MX2010011358A - Indoles como moduladores del receptor nicotinico de acetilcolina subtipo alfa-71. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a la modulación del receptor nicotínico de acetilcolina a7 (nAChR) por medio de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. (ver fórmula I).

Description

INDOLES COMO MODULADORES DEL RECEPTOR NICOTÍNICO DE ACETILCOLINA SUBTIPO ALFA-71 MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a nuevos derivados de indol con actividad en la modulación del receptor nicotínico de acetilcolina a7 (nAChR). La invención también se refiere al uso de los derivados en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la modulación del nAChR a7. Además, la invención se refiere a composiciones que contienen los derivados y los procedimientos para su preparación.

El neurotransmisor acetilcolina (ACh), al unirse a los receptores colinérgicos provoca la abertura de canales iónicos en el sistema de los mamíferos. El sistema nervioso central (SNC) contiene dos tipos de receptores de ACh, receptores muscarínicos y los nAChR. Los nAChR son canales iónicos regulados por ligandos que contienen cinco subunidades (para ampliar la información, ver Colquhon et al. (1997) Advances in Pharmacology 39, 191-220; Williams et al. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205-223; Doherty et al. (1995) Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41-50). La familia de genes de nAChR se puede dividir en dos grupos: los que codifican las subunidades ß y los que codifican las subunidades a (para ampliar la información, ver Karlin y Akabas (1995) Neuron 15, 1231-1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403-443). Tres de las subunidades a, a7, a8 y a9, pueden formar receptores funcionales cuando se expresan solas y formar receptores homooligoméricos.

Estudios han indicado que los receptores nicotínicos neuronales juegan un papel importante en la modulación de neurotransmisión, cognición, estimulación sensorial y de la ansiedad (Zarei et al. Neuroscience 1999, 88, 755-764, Frazier et al. J. Neurosa. 1998, 18, 8228-8235, Radcliffe et al. J. Neurosci. 1998, 18, 7075-7083, Minana et al. Neuropharmacology 1998, 37, 847-857, Albuquerque et al. Toxicol. Lett. 1998, 102-103, 21 1-218, Neubauer, et al. Neurology 1998, 51 , 1608-1612, Stevens et al. Psychopharmacology 1998, 136, 320-327, Adler et al. Schizophrenia Bull. 1998, 24, 189-202); por lo tanto, ha habido interés en el uso de compuestos que modulen estos receptores para el tratamiento de enfermedades del SNC.

Se ha sugerido mediante estudios de los enlaces un papel para los receptores a7 en la etiología de la esquizofrenia (Freedman et al, Psychopharmacology (2004), 174 (1 ), 54-64), que demuestran una asociación entre el locus de a7 y un déficit de estimulación sensorial, lo que representa un endofenotipo de esquizofrenia importante. Tales déficits de regulación en los pacientes se han invertido de forma transitoria mediante nicotina con una farmacología coherente con la acción a través de a7. Además, en modelos animales, la lesión de aferentes colinérgicos del prosencéfalo o el bloqueo farmacológico de receptores a7 genera déficits de estimulación sensorial similares que se manifiesta también en cepas de ratones endogámicos que expresan niveles reducidos del receptor al. Se ha informado que la nicotina normaliza los déficits, tanto en animales con lesiones como en cepas de ratones endogámicos, nuevamente con una farmacología compatible con la actividad en el receptor a7. Se ha informado que el bloqueo farmacológico de receptores a7 menoscaba la memoria funcional a corto plazo de roedores, mientras que se ha informado que la activación del receptor mejora el desempeño en el mismo paradigma, lo que plantea a los receptores a7 como una diana para la mejora cognitiva.

Los nAChR a7 se caracterizan por su cinética de rápida activación y por su alta permeabilidad al Ca2+ en comparación con otros subtipos (Delbono et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 428-438.) y muestran una rápida desensibilización tras la exposición a agonistas. (Castro et al., Neurosci. Lett. 1993, 164, 137-140, Couturier et al., Neuron 1990, 5, 847-856, Alkondon et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271 , 494-506). El tratamiento con agonistas de a7 por lo tanto puede ser problemático debido a que tanto la acetilcolina como la nicotina muestran activación seguido por el bloqueo y/o desensibilización del receptor y, así, el tratamiento crónico con un agonista puede resultar en un antagonismo aparente. Además, se ha mostrado que los agonistas presentan mayor afinidad por el estado desensibilizado del receptor y pueden así mediar en la desensibilización de los receptores en concentraciones por debajo del umbral para la activación del receptor (Briggs y McKenna. Neuropharmacology 1998 37, 1095-1 102).

Este problema puede ser superado mediante tratamiento con un modulador alostérico positivo (PAM). Los PAM mejoran la activación de los nAChR a7 mediados por agonistas endógenos o exógenos sin activar el receptor en sí, es decir, en ausencia del agonista. Se ha informado que una serie de PAM (Lightfoot et al. Progress in medicinal chemistry 46:131-71 , 2008).

De acuerdo con un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: 0) en donde R1 representa hidrógeno o alquilo de C-i-3; R2 es hidrógeno, halo o ciano; y R3 es el grupo en donde Ra es halo, alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, haloalcoxi de C-i-6, ciano o dialquilamino de Ci-3.

Como se utiliza aquí, un sustituyente de alquilo de Ci-6 es un radical monovalente derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno a partir de un alcano de Ci_6 acíclico. Tales sustituyentes de alquilo de d-e incluyen metilo y etilo, pueden ser de cadena recta (es decir, n-propilo, n- butilo, n-pent¡lo y n-hexilo) o de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, secbutilo, tere-butilo , isopentilo y neopentilo).

Como se utiliza aquí, un sustituyente halo se refiere a radicales fluoro, cloro, bromo y yodo. En una modalidad, a menos que se indique lo contrario, cualquier sustituyente halo es cloro o bromo.

Como se utiliza aquí, un sustituyente haloalquilo de C-i. 6sustituyente alquilo es un grupo alquilo de C-i-6 sustituido por uno o más sustituyentes halo, cuyos sustituyentes halo pueden ser iguales o diferentes. Tales sustituyentes haloalquilo de Ci-6 incluyen monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 1-cloro-2-fluoroetilo.

Como se utiliza aquí, un sustituyente de alcoxi de Ci-6 es un grupo de fórmula "R-0-" en donde R es alquilo de Ci-6 como se definió arriba. Tales sustituyentes alcoxi incluyen metoxi y etoxi y pueden ser de cadena recta (es decir, n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi y n-hexiloxi) o de cadena ramificada (por ejemplo, isopropoxi, isobutoxi, secbutoxi, terc-butoxi, isopentoxi y neopentoxi).

Como se utiliza aquí, un sustituyente haloalcoxi de Ci-6 es de fórmula "Rx-0-" en donde Rx es haloalquilo de C1.6 como se define arriba. Tales sustituyentes haloalcoxi de d-6 incluyen monofluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y 1-cloro-2-fluoroetoxi y pueden ser de cadena recta o de cadena ramificada.

En una modalidad, R1 es hidrógeno.

En una modalidad, R2 es hidrógeno.

En una modalidad adicional, R1 y R2 son hidrógeno.

En una modalidad, Ra es bromo, cloro, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluoroetoxi o ciano.

En una modalidad adicional, Ra es bromo, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluoroetoxi o ciano.

En una modalidad adicional, Ra es trifluorometilo.

En una modalidad, el compuesto se selecciona de: N-[(2-trifluorometil-1H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridincarboxamida; 6-bromo-N-{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 6-ciano-N{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-7-bromo-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)- 2-piridincarboxamida¡ N-[(2-trifluorometil-7-ciano-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida; N-[(1-metil-2-trifluorometilindol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida; o una sal de éstos.

En una modalidad adicional el compuesto es N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida.

Podrá apreciarse que la presente invención pretende incluir los compuestos que tengan cualquier combinación de las modalidades definidas aquí antes.

Para evitar cualquier duda, a menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" significa sustituido por uno o más grupos definidos. En el caso en el que los grupos se puedan seleccionar de una serie de grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes.

Para evitar duda, el término "independientemente" significa que cuando se selecciona más de un sustituyente a partir de un número de sustituyentes posibles, aquellos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales ácidas de adición no tóxicas formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, con ácidos carboxílícos o con ácidos organosulfónicos. Los ejemplos incluyen sales de HCI, HBr, Hl, sulfato o bisulfato, nitrato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, sacarato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, cansilato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p- toluensulfonato y de pamoato. Para un análisis , más detallado sobre sales farmacéuticas adecuadas ver Berge et al, J. Pharm, ScL, 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217; y Bighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, página 453-497.

En una modalidad, la sal del compuesto de fórmula (i) es una sal farmacéuticamente aceptable.

En lo sucesivo, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, también se conocen como "los compuestos de la invención".

Será apreciado por los expertos en la técnica que ciertos derivados protegidos de los compuestos de la invención, que se pueden hacer antes de una etapa de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tal, pero en ciertos casos pueden administrarse por vía oral o parenteral y posteriormente metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos definidos en el primer aspecto, que son farmacológicamente activos. Dichos derivados pueden describirse por lo tanto como "profármacos". Todos los derivados protegidos y profármacos de compuestos definidos en el primer aspecto se incluyen en el ámbito de la invención. Ejemplos de profármacos adecuados para los compuestos de la presente invención se describen en Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pgs. 499 - 538 y en Topics in Chemistry, capítulo 31 , pgs. 306 - 316 y en "Design of Prodrugs" por H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 (las descripciones en tales documentos se incorporan aquí mediante referencia). Además, será apreciado por los expertos en la técnica que ciertas porciones, conocidas por los expertos en la técnica como "pro-porciones", por ejemplo según lo descrito por H. Bundgaard en "Design of Prodrugs" (cuya descripción se incorpora a la presente mediante referencia) pueden colocarse en funcionalidades adecuadas cuando dichas funcionalidades están presentes en el recinto definido en el primer aspecto.

Los compuestos de la invención están generalmente en forma sólida. En estado sólido, los compuestos de la invención pueden existir en forma cristalina o no cristalina, o como una mezcla de los mismos. Para un compuesto de la invención en forma cristalina, el experto en la técnica apreciará que de pueden formar solvatos farmacéuticamente aceptables en donde las moléculas del solvente se incorporan a la retícula cristalina durante la cristalización. Los solvatos pueden implicar solventes no acuosos como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina, y EtOAc, o pueden involucrar agua como solvente, que se incorpora a la retícula cristalina. Solvatos en donde el agua es el solvente que se incorpora a la retícula cristalina son normalmente denominados "hidratos". Los hidratos incluyen hidratos estoiquiométricos, así como las composiciones que contienen cantidades variables de agua. La invención incluye todos esos solvatos.

El experto en la técnica apreciará además que los compuestos de la invención en forma cristalina, incluyendo los diversos solvatos del mismo, pueden presentar polimorfismo (es decir, la capacidad de presentarse en distintas estructuras cristalinas). Estas formas cristalinas diferentes son normalmente conocidas como "polimorfos". La invención incluye todos esos polimorfos. Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en compactación, disposición geométrica y otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Por ello, los polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas como la forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad y propiedades de disolución. Los polimorfos normalmente presentan diferentes puntos de fusión, espectros infrarrojos y los patrones de difracción de polvo de rayos X, que pueden utilizarse para su identificación. El experto en la técnica apreciará que se pueden producir polimorfos diferentes, por ejemplo, al cambiar o ajusfar las condiciones de reacción o los reactivos, utilizados para hacer el compuesto. Por ejemplo, los cambios en temperatura, presión o solvente pueden dar lugar a polimorfos. Además, un polimorfo puede convertirse de forma espontánea a otro polimorfo bajo ciertas condiciones.

En un aspecto, la presente invención proporciona N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida en forma cristalina.

En otra modalidad, la presente invención proporciona N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida cristalina caracterizada porque comprende un patrón XRPD sustancialmente de conformidad con la figura 1.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida cristalina caracterizada porque comprende un patrón XRPD que comprende picos sustancialmente como los del cuadro 1.

En otra modalidad, la presente invención proporciona N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida cristalina caracterizada porque proporciona un espectro Raman sustancialmente de conformidad con la figura 2. Así, de conformidad con un aspecto adicional, la invención provee un solvato, hidrato, profármaco o polimorfo de los compuestos de la invención.

Ciertos compuestos de la invención pueden existir en una o más formas tautoméricas. Todos los tautomeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.

Algunos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y así existen en una serie de formas estereoisoméricas. Compuestos que tienen un centro quiral pueden existir como enantiómeros o una mezcla racémica que contiene enantiómeros. Compuestos que tienen dos o más centros quirales pueden existir como diastereoisómeros o enantiómeros. Todos los estereoisómeros (por ejemplo enantiómeros y diastereroisómeros) y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Las mezclas racémicas se pueden separar para dar su enantiómero individual usando HPLC preparativa con una columna con una fase estacionaria quiral o resueltos para dar enantiómeros individuales utilizando los métodos conocidos por los expertos en la técnica. Además, los compuestos quirales intermedios se pueden resolver y utilizar para preparar enantiómeros individuales.

La invención también incluye todas las variantes isotópicas adecuadas de los compuestos de la invención. Una variación isotópica del compuesto de la invención se define como aquella en la que por lo menos se sustituye un átomo con un átomo que tiene el mismo número atómico pero masa atómica diferente de la encontrada en general en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, azufre y cloro, como 2H, 3H, 13C,1 C, 15N, 170, 180 , 35S, 18F y 36CI respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radioactivo como 3H o 4C son útiles en estudios de distribución de tejido de fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir 3H y el carbono 14, es decir,1 C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos, como el deuterio, es decir,2H, puede generar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requerimientos de dosificación y por lo tanto pueden ser preferibles en algunas circunstancias. Variaciones isotópicas de los compuestos de la invención por lo general pueden prepararse mediante procedimientos convencionales, como por los métodos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los ejemplos y preparados en lo sucesivo, usando las variaciones isotópicas adecuadas de los reactivos adecuados.

Los compuestos de la invención pueden prepararse de varias formas. En los siguientes esquemas de reacción y en lo sucesivo, a menos que se indique lo contrario R a R3 son como se define en el primer aspecto. Estos procedimientos forman aspectos adicionales de la invención.

A lo largo de la descripción, las fórmulas generales se designan mediante números romanos (I), (II), (III), (IV) etc. Subconjuntos de estas fórmulas generales se definen como (la), (Ib), (le), etc.. (IVa), (IVb), (IVc) etc.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1 al acoplar los compuestos de fórmula (II) con compuestos de fórmula (III). Las condiciones típicas comprenden el tratamiento con un agente de acoplamiento adecuado, tal como HATU, HOBt, DCC en un solvente adecuado como DCM o DMF. Condiciones alternativas incluyen la conversión del ácido carboxílico (II) al cloruro de acilo correspondiente, utilizando cloruro de oxalilo en un solvente adecuado (como THF o DCM) con una base adecuada (como trietilamina).

ESQUEMA 1 Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de otros compuestos de fórmula (I).

Por ejemplo, según el esquema de reacción 2, compuestos de fórmula (la), donde R2 es ciano, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (Ib), donde R2 es bromo, por reacción con cianuro de zinc con un catalizador adecuado en un solvente adecuado.

ESQUEMA 2 Los compuestos de fórmula (Illa), es decir, compuestos de fórmula (III) donde R1 es hidrógeno, pueden prepararse de acuerdo con el esquema 3. El tratamiento de los compuestos de fórmula (IV) con anhídrido trifluoroacético en presencia de una base (como trietilamina) en un solvente adecuado (como DCM) genera los compuestos de fórmula (V). El halogenado de los compuestos de fórmula (V) con una fuente de halógeno radical adecuada como cloruro de sulfurilo o N-bromosuccinimida en un solvente adecuado (como tetracloruro de carbono) genera los compuestos de fórmula (VI). Tratar los compuestos de fórmula (VI) con un derivado de fosfina (como trifenilfosfina) proporciona los compuestos de fórmula (VII), que pueden ser ciclados para dar compuestos de fórmula (VIII). Las condiciones de ciclado típicas incluyen calentado en un solvente adecuado (como DMF) a una temperatura superior a 100°C. Los compuestos de fórmula (III) se obtienen por la reducción de los compuestos de fórmula (VIII) con borano o borohidruro de níquel.

ESQUEMA 3 Los compuestos de fórmula (lllb), es decir compuestos de fórmula (III) en donde R1 es alquilo de Ci-3, pueden prepararse de acuerdo con el esquema de reacción 4 al hacer reaccionar compuestos de fórmula (VIII) con un haluro de alquilo adecuado (como yoduro de metilo) en presencia de una base (como hidruro de sodio) en un solvente adecuado (como DMF) seguido por reducción usando borano o borohidruro de níquel.

ESQUEMA 4 (VI II) (lllb) Las sales se pueden preparar de forma convencional por la reacción con el ácido o derivado del ácido apropiados.

Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por la modulación alostérica positiva de nAChR a7 o enfermedades y condiciones que están asociadas con la modulación del nAChR a7. Las enfermedades o condiciones mediadas por la modulación alostérica positiva del nAChR a7 o enfermedades y condiciones que están asociadas con la modulación del nAChR a7 incluyen (los números entre paréntesis después de las enfermedades enumeradas a continuación se refieren al código de clasificación del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a. edición, publicada por la Asociación Siquiátrica Estadounidense (DSM-IV) y/o por la International Classification of Diseases, 10a. edición (ICD- 0): i) Trastornos psicóticos, por ejemplo, esquizofrenia (incluyendo los subtipos de tipo paranoico (295.30), tipo desorganizado (295,10), tipo catatónico (295.20), tipo indiferenciado (295.90) y tipo residual (295.60)); trastorno esquizofreniforme (295.40), trastorno esquizoafectivo (295.70) (incluidos los subtipos tipo bipolar y tipo depresivo), trastorno delirante (297.1) (incluidos los subtipos tipo erotomaníaco, tipo grandioso, tipo celoso, tipo persecutorio, tipo somático, tipo mixto y tipo sin especificar), trastorno psicótico breve (298.8); trastorno psicótico compartido (297.3), trastorno psicótico debido a una condición médica general (incluyendo los subtipos con delirios y con alucinaciones); trastorno psicótico inducido por sustancias (incluyendo los subtipos con delirios (293.81 ) y con alucinaciones (293.82)); y trastorno psicótico no especificado de otra forma (298.9). ii) deterioro cognitivo incluyendo por ejemplo el tratamiento del deterioro de las funciones cognitivas incluyendo la atención, orientación, trastornos del aprendizaje, memoria (es decir, trastornos de la memoria, amnesia, trastornos amnésicos, síndrome de amnesia global transitoria y deterioro de la memoria asociado con la edad) y la función del lenguaje, asi como deterioro cognitivo como resultado de accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, la demencia relacionada con el SIDA u otros estados de demencia como la demencia multi-infarto, demencia alcohólica, demencia relacionada con hipotiroidismo y la demencia asociada con otros trastornos degenerativos como atrofia cerebelosa y esclerosis lateral amiotrópica; otras condiciones agudas o subagudas que pueden causar deterioro cognitivo, como delirio o depresión (estados de pseudodemencia), traumatismo, traumatismo craneoencefálico, el deterioro cognitivo relacionado con la edad, accidente cerebrovascular, neurodegeneración, estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deterioro cognitivo relacionado con autismo, síndrome de Down, déficit cognitivo relacionado con otras enfermedades como esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión y otros trastornos psiquiátricos, y trastornos cognitivos posteriores relacionados con tratamiento electroconvulsivo y trastornos discinéticos como la enfermedad de Parkinson, Parkisonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías. iii) depresión y trastornos del estado de ánimo, por ejemplo, episodios depresivos (incluyendo episodio depresivo mayor, episodio maníaco, episodio mixto y episodio hipomaníaco), trastornos depresivos (incluyendo el trastorno depresivo mayor, trastorno distímico (300.4), trastorno depresivo no especificado de otra forma (31 1)); trastornos bipolares (incluyendo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II (es decir, episodios depresivos mayores recurrentes con episodios hipomaníacos) (296.89), trastorno ciclotímico (301.13) y trastorno bipolar no especificado de otra forma (296.80)); otros trastornos del estado de ánimo (incluyendo trastorno del estado de ánimo debido a una condición médica general (293.83), que incluyen los subtipos con características depresivas, con episodio mayor similar al depresivo, con características maníacas y con características mixtas); trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias (incluidos los subtipos con características depresivas, con características maníacas y con características mixtas) y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra forma (296.90). iv) trastornos de ansiedad, por ejemplo, trastorno de ansiedad social, ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico, agorafobia sin historial de trastorno de pánico (300.22), fobia específica (300.29) (incluyendo los subtipos de tipo animal, tipo de ambiente natural, tipo lesión por inyección de sangre, tipo situacional y de otro tipo); fobia social (300.23); trastorno obsesivo-compulsivo (300.3), trastorno por estrés postraumático (309.81), trastorno por estrés agudo (308.3), trastorno de ansiedad generalizado (300.02), trastorno de ansiedad debido a una condición médica general (293,84); trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra forma (300.00). v) Trastornos relacionados con sustancias por ejemplo trastornos por el uso de sustancias (incluyendo dependencia a sustancias, ansiedad por sustancias y abuso de sustancias); trastornos inducidos por sustancias (incluyendo intoxicación por sustancias, abstinencia de sustancias, delirio inducido por sustancias, demencia persistente inducida por sustancias, trastorno amnésico persistente inducido por sustancias, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias, disfunción sexual inducida por sustancias, disgripnia inducida por sustancias y trastorno de percepción persistente por halucinógenos (Flashbacks); trastornos relacionados con el alcohol (incluyendo dependencia al alcohol (303.90), abuso del alcohol (305.00), intoxicación por alcohol (303.00), abstinencia del alcohol (291.81 ), delirio por intoxicación con alcohol, delirio por abstinencia del alcohol, demencia persistente inducida por alcohol, trastorno amnésico persistente inducido por alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, trastorno del estado de ánimo inducido por alcohol, trastorno de ansiedad inducido por alcohol, disfunción sexual inducida por alcohol, disgripnia inducida por alcohol y trastorno por alcohol no especificado de otra forma (291.9)); trastornos relacionados con anfetaminas (o similares a anfetaminas) (por ejemplo dependencia a anfetaminas (304.40), abuso de anfetaminas (305.70), intoxicación con anfetaminas (292.89), abstinencia de anfetaminas (292.0), delirio por intoxicación con anfetaminas, trastorno psicótico inducido por anfetaminas, trastorno del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas y trastorno por anfetaminas no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con la cafeína (incluyendo intoxicación con cafeína (305.90), trastorno de ansiedad inducido por cafeína, disgripnia inducida por cafeína y trastorno por cafeína no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con la marihuana (incluyendo dependencia a la marihuana (304.30), abuso de la mariguana (305.20), intoxicación por mariguana (292.89), delirio por intoxicación con mariguana, trastorno psicótico inducido por mariguana, trastorno de ansiedad inducido por mariguana y trastorno de mariguana no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con cocaína (incluyendo dependencia a la cocaína (304.20), abuso de cocaína (305.60), intoxicación con cocaína (292.89), abstinencia de cocaína (292.0), delirio por intoxicación con cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína, trastorno del estado de ánimo inducido por cocaína, trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual inducida por cocaína, disgripnia inducida por cocaína y trastorno por cocaína no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con halucinógenos (incluyendo dependencia a halucinógenos (304.50), abuso de halucinógenos (305.30), intoxicación con halucinógenos (292.89), trastorno de percepción persistente por halucinógenos (Flashbacks) (292.89), delirio por intoxicación con halucinógenos, trastorno psicótico inducido por halucinógenos, trastorno del estado de ánimo inducido por halucinógenos, trastorno de ansiedad inducido por halucinógenos y trastorno relacionado con halucinógenos no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con inhalantes (incluyendo dependencia a inhalantes (304.60), abuso de inhalantes (305.90), intoxicación con inhalantes (292.89), delirio por intoxicación con inhalantes, demencia persistente inducida por inhalantes, trastorno psicótico inducido por inhalantes, trastorno del estado de ánimo inducido por inhalantes, trastorno de ansiedad inducido por inhalantes y trastorno relacionado con inhalantes no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con nicotina (incluyendo la dependencia a la nicotina (305.1 ), abstinencia a la nicotina (292.0) y trastorno relacionado con nicotina no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con opioides (incluyendo dependencia a opioides (304.00), abuso de opioides (305.50), intoxicación con opioides (292.89), abstinencia de opioides (292.0), delirio por intoxicación con opioides, trastorno psicótico inducido por opioides, trastorno del estado de ánimo inducido por opioides, disfunción sexual inducida por opioides, disgripnia inducida por opioides y trastorno relacionado con opioides no especificado de otra forma (292.9)); trastornos relacionados con fenciclidina (o similares a fenciclidina) (incluyendo dependencia a fenciclidina (304.60), abuso de feniciclidina (305.90), intoxicación por fenciclidina (292.89), delirio por intoxicación con fenciclidina, trastorno psicótico inducido por fenciclidina, trastorno del estado de ánimo inducido por fenciclidina, trastorno de ansiedad inducido por fenciclidina y trastorno relacionado con fenciclidina no especificado de otra manera (292.9)); trastornos por sedantes, hipnóticos o ansioliticos (incluyendo dependencia a sedantes, hipnóticos o ansioliticos (304.10), abuso de sedantes, hipnóticos o ansioliticos (305.40), intoxicación por sedantes, hipnóticos o ansioliticos (292.89), abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansioliticos (292.0), delirio por intoxicación con sedantes, hipnóticos o ansioliticos, delirio por abstinencia de sedantes, hipnóticos o ansioliticos, demencia persistente por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno amnésico persistente por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno psicótico inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno del estado de ánimo inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, trastorno de ansiedad inducido por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, disfunción sexual inducida por sedantes, hipnóticos o ansioliticos, disgripnia inducida por sedantes, hipnóticos o ansioliticos y trastorno por sedantes, hipnóticos o ansioliticos no especificado de otra forma (292.9)); trastorno relacionado con polisustancias (incluyendo dependencia a polisustancias (304.80)); y otros trastornos relacionados con sustancias (o desconocidas) (incluyendo esferoides anabólicos, inhalantes de nitrato y óxido nitroso). vi) disgripnias por ejemplo disgripnias primarias como disomnias (incluyendo insomnio primario (307.42), hipersomnia primaria (307.44), narcolepsia (347), disgripnias relacionadas con la respiración (780.59), disgripnia por ritmo circadiano (307.45) y disomnia no especificada de otra forma (307.47)); disgripnias primarias como parasomnias (incluyendo trastorno de pesadillas (307,47), trastorno de terrores nocturnos (307.46), trastorno de sonambulismo (307,46) y parasomnia no especificada de otra forma (307.47)), disgripnias relacionadas con otro trastorno mental (incluyendo insomnio relacionado con otro trastorno mental (307.42) e hipersomnia relacionada con otro trastorno mental (307.44)), disgripnia debido a una condición médica general; y disgripnia inducida por sustancias (incluyendo los subtipos de tipo insomnio, tipo hipersomnia, tipo parasomnia y tipo mixto). vii) trastornos alimenticios como la anorexia nerviosa (307.1) (incluidos los subtipos de tipo restrictiva y tipo hiperfagia compulsiva/purgativo), bulimia nerviosa (307.51 ) (incluyendo los subtipos de tipo purgativo y tipo no purgativo); obesidad; trastorno alimenticio compulsivo; trastorno de hiperfagia compulsiva y trastorno alimenticio no especificado de otra forma (307.50). vüi) trastornos del espectro autista incluyendo trastorno autista (299.00) , trastorno de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrativo de la infancia y trastorno generalizado del desarrollo no especificado de otra forma. ix) trastorno de déficit de atención/de hiperactividad (incluyendo los subtipos de tipo trastorno de déficit de atención/hiperactividad combinado (314.01 ) , tipo trastorno de déficit de atención/hiperactividad predominantemente inatento (314.00), tipo trastorno de déficit de atención/hiperactividad con impulso hiperactivo (314.01) y trastorno de déficit de atención/hiperactividad no especificado de otra forma (314.9)), trastorno hipercinético; trastornos de comportamiento perturbador como trastorno de la conducta (incluyendo los subtipos del tipo de inicio en la infancia (321.81 ), tipo de inicio en el adolescente (312.82) e inicio no especificado (312.89), trastorno negativista desafiante (313.81) y trastorno de comportamiento perturbador no especificado de otra forma, y trastornos de tics como el trastorno de Tourette (307.23). x) trastornos de la personalidad incluidos los subtipos de trastorno paranoide de la personalidad (301.0), trastorno esquizoide de la personalidad (301.20), trastorno esquizotípico de la personalidad (301 .22), trastorno antisocial de la personalidad (301.7), trastorno límite de la personalidad (301.83), trastorno histriónico de la personalidad (301.50), trastorno narcisista de la personalidad (301.81 ), trastorno de la personalidad por evitación (301.82), trastorno de la personalidad por dependencia (301.6), trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo (301.4) y trastorno de la personalidad no especificado de otra forma (301.9). xi) disfunciones sexuales, tales como trastornos del deseo sexual (incluido trastorno del deseo sexual hipoactivo (302.71) y trastorno por aversión sexual (302.79)); trastornos de excitación sexual (incluido el trastorno de excitación sexual femenina (302.72) y trastorno de erección masculina (302.72) ); trastornos orgásmicos (incluyendo trastorno orgásmico femenino (302.73) , trastorno orgásmico masculino (302.74) y eyaculación precoz (302.75)), trastorno de dolor sexual (incluida la dispareunia (302.76) y vaginismo (306.51 )), disfunción sexual no especificada de otra forma (302.70); parafilias (incluyendo exhibicionismo (302.4), fetichismo (302.81), froteurismo (302.89), pedofilia (302.2), masoquismo sexual (302.83), sadismo sexual (302.84), fetichismo trasvestista (302.3), voyeurismo (302.82) y la parafilia no especificada de otra forma (302.9 )), trastornos de identidad de género (incluyendo trastorno de identidad de género en niños (302.6) y el trastorno de identidad de género en adolescentes o adultos (302.85)); y trastorno sexual no especificado de otra forma (302.9).

Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de inflamación, dolor inflamatorio, artritis reumatoide y sepsis.

En una modalidad, el paciente es un humano. El término "tratamiento" incluye la profilaxis, el tratamiento de los síntomas y/o el tratamiento de las causas subyacentes de los síntomas cuando sea apropiado para la(s) condición(es) correspondiente(s).

Así, en un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) como se describió antes o una sal del mismo para uso como un medicamento.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad que se asocia con una reducción en la función de un receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad que se beneficia de la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo para su uso como un modulador alostérico positivo del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno psicótico. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de esquizofrenia. En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de ansiedad o depresión.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de deterioro cognitivo.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se asocia con una reducción en la función de un receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que se beneficia de la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7.

En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de esquizofrenia.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de ansiedad o depresión.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de deterioro cognitivo.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad que se asocia con una reducción en la función del receptor nicotínico de acetilcolina a7, que comprende administrar a un ser humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito o una sal del mismo.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad que se beneficia de la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7, que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito o una sal del mismo.

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para la modulación alostérica positiva del receptor nicotínico de acetilcolina a7, que comprende administrar a un humano una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito o una sal del mismo.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para su uso en el tratamiento de un trastorno psicótico, que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito o una sal del mismo.

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de esquizofrenia, que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito o una sal del mismo.

En una modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de ansiedad o depresión, que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito o una sal del mismo.

La invención también proporciona un método para el tratamiento del deterioro cognitivo, que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito o una sal del mismo.

La invención también proporciona un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un humano que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se ha descrito o una sal del mismo.

En general, los compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos pueden administrarse en dosis en la escala de alrededor de 0.1 mg a alrededor de 1000 mg por día, en dosis únicas o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis al día), aunque las variaciones necesariamente se producirán en función de la especie, peso, edad y condición del sujeto a tratar, así como la vía de administración particular elegida. En una modalidad, la dosis se administra una vez al día. En una modalidad, el nivel de dosificación está en la escala de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg por día. En una modalidad adicional, el nivel de dosificación está en la escala de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por día.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales también pueden ser adecuados para su combinación con otros activos, tales como antipsicóticos típicos y atípicos, estabilizadores del estado de ánimo, antidepresivos, ansiolíticos, fármacos para efectos secundarios extrapiramidales y potenciadores cognitivos para proporcionar un mejor tratamiento de los trastornos psicóticos.

Las terapias de combinación de la invención son, por ejemplo, administradas de forma adyuvante. Por administradas de forma adyuvante se entiende la administración colindante o superpuesta de cada uno de los componentes en forma de composiciones o dispositivos farmacéuticos separados. Este régimen de administración terapéutica de dos o más agentes terapéuticos se conoce generalmente por los expertos en la técnica y en el presente como administración terapéutica adyuvante; también se conoce como administración terapéutica complementaria. Cualesquiera y todos los regímenes de tratamiento en los que un paciente recibe la administración terapéutica separada pero simultánea de los compuestos de fórmula (I) o una sal del mismo y al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo se encuentran dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la administración terapéutica adyuvante como se describe en este documento, el paciente suele ser estabilizado en una administración terapéutica de uno o más de los componentes por un período y luego recibe la administración de otro componente. Los compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos se pueden administrar como tratamiento terapéutico adyuvante a pacientes quienes están recibiendo la administración de por lo menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo, pero el alcance de la invención también incluye la administración terapéutica adyuvante de al menos un agente antipsicótico, un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales o un potenciador cognitivo a los pacientes que están recibiendo la administración de compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos.

Las terapias de combinación de la invención también pueden ser administradas simultáneamente. Por administración simultánea se entiende un régimen de tratamiento en donde los componentes individuales se administran juntos, ya sea en forma de una sola composición o dispositivo farmacéutico que comprende o contiene ambos componentes, o como composiciones o dispositivos por separado, cada uno comprendiendo uno de los componentes, administrado de forma simultánea. Tales combinaciones de los componentes individuales por separado para combinación simultánea se pueden proporcionar en forma de un kit de partes.

En otro aspecto adicional, por lo tanto, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico mediante la administración terapéutica adyuvante de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo a un paciente que recibe la administración terapéutica de por lo menos un agente antipsicótico. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico. La invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para la administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de al menos un agente antipsicótico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico mediante la administración terapéutica adyuvante de al menos un agente antipsicótico a un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. La invención además proporciona al menos un agente antipsicótico para la administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico mediante la administración terapéutica simultánea de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en combinación con al menos un agente antipsicótico. La invención además proporciona el uso de una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención además proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención además proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo para su uso para administración terapéutica simultánea con al menos un agente antipsicótico en el tratamiento de un trastorno psicótico. La invención además proporciona el uso de al menos un agente antipsicótico en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes para su uso en el tratamiento de un trastorno psicótico que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo y una o más formas de dosificación adicionales, cada una comprendiendo un agente antipsicótico para administración terapéutica simultánea.

En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico mediante la administración terapéutica adyuvante de un compuesto de la presente invención a un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

La invención además proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para uso para administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico mediante la administración terapéutica adyuvante de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo a un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado de un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención.

La invención también proporciona el uso de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para la administración terapéutica adyuvante para el tratamiento de un trastorno psicótico en un paciente que recibe la administración terapéutica de un compuesto de la presente invención.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno psicótico mediante la administración terapéutica simultánea de un compuesto de la presente invención en combinación con un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolitico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo.

La invención además proporciona el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención y un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolitico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención y un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolitico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para administración terapéutica simultánea en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolitico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención además proporciona un compuesto de la presente invención para su uso para administración terapéutica simultánea con un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención proporciona además el uso de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo en la fabricación de un medicamento para la administración terapéutica adyuvante con un compuesto de la presente invención en el tratamiento de un trastorno psicótico.

La invención proporciona además el uso de un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolítico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para la administración terapéutica adyuvante con un compuesto de la presente invención en el tratamiento de un trastorno psicótico.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un kit de partes para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico que comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de la presente invención y una o más formas de dosificación cada una comprendiendo un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en: un estabilizador del estado de ánimo, un antidepresivo, un ansiolitico, un fármaco para efectos secundarios extrapiramidales y un potenciador cognitivo para administración terapéutica simultánea.

Ejemplos de fármacos antipsicóticos que pueden ser útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a: bloqueadores de canales de sodio, antagonistas mezclados del receptor de 5HT/dopamina; moduladores positivos de mGluR5; antagonistas de D3; antagonistas de 5HT6; moduladores nicotínicos alfa-7, inhibidores del transportador de glicina GLYT1 ; agonista parcial de D2/antagonista de D3/antagonistas de H3; moduladores AMPA; antagonistas de NK3 como osanetant y talnetant, un antipsicótico atípico, por ejemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona y amisulprida, butirofenonas como haloperidol, pimozida y droperidol; fenotiazinas, tales como clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, perfenazina, flufenazina, thiflupromazine, proclorperazina y acetofenazina; tioxantenos, como tiotixeno y clorprotixeno; tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazoles; dibenzotiazepinas; imidazolidinonas; benzisotiazolil-piperazinas; triazina como lamotrigina, dibenzoxazepinas, tales como loxapina; dihidroindolonas como molindona, aripiprazol, y sus derivados que tienen actividad antipsicótica.

Ejemplos de marcas comerciales y proveedores de fármacos antipsicóticos seleccionados que pueden ser adecuados para uso en la presente invención son como sigue: clozapina (disponible bajo la marca comercial CLOZARIL™, de Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina (disponible bajo la marca comercial ZYPREXA™, de Lilly; ziprasidona (disponible bajo la marca comercial GEODON™, de Pfizer); risperidona (disponible bajo la marca comercial RISPERDAL™, de Janssen); fumarato de quetiapina (disponible bajo la marca comercial SEROQUEL™, de AstraZeneca); sertindol (disponible bajo la marca comercial SERLECT™); amisulprida (disponible bajo la marca comercial SOLION™, de Sanofi-Synthelabo); haloperidol (disponible bajo la marca comercial HALDOL™, de Ortho-McNeil); decanoato de haloperidol (disponible bajo la marca comercial HALDOL decanoate™; lactato de haloperidol (disponible bajo las marcas comerciales HALDOL™ e INTENSOL™); clorpromazina (disponible bajo la marca comercial THORAZINE™, de SmithKIine Beecham (GSK); flufenazina (disponible bajo la marca comercial PROLIXIN™, de Apothecon, Copley, Schering, Teva, y American Pharmaceutical Partners, Pasadena); decanoato de flufenazina (disponible bajo la marca comercial PROLIXIN decanoate™); enantato de flufenazina (disponible bajo la marca comercial PROLIXIN™); clorhidrato de flufenazina (disponible bajo la marca comercial PROLIXIN™); tiotixeno (disponible bajo la marca comercial NAVANE™; de Pfizer); clorhidrato de tiotixeno (disponible bajo la marca comercial NAVANE™); trifluoperazina (diclorhidrato de 10-[3-(4-metil-1 -piperazinl)propil]-2-(trifluorometil)fenotiazina, disponible bajo la marca comercial STELAZINE™, de SmithKIine Beckman; perfenazina (disponible bajo la marca comercial TRILAFON™; de Schering); perfenazina y clorhidrato de amitriptilina (disponible bajo la marca comercial ETRAFON TRILAFON™); tioridazina (disponible bajo la marca comercial MELLARIL™; de Novartis, Roxane, HiTech, Teva y Alpharma); molindona (disponible bajo la marca comercial MOBAN™, de Endo); clorhidrato de molindona (disponible bajo la marca comercial MOBAN™); loxapina (disponible bajo la marca comercial LOXITANE™; de Watson); clorhidrato de loxapina (disponible bajo la marca comercial LOXITANE™) y succinato de loxapina (disponible bajo la marca comercial LOXITANE™). Además se pueden utilizar benperidol (Glianimon ™), perazina (Taxilan™) o melperona (Eunerpan™).

Otros fármacos antipsicóticos adecuados incluyen promazina (disponible bajo la marca comercial SPARINE™), triflurpromazina (disponible bajo la marca comercial VESPRIN™), clorprotixeno (disponible bajo la marca comercial TARACTAN™), droperidol (disponible bajo la marca comercial INAPSINE™), acetofenazina (disponible bajo la marca comercial TINDAL™), proclorperazina (disponible bajo la marca comercial COMPAZINE™), metotrimeprazina (disponible bajo la marca comercial NOZI NAN™), pipotiazina (disponible bajo la marca comercial PIPOTRIL™), iloperidona, pimozida y flupentixol.

Los fármacos antipsicóticos antes mencionados por marca comercial también pueden estar disponibles de otros proveedores bajo una marca comercial diferente.

En un aspecto adicional de la invención, agentes antipsicóticos adecuados incluyen olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona, talnetant y osanetant.

Estabilizadores del estado de ánimo que pueden utilizarse en la terapia de la presente invención incluyen el litio, valproato de sodio/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina y tiagabina.

Fármacos antidepresivos que pueden utilizarse en la terapia de la presente invención incluyen antagonistas de serotonina, antagonistas del FCI-1 , antagonistas dobles del inhibidor de Cox-2/SSRIe; inhibidores de recaptación triple de dopamina/noradrenalina/serotonina; antagonistas de NK1 ; antagonistas dobles de NK1 y NK2; antagonistas dobles de NK1/SSRI; antagonistas de NK2, agonistas de la serotonina (como rauwolscina, yohimbina y metoclopramida), inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina, paroxetina y sertralina); inhibidores dobles de la recaptación de serotonina/noradrenalina (tales como venlafaxina, reboxetina, duloxetina y milnacipran), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (como reboxetina), antidepresivos tricíclicos (como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina y trimipramina), inhibidores de monoamino oxidasa (como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina y tranilcipromina), antagonistas de 5HT3 (como por ejemplo ondansetron y granisetrón) y otros (como el bupropión, amineptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona y trazodona).

Ansiolíticos que pueden utilizarse en la terapia de la presente invención incluyen antagonistas de V1b, antagonistas de 5HT7 y benzodiacepinas como alprazolam y lorazepam.

Medicamentos para efectos secundarios extrapiramidales que pueden utilizarse en la terapia de la presente invención incluyen anticolinérgicos (tales como benzotropina, prociclidina biperideno y trihexifenidilo), antihistamínicos (como difenhidramina) y dopaminérgicos (como la amantadina).

Potenciadores cognitivos que pueden utilizarse en la terapia de la presente invención incluyen inhibidores de la colinesterasa (como tacrina, donepezil, rivastigmina y galantamina), antagonistas de H3 y agonistas muscarínicos de M1 (como cevimelina).

En una modalidad, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un antipsicótico atipico, por ejemplo, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripirazol o amisulprida.

En una modalidad el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un antipsicótico típico, por ejemplo clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, tiflurpromazina, pimozida, droperidol, clorprotixeno, molindona o loxapina.

En otra modalidad, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un estabilizador del estado de ánimo, por ejemplo litio, valproato de sodio/ácido valproico/divalproex, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, oxcarbazepina o tiagabina.

En otra modalidad, el ingrediente activo para su uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un antidepresivo, por ejemplo, un agonista de serotonina (como rauwolscina, yohimbina o metoclopramida), un inhibidor de la recaptación de serotonina (por ejemplo, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, femoxetina, indalpina, zimeldina, paroxetina o sertralina), un inhibidor doble de la recaptación de serotonina/noradrenalina (como venlafaxina, duloxetina, reboxetina, o milnaciprán), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (como reboxetina); antidepresivos triciclicos (como amitriptilina, clomipramina, imipramina, maprotilina, nortriptilina o trimipramina); un inhibidor de monoamino oxidasa (como isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, o tranilcipromina), u otros (como bupropión, amineptina, radafaxina, mianserina, mirtazapina, nefazodona o trazodona). En otra modalidad, el ingrediente activo para uso en combinación con un compuesto de la presente invención es un ansiolítico, por ejemplo una benzodiazepina como alprazolam o lorazepam.

Para su uso en medicina, los compuestos de la presente invención por lo general se administran como una composición farmacéutica convencional. La presente invención proporciona por lo tanto en un aspecto adicional una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha descrito, o una sal del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser para uso en el tratamiento de cualquiera de las condiciones descritas en este documento.

Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo mediante la administración oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa), bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas se adaptan en consecuencia.

Los compuestos de la invención que son activos cuando se administra por vía oral pueden formularse como líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, tabletas, cápsulas y comprimidos.

Una formulación líquida en general consistirá en una suspensión o solución del compuesto o la sal en un portador líquido adecuado, por ejemplo, un solvente acuoso como agua, etanol o glícerina, o un solvente no acuoso, como polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener también un agente de suspensión, conservador, agente saborizante o colorante.

Una composición en forma de una tableta se puede preparar usando cualquier portador farmacéutico adecuado utilizado habitualmente para la preparación de formulaciones sólidas. Ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.

Una composición en forma de una cápsula puede prepararse con procedimientos de encapsulado rutinarios. Por ejemplo, pellas que contienen el ingrediente activo se pueden preparar mediante portadores estándares y luego se introducen en una cápsula de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una dispersión o suspensión usando cualquier portador farmacéutico adecuado, por ejemplo gomas acuosa, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión luego se introduce en una cápsula de gelatina blanda.

Composiciones parenterales típicas consisten en una solución o suspensión del compuesto o sal en un portador acuoso estéril o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuate o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución puede ser liofilizada y reconstituida con un solvente adecuado, justo antes de su administración.

Composiciones para administración nasal se pueden formular convenientemente en forma de aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso farmacéuticamente aceptable y suelen presentarse en cantidades individuales o multidosis en forma estéril en un contenedor sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o relleno para su uso con un dispositivo de atomización.

Alternativamente, el contenedor sellado puede ser un dispositivo de despachado unitario, como un inhalador nasal de dosis única o un despachador de aerosol equipado con una válvula de medición, que es desechable una vez que el contenido del contenedor se ha agotado. Cuando la forma de dosis comprende un dosificador de aerosol, contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un repelente orgánico tal como un fluoroclorohidrocarbono Las formas de dosis en aerosol también pueden tomar la forma de un atomizador de bomba.

Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen tabletas, comprimidos y pastillas, en donde el ingrediente activo está formulado con un portador tal como azúcar y acacia, tragacanto o gelatina y glicerina.

Las composiciones para la administración rectal están convenientemente en la forma de supositorios que contienen una base de supositorio convencional tal como mantequilla de cacao.

Las composiciones adecuadas para la administración transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches.

La composición puede estar en una dosis de unidad tal como una tableta, cápsula o ampolleta. Cada unidad de dosis para la administración oral puede contener, por ejemplo, de 1 a 500 mg (y para la administración parenteral contiene, por ejemplo, de 0.1 a 50 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal de la misma calculada como la base libre. En una modalidad la dosis de unidad para la administración oral contiene de 50 a 450 mg. En una modalidad adicional, la dosis de unidad contiene de 100 a 400 mg.

Para obtener consistencia de la administración adyuvante, las composiciones de cada uno de los componentes, o de la combinación de los componentes están, por ejemplo, en la forma de una dosis de unidad.

Compuestos de apoyo A continuación, se describe la preparación de un número de compuestos de la invención.

En los siguientes procedimientos, después de cada material de partida, generalmente se proporciona la referencia a un intermediario. Esto se proporciona meramente para ayudar al químico experto. El material de partida no necesariamente se preparó a partir del lote mencionado.

Los compuestos de la invención y los intermediarios se mencionan utilizando el software de nomenclatura química ACD/Name PRO 6.02 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canadá).

Abreviaciones: TEA Trietilamina TFA Ácido Trifluoroacético TFAA Anhídrido de ácido trifluoroacético DAD Detector de Disposición de diodos LC/MS Cromatografía de líquidos / Espectrometría de masa NMR Resonancia magnética nuclear THF Tetrahidrofurano DMSO Dimetilsulfóxido DMF Dimetilformamida DCM / MDC Diclorometano / Dicloruro de metileno CDI 1 , 1 '-Carbonildiimidazol EDC 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt 1 -hidroxibenzotriazol Pd en C Paladio en carbón MeCN Acetonitrilo MDAP Auto preparación dirigida por la masa Cy Ciclohexano EtOAc Acetato de etilo ES electroaspersión ES-API electroaspersión - ionización de presión atmosférica Min minutos Me metilo Et etilo degC grados Celsius SCX intercambio catiónico fuerte SAX intercambio aniónico fuerte h hora(s) DIPEA N,N-diisopropiletilamina HATU hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-?,?,?',?'-tetrametiluronio NBS N-bromosuccinimida DCC Diciclohexilcarbodiimida Se obtuvieron los materiales de partida a partir de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional a menos de que se mencione lo contrario. La cromatografía instantánea se llevó a cabo utilizando columnas de gel de sílice Isolute Flash™ o Biotage™ pre-empacadas como la fase estacionaria y los solventes de grado analítico como el eluyente a menos que se mencione lo contrario.

Los espectros NMR se obtuvieron en 298K, 303.2K o 300K, en la frecuencia mencionada utilizando una máquina Bruker™ DPX400 o AV400 y funcionaron como una solución diluida de CDCI3 a menos de que se mencione lo contrario. Todos los espectros NMR fueron referencia a tetrametilsilano (TMS ÓH 0, Óc 0). Todas las constantes de acoplamiento están reportadas en hertz (Hz) y las multiplicidades están etiquetadas s (singlete), bs (singlete ancho), d (doblete), t (triplete), q (cuatriplete), dd (doble doblete) y m (multiplete).

Las trazas totales de corriente de iones se obtuvieron para la ionización positiva y negativa de electroaspersión (ES+/ES-) y/o la ionización química a presión atmosférica positiva y negativa (AP+ /AP-).

En su caso, estos tiempos de retención se utilizaron como guía para purificación mediante autopurificación enfocada en masa (MDAP).

Purificación Varios de los compuestos se purificaron con un sistema de autopurificación enfocado en masa (MDAP) que incorpora técnicas de HPLC y un espectrómetro de masas adecuado, como el espectrómetro de masas Waters® ZQ.

Intermediario 1 : N-(4-ciano-2-metilfenil)-2,212-trifluoroacetamida En un matraz de fondo redondo se agitó 4-amino-3-metilbenzonitrilo (Alfa Aesar, Avocado, Lancaster, 10.88 g, 82 mmoles) y Et3N (22.95 mL, 165 mmoles) en DCM (200 mL) a 0°C.

Se añadió lentamente TFAA (13.95 mi, 99 mmoles) a través de un embudo de goteo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en 2M HCI (150 mL). La capa orgánica luego se recolectó y posteriormente se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (150 ml_), se secó (MgSO_t), se filtró y el solvente se retiró para generar un sólido amarillo oscuro (19.37 g); m/z (ES") 227 (M-1 ); 1H NMR (400MHz, CDCI3): d 8.43 (1 H, d), 7.91 (1 H, br s), 7.59 (1H, dd), 7.56 (1H, s), 2.37 (3H, s).

Intermediario 2j Cloruro de ((5-ciano-2-f(trifluoroacet¡lo)aminolfenil)metil)(trifenil)fosfonio En un matraz de fondo redondo se calentaron N-(4-ciano-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Intermediario 1 , 19.37 g, 85 mmoles), dicloruro de sulfurilo (27.6 mi, 340 mmoles) y difenilperoxianhídrido (1.028 g , 4,24 mmoles) en tetracloruro de carbono (210 mi) a 100°C por 3h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se vertió en HCI 2M (350 mL). La capa orgánica luego se recolectó y el solvente se removió para dar N-[2-(clorometil)-4-cianofenil]-2,2,2-trifluoroacetamida como un aceite anaranjado (25.54 g) que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. Este aceite se añadió a trifenilfosfina (26.2 g, 100 mmoles) y la mezcla se calentó en tolueno (300 mi.) a 110°C durante 3 horas.

La mezcla se enfrió a temperatura ambiente de la noche a la mañana y el precipitado se filtró y lavó con pequeñas cantidades de tolueno y dietil éter para generar el compuesto base como un sólido blanquecino (29.91 g)¡ m/z (ES+) 489; 1H NMR (400MHz, CDCI3): d 12.32 (1 H, s), 7.79-7.57 (16H, m), 7.50 (1 H, d), 7.38 (1 H, s), 6.18 (2H, d).

Intermediario 3: 2-trifluorometil-1 H-indol-5-carbonitrilo Se calentó ({5-ciano-2-[(trifluoroacetil)amino]fenil}metil)(trifenil) fosfonio (Intermediario 2, 50.41g, 95 mmoles) en DMF (180 mi) a 140°C durante 7 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron. Este residuo se combinó con el residuo correspondiente de otro experimento (en donde se calentó el Intermediario 2, 7.9g, 15.05 mmoles en DMF (50 mL) a 155°C por 2h). Los residuos combinados se mezclaron de forma azeotrópica con tolueno (100 mi. x 2). El residuo resultante se trató con dietil éter (500 mi) y el precipitado se filtró y se lavó con dietil éter (100 mi). El filtrado se evaporó y el aceite anaranjado resultante (-60 g) se disolvió en DCM (200 mi) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió isohexano se añadió hasta que se mantuvo la turbiedad (-400 mi) y la mezcla se agitó durante 3 días. No se observó precipitado por lo que la mezcla se evaporó y cromatografió (Biotage 75L, eluyendo con diclorometano) para generar el compuesto base como un sólido incoloro (21.7 g); m/z (ES ) 209 (M-1 ); 1H NMR (400MHz, CDCI3): d 8.85 (1 H, br s), 8.08 (1 H, s), 7.57 (1 H, d), 7.53 (1 H, d), 7.03 (1 H, s).

Intermediario 3A: 2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-carbonitrilo Ácido 5-ciano-2-(trifluorometil)-1 H-indol-3-carboxílico (Intermediario 13, 2.09 g) se disolvió en NMP (10 mL) y después de agregó H20 (1 mL). Se calentó la mezcla a 130-140 C durante la noche bajo nitrógeno. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se agregó H2O (30 mL) y se agitó la solución durante 40min y después se filtró. Se lavó la torta con H20. Después se secó el producto al vacío a 40 C para dar el compuesto base (1.42 g); 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 8.26 (1 H, s), 7.64 (2H, s), 7.18 (1 H, s).

Intermediario 4: [(2-Trifluorometil-1 H-indol-5-il)metinamina Una solución de 2-trifluorometil-1 H-indol-5-carbonitrilo (Intermediario 3, 0.16 g, 0.761 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mL) enfriado en un baño de agua helada se trató con 1 M de solución de complejo de tetrahidrofurano de borano (3.05 mL, 3.05 mmoles) gota a gota por medio de una jeringa. La mezcla de reacción entonces se dejó agitar bajo argón durante 18 horas mientras se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entonces se templó con metanol (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción entonces se vertió en un cartucho SCX (10 g) y se lavó bien con metanol. El producto deseado después se eluyó utilizando 2M de solución de amoniaco/metanol. La evaporación a sequedad dio el compuesto base que se utilizó el siguiente paso sin purificación adicional.

Intermediario 5: Clorhidrato de f(2-Trifluorometil-1 H-indol-5- ¡Dmetillamina Una solución de 2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Intermediario 3, 21.7 g, 103 mmoles) en THF (300 mL), enfriado en un baño de agua helada se trató con complejo de tetrahidrofurano de borano (250 mL, 250 mmoles) agregado gota a gota por medio de un embudo de goteo. La mezcla se agitó bajo argón durante 5h mientras se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla entonces se agitó durante 18h más a temperatura ambiente. Se agregó metanol (100 mL) gota a gota y la mezcla después se agitó durante 20 min. a temperatura ambiente. Se eliminaron los solventes y el residuo se disolvió en metanol (300 mL). Después la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó HCI/éter (1 , 200 mL) y se evaporaron los solventes. Se trituró el residuo con dietil éter (2 x 200 mL). Se hizo una suspensión del residuo en DCM /50 mL) y dietil éter (300 mL) y se agregó una porción adicional de HCI en éter (1 M, 100 mL). La mezcla entonces se filtró bajo Ar y se secó el sólido en un horno de vacío para dar el compuesto base como un sólido incoloro (21 -7 g); m/z (ES") 213 (M-1 ); H NMR (400MHz, d6 DMSO): d 12.45 (1 H, br s), 8.35 (3H, br s), 7.79 (1 H, s), 7.53 (1 H, d), 7.42 (1 H, dd), 7.08 (1 H, s), 4.09 (2H, q).

Intermediario 5A: Clorhidrato de ([2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-illmetiDamina 2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (Intermediario 3A, 25 g), PtO2 H20 (3%, 750 mg) y MeOH (175 mL) se agregaron a un matraz de hidrogenación. Se agregó 4M HCI en dioxano (89 mL) y el depósito de reacción se purgó con N2 y después H2. La mezcla se hidrogenó a 4.21 kg/cm2 de H2 y 17-23 C durante 24 hrs. La mezcla se filtró a través de celita y después a través de 0.2 pm de filtro PTFE. Entonces se agregó resina MP-TMT (15 %p) y la suspensión se agitó durante 3 hrs a 40 C, se enfrió a 17-23°C, y después se filtró a través de una almohadilla de celita. La almohadilla de celita y la resina se lavaron con MeOH (100 mL). La solución se concentró a un mínimo por destilación al vacio y se agregó n-propanol (200 mL) y se concentró a un mínimo. Se agregó tolueno (200 mL) y después ciclohexano (75 mL) y la suspensión se dejó agitar durante 2hrs a 17-23 C. La mezcla entonces se enfrió a 0-5 C y se dejó agitar durante 2hrs. Se filtró el sólido y se lavó con tolueno para dar el compuesto base (25.3 g); 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 8.55 (3H, s), 7.80 (1 H, s), 7.53 (1 H, d), 7.45 (1 H, d), 7.05 (1 H, s), 4.07 (2H, s).

Intermediario 6: N-r2-(Bromometil)-4-cianofenil1 -2.2.2-trifluoroacetamida En un matraz de fondo redondo de 500 se agregaron N-(4-ciano-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Intermediario 1 ; 7.3 g, 32.0 mmoles), NBS (5.98 g, 33.6 mmoles) y peróxido de benzoilo (70%) (1.162 g, 4.80 mmoles) a tetracloruro de carbono (150 mL). La mezcla de reacción después se calentó a reflujo bajo argón durante 4 días. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente después se agregaron NBS (0.5 eq. 3g) y peróxido de bezoilo (0.075 eq, 0.581 g). La mezcla de reacción después se calentó a reflujo durante 18 hrs. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se vertió en 2M NaOH (100 mL). La capa orgánica se recolectó, después se lavó con una solución de metabisulfito de sodio (10 g en 100 mi. agua), se lavó (MgSO4), filtró y se eliminó el solvente. El aceite anaranjado resultante después se purificó a través de un tapón de gel de sílice eluído con 1-10% EtOAc:isoHexano. Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron a sequedad para dar una mezcla 1 :1 del compuesto base y el material de partida como un sólido anaranjado (9 g) que después se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Intermediario 7j Bromuro de ((5-ciano-2- [(trifluoroacetilo)amino1fenil)metil)(trifenil)fosfonio En un matraz de fondo redondo de 250. mL se disolvió N-[2-(bromometil)-4-cianofenil]-2,2,2- trifluoroacetamida (Intermediario 6, 6 g, 19.54 mmoles) en tolueno (100 mL). Se agregó trifenilfosfina (5.12 g, 19.54 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C bajo argón durante 5hrs. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y el sólido amarillo resultante se recolectó, lavó bien con tolueno para dar el compuesto base como un sólido amarillo (6.5 g); m/z (ES+) 489; 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): d 11.19 (1 H, s), 7.79-7.57 (17H, m), 7.39 (1H, s), 5.25 (2H, d).

Intermediario 8: 2-(trifluorometil)-5-ciano-7-bromo-1 H-indol Se disolvió bromuro de ({5-Ciano-2- [(trifluoroacetil)amino]fenil}metil)(trifenil)fosfonio (Intermediario 7, 32g) en DMF (150mL) y se agregó carbón decolorante (32g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se filtró lavando con DMF (100 mL). Después se agregó N-Bromosuccinimida (34.9g) al filtrado y la mezcla de reacción después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se templó con una solución saturada de metabisulfito de sodio (500 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30min. La mezcla de reacción después se extrajo con acetato de etilo (2 x 400mL) y se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (MgS0 ), se filtraron y el solvente se eliminó para dar bromuro de ({3-bromo-5-ciano-2- [(trifluoroacetil)amino]fenil}metil)(trifenil)fosfonio como un producto crudo que después se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional (37.2g); m/z (ES+) 568 & 570 (M+1 ).

Se disolvió bromuro de ({3-bromo-5-ciano-2-[(trifluoroacetil)amino]fenil}metil)(trifenil)fosfonio (37.2g, crudo) en DMF (150mL) y la mezcla de reacción se calentó a 130°C agitándose durante 3hrs. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente después se templó con agua (400 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Se lavó el extracto orgánico con una mezcla 1 :1 de agua:salmuera (2 x 600mL), se secó (MgS04), se filtró y el solvente se eliminó. Los residuos restantes se purificaron por filtración a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con 2- 10% EtOAc : isoHexano para dar el compuesto base como un sólido blanquecino (6g); m/z (ES-) 287 + 289 (M-1 ); 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): d 13.15 (1 H, s), 8.32 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 7.34 (1 H, s).

Intermediario 9; [(2-Trifluorometil-7-bromo-1 H-indol-5- ¡Qmetillamina Una solución de 2-(trifluorometil)-5-ciano-7-bromo-1 H-indol (Intermediario 8; 200 mg, 0.692 mmoles) en THF (10 mL) enfriado en un baño de agua helada tratada con complejo de tetrahidrofurano de borano (1 in THF, 1 .522 mL, 1.522 mmoles) gota por gota por medio de una jeringa y se agitó bajo argón durante 8 hrs mientras se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió luego con metanol (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10min. La mezcla de reacción luego se evaporó a la sequedad para dar el compuesto base como una espuma blanca (230 mg), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: m/z 290/292 (M-H).

Intermediario 10: 1-Metil-2-Trifluorometil-5-cianoindol Se agregó hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (76 mg, 1.903 mmoles) a 2-trifluorometil-1 H-indol-5-carbonitrilo (Intermediario 3, 200 mg, 0.952 mmoles) agitado en DMF (5 mL) bajo argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30min y se agregó yodometano (0.119 mL, 1.903 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hr adicional. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Se lavó el extracto orgánico con 1 :1 agua: salmuera (50 mL x 2), se secó (MgS0 ), se filtró y se eliminó el solvente para dar el compuesto (290 mg) se después se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional; 1H NMR (400MHz, CDCI3): d 8.05 (1 H, d), 7.59 (1 H, dd), 7.46 (1 H, d), 7.03 (1 H, s), 3.90 (3H, s); m/z 225 (M+H).

Intermediario V\ \ {[1-Metil-2-(trifluorometil)-1 H-¡ndol-5-illmetiDamina Una solución de 1-metil-2-trifluorometil-5-cianoindol (Intermediario 10, 240 mg, 1.071 mmoles) en THF (10 ml_) enfriada a 0°C se trató con complejo de tetrahidrofurano de borano (1 M solución) (2.36 mi, 2.36 mmoles) gota por gota por medio de una jeringa y se agitó bajo argón durante 24hrs.

La mezcla de reacción se extinguió con metanol (5 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 10min. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse para dar el compuesto base como una espuma blanca (300 mg), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Intermediario 12: N-(4-ciano-2-vodofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida A un matraz de fondo redondo equipado con un embudo de adición, un termómetro, un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno se agregaron 4-ciano-2-yodoanilina (7.88 g), acetonitrilo (24 mL) y trietilamina (4.5 mL). Se agregó anhídrido trifluoroacético (5.0 mi.) a la suspensión mientras se mantuvo la temperatura por debajo 35-40 °C. Nota: la adición exotérmica es un índice de adición controlada. La reacción se agitó durante 30 min y se diluyó con agua (31.5 mL). Nota: la porción inicial de la adición es exotérmica y es de índice de adición controlada. Se mantuvo la suspensión a 15-20°C durante 60 min. El producto se aisló por filtración. El sólido se lavó con 80% de acetonitrilo acuoso, y se secó in vacuo para dar el compuesto base como un sólido incoloro (9.9 g)¡ 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.49 (1 H, br s), 8.45 (1 H, d), 8.15 (1 H, s), 7.75 (1 H, d).

Intermediario 13: ácido 5-ciano-2-(trifluorometil)- H-indol-3-carboxílico Cs2CO3 (95.82 g), Cul (3.36 g), y L-prolina (9.06 g) se agregaron a un depósito de reacción 1 L. Se purgó el depósito con N2. DMSO (80 mi.) luego se agregó al depósito de reacción y el contenido se agitó a 18-23 C durante 10 minutos. Después se agregó N-(4-ciano-2-yodofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (Intermediario 12, 40 g) a un depósito separado y se disolvió en DMSO (40 mL). Luego se agregó la solución del intermediario 12 a un depósito de reacción en un periodo de al menos 15 minutos para controlar la desgasificación de CO2 La solución de reacción se agitó durante 10 minutos. Luego se agregó a la mezcla de reacción acetoacetato de ter-butilo (19.5 mi). La solución de reacción se calentó a 85-90 C y se agitó durante 1 hr. Después se agregó a la reacción un equivalente de 0.5 adicional de acetoacetato de ter-butilo.

La reacción se agitó durante 1 hora adicional. Después se agregó a la reacción un equivalente de 0.5 adicional de acetoacetato de ter-butilo y la reacción se agitó durante la noche. Con la finalización de la reacción, el contenido en el depósito se enfrió a 18-23 C. H20 (160 mi.) se agregó durante un periodo de 15 minutos mientras se mantuvo la temperatura de la reacción por debajo de 35 C. Después se agregó acetato de isopropilo (160 mi.) y tolueno (320 mi.) seguido de H20 (160 mL). La capa acuosa se drenó y la capa orgánica se lavó con una solución de NH4CI saturado (200 mL). La capa orgánica se redujo a un mínimo por medio de la destilación al vacío. Se agregó DCM (160 mi.) y el contenido se ajustó a 18-23 C. Se agregó ácido trifluoroacético (34.95 mi.) durante un periodo de 15 minutos. La solución se agitó durante la noche. Se filtró lavó el sólido con DCM (2 x 80 mL). Se secó el sólido en el horno de vacío para dar el compuesto base (15.1 g); 1H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 8.48 (1 H, s), 7.67 (2H, s).

Compuesto V. N-[(2-tr¡fluorometil-1 H-indol-5-il)metill-5- (trifluorometil)-2-piridincarboxam¡da; Se agitó ácido 6-(Trifluorometil)nicotínico (Sigma-Aldrich; 178 mg, 0.934 mmoles) en DCM (10 mL). Se agregaron cloruro de oxalilo (0.131 mL, 1.494 mmoles) después DMF (2.89 pl, 0.037 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2hrs bajo Argón. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y el residuo resultante se disolvió en DCM (10 mL). Se agregó una solución de [(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]amina (Intermediario 4, 160 mg, 0.747 mmoles) en DCM (10 mL) seguido de trietilamina (0.208 mL, 1.494 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y los residuos resultantes se purificaron por medio de MDAP para dar el compuesto base (176 mg); m/z (ES+) 388 (M+1 ); 1H NMR (400MHz, d4MeOD): d 9.35 (1 H, d), 8.43 (1 H, dd), 8.12 (1 H, d), 7.67 (1 H, s), 7.43 (1 H, d), 7.33 (1 H, dd), 6.86 (1 H, s), 4.69 (2H, s).

Compuesto 1A: N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metill-5- (trifluorometil)-2-piridincarboxamida; Se agregaron clorhidrato de {[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5- il]metil}amina (Intermediario 5A, 646 g, 71 % de equivalente de amina libre), ácido 6-trifluormetilnicotínico (429.7 g), diisopropiletilamina (1500 mi.) y tetrahidrofurano (5.1 L) a un matraz equipado con un embudo de adición, termómetro y entrada de nitrógeno. Se agitó la mezcla vigorosamente durante 10-15 min. Se enfrió la mezcla a ~5°C y se agregó lentamente el anhídrido propilfosfónico (3.2 L de solución al 50%p). Se agitó la mezcla a -15°C durante 2 hrs. La mezcla se enfrió a ~5°C y se extinguió por la adición de agua (505 mi.) lentamente. Se ajustó el pH a 5-6 al agregar 20 %p de K3PO4 (2.9 L). La mezcla se diluyó con EtOAc (3.2 L) y se ajustó la temperatura a 15-20°C. Se separaron las fases y la mezcla orgánica se lavó en secuencia con agua (1.5 L) y después 5 %p de solución de bicarbonato de sodio (2.6 L). Se filtró la mezcla y el solvente se eliminó a un volumen mínimo al vacío. Se agregó alcohol isopropílico (2.0 L) y la mezcla se filtró, y el solvente se eliminó al vacío dos veces, se agregó alcohol isopropílico (980 mL) y la mezcla se calentó a 70-80°C. Se agregó agua (1.5 L) mientras se mantuvo la temperatura arriba de 65°C y mientras se mantuvo la turbidez. Se ajustó la temperatura a 65°C, sincronizada con el producto (4.5 g) y la mezcla se mantuvo a 65 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió a ~5°C durante la noche y el producto se aisló por filtración, lavando los sólidos con IPA al 10% frío en agua (1 L), después se secó en un horno de vacío para dar el compuesto base (529 g); H NMR (300 MHz, d6 DMSO) d 12.24 (1 H, s), 9.48 (1 H, s), 9.22 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 8.05 (1 H, s), 7.66 (1 H, s), 7.47 (1 H, d), 7.32 (1 H, d), 7.00 (1 H, s), 4.60 (2H, s).

El compuesto 1A se caracterizó de la siguiente manera: Difracción de polvo de rayos X (XRPD) Se llevó a cabo el análisis de difracción de polvo de rayos X utilizando radiación Cu K. alfa, en un difractómetro de polvo Phillips X'pert Pro, Model PW3040 Pro equipado con un detector Phillips X'Celerator RTMS (Real Time Multi Strip). Se recolectaron los datos en tiempo real sobre un escáner continuo teta-dos teta a32seg/0.00167grados/separados de 2 grados 2. teta, a 40 grados 2.teta. La tensión de tubo y la corriente fueron 40 kV y 40 mA.

El patrón de XRPD se muestra en la figura 1. Los ángulos característicos de XRPD se registraron en el siguiente cuadro 1. El margen de error es aproximadamente ± 0.2° 2? para cada uno de los funciones de los picos. Se midieron las posiciones pico utilizando un software PANalytical X'Pert Highscore Plus.

CUADRO 1 Raman El espectro Raman del compuesto 1A se registró con la muestra colocada en un portaobjetos cubierto con Al utilizando un espectrómetro Nicolet 960 E. S. P. FT-Raman a una resolución de 4 cm"1 con excitación de un láser Nd:V04 (1064 nm) con una salida de polvo de 433mW.

El espectro Raman se muestra en la figura 2. Se observan bandas en: 3270, 3205, 31 16, 3091 , 3072, 3050, 3028, 2944, 2929, 2881 , 1660, 1634, 1604, 1564, 1496, 1458, 1442, 1394, 1368, 1333, 1315, 1291 , 1248, 1228, 1166.1 135, 1090, 1066, 1035, 991 , 947, 897, 865, 829, 793, 762, 731 , 705, 675, 643, 613, 590, 547, 478, 454, 411 , 374, 325, 280, 272, 242, 221 , cm-1.

Compuesto 2: N-f(2-trifluorometil-1 H-indol-5-i0metil1-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridincarboxamida Preparado a partir de ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-carboxílico (Apollo Scientific) y [(2-trifluorometil-1 H-indol-5-yl)metil]amina (Intermediario 4) de acuerdo con el método como se describe en el compuesto 1 ; m/z (ES+) 418 (M+1); H NMR (400MHz, d6-DMSO): d 12.21 (1 H, s), 9.16 (1 H, t), 8.74 (1 H, s), 8.27 (1 H, dd), 7.62 (1 H, s), 7.44 (1 H, d), 7.30 (1 H, dd), 7.08 (1 H, dd), 7.00 (1 H, s), 5.06 (2H, m), 4.57 (2H, d).

Compuesto 3: 6-bromo-N-f[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il1metil)-3-piridincarboxamida Una mezcla de clorhidrato de {[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-¡l]metil}amina (Intermediario 5, 1g, 3.99 mmoles), ácido 6-bromo-3- piridincarboxílico (Matrix Scientific; 0.887 g, 4.39 mmoles), EDC (0.841 g, 4.39 mmoles), HOBT (0.672 g, 4.39 mmoles) y DIPEA (2.8 mL, 16.03 mmoles) en DCM (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante18hrs. La mezcla se agitó bien con solución acuosa saturada de NaHC03, los orgánicos se separaron y la solución acuosa se extrajo adicionalmente (EtOAC x 3). Se secaron los orgánicos combinados (cartucho Phase-Sep) y se evaporaron bajo presión reducida a un sólido blanco. Trituración con dietil éter durante la noche y la filtración alcanzó un sólido blanco crudo (1.16 g). Una porción (88 mg) se purificó adicionalmente por medio de MDAP para alcanzar un compuesto base como un sólido blanco (54 mg); m/z [M+H]+ 396/398 (M+1 ); 1H NMR (400MHz, d4MeOD): d 8.79 (1 H, d), 8.10 (1 H, dd), 7.70 (1 H, dd), 7.64 (1 H, s), 7.42 (1 H, d), 7.30 (1 H, d), 6.86 (1 H, s), 4.66 (2H, s).

Compuesto 4: 6-Ciano-N-(f2-(Trifluorometil-1 H-indol-5-il1metil)-3-piridincarboxamida El compuesto base se preparó por medio de un procedimiento al descrito para el compuesto 3 utilizando el ácido carboxílico adecuado con clorhidrato de 2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}amina (Intermediario 5): m/z [M+H]+ 345 (M+1 ); H NMR (400MHz, d4MeOD): d 9.13 (1 H, m), 8.39 (1 H, dd), 7.99 (1 H, dd), 7.68 (1 H, s), 7.46 (1 H, d), 7.34 (1 H, d), 6.88 (1 H, s), 4.70 (2H, s).

Compuesto 5: N-[(2-Trifluorometil-7-bromo-1 H-indol-5-il)metin-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida Se disolvió [(2-Trifluorometil-7-bromo-1 H-indol-5-il)metil]amina (Intermediario 9, 230 mg, 0.785 mmoles) en DCM (10 mL) y se agregó cloruro de 6-(trifluorometil)nicotinoilo (ABCR; 181 mg, 0.863 mmoles). Et3N (0.219 mL, 1.570 mmoles) se agregó y después la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30min. Se extinguió la mezcla de reacción con agua y después la capa orgánica se recolectó, se secó (MgS0 ), filtró y evaporó hasta secarse. Se purificaron los residuos resultantes por medio de MDAP para dar el compuesto base, (200 mg); m/z (ES+) 466 & 468 (M+1 ); 1H NMR (400MHz, CDCI3): d 9.08 (1 H, d), 8.58 (1 H, s), 8.33 (1 H, dd), 7.82-7.76 (1 H, m), 7.64 (1 H, s), 7.52 (1 H, s), 6.99 (1 H, s), 6.53 (1 H, m), 4.76 (2H, d).

Compuesto 6: N-[(2-Trifluorometil-7-ciano-1 H-indol-5-il)metil1-5- (trifluorometil)-2-piridincarboxamida En un frasco de reactor de microondas de 5 mL se disolvieron N-[(2-Trifluorometil-7-bromo-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida (Compuesto 5, 50 mg, 0.107 mmoles), cianuro de zinc (37.8 mg, 0.322 mmoles), y Pd(Ph3P)4 (12.39 mg, 10.73 Mmoles) en DMF (2.5 mL) y se desgasificaron utilizando argón. La mezcla de reacción después se calentó en un reactor de microondas a 150°C durante 30min. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). El extracto orgánico se lavó con 1 : 1 de mezcla de agua y salmuera (20mL x 2), se secó (MgS04), filtró y se eliminó el solvente. Los residuos resultantes se purificaron por medio de MDAP y se evaporaron hasta secarse para dar el compuesto base como un sólido blanco (35 mg); m/z (ES+) 413 (M+1); 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): d 13.25 (1 H, s), 9.51 (1 H, t), 9.20 (1 H, s), 8.51 (1 H, dd), 8.08-8.03 (2H, m), 7.85 (1 H, s), 7.23 (1 H, s), 4.64 (2H, d).

Compuesto 7: N-[(1-metil-2-trifluorometilindol-5-il)metil1-5- (trifluorometil)-2-pirimidincarboxamida Se disolvió [(1-Metil-2-trifluorometilindol-5-il)metil]amina (Intermediario 1 1 , 150 mg, 0.657 mmoles) en DCM (10 ml_) y se agregó cloruro de 6-(trifluorometil)nicotinoilo (ABCR; 165 mg, 0.789 mmoles). Et3N (0.183 mL, 1.315 mmoles) se agregó y después la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se extinguió con metanol (10 mL) y se evaporó hasta secarse. Los residuos resultantes se colocaron entre acetato de etilo y 1 M de solución de ácido cítrico. Se recolectó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y el solvente se eliminó. Los residuos resultantes se purificaron por medio de MDAP y se evaporaron hasta secarse para dar el compuesto base (100 mg); m/z (ES+) 402 (M+1 ); 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): d 9.50 (1 H, t), 9.20 (1 H, d), 8.51 (1 H, dd), 8.06 (1 H, d), 7.67 (1 H, s), 7.62 (1H, d), 7.39 (1 H, dd), 7.10 (1 H, s), 4.63 (2H, d), 3.85 (3H, s).

Ensayo biológico La actividad de PAM de los compuestos de la invención en el nAChR a7 puede determinarse utilizando el siguiente ensayo de flujo de calcio celular que utiliza un lector fluorométrico de placas con imágenes (FLIPR) (ver Schroeder et al.; J. Biomolecular Screening, 1 (2), p75-80, 1996) La línea celular GH4C1 establemente transfectada con nAChR a7 humana se suspendió en una placa de 384 pozos y se incubó a 30°C durante 48 h en una atmósfera de dióxido de carbono al 5%. Los medios de cultivo se eliminaron y las células se lavaron tres veces con una solución de sal equilibrada de Hank (HBSS), 20 mM HEPES y 2.5 mM de probenecid dejando 20 µ? de solución de lavado en cada pozo. Se agregó una solución de carga (20µ?) que contiene HBSS, probenecid, 1-4 µ? Fluo4 AM (un tinte indicador de calcio) y ácido plurónico y se incubó la placa durante 45 min a 37°C bajo una atmósfera libre de dióxido de carbono. Se lavaron las células tres veces dejando 30 µ? en cada pozo. La placa que contiene las células y el tinte indicador de calcio después se transfirieron al FLIPR. El ensayo se inició al recolectar los puntos de datos de línea basal en intervalos de 10 segundos después de la adición del compuesto de prueba en una solución reguladora (DMSO al 0.33%) y se diluyó a una concentración final de 10 µ? y la dilución en serie de los pozos, 1 :2 ó 1 :3 dio una concentración baja de <1 nM. Después de 5-10 mins adicionales, se agregó 10 µ? de 50 µ? de nicotina y se recolectaron los datos durante 2-3 mins. La nicotina produjo un flujo de calcio rápido, transitorio y reproducible que podría aumentarse con los compuestos de prueba de modulador alostérico positivo.

Se revisaron los compuestos de soporte utilizando el ensayo descrito anteriormente y dieron un pEC50 de igual a o mayor a 6.0 con una potencia máxima del área de respuesta a aproximadamente 1200% con relación al control de nicotina.

Se revisó el compuesto de soporte 1 utilizando el ensayo descrito anteriormente y dio un a pEC50 de más de 6 con una potencia máxima del área de respuesta a aproximadamente 1200% con relación al control de nicotina.

Los ensayos In vivo con utilidad para la evaluación de actividad de moduladores positivos del receptor a7 nicotínico incluyen, pero no están limitados a: ensayos de cognición tanto en animales que no han recibido tratamiento como los farmacológicamente deteriorados que incluyen compatibilidad retrasada y no compatibilidad con la posición, evitación pasiva, reconocimiento del objeto nuevo, laberinto de agua de Morris (o las variantes del mismo), laberinto de brazos radiales, radial, tareas de tiempo de reacción de elección de cinco, y condicionamiento del miedo por estímulos/contextual; ensayos de estimulación sensorial tanto en animales que no han recibido tratamiento como los farmacológicamente deteriorados incluyendo la inhibición del pulso previo del reflejo de moro y estimulación auditiva; y ensayos de actividad locomotora inducida por fármacos (por ejemplo, anfetamina, morfina, fenciclidina).

Claims (14)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: 0) en donde R1 es hidrógeno o alquilo de C-i^; R2 es hidrógeno, halo o ciano; y R3 es el grupo en donde Ra es halo, alquilo de C-i-6, alcoxi de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, haloalcoxi de Ci.6 o ciano.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal del mismo, caracterizado además porque R1 es hidrógeno.

3. - El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación anterior o una sal del mismo, caracterizado además porque R2 es hidrógeno.

4. - Un compuesto seleccionado de: N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-1 H-indol-5-il)metil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-pir¡dincarboxamida; 6-bromo-N-{[2- (trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; 6-ciano-N{[2-(trifluorometil)-1 H-indol-5-il]metil}-3-piridincarboxamida; N-[(2-trifluorometil-7-bromo-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-pindincarboxamida; N-[(2-tnfluorometil-7-ciano-1 H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2^iridin N-[(1-metil-2-trifluorometilindol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida; o una sal de éstos.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

6.- N-[(2-trifluorometil- H-indol-5-il)metil]-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxamida.

7. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

8. - El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un trastorno psicótico.

9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque el trastorno psicótico es esquizofrenia.

10.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de un deterioro cognitivo.

11. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno psicótico.

12. - El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el trastorno psicótico es esquizofrenia.

13. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un deterioro cognitivo.

14. - Una composición farmacéutica que comprende a) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y b) uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.