302.74) y la eyaculación precoz (302.75)); trastorno de dolor sexual (incluyendo dispareunia (302.76) y vaginismo (306.51)); disfunción sexual no especificada de otra manera (302.70); parafilias (incluyendo exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), frotadorismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo travéstico (302.3), voyeurismo (302.82) y parafilias no especificadas de otra manera (302.9)); trastornos de identidad sexual (incluyendo el trastorno de identidad sexual en niños (302.6) y el trastorno de identidad sexual en adolescentes o en adultos (302.85)); y trastorno sexual no especificado de otra manera (302.9).

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de inflamación, dolor inflamatorio, artritis reumatoide y sepsis.

En una realización, el paciente es un ser humano. El término "tratamiento" incluye profilaxis, el tratamiento de los síntomas y/o el tratamiento de las causas subyacentes de los síntomas, cuando es apropiado para la afección o afecciones pertinentes.

Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo para uso como un medicamento.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad que está asociada con una reducción en la función del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad que se beneficia de la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo para uso como un modulador alostérico positivo del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico. En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo para uso en el tratamiento de la esquizofrenia. En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo para uso en el tratamiento de ansiedad o depresión.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo para uso en el tratamiento del deterioro cognitivo.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad que se asocia con una reducción en la función del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad que se beneficia de la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente

en la presente memoria o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de ansiedad o depresión.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de deterioro cognitivo.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.

En otro aspecto, la invención describe un método para tratar una enfermedad que está asociada con una reducción en función del receptor nicotínico de acetilcolina a7, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo.

En un aspecto, la presente invención describe un método para tratar una enfermedad que se beneficia de la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo.

En un aspecto, la presente invención describe un método para la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7, que comprende administrar a un ser humano una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo.

En otro aspecto, la invención describe un método para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo.

En una realización, la invención describe un método para tratar la esquizofrenia, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo.

En una realización, la invención describe un método para tratar la ansiedad o la depresión, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo.

La invención también describe un método para tratar el deterioro cognitivo, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo.

La invención también describe un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un ser humano que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo.

En general, los compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos pueden administrarse en dosis que varían de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg al día, en dosis individuales o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis al día), aunque se realizarán necesariamente variaciones dependiendo de la especie, peso, edad y estado del sujeto que se trate, así como de la vía de administración particular elegida. En una realización, la dosis se administra una vez al día. En una realización, el nivel de dosificación está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal al día. En una realización adicional, el nivel de dosificación está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales también pueden ser adecuados para combinarse con otros principios activos, tales como antipsicóticos típicos y atípicos, estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos, ansiolíticos, fármacos para efectos secundarios extrapiramidales y potenciadores cognitivos, para proporcionar un mejor tratamiento de trastornos psicóticos.

Las terapias de combinación de la invención, por ejemplo, se administran de forma coadyuvante. Por administración coadyuvante se entiende la administración solapada o coincidente de cada uno de los componentes como composiciones farmacéuticas o dispositivos separados. Este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos se denomina generalmente por los especialistas en la técnica y en la presente memoria administración terapéutica coadyuvante; también se conoce como administración terapéutica aditiva. Dentro del

alcance de la presente invención se encuentran todos y cada uno de los regímenes de tratamiento en los que un paciente recibe la administración terapéutica separada pero coincidente o solapante de los compuestos de fórmula

(I) o una sal de los mismos y al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo. En una realización de administración terapéutica coadyuvante como se describe en la presente memoria, un paciente típicamente se estabiliza con la administración terapéutica de uno o más de los componentes durante un periodo de tiempo y después recibe la administración de otro componente. Los compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos pueden administrarse como tratamiento terapéutico coadyuvante a pacientes que están recibiendo la administración de al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo, pero el alcance de la invención también incluye la administración terapéutica coadyuvante de al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo a pacientes que están recibiendo la administración de compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos.

Las terapias de combinación de la invención también pueden administrarse simultáneamente. Por administración simultánea se entiende un régimen de tratamiento en el que los componentes individuales se administran juntos, en forma de una sola composición farmacéutica o dispositivo que comprende o contiene los dos componentes, o como composiciones o dispositivos separados, comprendiendo cada uno de ellos uno de los componentes, administrados simultáneamente. Estas combinaciones de los componentes individuales separados para la combinación simultánea pueden proporcionarse en forma de un kit de partes.

En un aspecto más, la invención describe un método de tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica coadyuvante de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo a un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para uso para administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico.

Por lo tanto, en un aspecto más, la invención describe un método de tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica coadyuvante de al menos un agente antipsicótico a un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. La invención también proporciona al menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.

En un aspecto adicional, la invención describe un método para el tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica simultánea de un compuesto de fórmula (I) o una sal de mismo en combinación con al menos un agente antipsicótico. La invención también proporciona el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención proporciona adicionalmente un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para uso para administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención también proporciona el uso de al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica simultánea con compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y una o más formas de dosificación adicionales que comprenden, cada una, un agente antipsicótico para administración terapéutica simultánea.

En otro aspecto, la invención describe un método de tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica coadyuvante de un compuesto de la presente invención a un paciente que recibe una administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación

de un medicamento para administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

La invención además proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para uso para la administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

En un aspecto adicional, la invención describe un método de tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica coadyuvante de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo a un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención.

La invención también proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para administración terapéutica coadyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención

En un aspecto adicional, la invención describe un método de tratamiento de un trastorno psicótico por medio de la administración terapéutica simultánea de un compuesto de la presente invención junto con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

La invención describe adicionalmente el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención y un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención describe adicionalmente el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención y un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención describe adicionalmente el uso de un compuesto de la presente invención para administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención también proporciona un compuesto de la presente invención para uso para administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios

extrapiramidales y un potenciador cognitivo en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con un compuesto de la presente invención en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención describe adicionalmente el uso de un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para administración terapéutica simultánea con un compuesto de la presente invención en el tratamiento de un trastorno psicótico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico, que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de la presente invención y una o más formas de dosificación adicionales que comprenden, cada una, un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para administración terapéutica simultánea.

Los ejemplos de fármacos antipsicóticos que pueden ser útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación: bloqueantes de los canales de sodio; antagonistas mixtos de 5HT/receptor de dopamina; moduladores positivos de mGluR5; antagonistas de D3; antagonistas de 5HT6; moduladores de receptores nicotínicos alfa-7; inhibidores del transportador de glicina GlyT1; agonistas parciales de D2/antagonistas de D3/antagonistas de H3; moduladores de AMPA; antagonistas de NK3 tales como osanetant y talnetant; un antipsicótico atípico, por ejemplo clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona y amisulprida; butirofenonas, tales como haloperidol, pimozida y droperidol; fenotiazinas, tales como clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, tiflupromazina, proclorperazina y acetofenazina; tioxantenos, tales como tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiacepinas; dibenzodiacepinas; benzoisoxazoles; dibenzotiacepinas; imidazolidinonas; benzoisotiazolilpiperazinas; triazina tal como lamotrigina; dibenzoxacepinas, tales como loxapina; dihidroindolonas, tales como molindona; aripiprazol; y derivados de los mismos que tienen actividad antipsicótica.

Son ejemplos de nombres comerciales y proveedores de fármacos antipsicóticos seleccionados que pueden ser adecuados para uso en la presente invención, los siguientes: clozapina (disponible con el nombre comercial CLOZARIL®, de Milan, Zenit Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (disponible con el nombre comercial ZYPREXA®, de Lilly; ziprasidona (disponible con el nombre comercial GEODON®, de Pfizer); risperidona (disponible con el nombre comercial RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (disponible con el nombre comercial SEROQUEL®, de AstraZeneca); sertindol (disponible con el nombre comercial SERLECT®); amisulpride (disponible con el nombre comercial SOLION®, de Sanofi-Synthelabo); haloperidol (disponible con el nombre comercial HALDOL®, de Orto–McNeilo); decanoato de haloperidol (disponible con el nombre comercial HALDOL decanoato®; lactato de haloperidol (disponible con los nombres comerciales HALDOL® y INTENSOL®); clorpromazina (disponible con el nombre comercial THORAZINE®, de SmitKline Beecham (GSK); flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®, de Apotecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); decanoato de flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN decanoato®); enantato de flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®); hidrocloruro de flufenazina (disponible con el nombre comercial PROLIXIN®); tiotixeno (disponible con el nombre comercial NAVANE®; de Pfizer); hidrocloruro de tiotixeno (disponible con el nombre comercial NAVANE®); trifluoperazina (dihidrocloruro de 10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]2-(trifluorometil)fenotiazina, disponible con el nombre comercial STELAZINE®, de SmithKline Beckman; perfenazina (disponible con el nombre comercial TRILAFON®; de Schering); hidrocloruro de perfenazina y amitriptilina (disponible con el nombre comercial ETRAFON TRILAFON®); tioridazina (disponible con el nombre comercial MELLARIL®; de Novartis, Roxane, hiTech, Teva, y Alfarma); molindona (disponible con el nombre comercial MOBAN®, de Endo); hidrocloruro de molindona (disponible con el nombre comercial MOBAN®); loxapina (disponible con el nombre comercial LOXITANE®; de Watson); hidrocloruro de loxapina (disponible con el nombre comercial LOXITANE®); y succinato de loxapina (disponible con el nombre comercial LOXITANE®). Además, pueden usarse benperidol (Glianimon®), perazina (Taxilan®) o melperona (Eunerpan®).

Otros fármacos antipsicóticos adecuados incluyen promazina (disponible con el nombre comercial SPARINE®), triflurpromazina (disponible con el nombre comercial VESPRIN®), clorprotixeno (disponible con el nombre comercial TARACTAN®), droperidol (disponible con el nombre comercial INAPSINE®), acetofenazina (disponible con el nombre comercial TINDAL®), proclorperazina (disponible con el nombre comercial COMPAZINE®), metotrimeprazina (disponible con el nombre comercial NOZINAN®), pipotiazina (disponible con el nombre comercial PIPOTRIL®), iloperidona, pimozida y flupentixol.

Los fármacos antipsicóticos indicados anteriormente por el nombre comercial también pueden estar disponibles en otros proveedores con un nombre comercial diferente.

En un aspecto adicional de la invención, los agentes antipsicóticos adecuados incluyen olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, talnetant y osanetant.

Los estabilizadores del estado de ánimo que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen litio, valproato sódico/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina y tiagabina.

Los fármacos antidepresivos que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen antagonistas de serotonina, antagonistas de CRF-1, antagonistas duales de inhibidores de Cox-2/SSRI; inhibidores triples de la recaptación de dopamina/noradrenalina/serotonina; antagonistas de NK1; antagonistas duales de NK1 y NK2; antagonistas duales de NK1/SSRI; antagonistas de NK2; agonistas de serotonina (tales como rauwolscina, rauwolscina, yohimbina y metoclopramida); inhibidores de la recaptación de serotonina (tales como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina, paroxetina y sertralina); inhibidores duales de la recaptación de serotonina/noradrenalina (tales como venlafaxina, reboxetina, duloxetina y milnaciprán); inhibidores de la recaptación de noradrenalina (tales como reboxetina); antidepresivos tricíclicos (tales como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina); inhibidores de monoamina oxidasa (tales como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina); antagonistas de 5HT3 (tales como, por ejemplo, ondansetron y granisetron); y otros (tales como bupropion, aminaptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona y trazodona).

Los ansiolíticos que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen antagonistas de V1b, antagonistas de 5HT7 y benzodiazepinas tales como alprazolam y lorazepam.

Los fármacos para efectos secundarios extrapiramidales que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen anticolinérgicos (tales como benztropina, biperiden, prociclidina y trihexifenidilo), antihistamínicos (tales como difenhidramina) y dopaminérgicos (tales como amantadina).

Los potenciadores cognitivos que pueden usarse en la terapia de la presente invención incluyen, por ejemplo, inhibidores de colinesterasa (tales como tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina), antagonistas de H3 y agonistas muscarínicos de M1 (tales como cevimelina).

En una realización, el ingrediente activo para uso junto con un compuesto de la presente invención, es un antipsicótico atípico, por ejemplo clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona o amisulpride.

En una realización, el ingrediente activo para uso junto con un compuesto de la presente invención es un antipsicótico típico, por ejemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, tiflurpromazina, pimozida, droperidol, clorprotixeno, molindona o loxapina.

En otra realización, el ingrediente activo para uso junto con un compuesto de la presente invención es un estabilizador del estado de ánimo, por ejemplo litio, valproato sódico/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina o tiagabina.

En otra realización, el ingrediente activo para uso junto con un compuesto de la presente invención es un antidepresivo, por ejemplo un agonista de serotonina (tal como rauwolscina, yohimbina o metoclopramida); un inhibidor de la recaptación de serotonina (tal como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina, paroxetina o sertralina); un inhibidor dual de la recaptación de serotonina/noradrenalina (tal como venlafaxina, reboxetina, duloxetina o milnaciprán); un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (tal como reboxetina); un antidepresivo tricíclico (tal como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina o trimipramina); un inhibidor de monoamina oxidasa (tal como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina o tranilcipromina); u otros (tales como bupropión, aminaptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona o trazodona). En otra realización, el ingrediente activo para uso junto con un compuesto de la presente invención es un ansiolítico, por ejemplo una benzodiazepina tal como alprazolam o lorazepam.

Para uso en medicina, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica normal. Por lo tanto, la presente invención, en un aspecto adicional, proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente en la presente memoria o una sal del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede usar en el tratamiento de cualquiera de las dolencias descritas en esta memoria.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo por administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas pueden adaptarse de acuerdo con esto.

Los compuestos de la invención que son activos cuando se administran por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y grageas.

Una formulación líquida, en general, consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo o vehículos líquidos adecuados, por ejemplo, un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.

Una composición en forma de comprimido se puede preparar usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables usados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.

Una composición en forma de cápsula se puede preparar usando procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, se pueden preparar gránulos que contienen el ingrediente activo usando vehículos estándar y después cargarlos en una cápsula de gelatina dura; como alternativa, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos, o aceites, y después cargar la dispersión o suspensión en una cápsula de gelatina blanda.

Las composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal en un vehículo acuoso estéril o aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución se puede liofilizar y después reconstituir con un disolvente adecuado justo antes de su administración.

Las composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones de aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable, y normalmente se presentan en cantidades de una dosis individual o múltiples dosis en forma estéril en un envase cerrado, que puede tener forma de un cartucho o recarga para usar con un dispositivo de atomización. Como alternativa, el envase cerrado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis individuales o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora que está destinado a desecharse una vez que se ha terminado el contenido del envase. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propulsor orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tener la forma de un atomizador con bomba.

Las composiciones adecuadas para administración bucal y sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, en los que el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.

Las composiciones para administración rectal están convenientemente en forma de supositorios que contienen una base convencional de supositorios tal como la manteca de cacao.

Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.

La composición puede estar en una forma de dosis unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla. Cada unidad de dosificación para la administración oral puede contener, por ejemplo, de 1 a 500 mg (y para la administración parenteral contiene por ejemplo de 0,1 a 50 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo calculada como la base libre. En una realización, la dosis unitaria para administración oral contiene de 50 a 450 mg. En una realización más, la dosis unitaria contiene de 100 a 400 mg.

Para conseguir consistencia de la administración coadyuvante, las composiciones de cada uno de los componentes

o de la combinación de los componentes está, por ejemplo, en forma de una dosis unitaria.

Compuestos de soporte

La preparación de varios compuestos de la invención se describe a continuación.

En los procedimientos que se muestran a continuación, después de cada material de partida, típicamente se proporciona una referencia al intermedio. Esto se proporciona meramente como ayuda para el químico especialista. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote indicado. Los compuestos e intermedios de la invención se nombran usando el programa informático de nomenclatura química ACD/Name PRO

6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).

Abreviaturas

TEA

Trietilamina

TFA

Ácido trifluoroacético

TFAA

Anhídrido de lácido trifluoroacético

DAD

Detector de series de diodos

LC/MS

Cromatografía líquida/espectrometría de masas

RMN

Resonancia Magnética Nuclear

THF

Tetrahidrofurano

DMSO

Dimetilsulfóxido

DMF

Dimetilformamida

DCM/MDC

Diclorometano/Dicloruro de metileno

CDI

1,1'-Carbonildiimidazol

EDC

1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida

HOAt

1-hidroxi-7-azabenzotriazol

HOBt

1-hidroxibenzotriazol

Pd sobre C

Paladio sobre carbono

MeCN

Acetonitrilo

MDAP

Auto-preparación dirigida a masas

Cy

Ciclohexano

EtOAc

acetato de etilo

ES –

electronebulización

ES-API

electronebulización – ionización a presión atmosférica

min

minutos

Me

metilo

Et

etilo

ºC

grados centígrados

SCX

intercambio catiónico fuerte

SAX

intercambio aniónico fuerte

h

hora(s)

DIPEA

N,N-Diisopropiletilamina

HATU

Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronio

NBS

N-bromosuccinimida

DCC

Diciclohexilcarbodiimida

Los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario. Se realizó cromatografía ultrarrápida usando columnas de gel de sílice preempaquetadas Isolute Flash® o Biotage® como fase estacionaria y disolventes de calidad analítica como eluyente, a menos que se indique otra cosa.

Los espectros de RMN se obtuvieron a 298K, 303,2K o 300K, a la frecuencia establecida usando una máquina Bruker® DPX400 o AV400 y realizándolos como una solución diluida de CDCl3, a menos que se indique otra cosa. Todos los espectros de RMN hicieron referencia a tetrametilsilano (TMS oH 0, oc 0). Todas las constantes de acoplamiento se indican en hertzios (Hz), y las multiplicidades se marcan como s (singlete), s a, (singlete ancho), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes) y m (multiplete).

Se obtuvieron gráficos de corriente iónica total para ionización de electronebulización positiva y negativa (ES+/ES-) y/o ionización química positiva y negativa a presión atmosférica (AP+/AP-).

Cuando fue apropiado, se usaron estos tiempos de retención como directriz para la purificación usando autopurificación dirigida a masas (MDAP).

Purificación

Varios de los compuestos se purificaron usando técnicas de HPLC que incorporaban un Sistema de Auto-Purificación Dirigida a Masas (MDAP) y un espectrómetro de masas apropiado, tal como el espectrómetro de masas Waters® ZQ.

Intermedio 1: N-(4-ciano-2-metilfenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

En un matraz de fondo redondo se agitaron 4-amino-3-metilbenzonitrilo (Alfa Aesar, Avocado Lancaster; 10,88 g, 82 mmol) y Et3N (22,95 ml, 165 mmol) en DCM (200 ml) a 0 ºC. Se añadió lentamente TFAA (13,95 ml, 99 mmol) mediante un embudo de adición y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en HCl 2 M (150 ml). Después, la fase orgánica se recogió y después se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (150 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró para dar un sólido de color amarillo oscuro (19,37 g); m/z (ES-) 227 (M-1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): o 8,43 (1H, d), 7,91 (1H, s a), 7,59 (1H, dd), 7,56 (1H, s), 2,37 (3H, s).

Intermedio 2: Cloruro de ({5-ciano-2-U(trifluoroacetil}amino]fenillmetil}(trifenil}fosfonio

En un matraz de fondo redondo se calentaron N-(4-ciano-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Intermedio 1, 19,37 g, 85 mmol), dicloruro de sulfurilo (27,6 ml, 340 mmol) y difenilperoxianhídrido (1,028 g, 4,24 mmol) en tetracloruro de carbono (210 ml) a 100 ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después, la mezcla de reacción se vertió en HCl 2 M (350 ml). Después, la capa orgánica se recogió y el disolvente se retiró para dar N-[215 (clorometil)-4-cianofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida en forma de un aceite de color naranja, (25,54 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Este aceite se añadió a trifenilfosfina (26,2 g, 100 mmol) y la mezcla se calentó en tolueno (300 ml) a 110 ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante una noche y el precipitado se filtró y se lavó con pequeñas cantidades de tolueno y éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (29,91 g); m/z (ES+) 489;1H RMN (400 MHz, CDCl3): o 12,32 (1H, s),

20 7,79-7,57 (16H, m), 7,50 (1H, d), 7,38 (1H, s), 6,18 (2H, d).

Intermedio 3: 2-Trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo

Se calentó cloruro de ({5-ciano-2-[(trifluoroacetilo)amino)fenil}metil)(trifenil)fosfonio (Intermedio 2, 50,41 g, 95 mmol) en DMF (180 ml) a 140 ºC durante 7 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron. 25 Este residuo se combinó con el residuo correspondiente de otro experimento (en el que el Intermedio 2, 7,9 g, 15,05 mmol se calentó en DMF (50 ml) a 155 ºC durante 2 h). Los residuos combinados se destilaron azeotrópicamente con tolueno (100 ml x 2). El residuo resultante se trató con éter dietílico (500 ml) y el precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico (100 ml). El filtrado se evaporó y el aceite de color naranja resultante (~60 g) se disolvió en DCM (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió iso-hexano hasta que se mantuvo la turbidez (~400 ml) y la

30 mezcla se agitó durante 3 días. No se observó precipitado, por lo que la mezcla se evaporó y se sometió a cromatografía (Biotage 75L, eluyendo con diclorometano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (21,7 g); m/z (ES-) 209 (M-1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): o 8,85 (1H, s a), 8,08 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,03 (1H, s).

Intermedio 3A: 2-(trifluorometil}-1H-indolo-5-carbonitrilo

Se disolvió ácido 5-ciano-2-(trifluorometil)-1H-indolo-3-carboxílico (Intermedio 13, 2,09 g) en NMP (10 ml) y después se añadió H2O (1 ml). La mezcla se calentó a 130-140 ºC durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se añadió H2O (30 ml) y la solución se agitó durante 40 min y después se filtró. La torta se lavó con H2O. Después, el producto se secó al vacío a 40 ºC para dar el compuesto del título (1,42 g); 1H RMN (300 MHz, d6 DMSO) o 8,26 (1H, s), 7,64 (2H, s), 7,18 (1H, s).

Intermedio 4: 1(2-Trifluorometil-1H-indol-5-il}metil]amina

Una solución de 2-trifluorometil-1H-indol-5-carbonitrilo (Intermedio 3, 0,16 g, 0,761 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml),

10 enfriada en un baño de hielo-agua, se trató gota a gota con una solución 1 M de complejo borano tetrahidrofurano (3,05 ml, 3,05 mmol) mediante una jeringa. Después, la mezcla de reacción se dejó en agitación en una atmósfera de argón durante 18 h mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, la mezcla de reacción se vertió en un cartucho SCX (10 g) y se lavó bien con metanol. Después, el producto deseado se eluyó usando una

15 solución 2 M de amoniaco/metanol. La evaporación a sequedad dio el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Producto intermedio 5: Hidrocoruro de 1(2-trifluorometil-1H-indol-5-il}metil]amina

Una solución de 2-(trifluorometil)-1H-indolo-5-carbonitrilo (Intermedio 3, 21,7 g, 103 mmol) en THF (300 ml), enfriada

20 en un baño de hielo-agua, se trató con complejo de borano y tetrahidrofurano (250 ml, 250 mmol) añadido gota a gota mediante un embudo de adición. La mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante 5 h mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó durante 18 h más a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota metanol (100 ml) y después la mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron y el residuo se disolvió en metanol (300 ml). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La

25 mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió HCl/éter (1 M, 200 ml) y los disolventes se evaporaron. El residuo se trituró con éter dietílico (2 x 200 ml). El residuo se suspendió en DCM (50 ml) y éter dietílico (300 ml) y se añadió una porción adicional de HCl en éter (1 M, 100 ml). Después, la mezcla se filtró en una atmósfera de Ar el sólido se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (21,7 g); m/z (ES-) 213 (M-1); 1H RMN (400 MHz, d6 DMSO): o 12,45 (1 H, br s), 8,35 (3H, br s), 7,79 (1 H, s), 7,53 (1 H, d), 7,42

30 (1H, dd), 7,08 (1 H, s), 4,09 (2H, q).

Intermedio 5A: Hidrocloruro de {U2,-(trifluorometil}-1H-indol-5-il]metillamina

Se añadieron 2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Intermedio 3A, 25 g), PtO2H2O (3%, 750 mg) y MeOH (175 ml)

a una matraz de hidrogenación. Se añadió HCl 4 M en dioxano (89 ml) y el recipiente de reacción se purgó con N2 y 35 después con H2. La mezcla se hidrogenó a 60 psi de H2 y 17-23 ºC durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de

Celite y después a través de un filtro PTFE de 0,2 µm. Después, se añadió resina de MP-TMT (15% en peso) y la

suspensión se agitó durante 3 h a 40 ºC, se enfrió a 17-23 ºC y después se filtró a través de un lecho de Celite. La

capa de Celite y la resina se lavaron con MeOH (100 ml). La solución se concentró hasta alcanzar el mínimo

volumen por destilación al vacío, se añadió n-propanol (200 ml) y se concentró hasta alcanzar el volumen mínimo. 40 Se añadió tolueno (200 ml) y después ciclohexano (75 ml) y la suspensión se dejó en agitación durante 2 h a 17-23

ºC. Después, la mezcla se enfrió a 0-5 ºC y se dejó en agitación durante 2 h. El sólido se filtró y se lavó con tolueno para dar el compuesto del título (25,3 g);1H RMN (300 MHz, d6 DMSO) o 8,55 (3H, s), 7,80 (1 H, s), 7,53 (1H, d), 7,45 (1 H, d), 7,05 (1 H, s), 4,07 (2H, s).

Producto intermedio 6: N-U2-(Bromometil}-4-cianofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida

En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron N-(4-ciano-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Intermedio

1; 7,3 g, 32,0 mmol), NBS (5,98 g, 33,6 mmol) y peróxido de benzoílo (al 70%) (1,162 g, 4,80 mmol) a tetracloruro de

carbono (150 ml). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 4 días. La

mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadieron NBS (0,5 equiv., 3 g) y peróxido de 10 benzoílo (0,075 equiv., 0,581 g). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h más. La mezcla

de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió en NaOH 2 M (100 ml). La capa orgánica se

recogió y después se lavó con una solución de metabisulfito sódico (10 g en 100 ml de agua), se secó (MgSO4), se

filtró y el disolvente se retiró. Después, el aceite de color naranja resultante se purificó a través de un lecho de gel de

sílice eluyendo con EtOAc a 1-10%:isoHexano. Después, las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a 15 sequedad para dar una mezcla 1:1 del compuesto del título y el material de partida en forma de un sólido de color

naranja (9 g) que se usó posteriormente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Producto Intermedio 7: Bromuro de ({5-ciano-2-U(trifluoroacetil}amino]fenillmetil}(trifenil}fosfonio

En un matraz de fondo redondo de 250 ml se disolvió N-[2-(bromometil)-4-cianofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida

20 (Intermedio 6, 6 g, 19,54 mmol) en tolueno (100 ml). Se añadió trifenilfosfina (5,12 g, 19,54 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 ºC en una atmósfera de argón durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido de color amarillo resultante se recogió y se lavó bien con tolueno, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (6,5 g); m/z (ES+) 489; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): o 11,19 (1 H, s), 7,79-7,57 (17H, m), 7,39 (1 H, s), 5,25 (2H, d).

25 Producto Intermedio 8: 2-(Trifluorometil}-5-ciano-7-bromo-1H-indol

Se disolvió bromuro de ({5-ciano-2-[(trifluoroacetil)amino]fenil}metil)(trifenil)fosfonio (Intermedio 7,32 g) en DMF (150 ml) y se añadió carbón decolorante (32 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se filtró, lavando con DMF (100 ml). Después, al filtrado se le añadió N30 bromosuccinimida (34,9 g) y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de metabisulfito sódico (500 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y y el disolvente se retiró para dar bromuro de ({3-bromo5-cianoo-2-[(trifluoroacetil)amino]fenil}metil)(trifenil)fosfonio en forma de un producto en bruto, que después se usó

35 en la siguiente reacción sin purificación adicional (37,2 g); m/z (ES+) 568 & 570 (M+1).

DMF (150 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 130 ºC agitando durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se inactivó con agua (400 ml). Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). El extracto orgánico se lavó con una mezcla 1:1 de agua:salmuera (2 x 600 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró. Después, los residuos resultantes se purificaron por filtración a través de una capa de gel de sílice eluyendo con EtOAc a 2-10%: isohexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (6 g); m/z (ES-) 287 + 289 (M-1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): o 13,15 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,34 (1H, s).

Producto Intermedio 9: U(2-Trifluorometil-7-bromo-1H-indol-5-il}metil]amina

10 Una solución de 2-(trifluorometil)-5-ciano-7-bromo-1H-indol (Intermedio 8; 200 mg, 0,692 mmol) en THF (10 ml) enfriada en un baño de hielo-agua, se trató gota a gota con complejo borano tetrahidrofurano (1 M en THF, 1,522 ml, 1,522 mmol) mediante una jeringa y se agitó en una atmósfera de argón durante 18 h mientras se dejaba calentar a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título

15 en forma de una espuma de color blanco (230 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional; m/z 290/292 (M-H).

Producto Intermedio 10: 1-Metil-2-Trifluorometil-5-cianoindol

Se añadió hidruro sódico (a 60% en aceite mineral) (76 mg, 1,903 mmol) a 2-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo

20 (Intermedio 3, 200 mg, 0,952 mmol) agitado en DMF (5 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió yodometano (0,119 ml, 1,903 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h más. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El extracto orgánico se lavó con 1:1 de agua:salmuera (50 ml x 2), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título (290 mg), que después se usó en

25 la siguiente etapa sin purificación adicional ;1H RMN (400 MHz, CDCl3): o 8,05 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,46 (1H, d), 7,03 (1H, s), 3,90 (3H, s); m/z 225 (M+H).

Producto intermedio 11: {U-Metil-2-(trifluorometil}-1H-indol-5-il]metillamina

Una solución de 1-metil-2-trifluorometil-5-cianoindol (Intermedio 10, 240 mg, 1,071 mmol) en THF (10 ml) enfriado a

30 0 ºC, se trató gota a gota con complejo borano tetrahidrofurano (solución 1 M) (2,36 ml, 2,36 mmol) mediante una jeringa y se agitó en una atmósfera de argón durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título en bruto en forma de una espuma de color blanco (300 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

35 Producto intermedio 12: N-(4-ciano-2-vodofenil}-2,2,2-trifluoroacetamida

En un matraz de fondo redondo equipado con un embudo de adición, un termómetro, un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno se añadieron 4-ciano-2-yodoanilina (7,88 g), acetonitrilo (24 ml) y trietilamina (4,5 ml). A la suspensión se le añadió anhídrido trifluoroacético (5,0 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 35-40

5 ºC. Nota: la adición exotérmica está sometida a control de la velocidad de adición. La reacción se agitó durante 30 min y se diluyó con agua (31,5 ml). Nota: la porción inicial de la adición es exotérmica y está sometida a control de la velocidad de adición. La suspensión se mantuvo a 15-20 ºC durante 60 min. El producto se aisló por filtración. El sólido se lavó con acetonitrilo acuoso al 80% y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (9,9 g); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) o 8,49 (1H, br s), 8,45 (1 H, d), 8,15 (1 H, s), 7,75 (1 H, d).

10 Producto intermedio 13: Acido 5-ciano-2-(trifluorometil}-1H-indolo-3-carboxilico

Se añadieron Cs2CO3 (95,82 g), Cul (3,36 g) y L-prolina (9,06 g) a un recipiente de reacción de 1 l. El recipiente se purgó con N2. Después, se añadió DMSO (80 ml) al recipiente de reacción y los contenidos se agitaron a 18-23 ºC durante 10 minutos. Después, a un recipiente separado se le añadió N-(4-ciano-2-yodofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida 15 (Intermedio 12, 40 g) y se disolvió en DMSO (40 ml). Después, al recipiente de reacción se le añadió una solución del Intermedio 12 durante un periodo de al menos 15 minutos para controlar la desgasificación de CO2. La solución de reacción se agitó durante 10 minutos. Después, a la mezcla de reacción se le añadió acetoacetato de terc-butilo (19,5 ml). La solución de reacción se calentó a 85-90 ºC y se agitó durante 1 h. Después, a la reacción se le añadieron 0,5 equiv. más del acetoacetato de terc-butilo. Después, la mezcla se agitó durante 1 h más. Después, a 20 la reacción se le añadieron 0,5 equiv. más del acetoacetato de terc-butilo y la reacción se agitó durante una noche. Después de que se completara la reacción, los contenidos en el recipiente se recogieron a 18-23 ºC. Se añadió H2O (160 ml) durante un periodo de 15 minutos mientras se mantenía la temperatura de la reacción por debajo de 35 ºC. Después, se añadieron acetato de isopropilo (160 ml) y tolueno (320 ml) seguido de H2O (160 ml). La capa acuosa se drenó y la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NH4Cl (200 ml). Después, la capa orgánica se

25 redujo hasta alcanzar el volumen mínimo por destilación al vacío. Se añadió DCM (160 ml) y los contenidos se ajustaron a 18-23 ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (34,95 ml) durante un periodo de 15 minutos. La solución se agitó durante una noche. El sólido se filtró y se lavó con DCM (2 x 80 ml). El sólido se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título (15,1 g); 1H RMN (300 MHz, d6 DMSO) o 8,48 (1 H, s), 7,67 (2H, s).

Compuesto 1: N-U(2-Trifluorometil-1H-indol-5-il}metil]-6-trifluorometil}-3-piridincarboxamida

Se agitó ácido 6-(trifluorometil)nicotínico (Sigma-Aldrich; 178 mg, 0,934 mmol) en DCM (10 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (0,131 ml, 1,494 mmol) y después DMF (2,89 µl, 0,037 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo resultante se disolvió en DCM (10 ml). Se añadió una solución de [(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]amina

35 (Intermedio 4, 160 mg, 0,747 mmol) en DCM (10 ml) seguido de trietilamina (0,208 ml, 1,494 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y los residuos resultantes se purificaron por MDAP para dar el compuesto del título (176 mg); m/z (ES+) 388 (M+1); 1H RMN (400 MHz, d4 MeOD): o 9,35 (1H, d), 8,43 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 7,67 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,33 (1H, dd), 6,86 (1H, s), 4,69 (2H, s).

40 Compuesto 1A: N-U(2-Trifluorometil-1H-indol-5-il}metil-6-(trifluorometil}-3-piridincarboxamida

Se pusieron hidrocloruro de {[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}amina (Intermedio 5A, 646 g, 71% de equivalente de amina libre), ácido 6-trifluormetilnicotínico (429,7 g), diisopropiletilamina (1500 ml) y tetrahidrofurano (5,1 l) en un matraz equipado con un embudo de adición, termómetro y entrada de nitrógeno. La mezcla se agitó vigorosamente 5 durante 10-15 min. La mezcla se enfrió a ~5 ºC y se añadió lentamente anhídrido propilfosfónico (3,2 l de una solución a 50% en peso). La mezcla se agitó a ~ 15 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a ~5 ºC y se inactivó mediante la adición lenta de agua (505 ml). El pH se ajustó a 5-6 mediante la adición de K3PO4 a 20% en peso (2,9 l). La mezcla se diluyó con EtOAc (3,2 l) y la temperatura se ajustó a 15-20 ºC. Las fases se separaron y la mezcla orgánica se lavó secuencialmente con agua (1,5 l) y después con una solución a 5% en peso de bicarbonato sódico 10 (2,6 l). La mezcla se filtró y el disolvente se retiró hasta alcanzar el mínimo volumen al vacío. Se añadió alcohol isopropílico (2,0 l), la mezcla se filtró y el disolvente se retiró dos veces al vacío. Se añadió alcohol isopropílico (980 ml) y la mezcla se calentó a 70-80 ºC. Se añadió agua (1,5 l) mientras se mantenía la temperatura por encima de 65 ºC y se controlaba la turbidez. La temperatura se ajustó a 65 ºC, se sembró con el producto (4,5 g) y la mezcla se mantuvo a 65 ºC durante 30 min. La mezcla se enfrió a -5 ºC durante una noche y el producto se aisló por filtración,

15 lavando los sólidos con IPA fría a 10% en agua (1 l), secando después en un horno de vacío para dar el compuesto del título (529 g); 1H RMN (300 MHz, d6 DMSO) o 12,24 (1H, s), 9,48 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,52 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,66 (1 H, s), 7,47 (1 H, d), 7,32 (1 H, d), 7,00 (1 H, s), 4,60 (2H, s).

El compuesto 1A se caracterizó como se indica a continuación:

Difracción de rayos X de polvo (XRPD)

20 Se realizó análisis de difracción de rayos X de polvo usando radiación Cu K.alfa. en un difractómetro de polvo Phillips X'pert Pro, Modelo PW3040 Pro equipado con un detector Phillips X'Celerator RTMS (Real Time Multi Strip). Los datos se recogieron a tiempo real durante una exploración continua de theta-dos theta a 32 seg./0,00167 grados/etapa de 2 grados 2 theta a 40 grados 2 theta. El voltaje y la corriente del tubo eran 40 kV y 40 mA

El patrón de XRPD se muestra en la Figura 1. Los ángulos de XRPD característicos se registran en la Tabla 1 que

25 se muestra a continuación. El margen de error es aproximadamente ± 0,2º 28 para cada una de las asignaciones de pico. Las posiciones de los picos se midieron usando sotware PANalytical X'Pert Highscore Plus.

Tabla 1

Posicion 29fD (± 0,2° 28)

5,7

9,8

16,1

17,1

22,5

23,6

24,9

34,5

Raman

El espectro Raman del Compuesto 1A se registró con la muestra situada en un portaobjetos de microscopio 30 recubierto con Al usando un espectrómetro Nicolet 960 E.S.P. FT-Raman, a una resolución de 4 cm-1 con excitación de un láser de Nd:VO4 (1064 nm) con una potencia de salida de 433 mW.

El espectro Raman se muestra en la Figura 2. Se observaron bandas a: 3270, 3205, 3116, 3091, 3072, 3050, 3028, 2944, 2929, 2881, 1660, 1634, 1604, 1564, 1496, 1458, 1442, 1394, 1368, 1333, 1315, 1291, 1248, 1228, 1166, 1135, 1090, 1066, 1035, 991, 947, 897, 865, 829, 793, 762, 731, 705, 675, 643, 613, 590, 547, 478, 454, 411, 374, 325, 280, 272, 242, 221, cm-1 .

5 Compuesto 2: N-U(2-Trifluorometil-1H-indol-5-il}metil]-6(2,2,2-trifluoroetoxi}-3-piridincarboxamida

Se preparó a partir de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-carboxílico (Apollo Scientific) y [(2-trifluorometil-1H-indol5-il)metil]amina (Intermedio 4) de acuerdo con el método que se ha descrito para el Compuesto 1; m/z (ES+) 418 (M+1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): o 12,21 (1H, s), 9,16 (1H, t), 8,74 (1H, s), 8,27 (1H, dd), 7,62 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,08 (1H, dd), 7,00 (1H, s), 5,06 (2H, m), 4,57 (2H, d).

10 Compuesto 3: 6-bromo-N-{U2-(Trifluorometil}-1H-indol-5-il]metill-3-piridincarboxamida

Una mezcla de hidrocloruro de {[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}amina (Intermedio 5, 1 g, 3,99 mmol), ácido 6

bromo-3-piridincarboxílico (Matrix Scientific; 0,887 g, 4,39 mmol), EDC (0,841 g, 4,39 mmol), HOBT (0,672 g, 4,39

mmol) y DIPEA (2,8 ml, 16,03 mmol) en DCM (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se 15 agitó bien con una solución acuosa saturada de NaHCO3, los extractos orgánicos se separaron y los extractos

acuosos se extrajeron adicionalmente (EtOAc x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (cartucho

Phase-Sep) y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido de color blanco. La trituración con éter dietílico

durante una noche y la filtración produjeron un sólido en bruto de color blanco (1,16 g). Una porción (88 mg) se

purificó adicionalmente por MDAP para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (54 20 mg); m/z [M+H]+ 396/398 (M+1); 1H RMN (400 MHz, d4-MeOD): o 8,79 (1 H, d), 8,10 (1 H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,64 (1

H, s), 7,42 (1 H, d), 7,30 (1H, d), 6,86 (1 H, s), 4,66 (2H, s).

Compuesto 4: 6-Ciano-N-{2-(Trifluorometil}-1H-indol-5-il]metill-3 piridincarboxamida

El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar al que se ha descrito para el compuesto 3 usando el

25 ácido carboxílico adecuado con hidrocloruro de 2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}amina (Intermedio 5): m/z [M+H]+ 345 (M+1); 1H RMN (400 MHz, d4MeOD): o 9,13 (1 H, m), 8,39 (1 H, dd), 7,99 (1H, dd), 7,68 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,34 (1H, d), 6,88 (1H, s), 4,70 (2H, s).

Compuesto 5: N-U(2-Trifluorometil-7-bromo-1H-indol-5-il}metil]-6-(trifluorometil}-3-piridincarboxamida

30 Se disolvió [(2-trifluorometil-7-bromo-1H-indol-5-il)metil]amina (Intermedio 9, 230 mg, 0,785 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió cloruro de 6-(trifluorometil)nicotinoílo (ABCR; 181 mg, 0,863 mmol). Se añadió Et3N (0,219 ml, 1,570 mmol) y después la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua y después la fase orgánica se recogió, se secó con (MgSO4), se filtró y se evaporó a sequedad. Los residuos resultantes se purificaron por MDAP para dar el compuesto del título, (200 mg);

35 m/z (ES+) 466 y 468 (M+1); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): o 9,8 (1H, d), 8,58 (1 H, s), 8,33 (1 H, dd), 7,82-7,76 (1 H, m), 7,64 (1H, s), 7,52 (1H, s), 6,99 (1 H, s), 6,53 (1 H, m), 4,76 (2H, d).

Compuesto 6: N-U2-Trifluorometil-7-ciano-1H-indol-6-il}-metil]-6-(trifluorometil}-3-piridincarboxamida

En un vial de reacción para microondas de 5 ml, se disolvieron N-[(2-trifluorometil-7-bromo-1H-indol-5-il)metil]-5(trifluorometil)-2-piridincarboxamida (Compuesto 5, 50 mg, 0,107 mmol), cianuro de cinc (37,8 mg, 0,322 mmol) y Pd(Ph3P)4 (12,39 mg, 10,73 µmol) en DMF (2,5 ml) y se desgasificaron usando argón. Después, la mezcla de 5 reacción se calentó en un reactor de microondas a 150 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Después, el extracto orgánico se lavó con una mezcla 1:1 de agua y salmuera (20 ml x 2), se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró. Los residuos resultantes se purificaron por MDAP y se evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (35 mg); m/z (ES+) 413 (M+1); 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): o 13,25 (1 H, s), 9,51 (1 H, t), 9,20 (1H, s), 8,51 (1H, dd), 8,08

10 8,03 (2H, m), 7,85 (1H, s), 7,23 (1H, s), 4,64 (2H, d).

Compuesto 7: N-U(1-Metil-2-Trifluorometilindol-5-il}metil]-6-(trifluorometil}-3-piridincarboxamida

Se disolvió [(1-metil-2-trifluorometilindol-5-il)metil]amina (Intermedio 11, 150 mg, 0,657 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió cloruro de 6-(trifluorometil)nicotinoílo (ABCR; 165 mg, 0,789 mmol). Se añadió Et3N (0,183 ml, 1,315 mmol) y 15 la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (10 ml) y se evaporó a sequedad. Los residuos resultantes se repartieron entre acetato de etilo y una solución 1 M de ácido cítrico. La capa orgánica se recogió, se secó (MgSO4), se filtró y el disolvente se retiró. Después, los residuos resultantes se purificaron por MDAP y se evaporaron a sequedad para dar el compuesto del título (100 mg); m/z (ES+) 402 (M+1);1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): o 9,50 (1 H, t), 9,20 (1 H, d), 8,51 (1 H, dd),

20 8,06 (1 H, d), 7,67 (1H, s), 7,62 (1H, d), 7,39 (1 H, dd), 7,10 (1H, s), 4,63 (2H, d), 3,85 (3H, s).

Ensayo biológico

La actividad de PAM de los compuestos de la invención en el a7 nAChR puede determinarse usando el siguiente ensayo de flujo de calcio basado en células que usa un Lector de Placas de Imagen Fluorométrica (FLIPR) (véase Schroeder et al.; J. Biomolecular Screening, 1(2), p75-80, 1996).

25 Se suspendió la línea celular GH4C1 transfectada de manera estable con a7 nAChR humano en una placa de 384 pocillos y se incubó a 30 ºC durante 48 h en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%. Se retiró el medio de crecimiento y las células se lavaron tres veces con una solución de sales equilibrada de Hank (HBSS), HEPES 20 mM y probenecid 2,5 mM dejando 20 µl de solución de lavado en cada pocillo. Se añadió una solución de carga (20 µl) que contenía HBSS, probenecid, Fluo4 AM 1-4 µM (un colorante indicador de calcio) y ácido plurónico y la placa

30 se incubó durante 45 min a 37 ºC en una atmósfera sin dióxido de carbono. Las células se lavaron tres veces dejando 30 µl en cada pocillo. Después se transfirió la placa que contenía las células y el colorante indicador de calcio al FLIPR. El ensayo se inició recogiendo puntos de datos basales a intervalos de 10 segundos seguido de la adición del compuesto de ensayo en solución de tampón (DMSO al 0,33%) y diluido a una concentración final de 10 µM y la dilución seriada de los pocillos, 1:2 o 1:3, dio una baja concentración de <1 nM. Después de 5-10 minutos

35 más se añadieron 10 µl de nicotina 50 µM y los datos se recogieron durante 2-3 minutos. La nicotina produjo un flujo de calcio rápido, transitorio y reproducible que podía potenciarse con los compuestos de ensayo moduladores alostéricos positivos.

Los compuestos de soporte se seleccionaron usando el ensayo descrito anteriormente y dieron un valor de pCE50 igual o mayor de 6,0 con una potenciación máxima del área de respuesta a aproximadamente 1200% con respecto

40 al control de nicotina.

El compuesto de soporte 1 se seleccionó usando el ensayo descrito anteriormente y dio un valor de pCE50 mayor de 6 con una potenciación máxima del área de respuesta a aproximadamente 1200% con respecto al control de nicotina.

Los ensayos in vivo con utilidad para la evaluación de la actividad de moduladores positivos del receptor nicotínico

a7 incluyen, pero sin limitación: ensayos de cognición tanto en animales vírgenes como en animales afectados farmacológicamente incluyendo alternancia y no alternancia demoradas, evitación pasiva, reconocimiento de objetos nuevos, laberinto de agua de Morris (o variantes del mismo), laberinto radial, tarea de tiempo de reacción ante un estímulo en series de cinco elementos, condicionamiento al miedo auditivo/contextual; ensayos de inhibición sensorial tanto en animales vírgenes como en animales afectados farmacológicamente incluyendo supresión del reflejo de sobresalto por un preestímulo e inhibición auditiva; y ensayos de la actividad locomotora inducida por fármacos (por ejemplo, anfetamina, morfina, fenciclidina).

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

   en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-3; R2 es hidrógeno, halo o ciano; y R3 es el grupo

   donde Ra es halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o ciano.

   10 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en el que R1 es hidrógeno.

2. 3.

   El compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación anterior o una sal del mismo, en el que R2 es hidrógeno.

3. 4.

   Un compuesto seleccionado entre: N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridincarboxamida;

   15 6-bromo-N-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 6-ciano-N-{[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-7-bromo-1H-indol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-7-ciano-1H-indol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridincarboxamida; N-[(1-metil-2-trifluorometilindol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridincarboxamida;

   20 o una sal de los mismos.

4. 5.

   La sal de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en la que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

5. 6.

   N-[(2-Trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-6-(trifluorometil)-3-piridincarboxamida.

6. 7.

   Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

   25 8. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico.
7. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el trastorno psicótico es esquizofrenia.
8. 10. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente 30 aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del deterioro cognitivo.

9. 11.

   Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico.

10. 12.

    El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno psicótico es esquizofrenia.

11. 13.

    Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del deterioro cognitivo.

12. 14.

    Una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. 15.

    Una combinación que comprende a) un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y b) un principio activo adicional.