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ES2383459T3 - Inhibidores heterocíclicos de CETP - Google Patents

Inhibidores heterocíclicos de CETP Download PDF

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ES2383459T3
ES2383459T3 ES06846347T ES06846347T ES2383459T3 ES 2383459 T3 ES2383459 T3 ES 2383459T3 ES 06846347 T ES06846347 T ES 06846347T ES 06846347 T ES06846347 T ES 06846347T ES 2383459 T3 ES2383459 T3 ES 2383459T3
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ES
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heteroaryl
halo
aryl
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ES06846347T
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Wu Yang
Yufeng Wang
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de formula Ia o Ib o estereoisomeros o profarmacos seleccionados entre acetatos, pivalatos, metilcarbonatos o benzoatos del mismo o formas salinas farmaceuticamente aceptables del mismo, en las que: A es: (a) piridilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido conuno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmentesustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituidocon uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6), 15) -COR6 y 16) >=O; (b) fenilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido conuno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmentesustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puedeestar opcionalmente sustituidocon uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6) y15) -COR6; 8 es fenilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20 y 14) haloalquilo (C1-C6); C es alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consisteen:1) fenilo, que puedeestaropcionalmente sustituidocon unoomas de R20, o 2) unheteroarilode5 o 6 miembros que contiene nitrogeno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20; R1es un heteroarilo de 5 a 14miembrosque contienenitrogeno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6), 15) -COR6, 16) >=O, 17) -COOR6, 18) -CONR6R6 y 19) -CONR9NR9R10; R6, en cada aparicion, es independientemente: (a) alquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido conunoo massustituyentesseleccionadosentreel grupo que consisteen: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puedeestaropcionalmente sustituido con uno o masde R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20 12) haloalquilo (C1-C6), 13) alquenilo (C2-C6), 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) >=O, 17) alquinilo (C2-C6), 18) -COR36, 19) -S (O) pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36 y 22) -NHC (CN) NHR36; (b) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consisteen: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puedeestaropcionalmente sustituido con uno o masde R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o masde R20, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) -COOH, 17) - CONR36R36, 18) >=O, 19) alquinilo (C2-C6), 20) -COR36, 21) -S (O) pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36 y 24) -NHC (CN) NHR36; (c) cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) >=O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S (O) pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) - NHC (CN) NHR36; (d) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) >=O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S (O) pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) - NHC (CN) NHR36; (e) heterociclilo, distinto de heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo, quepuedeestaropcionalmentesustituido conuno omasdeR20, 14) heterociclilalquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) >=O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S (O) pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) -NHC (CN) NHR36; o (f) hidrogeno; R9 y R10 son independientemente: (a) hidrogeno; o (b) -[ (C>=O) Orlalquilo (C1-C8), en la que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20; R20 es: (a) halo; (b) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (c) -OR26; (d) alquiltio (C1-C6); (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arilo, quepuede estar opcionalmente sustituidocon uno omas de R21; (i) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (j) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (k) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (1) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituidocon uno o mas de R21; (m) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (n) haloalquilo (C1-C6); (o) alquenilo (C2-C6); (p) -alquinilo (C2-C6); (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (t) cicloalquilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; o (u) -CONR26R26, R21 es: (a) halo; (b) alquilo (C1-C6); (c) -OR26; (d) alquiltio (C1-C6); (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arilo; (i) arilalquilo; (j) heteroarilo; (k) heteroarilalquilo; (1) heterociclilo; (m) heterociclilalquilo; (n) haloalquilo (C1-C6); (o) -CONR26R26; (p) alquenilo (C2-C6); (q) alquinilo (C2-C6); (r) cicloalquilo; (s) cicloalquilalquilo; (t) -COR26; o (u) -COOR26; R26, en cada aparicion, es independientemente: (a) alquilo, quepuede estar opcionalmente

Description

Inhibidores heterociclicos de CETP
Campo de la invención
La presente invencion proporciona inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril ester (CETP),
5 composiciones farmaceuticas que contienen dichos inhibidores y el uso de dichos inhibidores para elevar ciertos niveles de lipidos en plasma, incluyendo el colesterol asociado a lipoproteinas de alta densidad (HDL), y para reducir otros niveles de lipidos en plasma, tales como el colesterol asociado a lipoproteinas de baja densidad (LDL) y trigliceridos y, por consiguiente, para tratar enfermedades afectadas por bajos niveles de colesterol HDL y/o altos niveles de colesterol LDL y trigliceridos, tales como aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares en ciertos
10 mamiferos (es decir, los que tienen CETP en su plasma), incluyendo seres humanos.
Antecedentes de la invención
La aterosclerosis y su arteriopatia coronaria (AC) asociada es la causa principal de mortalidad en el mundo industrializado. A pesar de los intentos de modificar los factores de riesgo secundarios (habito de fumar, obesidad, falta de ejercicio) y del tratamiento de la dislipidemia con modificacion de la dieta y terapia con farmacos, la cardiopatia
15 coronaria (CC) sigue siendo la causa mas comun de muerte en los Estados Unidos, en los que la enfermedad cardiovascular representa un 44% de todas las muertes, estando un 53% de estas muertes asociadas con cardiopatias coronarias ateroscleroticas.
Se ha mostrado que el riesgo de desarrollar aterosclerosis esta muy correlacionado con ciertos niveles de lipidos en plasma. Aunque un nivel elevado de LDL-C puede ser la forma mas reconocida de dislipidemia, de ninguna manera es
20 el unico contribuyente significativo asociado con lipidos a la CC. Un bajo valor de HDL-C tambien es un factor de riesgo conocido para la CC (Gordon, D. J, y col., "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, 79: 8-15 (1989)).
Los altos niveles de colesterol-LDL y trigliceridos estan correlacionados positivamente, mientras que los altos niveles de colesterol-HDL estan correlacionados negativamente con el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares.
25 De esta manera, la dislipidemia no es un perfil de riesgo unitario para la CC, sino que puede comprender una o mas aberraciones de lipidos.
El papel de esta glicoproteina plasmatica de 70.000 daltons encontrada en varias especies animales, incluyendo los seres humanos, es transferir el colesteril ester y los trigliceridos entre particulas de lipoproteina, incluyendo lipoproteinas de alta densidad (HDL), lipoproteinas de baja densidad (LDL), lipoproteinas de muy baja densidad
30 (VLDL) y quilomicrones. El resultado neto de la actividad de la CETP es una reduccion del colesterol HDL y un aumento del colesterol LDL. Este efecto sobre el perfil de lipoproteinas se considera proaterogenico, especialmente en sujetos cuyo perfil de lipidos constituye un mayor riesgo de CHD.
No existen terapias elevadoras de HDL completamente satisfactorias. La niacina puede aumentar significativamente el nivel de HDL, pero tiene problemas serios de tolerancia que reducen la adherencia a la terapia. Los fibratos y los 35 inhibidores de la HMG CoA reductasa elevan el HDL-C solo modestamente (aproximadamente un 10-12%). Como resultado, existe la necesidad medica no satisfecha significativa de un agente bien tolerado que pueda elevar significativamente los niveles de HDL en plasma, invirtiendo de esta manera o ralentizando la progresion de la aterosclerosis. En Tetrahedron, 45, 1989, 6841-6856 se describe la reaccion de α-dicetonas con diversas aminas heteroaromaticas primarias. El documento WO 2005/037796 desvela compuestos que son moduladores de la
40 actividad de CETP y que, por lo tanto, son utiles para tratar dislipidemias. El documento US 2002/0177708 desvela compuestos de aril y heteroril aminoalcanol 1-sustituido halogenado (R)-quiral sustituidos que son inhibidores de CETP. Son utiles para tratar la aterosclerosis y otras arteriopatias coronarias.
De esta manera, aunque existe una diversidad de terapias anti-aterosclerosis, existe una necesidad continua y una investigacion continua en este campo de la tecnica de terapias alternativas.
45 Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invencion, se proporcionan compuestos heterociclicos y compuestos relacionados que tienen las estructuras generales:
en las que A, 8, C y R1 se definen mas adelante.
Mediante el uso de una cantidad eficaz respectiva de al menos un compuesto descrito en el presente documento, se proporcionan procedimientospara tratar, prevenir oralentizarla progresion de una enfermedad que requiereinhibicion de la proteina de transferencia de colesteril ester, o para inhibir la proteina de transferencia de colesteril ester.
Tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento y un vehiculo o excipiente farmaceuticamente aceptable del mismo. Dichas composiciones pueden comprender ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales.
Definiciones
Los terminos "alq" o "alquilo," se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 atomosdecarbono,ode1 a 8 atomosdecarbono,talescomo metilo,etilo,n-propilo,i-propilo, n-butilo, i-butilo,t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo o cualquier subconjunto de los anteriores. La expresion "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o mas grupos (tal como con los grupos que se han definido anteriormente en la definicion deR20), tal como los seleccionados entrearilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido,carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquilester (opcionalmente sustituido), arilester (opcionalmente sustituido), alcanoilo (opcionalmente sustituido), aroilo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo o cualquier subconjunto de los anteriores.
El termino "alquenilo," se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 atomos de carbono, o de 2 a 4 atomos de carbono, y al menos un doble enlace carbono a carbono (tanto cis como trans), tales como etenilo. La expresion "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo sustituidos con uno o mas grupos (tales como con los grupos que se han descrito anteriormente en la definicion de R20), tales como los seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquilester (opcionalmente sustituido), arilester (opcionalmente sustituido), alcanoilo (opcionalmente sustituido),aroilo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.
El termino "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 atomos de carbono, ode 2 a 4 atomos de carbono, yal menos un tripleenlace carbono a carbono, talescomo etinilo. La expresion "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo sustituido con uno o mas grupos (tales como con los grupos que se han descrito anteriormente en la definicion de R20), tales como los seleccionados entre arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquilester (opcionalmentesustituido),arilester (opcionalmente sustituido), alcanoilo (opcionalmente sustituido), aroilo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.
El termino "arilo" se refiere a grupos que contienen un anillo aromatico homociclico (es decir, hidrocarburo) mono-, bi
o triciclico, tales como los que tienen de 6 a 12 miembros, tales como fenilo, naftilo y bifenilo. Fenilo es un ejemplo de un grupo arilo. Laexpresion"arilo sustituido" se refierea grupos arilo sustituidos conunoomasgrupos (talescomo con los grupos que se han descrito anteriormente en la definicion de R20), tales como los seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo (opcionalmente sustituido), arilo (opcionalmente sustituido), heterociclo (opcionalmente sustituido), halo,hidroxi, alcoxi(opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido),alcanoilo (opcionalmente sustituido), aroilo, (opcionalmente sustituido), alquilester (opcionalmente sustituido), arilester (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino,amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores, en los que opcionalmente uno o mas pares de sustituyentes, junto con los atomos a los que estan enlazados, forman un anillo de 3 a 7.
El termino "cicloalquilo" se refiere a grupos de anillo mono-, bi- o tri- homociclicos de 3 a 15 atomos de carbono que estan, respectivamente, totalmente saturados y parcialmente insaturados. Los anillos de los grupos cicloalquilo de anillo multiple pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a traves de una o mas uniones espiro. La expresion "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo sustituido con uno o mas grupos (tales como con los grupos que se han descrito anteriormente en la definicion de R20), tales como los seleccionados entre arilo, arilo sustituido,
heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquilester (opcionalmentesustituido),arilester (opcionalmente sustituido), alcanoilo (opcionalmente sustituido), aroilo (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.
Los terminos "halogeno" y "halo" se refieren a fluor, cloro, bromo y yodo.
Las expresiones "heterociclo", "heterociclico", "grupos heterociclico" o "heterociclilo" se refieren a grupos ciclicos totalmente saturados o parcial o totalmente insaturados, incluyendo aromaticos ("heteroarilo") o no aromaticos (por ejemplo, sistemas de anillos monociclicos de 3 a 13 miembros, biciclicos de 7 a 17 miembros o triciclicos de 10 a 20 miembros,talescomo,en ciertas realizaciones, unanillomonociclicoobiciclico quecontiene untotalde3a10atomos en elanillo) que tiene almenosun heteroatomo en al menos un anilloquecontieneatomosde carbono. Cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroatomo, puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroatomosseleccionados entreatomosde nitrogeno, atomos de oxigeno y/o atomos de azufre, en los que los heteroatomos nitrogeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y los heteroatomos de nitrogeno pueden cuaternizarse opcionalmente. El grupo heterociclico puede estar unido en cualquier heteroatomo o atomo de carbono del sistema de anillos. Los anillos de heterociclos de anillos multiples pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a traves de una o mas uniones espiro.
Los grupos monociclicos heterociclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, tetrazoilo, triazolilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfoxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
y similares.
Los grupos heterociclicos biciclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxolilo, benzodioxinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-clpiridinilo, furo[3,2-blpiridinilol o furo[2,3-blpiridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo, azabicicloalquilos (tal como 6-azabiciclo[3,2,1loctano), azaespiroalquilos (tal como 1,4 dioxa-8-azaespiro[4,5ldecano), imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,5-alpiridin-3-ilo), triazolopiridinilo (tal como 1,2,4-triazolo[4,3-alpiridin-3-ilo) y hexahidroimidazopiridinilo (tal como 1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-alpiridin-3-ilo),
y similares.
Los grupos heterociclicos triciclicosejemplaresincluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo,fenantridinilo, xantenilo y similares.
Las expresiones "heterociclo sustituido", "heterociclico sustituido", "grupos heterociclico sustituido" y "heterociclilo sustituido" se refieren a grupos heterociclo, heterociclicos y heterociclo sustituidos con uno o mas grupos (tales como
con los grupos que se han descrito anteriormente en la definicion de R20), tales como los seleccionados entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, oxo, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo (opcionalmente sustituido), halo,hidroxi, alcoxi(opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido),alcanoilo (opcionalmente sustituido), aroilo (opcionalmente sustituido), alquilester (opcionalmente sustituido), arilester (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amido, amino, amino sustituido, lactama, urea, uretano, sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores, en los que opcionalmente uno o mas pares de sustituyentes junto con los atomos a los que estan enlazados forman un anillos de 3 a 7 miembros.
A lo largo de la memoria descriptiva, pueden seleccionarse grupos y sustituyentes de los mismos para proporcionar compuestos y restos estables.
Los compuestos de formulas Ia y Ib forman sales o solvatos que tambien entran dentro del alcance de la presente invencion. La referencia a un compuesto de la formula Ia o Ib en el presente documento se entiende que incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El termino "sal" o "sales", como se emplea en el presente documento, representa sales acidas y/o basicas formadas con acidos y bases inorganicas y/u organicas. Ademas, cuando un compuesto de formula Ia o Ib contiene y resto basico y un resto acido, pueden formarse zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del termino "sal" o "sales" como se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmaceuticamente aceptables (es decir, no toxicas, fisiologicamente aceptables), aunque otras sales tambien son utiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificacion que pueden emplearse durante la preparacion. Pueden formarse sales de los compuestos de la formula Ia y Ib, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuestodeformula IaoIbcon unacantidad deunacidoobase,tal comounacantidadequivalente,enunmedio, tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso, seguido de liofilizacion.
Los compuestos de formula Ia y Ib que contienen un resto basico pueden formar sales con una diversidad de acidos organicos e inorganicos. Las sales de adicion de acidos ejemplares incluyen acetatos (tales como los que se forman con acido acetico o acido trihaloacetico, por ejemplo, acido trifluoroacetico), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con acido clorhidrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrogeno), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con acido maleico), metanosulfonatos (formados con acido metanosulfonico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los que se forman con acido sulfurico), sulfonatos (tales como los que se mencionan en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Los compuestos de formula Ia y Ib que contienen un resto acido pueden formar sales con una diversidad de bases organicas e inorganicas. Las sales basicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio ypotasio, sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcioymagnesio, sales con bases organicas (por ejemplo,aminasorganicas),tales comobenzatinas, diciclohoxilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas y sales con aminoacidos, tales como arginina, lisina y similares.
Pueden cuaternizarse grupos basicos que contienen nitrogeno con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Cualquier compuesto que pueda convertirse in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de formula Ia o Ib) es un profarmaco dentro del alcance y espiritu de la invencion.
El termino "profarmacos" como se emplea en el presente documento designa los acetatos, pivalatos, metilcarbonatos
o benzoatos, de los compuestos Ia y Ib.
Ademas, compuestos de lapresente invencion,despues de supreparacion, se aislanypurificanpreferentementepara obtener una composicion que contiene un
En la medida en la que puedan existir compuestos de la formula Ia y Ib, y sales de los mismos, pueden existir en sus formas tautomericas, todas estas formas tautomericas se contemplan en el presente documento como parte de la presente invencion.
Todos los estereoisomeros de los compuestos de la presente invencion, tales como los que pueden existir debido a carbonos asimetricos en los diversos sustituyentes, incluyendo formas enantiomericas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimetricos) y formas diastereomericas, se incluyen dentro del alcance de la presente invencion. Los estereoisomeros individuales de los compuestos de la invencion pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isomeros, opuedenestar mezclados, por ejemplo, enformade racematoso con todos los demas estereoisomeros, u otros estereoisomeros seleccionados.
Las expresiones "incluyendo","tal como","por ejemplo" ysimilarespretenden referirse arealizacionesejemplaresyno
pretenden limitar el alcance de la presente invencion.
Descripción detallada de la invención
Se entendera que cualquier realizacion ejemplar dada puede combinarse con una o mas realizaciones ejemplares. De acuerdo con la presente invencion, se proporcionan compuestos de formula la y Ib
o estereoisomerosoprofarmacos seleccionados entre acetatos, pivalatos, metilcarbonatos o benzoatos de los mismos
o formas salinas farmaceuticamente aceptables de los mismos, en las que:
A es:
(a)
piridilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido conuno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido conuno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmentesustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituidocon uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6), 15) -COR6, y 16) =O;
(b)
fenilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6) que pude estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido conuno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido conuno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmentesustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6), y 15) -COR6;
8 es fenilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20 y 14) haloalquilo (C1-C6); C es alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consisteen:1)fenilo,que puedeestaropcionalmente sustituidocon unoomas de R20,o 2) unheteroarilode5
o 6 miembros que contiene nitrogeno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20; R1es un heteroarilo de 5 a 14miembrosque contienenitrogeno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno
o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6,4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6), 15) -COR6, 16) =O, 17) -COOR6, 18) -CONR6R6 y 19) -CONR9NR9R10; R6, en cada aparicion, es independientemente:
(a) alquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido conunoo massustituyentesseleccionadosentreel grupo que consisteen: 1) halo, 2) -OH,3) alquilo (C1-C6),que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de
R20, 11) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) haloalquilo (C1-C6), 13) alquenilo(C2-C6),14)-COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O,17) alquinilo (C2-C6),18)-COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36 y 22) NHC(CN)NHR36;
(b)
arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consisteen: 1) halo, 2) -OH,3) alquilo (C1-C6),que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20 15) haloalquilo (C1-C6), 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O, 19) alquinilo(C2-C6), 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36 y 24) -NHC(CN)NHR36;
(c)
cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36 , 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) -NHC(CN)NHR36;
(d)
heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo(C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) -NHC(CN)NHR36;
(e)
heterociclilo, distinto de heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo,quepuedeestar opcionalmentesustituido conuno omas de R20, 14) heterociclilalquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) -NHC(CN)NHR36; o
(f)
hidrogeno;
R9 y R10 son independientemente: (a) hidrogeno; o (b) -[(C=O)Orlsalquilo (C1-C8), en la que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20; R20 es: (a) halo; (b) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (c) -OR26; (d) alquiltio (C1-C6); (e) ciano; (f) nitro; (g) NR29R30, h) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (i) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (j) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (k) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (1) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituidocon uno o mas de R21;
(m) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (n) haloalquilo (C1-C6); (o) alquenilo (C2-C6); (p) alquinilo (C2-C6); (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (t) cicloalquilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; o (u) -CONR26R26; R21 es: (a) halo; (b) alquilo (C1-C6); (c) -OR26; (d) alquiltio (C1-C6); (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arilo; (i) arilalquilo; (j) heteroarilo; (k) heteroarilalquilo; (1) heterociclilo; (m) heterociclilalquilo; (n) haloalquilo (C1-C6); (o) -CONR26R26; (p) alquenilo (C2-C6); (q) alquinilo (C2-C6); (r) cicloalquilo; (s) cicloalquilalquilo; (t) -COR26; o (u) -COOR26; R26, en cada aparicion, es independientemente:
(a) alquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido conunoo massustituyentesseleccionadosentreel grupo que consisteen: 1) halo, 2) -OH,3) alquilo (C1-C6),que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 12) haloalquilo (C1-C6), 13) alquenilo(C2-C6),14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O,17) alquinilo(C2-C6), 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36 y 22) -NHC(CN)NHR36;
(b)
arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consisteen: 1) halo, 2) -OH,3) alquilo (C1-C6),que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o masde R40, 15) haloalquilo(C1-C6), 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O,19)alquinilo(C2-C6), 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36 y 24) -NHC(CN)NHR36;
(c)
cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro,8) -NR29R30, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) - CONR36R36, 19) =O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23)-SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) -NHC(CN)NHR36;
(d)
heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro,8) -NR29R30, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) - CONR36R36, 19) =O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) -NHC(CN)NHR36;
(e)
heterociclilo, distinto de heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 12) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 13) heterociclilo,quepuedeestar opcionalmentesustituido conuno omas de R40, 14) heterociclilalquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36,19)=O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) -NHC(CN)NHR36; o
(f)
hidrogeno;
R29 y R30 son independientemente hidrogeno o -[(C=O)Orlsalquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40; R36, en cadaaparicion, es independientemente alquilo,arilo, heteroarilo oheterociclilo, distinto de heteroarilo, en el que el alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40; R40 es halo, -OH, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ciano,nitro, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alquenilo, arilalquiloxi, =O, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; r es 0 a 2; s es 0 a 1; y p es 1 o 2,
En otra realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion, en los que:
A es:
(a)
piridilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 8) arilalquilo, que puede estar sustituido con uno o mas de R20, 9) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o masde R20, 11) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituidocon uno o masde R20, 12) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) haloalquilo (C1-C6) y 14) -COR6;
(b)
fenilo, que esta sustituido con unoomas sustituyentes seleccionados entreel grupoque consiste en:1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6) y 15) -COR6;
8 es fenilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20 y 14) haloalquilo (C1-C6); C es metilfenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20; R1es un heteroarilo de 5 a 14miembrosque contienenitrogeno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno
o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NRgR10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6), 15) -COR6, 16) =O, 17) -COOR6, 18) -CONR6R6 y 19) -CONR9NR9R10; R6, en cada aparicion, es independientemente:
(a)
alquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido conunoo massustituyentesseleccionadosentreel grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) haloalquilo(C1-C6), 12) alquenilo (C2-C6), 13) -COOH, 14) alquinilo(C2-C6), 15) -COR36 y 16) -COOR36; o
(b)
hidrogeno;
R9 y R10 son independientemente: (a) hidrogeno; o (b) -[(C=O)Orlsalquilo (C1-C8), en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20; R20 es: (a) halo; (b) alquilo (C1-C6); (c) -OR26; (d) alquiltio (C1-C6); (e) ciano; (f) nitro; (g) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (h) arilalquilo,que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (i) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (j) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (k) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido conuno o masde R21; (1) heterociclilalquilo,quepuede estaropcionalmente sustituido con uno omas de R21; (m) haloalquilo (C1-C6); (n) alquenilo (C2-C6); (o) -alquinilo (C2-C6); (p) -COR26; (q) -COOR26; (r) cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; o (s) cicloalquilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; R21 es: (a) halo; (b) alquilo (C1-C6); (c) -OR26; (d) alquiltio (C1-C6); (e) ciano; (f) nitro; (g) arilo; (h) arilalquilo; (i) heteroarilo; (j) heteroarilalquilo; (k) heterociclilo; (1) heterociclilalquilo; (m) haloalquilo (C1-C6); (n) alquenilo (C2-C6);
(o) alquilo (C2-C6); (p) cicloalquilo; (q) cicloalquilalquilo; (r) -COR26; o (s) -COOR26; R26, en cada caso, es independientemente:
(a)
alquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido conunoo massustituyentesseleccionadosentreel grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 9) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) haloalquilo (C1-C6), 12) alquenilo (C2-C6), 13) -COOH, 14) alquinilo (C2-C6), 15) -COR36, o 16) -COOR36; o
(b)
hidrogeno;
R36, en cada aparicion, es independientemente alquilo, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40; y R40 es halo, -OH, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ciano,nitro, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alquenilo, arilalquiloxi, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
En otra realizacion mas, se proporcionan compuestos de la presente invencion, en los que:
A es:
R1 es:
Tambien de acuerdo con la presente invencion, se proporcionan compuestos en los que: A es:
R1 es:
En otra realizacion, se seleccionan compuestos de la presente invencion entre los compuestos ilustrados en los ejemplos.
En otra realizacion, se proporcionan composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la presente invencion solos o en combinacion con un vehiculo farmaceuticamente aceptable y/o al menos un agente terapeutico adicional.
En otra realizacion adicional, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para inhibir la proteina de transferencia de colesteril ester, que comprenden administrar a un mamifero que necesita tratamiento un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En una realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de la enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, trombosis venosa, arteriopatia coronaria, cardiopatia coronaria, enfermedad vascular coronaria, enfermedad vascular periferica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, lesion de reperfusion, reestenosis angioplastica, hipertension, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia en un mamifero (incluyendo un ser humano del sexo masculino o femenino) mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la aterosclerosis, enfermedad vascular periferica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, lesion de reperfusion, reestenosis angioplastica, hipertension, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de aterosclerosis en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la aterosclerosis de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de una enfermedad vascularperiferica enun mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la enfermedad vascular periferica de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion adicional, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de la dislipidemia en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la dislipidemia de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion adicional, se proporcionan procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de la hiperbetalipoproteinemia en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la hiperbetalipoproteinemia de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En una realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de la hipoalfalipoproteinemia en un mamifero mediante la administracion al mamiferoquenecesitadicho tratamiento deunacantidad para tratar, prevenir oralentizar la hipoalfalipoproteinemiade un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de la hipercolesterolemia en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la hipercolesterolemia de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion adicional, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de la hipertrigliceridemia en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la hipertigliceridemia de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion adicional, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de la hipercolesterolemia familiar en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la hipercolesterolemia familiar de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En una realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de trastornos vasculares en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar los trastornos vasculares de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar laprogresion de una angina en unmamifero mediantelaadministracional mamiferoque necesita
dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la angina de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion adicional, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar,prevenir oralentizar la progresion deunaisquemiaen un mamiferomediante la administracionalmamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la isquemia de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion adicional, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar,prevenir o ralentizar la progresion de una isquemia cardiaca en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la isquemia cardiaca de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En una realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de un ictus en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar el ictus de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En una realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de un infarto de miocardio en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar el infarto de miocardio de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de una lesion dereperfusionen un mamifero mediante la administracion almamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la lesion de reperfusion de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de una reestenosis angioplastica en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar lareestenosis angioplastica de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion adicional, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de la hipertension en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la hipertension de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion adicional, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de las complicaciones vasculares de la diabetes en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar las complicaciones vasculares de la diabetes de uncompuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion adicional, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de la obesidad en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la obesidad de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En una realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de la endotoxemia en un mamifero mediante la administracion al mamifero que necesita dicho tratamiento de una cantidad para tratar, prevenir o ralentizar la endotoxemia de un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para tratar, prevenir o ralentizar la progresion de una enfermedad que requiere una terapia inhibidora de la proteina de transferencia de colesteril ester, que comprenden administrar, conjunta o secuencialmente, a un mamifero que necesita tratamiento, una cantidad terapeuticamente eficaz de tratamiento, prevencion o ralentizacion de un compuesto de la presente invencion y al menos un agente terapeutico adicional.
En otra realizacion adicional, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para inhibir la produccion de lipoproteinas remanente, que comprenden administrar a un mamifero un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
En otra realizacion adicional, se proporcionan compuestos de la presente invencion para su uso en procedimientos para elevar el colesterol HDL en un mamifero, que comprenden administrar al mamifero que necesita tratamiento un compuesto y/o composicion farmaceutica de la presente invencion.
Síntesis
Generalmente, pueden prepararse compuestos de la presente invencion por procedimientos, tales como los que se ilustran en los siguientes Esquemas A a P. Se prepararon compuestos ejemplares de la presente invencion por los procedimientos ilustrados en los ejemplos expuestos mas adelante. Pueden seleccionarse facilmente disolventes, temperaturas, presiones yotras condiciones de reaccion porun experto en la materia. Los materiales de partida estan disponibles en el mercado o se preparan facilmente por un experto en la materia. Pueden emplearse tecnicas combinatorias en la preparacion de compuestos, por ejemplo, en los que los intermedios poseen grupos adecuados para estas tecnicas.
Como se ilustra en el Esquema A, un reactivo sustituido de Formula II, en la que la composicion de A es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula II es un grupo nitrilo oun grupo halogeno, tal como bromo, pueden combinarse conun reactivo de Formula III, en laque lacomposicionde 8es como sehadescritotraslasFormulasIa yIb, conel requisito deque al menosunode los sustituyentes (X)unido al reactivodel Formula III sea ungrupo haluro, tal como bromo o un grupo nitrilo, seguidode tratamiento con una base, tal como n8uLi. Al intermedio imina de Formula IV pude anadirsele un reactivo de haluro metalico (MX), tal como un complejo alquil-litio, un complejo de bromuro de magnesio o un complejo de cloruro de magnesio, o un complejo cloruro de cinc o bromuro de cinc, de Formula V, en el que el complejo de halurometalico se fabrica a partir de un reactivo en el que la composicion de Ces como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, seguido de tratamiento con un acido, tal como HCl, para retirar el grupo sililo, para producir el intermedio racemico de Formula
VI. Como se describira en los esquemas posteriores, el intermedio racemico de Formula VI permitira la generacion de compuestos de Formula Ia o Ib mediante las rutas que se describen.
Como se ilustra en el Esquema 8, un reactivo sustituido de Formula II, en las que la composicion de A es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unido al reactivo del Formula II es un grupo nitrilo o un grupo halogeno, tal como bromo, puede combinarse con un reactivo de Formula III, en laque lacomposicionde 8es como sehadescritotraslasFormulasIa yIb, conel requisito deque al menosunode los sustituyentes (X)unidos al reactivo de formula III es un grupo haluro, tal como bromo o un grupo nitrilo, seguido de tratamiento con una base, tal como n8uLi. Como alternativa, un reactivo sustituido de Formula II, en la que la composicion de A es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula II sea un grupo aldehido o un grupo halogeno, tal como bromo, puede combinarse con un reactivo de Formula III, en la que la composicion de 8 es como se ha descrito tras las Formulas Ia yIb, con el requisitode que al menos uno de los sustituyentes(X)unidos al reactivode formula III sea ungrupohaluro, talcomo bromo o ungrupoaldehido,seguido de tratamiento con una base,tal como n8uLi,seguido detratamiento con un agente de oxidacion, tal como, MnO2 o Reactivo de Jones. Despues, la mezcla resultante puede tratarse con un reactivo de sulfinamida sustituida, tal como (R)-4-metilbencenosulfinamida o (R)-4-metilbencenosulfinamida o (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida o (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, junto con Ti(OEt)4, para producir el intermedio
de sulfinilimida de Formula VII. Al intermedio de sulfinilimida de Formula VII puede anadirsele un reactivo de haluro metalico (MX), tal como un complejo de bromuro de magnesio o un complejo de cloruro de magnesio, o un complejo cloruro de cinc o bromuro de cinc, de Formula V, en el que el complejo de haluro metalico se fabrica a partir de un reactivoenelque la composicion deCescomoseha descritotras lasFormulasIayIb,con o sin un acidodeLewis, tal como 8F3·(Et)2O, seguido de tratamiento con un acido, tal como HCl, para hidrolizar la sulfinamida, para producir los intermedios de Formula VIa y VIb. Mediante la aplicacion de un reactivo de sulfinamida sustituida, tal como (R)-4-metilbencenosulfinamida o (R)-4-metilbencenosulfinamida o (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida o (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, un experto en la materia puede enriquecer la formacion del antipodo (R) (Formula VIa) frente al antipodo (S) (Formula VIb) o el antipodo (S) (Formula VIb) frente al antipodo (R) (Formula VIa), respectivamente. Como se describira en los esquemas posteriores, el intermedio de Formula VIa y VIb permitira la generacion de compuestos de Formula Ia o Ib mediante las rutas que se describen.
Como se ilustra en el Esquema C, un reactivo sustituido de Formula II, en la composicion de A es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula II es un grupo ester alquilo, tal como un metilo o un etil ester, pueden combinarse con un reactivo de Formula III, en la que la composicion de 8 es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes(X)unidos al reactivo deformula III seaungrupohaluro,talcomobromo,seguido de tratamiento con una base,tal como n8uLi. Despues, la mezcla resultante puede tratarseconun reactivode sulfinamida sustituida, tal como (R)-4-metilbencenosulfinamida o (R)-4-metilbencenosulfinamida o (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida o (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, junto con Ti(OEt)4, para producir un intermedio de sulfonilimida de la Formula VII. Ademas,comoseilustra en elEsquemaC,un reactivosustituidodeFormula II, enel quelacomposicionde Aescomo se ha descrito tras las FormulasIa yIb, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes(X)unidos al reactivo de Formula II sea un grupo haluro, tal como bromo, puede combinarse con un reactivo de Formula III, en la que la composicion de 8 es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula III es un grupo alquilester, tal como unmetilo o un ester etilico, seguido de tratamiento con una base, tal como n8uLi. Despues, la mezcla resultante puede tratarse con un reactivo de sulfinamida sustituida, tal como (R)-4-metilbencenosulfinamida o (R)-4-metilbencenosulfinamida o (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida o (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, junto con Ti(OEt)4, para producir un intermedio de sulfinimida de la Formula VII. Al intermedio de sulfinimida de Formula VII puede anadirsele un reactivo de haluro metalico, tal como un complejo alquilolitio, un bromuro de magnesio o un complejo de cloruro de magnesio, o un complejo decloruro de cincobromurode cincdeFormulaV, en el que el complejo dehalurometalico sefabricaapartir de un reactivo en el que la composicion de C es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con o sin un acido de Lewis, tal como 8F3·(Et)2O, seguido de tratamiento con acido, tal como HCl, para hidrolizar la sulfinamida, para producir los intermedios de Formula VIa y VIb. Mediante aplicacion de un reactivo de sulfonamida sustituida, tal como (R)-4-metilbencenosulfinamida o (R)-4-metil-bencenosulfinamida o (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida o (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, un experto en la materia puede enriquecer la formacion del antipodo (R) (Formula VIa) frente al antipodo (S) (Formula VIb) o el antipodo (S) (Formula VIb) frente al antipodo (R) (Formula VIa), respectivamente. Como se describira en los esquemas posteriores, el intermedio de Formula VIa and VIb permitira la generacion de compuestos de Formula Ia o Ib mediante las rutas que se describen.
Como se ilustra en el Esquema D, al intermedio de sulfinilimida de Formula VII puede anadirsele una base, tal como LDA o n8uLi, con o sin la adicion de TiCl(iOPr)3, yun reactivo de Formula VIII, en la que la composicion de C es como se hadescrito tras las Formulas Ia yIb, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes unidos al reactivo de 5 formula VIII sea un hidrogeno que pueda desprotonarse para producir una especia anionica reactiva, seguido de tratamiento conacido,talcomo HCl, parahidrolizarlasulfinamida, para producirlos intermedios de Formula VIa y VIb. Mediante la aplicacion de un reactivo de sulfonamida sustituida, tal como (R)-4-metilbencenosulfinamida o (R)-4-metilbencenosulfinamida o (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida o (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, un experto en la materia puede enriquecer la formacion del antipodo (R) (Formula VIa) frente al antipodo (S) (Formula VIb) o el
10 antipodo (S) (Formula VIb) frente al antipodo (R) (Formula VIa), respectivamente. Como se describira en los esquemas posteriores, el intermedio de Formula VIa y VIb permitira la generacion de compuestos de Formula Ia o Ib mediante las rutas que se describen.
Como se ilustra en el Esquema E, un reactivo sustituido de Formula VII, en la que la composicion de A es como se ha
15 descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes unidos al reactivo de formula XIX sea un grupo N-metoxi-N-metilacetamida, puede combinarse con un reactivo de Formula III, en la que la composicion de 8 es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X)unido alreactivode Formula III sea un grupohaluro, tal como bromo,seguido de tratamiento con una base,tal como n8uLi. Despues, la mezcla resultante puede tratarseconun reactivode sulfinamida sustituida, tal como
20 (R)-4-metilbencenosulfinamida o (R)-4-metilbencenosulfinamida o (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida o (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, junto con Ti(OEt)4, para producir un intermedio de sulfinimida de la Formula VII. Al intermedio de sulfinilimida de Formula VII puede anadirseleun reactivo de haluro metalico (MX), tal como un complejo de bromuro de magnesio o un complejo de cloruro de magnesio, o un complejo cloruro de cinc o bromuro de cinc, de Formula V, en el que el complejo de halurometalico se fabrica a partir deun reactivo enel que la composicion de Ces
como se ha descrito tras las Formulas Ia yIb, con o sin un acido de Lewis, tal como 8F3·(Et)2O,seguido de tratamiento conunacido, talcomoHCl,para hidrolizar la sulfinamida,para producir losintermediosdeFormula VIa yVIb.Ademas, un reactivosustituido de Formula II, en la que la composicionde A es como se ha descrito tras lasFormulasIa yIb, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes unidos al reactivo de formula II sea un grupo haluro, tal como bromo,puede combinarse con un reactivode Formula II, en laque la composicion de 8 escomo seha descrito tras las Formulas Ia yIb, con el requisitode que al menos uno de los sustituyentes(X)unidos al reactivo de formula VIII, sea un grupo N-metoxi-N-metilacetamida, seguido de tratamiento con una base, tal como n8uLi. Despues, la mezcla resultante puede tratarse con un reactivo de sulfinamida sustituida, tal como (R)-4-metilbencenosulfinamida o (R)-4-metilbencenosulfinamida o (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida o (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, junto con Ti(OEt)4, para producir un intermedio de sulfinimida de la Formula VII. Al intermedio de sulfinilimida de Formula VII puede anadirsele un reactivo de haluro metalico (MX), tal como un complejo de bromuro de magnesio o un complejo de cloruro de magnesio, o un complejo cloruro de cinc o bromuro de cinc, de Formula V, en el que el complejo de haluro metalico se fabrica a partir de un reactivo en el que la composicion de C es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con o sin un acido de Lewis, tal como 8F3·(Et)2O, seguido de tratamiento con acido, tal como HCl, para hidrolizar la sulfinamida, para producir lospenultimosintermedios de Formula VIa yVIb. Mediante la aplicacion de un reactivo de sulfinamida sustituida, tal como (R)-4-metilbencenosulfinamida o (R)-4-metilbencenosulfinamida o (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida o (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida, un experto en la materia puede enriquecer la formacion del antipodo (R) (Formula VIa) frente al antipodo (S) (Formula VIb) o el antipodo (S) (Formula VIb) frente al antipodo (R) (Formula VIa), respectivamente. Como se describira en los esquemas posteriores, el penultimo intermedio de Formula VIa y VIb permitira la generacion de compuestos de Formula Ia o Ib mediante las rutas que se describen.
Como se ilustra en el Esquema A y el Esquema F, un reactivo sustituido de Formula II, en la que la composicion de A es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula II sea un grupo nitrilo o un grupo halogeno, tal como bromo, puede combinarse con un reactivo de Formula III, en la que la composicion de 8 es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno delos sustituyentes (X)unidos al reactivode formula III sea un grupo haluro, talcomo bromo, oun grupo nitrilo, seguido de tratamiento con una base, tal como n8uLi, seguido detratamiento un acidoacuoso, talcomo lNHCl, para formarun intermedio de benzofenona de Formula IX. Como alternativa, un reactivo sustituido de Formula II,en la que la composicion A es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula II sea un grupo aldehido o un grupo halogeno, tal como bromo, puede combinarse con un reactivo de Formula III, en la que la composicion de 8 es como se ha descrito tras las Formulas Ia yIb, con el requisitode que al menos uno de los sustituyentes (X)unidos al reactivode formula III sea ungrupohaluro, tal como bromo, o un grupo aldehido, seguido de tratamiento con una base, tal como n8uLi, seguido de tratamiento con un acido acuoso, tal como HCl 1 N, para formar un intermedio de benzofenona de Formula IX. Como alternativa, como seilustraen el Esquema C yel Esquema F, unreactivosustituido de Formula II, en laque la composicionde A es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula II sea un grupo alquil ester, tal como un ester de etilo o metilo, puede combinarse con un reactivo de Formula III, en la que la composicion de 8 es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos unodelos sustituyentes (X) unidosal reactivode formulaIIIsea un grupo haluro, tal comobromo,seguidode tratamiento conuna base,talcomon8uLi,seguido detratamientocon un acidoacuoso,para producir unintermediode benzofenona de Formula IX. Ademas, como se ilustra en el Esquema C y el Esquema F, un reactivo sustituido de Formula II, en la que la composicion de A es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula II sea un grupo haluro, tal como bromo, puede combinarse con un reactivo de Formula III, en la que la composicion de 8 es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula III sea un grupo alquil ester,talcomounesterdeetilo ometilo, seguidodetratamiento conuna base,talcomo n8uLi,seguidodetratamiento con un acido acuoso, para producir un intermedio de benzofenona de Formula IX. Como se ilustra en el Esquema E y
el Esquema F, un reactivo sustituido de Formula VII, en la que la composicion de A es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes unidos al reactivo de formula VII sea un grupo N-metoxi-N-metilacetamida, puede combinarsecon unreactivo deFormulaIII,en la que lacomposicion de 8es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula III sea un grupo haluro, seguido de tratamiento con una base, tal como n8uLi, seguido de tratamiento con un acido acuoso, para producir un intermedio de benzofenona de Formula IX, o un reactivo sustituido de Formula II, enla que lacomposicion de A es como se ha descrito tras las FormulasIa yIb, con el requisitode que al menos uno de los sustituyentes unidos al reactivo de formula II sea un grupo haluro, tal como bromo, puede combinarse conun reactivodeFormula VIII, enla que la composicion de8es como se ha descrito tras lasFormulasIa y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula VIII, sea un grupo N-metoxi-N-metilacetamida, seguido de tratamiento con una base, tal como n8uLi, seguido de tratamiento con un acido acuoso, para producir un intermedio de benzofenona de Formula IX. Tambien pueden emplearse numerosos enfoques alternativos bien conocidos para un experto en la materia para generar un intermedio de benzofenona de Formula IX.
Como se ilustra en el Esquema F, una benzofenona intermedia de Formula IX puede tratarse con un agente, tal como 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno (TosMIC) y una base, tal como terc-butoxido potasico, para producir un intermedio de Formula X. Puede realizarse hidrolisis de un intermedio de Formula X por tratamiento con un acido, tal como H2SO4 acuoso y acido acetico, para producir un intermedio de Formula XI. Un intermedio de Formula XI puede tratarse con una base, tal como n-butillitio, seguido de un reactivo de haluro de alquilo de Formula XII, en la que X es un haluro, tal como cloro, bromo o yodo y la composicion de C es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, para producir un intermedio de Formula XIIIa y XIIIb, que son intermedios clave para la sintesisde compuestos de Formula Ia y Ib.
Como se ilustra en el Esquema G, un intermedio de Formula XIIIa/b puede tratarse con un agente, tal como difenilfosforil azida (DPPA) en presencia de una base, tal como trietilamina (TEA), seguido de tratamiento con un agente, tal como 2-(trimetilsilil)etanol o terc-butil alcohol y escision eventual del carbamato intermedio resultante por tratamiento con agentes, tales como fluoruro de tetrabutilamonio (T8AF) o acido trifluoroacetico, para producir el intermedio avanzado de Formula VIa/b, que es un intermedio clave para la sintesis de compuestos de Formula Ia yIb.
Como se ilustra en el Esquema H, un intermedio de Formula IX, fabricado como se describe en el Esquema F, puede tratarse con un reactivo, tal como NH2OH, en presencia de un acido, tal como HCl, seguido de tratamiento con una base,tal como piridina, para producir un intermedio de Formula XIV. Un intermedio de Formula XIV puede tratarsecon un agente reductor, tal como cinc, junto con NH4OAc y NH4OH, para producir un intermedio de Formula XV. Un intermedio Formula XV puede tratarse con un agente de formilacion, tal como anhidrido acetico formico, seguido de
deshidratacion a traves de tratamiento con un agente, tal como POCl3, para producir el intermedio de isonitrilo de
Formula XVI. El intermedio de isonitrilo de Formula XVI puede tratarse con una base, tal como KOHacuoso, junto con
bromuro detetrabutilamonio,seguidodeunreactivodehaluro dealquilode FormulaXII, enla quelacomposiciondeC
5 es como seha descrito traslasFormulasIayIb, ylaXpuede ser unhaluro,talcomocloro,bromo o yodo,para producir
intermedios deFormula XVIIa yXVIIb, que son intermedios clave para la sintesis de compuestos de Formula Ia yIb. La
formacion de un intermedio de Formula XVIIa o XVIIb a partir de un intermedio de Formula XVI, como se ha descrito
anteriormente,tambien puede realizarse en presencia de un catalizadorquiral,talcomo, pero sin limitacion, cloruro de
N-bencilcinconinio o cloruro de N-bencilcinconidinio, para enriquecer la formacion del intermedio de Formula XVIIa 10 sobre el intermedio de Formula XVIIb, o para enriquecer la formacion del intermedio de Formula XVIIb sobre el
intermedio de Formula XVIIa segun se necesite para fabricar compuestos de Formula Ia y Ib.
Como se ilustra en el Esquema I, un intermedio de Formula XVIIa/b puede convertirse en un intermedio de Formula VIa/b por tratamiento con un acido, tal como HCl en metanol. Como se describe en esquemas anteriores, un 15 intermedio de Formula VIa/b es un intermedio clave para la sintesis de compuestos de Formula Ia y Ib.
Como seilustra en el Esquema J, un intermedio de Formula IX, fabricado como se describe en los esquemas F, puede hacerse reaccionar con un reactivo de Formula XVIII, en la que la composicion de C es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, para producir un intermedio de estireno de Formula XIX. Un reactivo de Formula XVIII puede 20 obtenerse a partir de una diversidad de intermedios disponibles en el mercado o pueden fabricarse facilmente por un experto en la materia. Un intermedio de estireno de Formula XIX puede tratarse con un agente de epoxidacion, tal como clorito sodico, en presencia de N-oxido de 4-fenilpiridina, con o sin un catalizador quiral, tal como, cloruro de (1R,2R)-(-)-[1,2-ciclo-hexanodiamino-N,N'-bis(3,5-di-t-butil-salicilideno)lmanganeso (III), (R,R-MnCl(salen)), para obtener un intermedio de oxirano de Formula XX. El tratamiento del intermedio de oxirano de Formula XX con un
25 agente, tal como NaN3, enpresencia de un acido de Lewis, tal como dicloruro deetilaluminio, produce el intermedio de azida de Formula XXI. La reduccion del intermedio de azida de Formula XXI puede conseguirse en paladio sobre carbon en presencia de gas de H2 para generar el intermedio avanzado de Formula XXII. Un intermedio de Formula XXII esta abarcado por el intermedio de Formula VIa/b, que es un intermedio clave en la ruta para la sintesis de compuestos de Formula Ia y Ib.
Como se ilustra en el Esquema K, mediante aplicaciones de las rutas descritas en los Esquemas A, 8, C y E para la sintesis de unintermedio deFormula VII,unexperto enla materiapuede fabricarintermedios de Formula XXIII y XXV, en las que la definiciones de A, 8 y C son como se han definido para las Formulas Ia y Ib. Un intermedio de Formula 5 XXIII puede hacerse reaccionarcon un intermedio de FormulaXXIV, en la queXes un halogeno, tal como bromo, yodo
o cloro, y la definicion de C es como se ha descrito para las Formulas Ia y Ib, en presencia de una base, tal como n-butillitio o terc-butillitio, junto con un agente de metalacion, tal como, (CH3)3Al o Mg8r2, seguido de hidrolisis de la sulfinamida, para producir el intermedio de la Formula VIa y VIb, que es un intermedio clave en la ruta para dar compuestos de Formula Ia y Ib. Un intermedio de Formula XXV puede hacerse reaccionar con un intermedio de
10 Formula XXVI, en la que X es un halogeno, tal como bromo, yodo o cloro, y la definicion de A es como se ha descrito para la FormulaIayIb,enpresenciade unabase,talcomon-butillitio oterc-butillitio,junto con unagente dequelacion, tal como (CH3)3Al, seguido de hidrolisis de la sulfinamida, para producir el intermedio de Formula VIa y VIb, que es un intermedio clave en la ruta para dar compuestos de Formula Ia y Ib.
15 Como se ilustra en el Esquema E, un intermedio avanzado de Formula VIa/b puede tratarse con isotiocianato de benzoilo, seguido de una base, tal como LiOH o hidrazina, en MeOH/THF o MeOH, para producir el intermedio de tioureadeFormulaXXVIIa/b. EltratamientodelintermediodetioureadeFormulaXXVIIa/b,conunreactivode Formula R6COCHR6X, en la que R6 es como se ha descrito para las Formulas Ia y Ib, y X puede ser un halogeno, tal como bromo, cloro o yodo, seguido de calentamiento, produce un compuesto de Formula XVIIIa/b, que es un compuesto de
20 Formula Ia y Ib.
Como se ilustraen el Esquema M, un intermedioavanzadode Formula VIa/b puedetratarse con CSCl2 yuna base, tal
como NaHCO3, para producir un intermedio de isotiocianato de Formula XXIXa/b. El intermedio de isotiocianato de Formula XXIXa/b puede hacerse reaccionar con un reactivode benceno-1,2-diamina de Formula XXX,en la que R6 es como se ha descrito para las Formulas Ia y Ib, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como EDCI, DCC u otros agentes conocidos para un experto en la materia para facilitar la formacion del enlace amida, para producir un compuesto de Formula XXXIa/b, que es un compuesto de Formula Ia y Ib.
Como se ilustra en el Esquema N, un intermedio avanzado de Formula XXIXa/b puede tratarse con un reactivo de 1-azidopropan-2-ona de Formula XXXII, en la que R6es como se ha descrito para las Formulas Ia yIb, en presencia de PPh3, para producir un compuesto de Formula XXXIIIa/b, que es un compuesto de Formula Ia y Ib.
Como se ilustra en el Esquema O, un intermedio avanzado de Formula VIa/b puede tratarse con un isotiocianato de Formula R6CONCS, en la que R6 es como se ha definido traslas Formulas IayIb, con calentamiento, para generarun intermedio de Formula XXXIVa/b. Un intermedio de Formula XXXIVa/b puede tratarse con un haluro de alquilo, tal como CH3I, para generar un intermedio de tioeter de Formula XXXVa/b. Un intermedio de Formula XXXVa/b puede
15 tratarse con AgNO3, junto con una base, tal como trietilamina (TEA), seguido de hidrazina y calentamiento, para generar un compuesto de Formula XXXVIa/b, que es un compuesto de Formula Ia y Ib.
Como se ilustra en los Esquemas P, A, 8, C y E, unreactivosustituido de Formula II, en la que la composicion deA es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula II sea un halogeno, tal como bromo, cloro o yodo, o un grupo nitrilo, puede combinarse con un reactivo de Formula III, en la que lacomposicion de8 es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes (X) unidos al reactivo de formula III sea un halogeno, tal como bromo, cloro
o yodo, oun grupo nitrilo, seguido de tratamiento con una base, tal como n8uLi, seguido de tratamiento con un reactivo de Formula NH2-R1, en la que la definicion de R1 es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, para producir el intermedio de Formula XXVII. Pueden fabricarse facilmente reactivos de Formula NH2-R1 por un experto en la materia
o estan facilmente disponiblesde fuentes comerciales. Al intermedio de Formula XXXVII puede anadirsele un reactivo de haluro metalico, tal como un complejo alquillitio, un complejo cloruro de magnesio o bromuro de magnesio, o un complejo cloruro de cinc o bromuro de cinc, de Formula V, en el que el complejo de haluro metalico se fabrica a partir de un reactivo en el que la composicion de C es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con o sin un acido de Lewis, tal como 8F3·(Et)2O, para producir compuestos de Formula XXIXa y XXXIXb, que son compuestos de Formula Ia y Ib. Como alternativa, un intermedio de Formula XXXVII puede tratarse con una especie anionica reactiva de Formula XXXVIII, en la que X representa un grupo saliente, tal como, pero sin limitacion, trimetilsililo y C representa una especie anionica estabilizada, en la quela composicion de Ces una definicion bajo las Formulas Ia y Ib, junto con una especie metalica, tal como ZnCl2, para producir compuestos de Formula XXXIXa y XXXIXb, que son compuestos de Formula Ia y Ib. Como alternativa, a un intermedio de Formula XXXVII puede anadirsele una base, tal como LDA o n8uLi, con o sin la adicion de TiCl(iOPr)3, y un reactivo de Formula VIII, en la que la composicion de C es como se ha descrito tras las Formulas Ia y Ib, con el requisito de que al menos uno de los sustituyentes unidos al reactivo de formula VIII sea un hidrogeno que puede desprotonarse para producir una especie anionica reactiva, para producir compuestos de Formula XXXIXa y XXXIXb, que son compuestos de Formula Ia y Ib.
Los esquemas anteriores dan una vision general de varios procedimientos generales para la sintesis de compuestos de Formula Ia y Ib. Pueden fabricarse facilmente compuestos adicionales de Formula Ia y Ib por un experto en la materia mediante modificacion adicional de grupos funcionales en las posiciones A, 8, C o R1 de compuestos de Formula Ia y Ib fabricados por los procedimientos ilustrados en los esquemas incluidos. Los Ejemplos siguientes decriben numerosas aplicaciones de las rutas descritas en los Esquemas A-O, asi como rutas adicionales para dar compuestos de Formula Ia y Ib conseguidos a traves de la modificacion de grupos funcionales en las posiciones A, 8, C o R1 de compuestos de Formula Ia y Ib.
Utilidad
Se ha mostrado que los compuestos de la presente invencion inhiben la proteina de transferencia de ester de colesterol (CETP) en mas de un 30% ados concentraciones diferentes menores de 100 uM, preferentemente con una potencia menor de 5 uM, mas preferentemente con una potencia menor de 500 nM. Tambien se descubrio que los compuestos de la invencion inhibian la actividad de transferencia de ester de colesterol usando ensayos in vitro que contenian hasta un 96% de plasma, y que inhibian la actividad de transferencia de ester de colesterol en plasma en animales. Por consiguiente, los compuestos dentro del alcance de la presente invencion inhiben la proteina CETP y, como tales, es de esperar que sean utiles en el tratamiento, prevencion y/o ralentizacion de la progresion de diversos trastornos.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion, sus profarmacos y las sales de dichos compuestos y profarmacos pueden adaptarse al uso terapeutico como agentes que inhiben la actividad de la proteina de transferencia de ester de colesterol en mamiferos, particularmente en seres humanos. Deesta manera, es de esperar que los compuestos de la presente invencion sean utiles para elevar el colesterol HDL en plasma, sus componentes asociados, y las funciones realizadas por ellos en mamiferos, particularmente seres humanos. Gracias a su actividad
esperada, es de esperar que estos agentes tambien reduzcan el colesterol VLDL, colesterol LDL y sus componentes asociados en mamiferos, particularmente en seres humanos. Por lo tanto, es de esperar que estos compuestos sean utiles para el tratamiento y correccion de las diversas dislipidemias observadas que estan asociadas con el desarrollo e incidencia de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular, incluyendo hipoalfalipoproteinemia, hiperbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia familiar (vease la Patente de Estados Unidos 6.489.478).
Ademas, la introduccion de un gen de CETP funcional en un animal que carece de CETP (raton) da como resultado una reduccion de los niveles de HDL (Agellon, L. 8. y col., J. 8iol. Chem., 266: 10796-10801 (1991) y, mayor susceptibilidad a la aterosclerosis (Marotti, K. R. y col., Nature, 364: 73-75 (1993)). Ademas, la inhibicion de la actividad de la CETP con un anticuerpo inhibidor eleva el colesterol-HDL en hamsteres (Evans, G. F. y col., J. Lipid Research,35:1634-1645 (1994)) yconejo (Whitlock, M. E. ycol.,J.Clin. Invest.,84:129-137(1989)). La supresiondel aumentodeCETPenplasmamediantelainyeccionintravenosadeoligodesoxinucleotidosantisentidocontrael ARNm de CETP redujo la aterosclerosis en conejos alimentados con colesterol (Sugano, M. y col., J. 8iol. Chem., 273: 5033-5036 (1998)). De forma importante, los sujetos humanos con deficiencias de CETP en plasma debido a una mutacion genetica poseen niveles de colesterol-HDL en plasma notablemente elevados y apolipoproteina A-I, el componente de apoproteina principal de las HDL. Ademas, la mayoria demuestran un nivel en plasma notablemente reducido de colesterol LDL y apolipoproteina 8 (el componente de apolipoproteina principal de las LDL. (Inazu, A. y col., N. Engl. J. Med., 323: 1234-1238 (1990).)
Dada la correlacion negativa entre los niveles de colesterol HDL y las lipoproteinas asociadas a HDL, y la correlacion positiva entre trigliceridos, colesterol LDL y sus apolipoproteinas asociadas en sangre con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares perifericas, es de esperar que los compuestos de la presente invencion, sus profarmacos y las sales de dichos compuestos y profarmacos, gracias a su accion farmacologica, sean utiles para el tratamiento, prevencion, detencion y/o regresion de la aterosclerosis y sus patologias asociadas. Estas incluyen trastornos cardiovasculares (por ejemplo, angina,isquemia cardiaca e infarto de miocardio), complicaciones debidas a terapias de enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, lesion de reperfusion y reestenosis angioplastica), hipertension, ictus y aterosclerosis asociada con el transplante de organos.
Debido a los efectos beneficiosos asociados ampliamente con los niveles elevados de HDL, un agente que inhibe la actividad de la CETP en humanos, gracias a su capacidad de aumentar las HDL, tambien proporciona vias valiosas para la terapia en varias areas de enfermedad distintas.
Por consiguiente, dada la capacidad de los compuestos de la presente invencion, sus profarmacos y las sales de dichos compuestos yprofarmacos de alterar la composicion de lipoproteinas mediante la inhibicion de la transferencia de ester decolesterol, es de esperarquesean utiles en eltratamiento,prevencion y/o ralentizacion de la progresion de complicaciones vasculares asociadas con ladiabetes. La hiperlipidemia esta presente en lamayoria de los sujetos con diabetesmelitus (Howard, 8. V., J. Lipid Res., 28: 613 (1987)). Inclusoenpresenciade niveles delipidosnormales, los sujetos diabeticos experimentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (Kannel, W. 8. y col., Diabetes Care,
2: 120 (1979)). Se sabe que la transferencia de colesteril ester mediada por CETP esta aumentada de forma anomala en la diabetes tanto dependiente de insulina (8agdade, J. D. y col., Eur. J. Clin. Invest., 21: 161 (1991)) como no dependiente de insulina (8agdade. J. D. y col., Atherosclerosis 104: 69 (1993)). Se ha sugerido que el aumento anomalo de la transferencia de colesterol da como resultado cambios en la composicion de lipoproteinas, particularmente en elcaso de las VLDL yLDL, que son masaterogenicas (8agdade,J. D. y col., J. Lipid Res., 36: 759 (1995)).Estos cambiosno seobservarian necesariamente durantela exploracion rutinariade lipidos.Deestamanera, es de esperar que la presente invencion sea util para reducir el riesgo de complicaciones vasculares como resultado del estado diabetico.
Ademas, es de esperar que los compuestos de la presente invencion sean utiles en el tratamiento de la obesidad. Tanto en humanos (Radeau, T. y col., J. Lipid Research, 36(12): 2552-2561 (1995)) como en primates no humanos (Quinet, E. y col., J. Clin. Inv., 87(5): 1559-1566 (1991)), el ARNm de la CETP se expresa a altos niveles en tejido adiposo.Elmensajerodeladiposoaumenta conlaalimentacion congrasa(Martin, L. J.ycol., J. LipidResearch,34(3): 437-446 (1993)), se traduce en proteina de transferencia funcional y, mediante la secrecion, contribuye significativamente a los niveles de CETP en plasma. En los adipocitos humanos, la mayor parte del colesterol se proporciona por las LDL y HDL del plasma (Fong, 8. S. y col., 8iochimica et 8iophysica Acta, 1004(1): 53-60 (1989)). La captacion de HDL colesteril ester depende en gran medida de la CETP (8enoist, F. y col., J. 8iol. Chem., 272(38): 23572-23577 (1997)). Esta capacidadde la CETP de estimular la captacionde colesteril-HDL, junto con la mayor union de HDL alos adipocitos en los sujetosobesos (Jimenez, J. G. ycol.,Int. J. Obesity,13(5): 699-709 (1989)), sugiere un papel para la CETP, no solo en la generacion del fenotipo de bajos niveles de HDL para estos sujetos, sino en el desarrollo de la propia obesidadmediante la promocion de laacumulacion decolesterol. Losinhibidores de laactividad de CETP que bloquean este proceso, por lo tanto, sirven como adyuvantes utiles para la terapia de la dieta para producir una reduccion de peso.
Los inhibidores de CETP son utiles en el tratamiento de la inflamacion debida a sepsis Gram-negativa y choque septico. Por ejemplo, la toxicidad sistemica de la sepsis Gram-negativa se debe en gran parte las endotoxinas, un lipopolisacarido (LPS) liberado a partir de la superficie externa de las bacterias, que produce una respuesta inflamatoria extensiva. El lipopolisacarido puede formar complejos con lipoproteinas (Ulevitch, R. J. y col., J. Clin.
Invest., 67: 827-837 (1981)). Ciertos estudios in vitro han demostrado que la union de LPS a HDL reduce sustancialmente la produccion y liberacion de mediadores de la inflamacion (Ulevitch, RJ. y col., J. Clin. Invest., 62: 1313-1324 (1978)). Los estudios in vivo muestran ratones transgenicos que expresan niveles de apo-Al humana y niveles elevados de HDL estan protegidos del choque septico (Levine, D. M. y col., Proc. Natl. Acad. Sci., 90: 12040-12044 (1993)). De manera importante, la administracion de HDL reconstituidas a seres humanos expuestos a endotoxina dio como resultado una reduccion de la respuesta inflamatoria (Pajkrt, D. y col., J. Exp. Med, 184: 1601-1608(1996)).LosinhibidoresdeCETP, graciasalhecho deque elevanlosnivelesdeHDL, atenuan eldesarrollo de la inflamacion y choque septico.
Deesta manera, la presente invencion proporciona compuestos de lainvencion para suusoen procedimientospara la prevencion o tratamiento de uno o mas de los trastornos mencionados anteriormente, que comprenden la etapa de administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la presente invencion, su profarmaco y la sal de dicho compuesto y profarmacos. En los presentes procedimientos, pueden emplearse con los compuestos de la invencion otros agentes terapeuticos tales como los descritos mas adelante. En los procedimientos de la presente invencion, estos otros agentes terapeuticos pueden administrarse antes, simultaneamente con o despues de la administracion del compuesto o compuestos de la presente invencion.
Ademas, es de esperar que los compuestos de la presente invencion sean utiles en la inhibicion de la produccion de lipoproteinas remanente (Okamoto y col., documento WO 2005/030185).
Ensayo de CETP
La inhibicion de CETP puededeterminarse a una concentracion especifica de compuesto de ensayo en cualquiera de los ensayos descritos en el presente documento. Las potencias se calculan mas generalmente determinando los valores de CI50 usando estos ensayos.
Ensayo de centelleo por proximidad de CETP
Los compuestos de la presente invencion inhiben la transferencia de ester de colesterol dependiente de CETP desde las HDL alas LDLcomo se describe en el presente documento. Se anaden diluciones de compuestos en DMSO(1 μl) a placas 8D(ND 353232). A esto se le anaden 20 μl de una mezcla que contiene 3H-CE/HDL (0,15 μl), LDL biotiniladas (concentracion final ∼5 μg de proteina/ml) y HDL no marcadas (concentracion final 16 μg/ml) en un tampon que contiene HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 150 mMyazida sodica al 0,05%. Las reacciones se inician por la adicion de 10 μl de tampon que contiene CETP recombinante humana purificada, y se incuban a 37 DC. Al final de la reaccion, se anaden 60 μl de perlas LEADseeker (ND RPNQ0261, 2 mg/ml en tampon que contiene 1 mg/ml de 8SA y 0,05 mg de proteina/ml de HDL), las placas se cubren y posteriormente se leen. La actividad de fondo se determina en una serie de pocillos que reciben tampon pero no CETP. El nivel de inhibicion se determina comparando las lecturas en pocillos que contienen compuesto con las lecturas en pocillos de control que contienen DMSO.
Ensayo de transferencia de éster de colesterol en plasma
Los compuestos de la presente invencion tambien se ensayaron con respecto a la capacidad de inhibir la actividad de transferencia de ester de colesterol en plasma como se describe en el presente documento. Se anaden diluciones de compuestos en DMSO (1 μl) a placas de polipropileno de 384 pocillos. A cada pocillo se le anaden 29 ul de plasma humano que contiene 0,15 ul de 3H-CE/HDL. La reaccion seincuba a 37 DCyse termina mediante la adicion de6ul de reactivo deprecipitacion (2:1:1de agua:MgCl2 1 M:Dextralip 50 al 2%), para precipitar las LDL y VLDL. Despuesde10 minutos a temperatura ambiente, se transfieren 15 μl de la reaccion a placas de filtro (Millipore, ND MHV8N45) prehumedecidas con 100 ul de solucion salina tamponada con fosfato. Las placas se centrifugan (1800 rpm) a temperaturaambiente durante10 minutos, yseanaden 50ulde Microscint-20.Lasplacas despuessesellanyseleen. La actividad de fondo se determina con muestras de plasma incubadas a 4 DC. El nivel de inhibicion se determina comparando las lecturas en pocillos que contienen compuesto con las lecturas en pocillos de control que contienen DMSO.
Actividad de transferencia de éster de colesterol in vivo
Se ha mostrado que los compuestos de la presente invencion inhiben la actividad de transferencia de ester de colesterol en plasmaen ratonesqueson doblemente transgenicos para CETP humanayapo8-100 (hCETP/apo8-100) como se describe en el presente documento.
Los ratones (disponibles en el mercado en Taconic) se dejan en ayunas durante dos horas y se obtiene el plasma antes de la dosificacion. Los animales despues se dosifican con vehiculo o compuesto (p.o.). El vehiculo puede variar cuando sea necesario para disolver el compuesto, siempre que no tenga actividad, o tenga una actividad minima, sobre la actividad de transferencia de ester de colesterol en plasma. Se recogen muestras de plasma de nuevo a diversos tiempos despues de la dosificacion y se ensayan con respecto a la actividad de transferencia de ester de colesterol.
Para medir la actividad de la CETP en muestras de plasma obtenidas apartir deanimales tratados con compuestos, se emplea lasiguiente metodologia. A una muestra deplasma (tipicamente comprendidaentre9y30 ul),sele anade 1 μl
de 3H-CE/HDL diluido (0,15 μl de 3H-CE/HDL y 0,85 ul de tampon de ensayo) para marcar las HDL endogenas. El tampon de ensayo contiene HEPES 50 mM, pH 7,4 y NaCl 150 mM. La reaccion se incuba a 37 DC y las LDL/VLDL se precipitan con 3 μl de reactivo de precipitacion (4:1:1 de agua:MgCl2 0,5 M:Dextralip 50 al 1%). Los tubos se centrifugan durante 15-30minutos a10.000 xg (10 DC), los sobrenadantes se desechanylos sedimentos se disuelven en 140 μl de SDS al 2%. La mitad de la solucion de SDS (70 μl) se transfiere a tubos de centelleo, se anade liquidode centelleo yla radiactividadse mide en un contador de centelleo. Se determina la actividad defondo para cadamuestra con una alicuota incubada a 4 DC. La inhibicion de la transferencia de ester de colesterol en plasma se calcula comparando la actividad de transferencia en una muestra de plasma obtenida despues de la dosificacion con la actividadde transferencia en la muestra de plasma obtenidaa partir delmismo animalantes de ladosificacion. Atodos los datos se les resta el nivel de fondo.
El ensayo in vivo descrito anteriormente (con modificaciones apropiadas dentro de la experiencia en la tecnica) puede usarse para determinar la actividad de otros agentes de control de lipidos o trigliceridos asi como de los compuestos de la presenta invencion. Los ensayos expuestos anteriormente tambien proporcionan un medio mediante el cual pueden compararse lasactividadesde los compuestosdela presente invencion, sus profarmacos ylas salesde dichos compuestos y profarmacos (o los otros agentes descritos en el presente documento) entre si y con las actividades de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones son utiles para determinar niveles de dosificacion en mamiferos, incluyendo seres humanos, para el tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas anteriormente.
Protocolo de colesterol HDL
La capacidad de los inhibidores de la CETP para aumentar el colesterol-HDL (HDL-C) puede mostrarse en sujetos mamiferospor procedimientos conocidospor un experto en lamateria (vease Evans, G. F. ycol.,J.Lipid Research, 35: 1634-1645 (1994)). Por ejemplo, se ha mostrado que los compuestos de la presente invencion son eficaces en la elevacion de HDL-C en hamsteres sirios dorados. Los hamsteres se alimentan con una dieta grasa moderada que contiene cantidades variables de aceite de coco y colesterol para alterar sus niveles de HDL-C y LDL-C. Los hamsteres alimentados con una dieta moderadamente grasa se dejan en ayunas y se someten a extracciones de sangre para determinar los niveles basales de HDL-C, ydespues se dosifican por via oral con compuesto durante tres dias en un vehiculo apropiado. Los animales se dejan en ayunas y se someten a extracciones de sangre de nuevo el tercer dia de la dosificacion, y los resultados se comparan con los niveles de HDL-C basales. Los compuestos aumentan el nivel de HDL-C en este modelo de una manera dependiente de la dosis, demostrando su utilidad para alterar los lipidos en plasma.
Protocolo antiobesidad
La capacidad de los inhibidores de CETP para producir una perdida de peso puede evaluarse en sujetos humanos obesos con un indice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2. Se administran suficientes dosis de inhibidor para obtener un aumento ≥ 25% en los niveles de colesterol HDL. El IMC y la distribucion de grasa corporal, definidos como relacion entre cintura (C) y cadera (C) (RCC) se controlan durante el transcurso de los estudios de 3-6 meses, y los resultados para los grupos de tratamiento se comparan con los que recibieron placebo.
Los ensayos anteriores, por supuesto, pueden variarse por los expertos en la materia.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de la presente invencion, sus profarmacos y las sales de dichos compuestos y profarmacos capaces de prevenir, tratar y/o ralentizar laprogresion de uno o mas de los trastornos mencionados anteriormente en una cantidad eficaz para ello, y un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invencion pueden contener otros agentes terapeuticos como se describe mas adelante y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehiculos o diluyentes solidos o liquidos convencionales, asi como aditivos farmaceuticos de un tipo apropiado al modo de administracion deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saporiferos, etc.) de acuerdo con tecnicas tales como las que son bien conocidas en el campo de la formulacion farmaceutica.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por via oral, tal como en forma de comprimidos, capsulas, granulos opolvos; por via sublingual; bucal; parenteral, tal como por tecnicas de infusion o inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular o intraesternal (por ejemplo, como soluciones
o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables esteriles); por via nasal, tal como por pulverizacion de inhalacion; por via topica, tal como en forma de una crema o pomada; o por via rectal tal como en forma de supositorios; en formulaciones de dosificacion unitaria que contienen vehiculos o diluyentes farmaceuticamente aceptablesno toxicos. Los presentes compuestos, por ejemplo, pueden administrarse en una forma adecuada para la liberacion inmediata o la liberacion prolongada. La liberacion inmediata o la liberacion prolongada puede conseguirse mediante el uso de composiciones farmaceuticasadecuadas que comprenden los presentes compuestoso, particularmente en elcaso de la liberacion prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutaneos o bombas osmoticas.
Las composiciones ejemplares para administracion oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, acido alginico o alginato sodico como agente de suspension,
metilcelulosacomo potenciador de la viscosidad, y edulcorantes o agentessaporiferos talescomo losconocidos en la tecnica; y comprimidos de liberacion inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicalcico, almidon, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la tecnica. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse a traves de la cavidad oral por administracion sublingual y/o bucal. Son formas ejemplares que pueden usarse comprimidos moldeados, comprimidos de compresion o comprimidos liofilizados. Las composiciones ejemplares incluyen las que formulan el presente o presentes compuestos con diluyentes de disolucion rapida tales como manitol, lactosa o sacarosa y/o ciclodextrinas. Tambien pueden incluirse en dichasformulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (avicel) polietilenglicoles (PEG). Dichas formulaciones tambien pueden incluir un excipiente para ayudar a la adhesion mucosa tal como hidroxi propil celulosa (HPC), hidroxi propil metil celulosa (HPMC), carboxi metil celulosa sodica (SCMC), copolimero de anhidrido maleico (por ejemplo, Gantrez) y agentes para controlar la liberacion tales como copolimero poliacrilico (por ejemplo Carbopol 934). Tambien pueden anadirse lubricantes, deslizantes, saporiferos, agentes colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricacion y el uso.
Las composiciones ejemplares para administracion de aerosol o inhalacion nasal incluyen soluciones en solucion salina que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencilico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcionpara aumentar la biodisponibilidady/u otrosagentessolubilizanteso dedispersiontales como los conocidos en la tecnica.
Las composiciones ejemplares para administracion parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no toxicos aceptables para la via parenteral, tales como manitol, 1,3 butanodiol, agua, solucion de Ringer, una solucion isotonica de cloruro sodico u otros agentes de dispersion o humectantes y de suspension adecuados, incluyendo mono-o digliceridos sinteticos, y acidos grasos, incluyendo acido oleico.
Las composiciones ejemplares para administracion rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, esteres de gliceridos sinteticos o polietilenglicoles, que son solidos a las temperaturas normales, pero se vuelven liquidos y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el farmaco.
Las composiciones ejemplares para administracion topica incluyen un vehiculo topico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietileno).
La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion puede determinarse por un experto en la materia e incluye cantidades de dosificacion ejemplares para un ser humano adulto de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por dia, que pueden administrarse en una sola dosis o en forma de dosis individuales divididas, tal como de 1 a 4 vedes al dia. Se entendera que el nivel de dosificacion especifico y la frecuencia de dosificacion para cualquier sujeto particular puede variarse y dependera de una diversidad de factores que incluyen la actividaddelcompuesto especifico empleado, la estabilidad metabolica yla duracion de accion de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y momento de administracion, la velocidad de excrecion, la combinacion con farmacos y la gravedad de la afeccion particular. Los sujetospreferidos para el tratamiento incluyen animales, maspreferentemente especies de mamifero tales como seres humanos y animales domesticos tales como perros, gatos y similares, que padecen los trastornos mencionados anteriormente.
Los compuestos de la presente invencion pueden emplearse solos o en combinacion entre si y/o con otros agentes terapeuticos adecuados utiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente u otros trastornos.
Por ejemplo, pueden usarse en combinacion con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la sintesis de colesterol, un inhibidor de la absorcion de colesterol, otro inhibidor de CETP, un inhibidor de la secrecion de MTP/Apo 8, un modulador de PPAR y otros agentes reductores de colesterol tales como un fibrato, niacina, una resina de intercambio ionico, un antioxidante, un inhibidor de ACAT, y un secuestrante de acidos biliares. Otros agentes farmaceuticos tambien incluirian los siguientes: un inhibidor de la recaptacion de acidos biliares, un inhibidor del transportador de acidos biliares del ileon, un inhibidor de ACC, un antihipertensivo (tal como NORVASC@), un modulador selectivo del receptor de estrogenos, un modulador selectivo del receptor de androgenos, un antibiotico, un antidiabetico (tal como metformina, un activador de PPARγ, una sulfonilurea, insulina, un inhibidor de la aldosa reductasa (ARI) y un inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa (SDI)), aspirina (acido acetilsalicilico) y niacina y combinaciones de los mismos.
En el aspecto de combinacionde la presente invencionpuedeusarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La expresion inhibidor de la HMG-CoA reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversion de hidroximetilglutaril-coenzima Aen acido mevalonico catalizadapor la enzima HMG-CoA reductasa. Dicha inhibicionse determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Meth. Enzymol., 71: 455-509 (1981) y referencias citadas en dicho documento). Mas adelante se describen y mencionan diversos de estos compuestos, sin embargo, los expertos en la materia conoceran otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La Patente de Estados Unidos ND 4.231.938 (cuya divulgacion se incorpora en el presente documento por referencia) desvela ciertos compuestos aislados despues del cultivo de un microorganismo que pertenece al genero
Aspergillus, tal como Iovastatina. Ademas, la Patente de Estados Unidos ND 4.444.784 (cuya divulgacion se incorpora en elpresente documento por referencia)desvela derivados sinteticos deloscompuestosmencionados anteriormente, tales como simvastatina. Ademas, la Patente de Estados Unidos ND 4.739.073 (cuya divulgacion se incorpora en el presente documento por referencia) desvela ciertosindoles sustituidos, tales como fluvastatina. Ademas, laPatente de Estados Unidos ND 4.346.227 (cuya divulgacion se incorpora por referencia) desvela derivados de ML-2368, tales como pravastatina. Ademas,eldocumento EP-491226A (cuya divulgacionseincorporaporreferencia)desvelaciertos acidos piridildihidroxiheptenoicos, talescomo cerivastatina. Ademas, laPatente de Estados UnidosND5.273.995(cuya divulgacion se incorpora por referencia) desvela ciertas 6-[2-(pirrol-1-il sustituido)alquillpiran-2-onas tales como atorvastatina y cualquier forma farmaceuticamente aceptable de la misma (es decir LIPITOR@). Otros inhibidores adicionales de la HMG-CoA reductasa incluyen rosuvastatina y pitavastatina. Las estatinas tambien incluyen compuestos tales como rosuvastatina desvelados en el documento U.S. RE37.314 E, pitavastatina desvela en los documentos EP 304063 81 y US 5.011.930; mevastatina, desvelada en el documento U.S. 3.983.140; velostatina, desvelada en los documentos U.S. 4.448.784 y U.S. 4.450.171; compactina, desvelada en el documento U.S. 4.804.770; dalvastatina, desvelada en la Publicacion de la Solicitud de Patente Europea ND738510 A2; fluindostatina, desvelada en la Publicacion de la Solicitud de Patente Europea ND 363934 A1; y dihidrocompactina, desvelada en el documento U.S. 4.450.171.
En el aspecto de combinacion de la presente invencion puede usarse cualquier modulador de PPAR. La expresion modulador de PPAR se refiere a compuestos que modulan la actividad del receptor activador del proliferador de peroxisomas (PPAR) en mamiferos, particularmente seres humanos. Dicha modulacion se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales conocidos en la bibliografia. Se cree que dichos compuestos, al modular el receptor PPAR, regulan la transcripcion de genes clave implicados en el metabolismo de lipidos y glucosa tales como los de la oxidacion de acidos grasos, y tambien los implicados en el ensamblaje de lipoproteinas de alta densidad (HDL) (por ejemplo, transcripcion del gen de la apolipoproteina AI), reduciendo por consiguiente la grasacorporaltotal yaumentando el colesterol HDL. Gracias asuactividad,estos compuestostambien reducen los niveles plasmaticos de trigliceridos, colesterol VLDL, colesterol LDL y sus componentes asociados tales como apolipoproteina 8 en mamiferos, particularmente seres humanos, ademas de aumentar el colesterol HDL y la apolipoproteina AI. Por lo tanto, estos compuestos son utiles para el tratamiento y correccion de las diversas dislipidemias consideradas asociadas con el desarrollo e incidencia de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular, incluyendo hipoalfalipoproteinemia e hipertrigliceridemia. Mas adelante se describe y menciona una diversidad de estos compuestos, sin embargo, los expertosenlamateriaconoceranotros. LasPublicaciones Internacionales NDWO 02/064549yWO02/064130, la solicitudde patente de Estados Unidos10/720.942 ylasolicitud depatente deEstados Unidos 60/552.114 desvelan ciertos compuestos que son activadores de PPARα.
En el aspecto de combinacion de la presente invencion puede usarse cualquier otro modulador de PPAR. En particular, los moduladores de PPARβ y/o PPARγ pueden ser utiles en combinacion con compuestos de la presente invencion. En el documento US2003/0225158 se describe un ejemplo de inhibidor de PPAR como acido {5-metoxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-bencilsulfanill-fenoxi}-acetico.
En el aspecto de combinacion de la presente invencion puede usarse cualquier inhibidor de la secrecion de MTP/Apo 8 (proteina de transferencia de trigliceridos microsomales y/o apolipoproteina 8). La expresion inhibidor de la secrecion de MTP/Apo 8 se refiere a compuestos que inhiben la secrecion de trigliceridos, colesteril ester, y fosfolipidos. Dicha inhibicion se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo Wetterau, J. R., Science, 258: 999 (1992)). Mas adelante se describe y menciona una diversidad de estos compuestos, sin embargo, los expertos en la materia conoceran otros inhibidores de la secrecion de MTP/Apo 8, incluyendo implitapride (8ayer) y compuestos adicionales tales como los desvelados en los documentos WO 96/40640 y WO 98/23593, (dos publicaciones ejemplares). Por ejemplo, son particularmente utiles los siguientes inhibidores de la secrecion de MTP/Apo 8: [2-(1H-[1,2,4,ltriazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ill-amida del acido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxilico; [2-(2-acetilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ill-amida del acido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxilico; ester metilico del acido (2-{6-[(4'-trifiuorometil-bifenil-2-carbonil)-aminol-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-etil)-carbamico; [2-(1H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ill-amida del acido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxilico; [2-(2,2-difenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ill-amida del acido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxilico; [2-(2-etoxi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ill-amida del acido 4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxilico; (S)-N-{2-[bencil(metil)aminol-2-oxo-1-feniletil}-1-metil-5-[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenill-2-carboxamidol-1H-indol-2-carb oxamida; (pentilcarbamoil-fenil-metil)-amida del acido (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-aminol-quinolina-6-carboxilico; 1H-indol-2-carboxamida, 1-metil-N-[(1S)-2-[metil(fenilmetil)aminol-2-oxo-1-feniletill-5-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenill-2-illcarbonillaminol; y N-[(1S)-2-(bencilmetilamino)-2-oxo-1-feniletill-1-metil-5-[[[4'-(trifluorometil)[1,1'-bifenill-2-illcarbonillaminol-1H-indol-2carboxamida.
En el aspecto de combinacion de la presente invencion puede usarse cualquier inhibidor de la HMG-CoA sintasa. La expresion inhibidor de la HMG-CoA sintasa se refiere a compuestos que inhiben la biosintesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil coenzima A y acetoacetil coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintasa. Dicha inhibicion se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (Meth. Enzymol., 35: 155-160 (1975); Meth. Enzymol., 110: 19-26 (1985) y referencias citadas en
dicho documento). Mas adelante se describe y menciona una diversidad de estos compuestos, sin embargo, los expertos en la materia conoceran otros inhibidores de la HMG-CoA sintasa. La Patente de Estados Unidos ND
5.120.729 desvela ciertos derivados de beta-lactama. La Patente de Estados Unidos ND 5.064.856 desvela ciertos derivados de espirolactona preparados mediante el cultivo de un microorganismo (MF5253). La Patente de Estados Unidos ND 4.847.271 desvela ciertos compuestos de oxetano tales como derivados del acido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienoico.
En el aspecto de combinacion de la presente invencion puede usarse cualquier compuesto que reduzca la expresion del gen de la HMG-CoA reductasa. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripcion de la HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripcion del ADN o inhibidores de la traduccion que impiden o reducen la traduccion del ARNm que codifica la HMG-CoA reductasa en proteinas. Dichos compuestos pueden afectar a la transcripcion o a la traduccion directamente o pueden biotransformarse en compuestos que tienen las actividades mencionadas anteriormente por una o mas enzimas de la cascada biosintetica del colesterol o pueden conducir a la acumulacion de un metabolito deisoprenoquetengalasactividades mencionadasanteriormente. Dichos compuestospueden producir este efecto reduciendo los niveles de SRE8P (proteina de union al receptor de esterol) mediante la inhibicion de la actividad de la proteasa del sitio1(SIP) oagonizando elreceptor deoxiesterol o SCAP. Dicha regulacionse determina facilmente por los expertos enla materia deacuerdo conensayos convencionales (Meth. Enzymol., 110: 9-19 (1985)). Mas adelante se describen y mencionan varios compuestos, sin embargo, los expertos en la materia conoceran otros inhibidores de la expresion del gen de la HMG-CoA reductasa. La Patente de Estados Unidos ND 5.041.432 desvela ciertos derivados de lanosterol 15-sustituidos. E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32: 357-416 (1993)) analizan otros esteroles oxigenados que suprimen la sintesis de la HMG-CoA reductasa.
Cualquier compuesto que tenga actividad como inhibidor de CETP puede servir como segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinacion de la presente invencion.La expresion inhibidorde CETP se refiere a compuestos que inhiben el transporte mediado por la proteina de transferencia de colesteril ester (CETP) de diversos colesteril esteres ytrigliceridos desdelasHDLalasLDLyVLDL. Dichaactividad deinhibicion de CETPse determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Patente de Estados Unidos ND 6.140.343). Los expertosen la materia conoceran una diversidad deinhibidores de CETP, por ejemplo, losdesvelados en las Patentes de Estados Unidos ND 6.140.343 y 6.197.786. Los inhibidores de CETP desvelados en estas patentes incluyen compuestos, tales como ester etilico del acido [2R,4Sl 4-[(3,5-bis-trifluorometilbencill)metoxicarbonilaminol-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carboxilico (torcetrapib). Tambien se describen inhibidores de CETP en la Patente de Estados Unidos Numero 6.723.752, que incluye varios inhibidores de CETP que incluyen (2R)-3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxo)-fenill-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenillmetillamino}-1,1,1-trifluoro-2-propanol. Ademas, tambien se describen inhibidores de CETP incluidos en el presente documento en la Solicitud de Patente de Estados Unidos ND 10/807.838 y en la Publicacion PCT ND WO 2006/090250. La Patente de Estados Unidos Numero
5.512.548 desvela ciertos derivados de polipeptidos que tienen actividad como inhibidores de CETP, mientras que en
J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996), y 8ioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1951-1954 (1996), respectivamente, se desvelan ciertos derivados de rosenonolactona inhibidores de CETP y analogos que contienen fosfato de colesteril ester.
En el aspecto de combinacion de la presenteinvencion puede usarse cualquier inhibidordela escualeno sintetasa. La expresion inhibidor de la escualeno sintetasa se refiere a compuestos que inhiben la condensacion de 2 moleculas de farnesilpirofosfato para formar escualeno, catalizada por la enzima escualeno sintetasa. Dicha inhibicion se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (Meth. Enzymol., 15: 393-454 (1969) and Meth. Enzymol., 110: 359-373 (1985) y referencias contenidas en dichos documentos). Mas adelante se describe y menciona una diversidad de estos compuestos, sin embargo, los expertos en la materia conoceran otros inhibidores de la escualeno sintetasa. La Patente de Estados Unidos ND5.026.554 desvelaproductos defermentacion del microorganismo MF5465 (ATCC 74011) incluyendo acido zaragocico. Se ha recopilado un resumen de otros inhibidores de la escualeno sintetasa patentados (Curr. Op. Ther. Patents, 861-864 (1993)).
En el aspecto de combinacion de la presente invencion puede usarse cualquier inhibidor de la escualeno epoxidasa. La expresion inhibidor de la escualeno epoxidasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversion de escualeno y oxigeno molecular en escualeno-2,3-epoxido, catalizada por la enzima escualeno epoxidasa. Dicha inhibicion se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (8iochim. 8iophys. Acta,
794: 466-471 (1984)). Mas adelante se describe y menciona una diversidad de estos compuestos, sin embargo, los expertos en la materia conoceran otros inhibidores de la escualeno epoxidasa. Las Patentes de Estados Unidos ND
5.011.859 y 5.064.864 desvelan ciertos analogos de fluor de escualeno. La publicacion EP 395.768 A desvela ciertos derivados de alilamina sustituidos. La publicacion PCTWO93/12069 A desvela ciertosderivados de aminoalcohol. La Patente de Estados Unidos ND 5.051.534 desvela ciertos derivados de ciclopropiloxi-escualeno.
En elaspectodecombinacion de lapresenteinvencionpuede usarse cualquier inhibidor delaescualeno ciclasacomo segundo componente. La expresion inhibidor de la escualeno ciclasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversionde escualeno-2,3-epoxido enlanosterol, catalizada porlaenzima escualeno ciclasa. Dichainhibicion se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (FE8S Lett., 244 :347-350 (1989)). Ademas, los compuestos descritos y mencionados mas adelante son inhibidores de la escualeno ciclasa, sin embargo, los expertos en la materia tambien conoceran otros inhibidores de la escualeno ciclasa. La publicacion PCT WO 94/10150 desvela ciertos derivados de
1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidro-5,5,8(beta)-trimetil-6-isoquinolinamina, tales como N-trifluoroacetil-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahidro-2-alil-5,5,8(beta)-trimetil-6(beta)-isoquinolinamina. La publicacion de patente francesa 2697250 desvela ciertos derivados de beta,beta-dimetil-4-piperidina etanol tales como 1-(1,5,9-trimetildecil)-beta,beta-dimetil-4-piperidinaetanol.
En el aspecto de combinacion de la presente invencion puede usarse cualquier inhibidor combinado de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa como segundo componente. La expresion inhibidor combinado de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa serefiere acompuestosque inhiben labioconversion deescualeno en lanosterol atraves de un intermedio de escualeno-2,3-epoxido. En algunos ensayos, no es posible distinguir entre inhibidores de la escualeno epoxidasae inhibidores de laescualeno ciclasa, sinembargo, estos ensayossereconocenpor losexpertos en la materia. De esta manera, la inhibicion por inhibidores combinados de la escualeno epoxidasa/escualeno ciclasa se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con los ensayos convencionales mencionados anteriormente para los inhibidores de la escualeno ciclasa o escualeno epoxidasa. Mas adelante se describe y menciona una diversidadde estos compuestos, sinembargo, los expertosen la materia conoceranotrosinhibidoresde la escualenoepoxidasa/escualeno ciclasa.LasPatentesdeEstados UnidosND5.084.461 y5.278.171desvelan ciertos derivados de azadecalina. La publicacion EP 468.434 desvela ciertos derivados de piperidil eter y tioeter tales como 2-(1-piperidil)pentil isopentil sulfoxido y 2-(1-piperidil)etil sulfuro. La publicacion PCT WO 94/01404 desvela ciertas acil-piperidinas tales como 1-(1-oxopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroxi-1-metil)etil)piperidina. La Patente de Estados Unidos ND 5.102.915 desvela ciertos derivados de ciclopropiloxi-escualeno.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden administrarse en combinacion con compuestos naturales que actuan reduciendo los niveles de colesterol LDL en plasma o elevando los niveles de HDL en plasma mediante una ruta distinta de los inhibidores de CETP. Estos compuestos naturales se denominan comunmente nutraceuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo y niacina. La niacina es un agente secundario particularmente atractivo para combinacionconun inhibidorde CETPya quetambieneleva losnivelesdecolesterolHDL. Ademas, laniacinareduce el colesterol LDL y los trigliceridos. Por lo tanto, una combinacion de niacina y un inhibidor de CETP no solo proporcionaria la posibilidad de aumentar la eficacia de elevacion de HDL, tambien produciria un cambio muy favorable en el perfil de riesgo cardiovascular global al reducir el colesterol LDL y los trigliceridos. La niacina esta disponible en el mercado en diversas formas de dosificacion. La niacina de liberacion inmediata puede adquirirse sin recetaen farmacias oentiendas naturistas.Estadisponible una forma deliberacion lenta deniacina yse conoce como Niaspan. La niacina tambien puede combinarsecon otros agentes terapeuticos tales como iovastatina, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Esta terapia de combinacion con iovastatina se conoce como ADVICOR� (Kos Pharmaceuticals Inc.). En ensayos clinicos a largo plazo, se ha mostrado que la niacina como monoterapia o en combinacion con inhibidores de la HMG-CoA reductasa reduce acontecimientos cardiovasculares, muertes cardiovasculares y mortalidad de cualquier causa.
Como componente adicional en el aspecto de combinacion de la presente invencion puede usarse cualquier inhibidor de la absorcion de colesterol. La expresion inhibidor de la absorcion de colesterol se refiere a la capacidad de un compuesto para impedir que el colesterol contenido dentro del lumen del intestino entre en las celulas intestinales y/o pase desde el interior de las celulas intestinales al sistema linfatico y/o al interior del torrente sanguineo. Dicha actividad de inhibicion de la absorcion de colesterol se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, J. Lipid Res., 34: 377-395 (1993)). Los expertos en la materia conocen inhibidores de la absorcion de colesterol yse describen, por ejemplo, en el documento PCTWO94/00480. Un ejemplo de un inhibidor de la absorcion de colesterol aprobado recientemente es ZETIAT� (ezetimibe) (Schering-Plough/Merck).
En el aspecto de terapia de combinacion de la presente invencion puede usarse cualquier inhibidor de ACAT. La expresion inhibidor de ACATse refiereacompuestos que inhibenlaesterificacionintracelular del colesteroldela dieta por la enzima acil CoA colesterol aciltransferasa. Dicha inhibicion puede determinarse facilmente por un experto en la materia de acuerdo con ensayos convencionales, tales como el procedimiento de Heider y col. descrito en J. Lipid Research, 24: 1127 (1983). Los expertos en la materia conocen una diversidad de estos compuestos, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos ND 5.510.379 desvela ciertos carboxisulfonatos, mientras que los documentos WO 96/26948 y WO 96/10559 desvelan derivados de urea que tienen actividad inhibidora de ACAT. Los ejemplos de inhibidores de ACAT incluyen compuestos tales como Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) y Eflucimibe (Ell Lilly y Pierre Fabre).
En elaspecto de terapia de combinacion de la presenteinvencion puedeusarse un inhibidor delipasa. Un inhibidor de lipasa esuncompuesto queinhibelaescision metabolicadelos trigliceridosde la dietaolosfosfolipidos del plasma en acidosgrasos libresylos correspondientesgliceridos (porejemploEL,HL,etc.).En condicionesfisiologicas normales, la lipolisis se produce a traves de un proceso de dos etapas que implica la acilacion de un resto de serina activado de la enzima lipasa. Esto conduce a la produccion de un intermedio hemiacetal de acido graso-lipasa, que despues se escinde para liberar un diglicerido. Despues de una desacilacion adicional, el intermedio de lipasa-acido graso se escinde, dando como resultado la lipasa libre, un glicerido y acido graso. En el intestino, los acidos grasos libres resultantes ylosmonogliceridosse incorporan en micelas de acido biliar-fosfolipido, que posteriormente se absorben a nivel del borde en cepillo del intestino delgado. Las micelas finalmente entran en la circulacion periferica como quilomicrones.Esta actividad de inhibicion de lipasasedeterminafacilmente por los expertos enla materiade acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Meth. Enzymol., 286: 190-231). La lipasa pancreatica media la escision
metabolica de acidos grasos a partir de trigliceridos en las posiciones de carbono 1 y 3. El sitio principal del metabolismo delas grasas ingeridas esel duodeno yelyeyuno proximalporla lipasapancreatica, que normalmente se secreta en un amplio exceso de las cantidades necesarias para la degradacion de grasas en la parte superior del intestino delgado. Como la lipasa pancreatica es la enzima principal necesaria para la absorcion de los trigliceridos de la dieta, losinhibidorestienenutilidadeneltratamiento delaobesidadyotrasafeccionesrelacionadas.Dichaactividad de inhibicion de la lipasa pancreatica se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Meth. Enzymol., 286: 190-231).
La lipasa gastrica es una lipasa inmunologicamente distinta que es responsable de aproximadamente el 10-40% de la digestion de las grasas de la dieta. La lipasa gastrica sesecreta en respuesta a la estimulacion mecanica, ingestion de alimentos, la presencia de una comida grasa o por agentes del simpatico. La lipolisis gastrica de las grasas ingeridas tiene una importancia fisiologica en la provision de los acidos grasos necesarios para inducir la actividad de la lipasa pancreatica en el intestino y tambien tiene importancia para la absorcion de grasas en una diversidad de afecciones fisiologicas y patologicas asociadas con la insuficiencia pancreatica. Vease, por ejemplo, C.K. Abrams y col., Gastroenterology, 92: 125 (1987). Dicha actividad de inhibicion de la lipasa gastrica se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Meth. Enzymol., 286: 190-231).
El experto en la materia conoce una diversidad de inhibidores de la lipasa gastrica y/o pancreatica. Son inhibidores de lipasa preferidos los inhibidores que se seleccionan entre el grupo que consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), valilactona, esterastina, ebelactona A y ebelactona 8. Se prefiere especialmente el compuesto tetrahidrolipstatina. En la Patente de Estados Unidos ND 4.405.644 se desvelan el inhibidor de lipasa, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea, y los diversos derivados de urea relacionados con el mismo. En las Patentes de Estados Unidos ND 4.189.438 y 4.242.453 se desvela el inhibidor de lipasa esteracina. El inhibidor de lipasa ciclo-O,O'-[(1,6-hexanodiil)-bis-(iminocarbonil)ldioxima, y las diversas bis(iminocarbonil)dioximas relacionadas con la misma pueden prepararse como se describe en Petersen y col., Liebig's Annalen, 562: 205-229 (1949).
En el presente documento se describe masadelanteunadiversidad deinhibidores de lipasapancreatica.En la Patente de Estados UnidosND4.598.089 sedesvelanlos inhibidores de lipasa pancreatica lipstatina,lactonadelacido(2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxil-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadecanoico y tetrahidrolipstatina (orlistat), lactona del acido (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxil-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico 1,3, y los derivados de N-formil-leucina sustituidos de diversas formas y estereoisomeros de los mismos. Por ejemplo, la tetrahidrolipstatina se prepara como se describe, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos ND 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; y5.643.874. En laPatente de Estados UnidosND4.452.813 se desvelan el inhibidor de la lipasa pancreatica, FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)ciclohexill-2-[(fenilsulfonil)oxiletanona, ylos derivados de sulfonato sustituidos de diversas formas relacionados con la misma. En las Patentes de Estados Unidos ND 5.512.565; 5.391.571 y
5.602.151 se desvelan el inhibidor de la lipasa pancreatica, WA�-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-il-carboxilato, y los diversos esteres de carbamato y sales farmaceuticamente aceptables relacionadas con el mismo. En Kitahara, y col., J. Antibiotics, 40(11): 1647-1650 (1987) se desvelan el inhibidor de la lipasa pancreatica, valilactona, y un proceso para la preparacion del mismo mediante el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes MG147-CF2. En Umezawa y col., J. Antibiotics, 33: 1594-1596 (1980) se desvelan inhibidores de la lipasa pancreatica ebelactona A y ebelactona 8, y un procedimiento para la preparacion de los mismos mediante el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes MG7-G1. En la Patente Japonesa Kokai 08-143457, publicada el 4 de junio de 1996 se desvela el uso de ebelactonas A y8 en la supresion de la formacion de monogliceridos.
Otros compuestosque secomercializan parahiperlipidemia, incluyendo la hipercolesterolemia,yque estan destinados a ayudarapreveniro tratarlaaterosclerosis incluyensecuestrantesdeacidos biliares tales como Welchol@, Colestid@, LoCholest@ y Questran@ y derivados de acido fibrico, tales como Atromid@, Lopid@ y Tricot@.
La diabetes puede tratarse mediante la administracion a un paciente que tiene diabetes (especialmente de tipo II), resistencia a la insulina, alteracion de la tolerancia a la glucosa, sindrome metabolico o similar, o cualquiera de las complicaciones diabeticas tales como neuropatia, nefropatia, retinopatia o cataratas, una cantidad terapeuticamente eficazde un compuesto de lapresente invencion encombinacion con otros agentes (por ejemplo,insulina) que pueden usarse para tratar diabetes. Esto incluye las clases de agentes antidiabeticos (y agentes especificos) descritos en el presente documento.
Como segundo agente en combinacion con un compuesto en la presente invencion puede usarse cualquier inhibidor de la glucogeno fosforilasa. La expresion inhibidor de la glucogeno fosforilasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversion de glucogeno en glucosa-1-fosfato que se cataliza por la enzima glucogeno fosforilasa. Dicha actividad de inhibicion de la glucogeno fosforilasa se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, J. Med Chem., 41:2934-2938 (1998)). Los expertos en la materia conocen una diversidad de inhibidores de la glucogeno fosforilasa incluyendo los descritos en los documentos WO 96/39384 y WO 96/39385.
En combinacion con un compuesto de la presente invencion puede usarse cualquier inhibidor de la aldosa reductasa. La expresion inhibidor de la aldosa reductasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversion de glucosa en
sorbitol, que se cataliza por la enzima aldosa reductasa. La inhibicion de la aldosa reductasa se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (porejemplo,J. Malone, "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control", Diabetes, 29:861-864 (1980)). Los expertos en la materia conocen una diversidad de inhibidores de la aldosa reductasa, tales como los descritos en la Patente deEstados UnidosND6.579.879, que incluye 6-(5-cloro-3-metilbenzofuran-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-ona.
En combinacion con un compuesto de la presente invencion puede usarse cualquier inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa. La expresion inhibidor de la sorbitol deshidrogenasa se refiere a compuestos que inhiben la bioconversion de sorbitol en fructosa que se cataliza por la enzima sorbitol deshidrogenasa. Dicha actividad inhibidora de la sorbitol deshidrogenasa se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Analyt. 8iochem., 280:329-331 (2000)). Se conoce una diversidad de inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa, por ejemplo, lasPatentes de Estados UnidosND5.728.704 y5.866.578 desvelan compuestos y un procedimiento para tratar o prevenir complicaciones diabeticas mediante la inhibicion de la enzima sorbitol deshidrogenasa.
En combinacion con un compuesto de la presente invencion puede usarse cualquier inhibidor de glucosidasa. Un inhibidor de glucosidasa inhibe la hidrolisis enzimatica de carbohidratos complejos por glucosido hidrolasas, por ejemplo amilasa o maltasa, en azucaressencillos biodisponibles, porejemplo, glucosa. La rapida accion metabolica de las glucosidasas, particularmente despues de la captacion de altos niveles de carbohidratos, da como resultado un estado de hiperglucemia alimentaria que, en sujetos obesos o diabeticos, conduce a un aumento de la secrecion de insulina, un aumento de la sintesis de grasa y una reduccion en la degradacion de grasa. Despues de dichas hiperglucemias, con frecuencia se produce hipoglucemia, debido a los niveles aumentados de insulina presentes. Ademas, se sabe que el quimo que queda en el estomago promueve la produccion de jugo gastrico, que inicia o favorece el desarrollo de gastritis o ulceras duodenales. Por consiguiente, se sabe que los inhibidores de la glucosidasa tienen utilidad en la aceleracion del paso de los carbohidratos a traves del estomago y en la inhibicion de la absorcion de glucosa desde el intestino. Ademas, por consiguiente, se reduce o se retrasa la conversion de carbohidratos en lipidos del tejido graso y la posterior incorporacion de grasa alimentaria en depositos de tejido graso, con el efecto beneficioso concomitante de reducir o prevenir las anomalias perjudiciales resultantes de esto. Dicha actividad de inhibicion de glucosidasa se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, 8iochemistry, 8:4214 (1969)). Un inhibidor de glucosidasa preferido en general incluye un inhibidor de amilasa. Un inhibidor de amilasa es un inhibidor de glucosidasa que inhibe la degradacion enzimatica del almidon o glucogeno en maltosa. Dicha actividad de inhibicion de amilasa se determinafacilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Meth. Enzymol., 1:149 (1955)). La inhibicion de dicha degradacion enzimatica es beneficiosa para reducir cantidades de azucares biodisponibles, incluyendo glucosa y maltosa, y las afecciones perjudiciales concomitantes resultantes de ello.
Un experto en la materia conoce una diversidad de inhibidores de glucosidasa y a continuacion se proporcionan ejemplos. Son inhibidores de glucosidasa preferidos los inhibidores que se seleccionan del grupo que consiste en acarbosa, adiposina, voglibosa,miglitol, emiglitato, camiglibosa, tendamistato, trestatina, pradimicina-Qysalbostatina. El inhibidor de glucosidasa, acarbosa, y los diversos derivados de aminoazucar relacionados con el mismo se desvelan en las Patentes de Estados Unidos ND 4.062.950 y 4.174.439, respectivamente. El inhibidor de glucosidasa, adiposina, se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.254.256. El inhibidor de glucosidasa, voglibosa, 3,4-didesoxi-4-[[2-hydroxi-1-(hidroximetil)etillaminol-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol y los diversos pseudo-aminoazucares N sustituidos relacionados con el mismo, se desvelan en la Patente de Estados Unidos ND
4.701.559. El inhibidor de glucosidasa, miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidinatriol y las diversas 3,4,5-trihidroxipiperidinas relacionadas con el mismo, se desvelan en la Patente de Estados Unidos ND
4.639.436. El inhibidor de glucosidasa, emiglitato, p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidinolethoxil-benzoato de etilo, los diversos derivados relacionados con el mismo y sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables del mismo, se desvelan en la Patentes de Estados Unidos ND 5.192.772. El inhibidor de glucosidasa, MDL-25637, 2,6-didesoxi-7-O-β-D-glucopiranosil-2,6-imino-D-glicero-L-glucoheptitol, los diversos homodisacaridos relacionados conelmismoylas salesdeadicionde acidosfarmaceuticamenteaceptables delosmismos, sedesvelanenlaPatente de Estados Unidos ND 4.634.765. El inhibidor de glucosidasa, camiglibosa, metil 6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidinol-(α-D-glucopiranosido sesquihidrato, los derivados de desoxi-nojirimicina relacionados con el mismo, las diversas sales farmaceuticamente aceptables de los mismosyprocedimientossinteticos parasupreparacion,se desvelanen lasPatentesdeEstadosUnidosND5.157.116 y 5.504.078. El inhibidor de glucosidasa, salbostatina y los diversos pseudosacaridos relacionados con el mismo, se desvelan en la Patente de Estados Unidos ND 5.091.524.
Un experto en la materia conoce una diversidad de inhibidores de amilasa. El inhibidor de amilasa, tendamistat y los diversos peptidos ciclicos relacionados con el mismo, se desvelan en la Patente de Estados Unidos ND 4.451.455. El inhibidor de amilasa AI-3688 y los diversos polipeptidos ciclicos relacionados con el mismo se desvelan en la Patente de Estados Unidos ND 4.623.714. El inhibidor de amilasa, trestatina, que consiste en una mezcla de trestatina A, trestatina 8 y trestatina C y los diversos aminoazucares que contienen trehalosa relacionados con el mismo se desvelan en la Patente de Estados Unidos ND 4.273.765.
Otros compuestos antidiabeticos que pueden usarse como segundo agente en combinacion con un compuesto de la
presente invencion incluyen, por ejemplo, los siguientes: biguanidas (por ejemplo, metformina), secretagogos de insulina (por ejemplo, sulfonilureas y glinidas), glitazonas, agonistas de PPARγ no glitazona, agonistas de PPARβ, inhibidores de DPP-IV, inhibidores de PDE5, inhibidores de GSK-3, antagonistas de glucagon, inhibidores de f-1,6-8pasa (Metabasis/Sankyo), analogos de GLP-1 (AC 2993, tambien conocido como exendina-4), insulina y mimeticos de insulina (productos naturales de Merck). Otros ejemplos incluirian inhibidores de PKC-β y agentes de ruptura de AGE.
Los compuestos de la presente invencion pueden usarse en combinacion con agentes antiobesidad. Como segundo agente en dichas combinaciones puede usarse cualquier agente antiobesidad, y en el presente documento se proporcionan ejemplos. Dicha actividad antiobesidad se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales conocidos en la tecnica.
Los agentes antiobesidad adecuados incluyen fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina,agonistas de receptores β3 adrenergicos, inhibidores de la secrecion de apolipoproteina 8/proteina de transferencia de trigliceridos microsomales (apo-8/MTP), agonistas de MCR-4, agonistas de colecistocinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptacion de monoamina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomimeticos, agentes serotoninergicos, antagonistas del receptor de cannabinoides (C8-1) (por ejemplo, rimonabant descrito en la Patente de Estados Unidos. ND 5.624.941 (SR-141.716A), compuestos de purina tales como los descritos en la Publicacion de Patente de Estados UnidosND2004/0092520; compuestos de pirazolo[1,5-al[1,3,5ltriazina, talescomo losdescritosenlaSolicitud de Patente No Provisional de Estados Unidos ND 10/763.105; y compuestos de imidazolilo y pirazolilo biciclicos, tales como los descritos en la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos 60/518.280, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), analogos del receptor de hormona estimuladora de melanocitos, agonistas de 5HT2c, antagonistas de hormona de concentracion de melanina, leptina (la proteina O8), analogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores delipasa (por ejemplo,tetrahidrolipstatina,esdecir, orlistat), agonistasde bombesina, agentes anorexicos (por ejemplo, un agonistade bombesina), antagonistas del neuropeptido
�, tiroxina, agentes tiromimeticos, deshidroepiandrosteronas o analogos de las mismas, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteina de union a urocortina, agonistas del receptor del peptido 1 similar a glucagon, factores neurotroficos ciliares (por ejemplo, Axokine™), proteinas relacionadas con agouti humana (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, agonistas del receptor de neuromedina U y similares. El Rimonabant (SR-141.716a, tambien conocido con el nombre comercial Acomplia™ disponible en Sanofi-Aventis) puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos ND 5.624.941. Otros antagonistas de C8-1 adecuados incluyen los descritos en las Patentes de Estados Unidos ND 5.747.524, 6.432.984 y 6.518.264; Publicaciones de Patentes de Estados Unidos ND US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855 y US2004/0214838; Solicitud de Patente de Estados Unidos con el ND de Serie 10/971.599; y Publicaciones de Patentes PCT ND WO 02/076949, WO 03/1075660, WO 04/048317, WO 04/013120 yWO 04/012671.
Los inhibidores de la secrecion de apolipoproteina-8/proteina de transferencia de trigliceridos microsomales (apo-8/MTP) preferidos para su uso como agentes antiobesidad son inhibidores de MTP selectivos del sistema digestivo, tales como dirlotapida descrita en la Patente de Estados Unidos ND 6.720.351; 4-(4-(4-(4-((2-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)metil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-2sec-butil-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-ona (R103757) descrita en las Patentes de Estados UnidosND 5.521.186 y 5.929.075; e implitapida (8A� 13-9952) descrita en la Patente de Estados Unidos ND 6.265.431. Como se usa en el presente documento, laexpresion "selectivo delsistemadigestivo" significa queelinhibidordeMTP tieneunamayor exposicion a los tejidos gastrointestinales frente a la exposicion sistemica.
Como segundo agente en combinacion con un compuesto de la presente invencion puede usarse cualquier tiromimetico. Dicha actividad tiromimetica se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Atherosclerosis, 126:53-63 (1996)). Los expertos en la materia conocen una diversidad de agentes tiromimeticos, por ejemplo, los desvelados en las Patentes de Estados Unidos ND 4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971; 5.401.772; 5.654.468 y 5.569.674. Otros agentes antiobesidad incluyen sibutramina, que puede prepararse como se describe en la Patente de Estados Unidos ND 4.929.629 y bromocriptina que puede prepararse como se describe en las Patentes de Estados Unidos ND 3.752.814 y 3.752.888.
Los compuestosde lapresente invencion tambien pueden usarse en combinacion con otros agentes antihipertensivos. Como segundo agente en dichas combinaciones puede usarse cualquier agente antihipertensivo y en el presente documento se proporcionan ejemplos. Dicha actividad antihipertensiva se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, mediciones de la presion sanguinea).
Los ejemplos de productos actualmente en el mercado que contienen agentes antihipertensivos incluyen bloqueantes de los canales de calcio, tales como Cardizem@, Adalat@, Calan@, Cardene@, Corvera@, Dilacor@, DynaCirc@, Procardia XL@, Sular@, Tiazac@, Vascor@, Verelan@, Isoptin@, Nimotop@, Norvasc@ y Plendile; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como Accupril@, Altace@, Captopril@, Lotensin@, Mavik@, Monopril@, Prinivil@, Univasc@, Vasotec@ y Zestril@.
En la Patente de Estados Unidos ND 4.572.909 se desvelan amlodipina y compuestos de dihidropiridina relacionados, como potentes agentes anti-isquemicos y antihipertensivos. La Patente de Estados Unidos ND 4.879.303 desvela sal
bencenosulfonato de amlodipina (tambien denominada besilato de amlodipina). La amlodipina y el besilato de amlodipina son bloqueantes de los canales de calcio potentes y de larga duracion. Como tales, la amlodipina, el besilato de amlodipina, el maleato de amlodipina y otras sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables de amlodipina tienen utilidad como agentes antihipertensivos y como agentes anti-isquemicos. El besilato de amlodipina actualmente se vende como Norvasc@.
Los bloqueantes de los canales de calcio que estan dentro del alcance de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion: bepridil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.962.238 o en la reexpedicion de Estados Unidos ND 30.577 ND; clentiazem, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.567.175; diltiazem, fendilina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.262.977; gallopamil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.261.859; mibefradil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.808.605; prenilamina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.152.173; semotiadil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.786.635; terodilina, que puede prepararse como se desvelaen la Patentede Estados Unidos ND3.371.014; verapamil, que puede prepararse como sedesvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.261.859; aranipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados UnidosND4.572.909;barnidipina,quepuede prepararse como se desvela en laPatente de EstadosUnidos ND 4.220.649; benidipina,que puede prepararse como se desvelaen la Publicacion de la Solicitud de Patente Europea ND 106.275; cilnidipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.672.068; efonidipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.885.284; elgodipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.952.592; felodipina, que puede prepararse como se desvela en la Patentede Estados Unidos ND4.264.611; isradipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.466.972; lacidipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.801.599;lercanidipina, que puede prepararse como se desvela en laPatente de Estados Unidos ND 4.705.797; manidipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.892.875; nicardipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.985.758; nifedipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.485.847; nilvadipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.338.322; nimodipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.799.934; nisoldipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.154.839; nitrendipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.799.934; cinarizina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 2.882.271; flunarizina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.773.939; lidoflazina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.267.104; Iomerizina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.663.325; benciclano, que puede prepararse como se desvela en la Patente hungara ND 151.865; etafenona, que puede prepararse como se desvela en la Patente alemana ND 1.265.758; y perhexilina, que puede prepararse como se desvela en la Patente britanica ND 1.025.578.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de ACE) que estan dentro del alcance de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion: alacepril, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND4.248.883; benazepril, que puede prepararse comose desvela en la Patente deEstados Unidos ND 4.410.520; captopril, que puede prepararse como se desvela en las Patentes de Estados Unidos ND 4.046.889 y 4.105.776; ceronapril, que puede prepararsecomo se desvelaen la Patente de Estados Unidos ND4.462.790; delapril, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.385.051; enalapril, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados UnidosND4.374.829; fosinopril,que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.337.201; imadapril, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.508.727; lisinopril, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.555.502; moveltopril, que puede prepararsecomo se desvela enla Patente belga ND893.553; perindopril, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.508.729; quinapril, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.344.949; ramipril, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.587.258; espirapril, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.470.972; temocapril, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.699.905; y trandolapril, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.933.361.
Los antagonistas del receptor de angiotensina-II (antagonistas de A-II) que estan dentro del alcance de la presente invencion incluyen, perosin limitacion: candesartan,quepuede prepararsecomo se desvela en laPatente de Estados Unidos ND 5.196.444; eprosartan, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 5.185.351; irbesartan, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 5.270.317; losartan, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 5.138.069; y valsartan, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 5.399.578.
Los bloqueantes de receptores beta-adrenergicos (bloqueantes beta o β) que estan dentro del alcance de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion: acebutolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados UnidosND3.857.952; alprenolol, que puedeprepararse como se desvela en laSolicitud de Patentede losPaises8ajos ND 6.605.692; amosulalol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.217.305; arotinolol, quepuede prepararse como sedesvelaenlaPatente de Estados Unidos ND3.932.400;atenolol,que puede
prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.663.607 o 3.836.671; befunolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados UnidosND3.853.923; betaxolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.252.984; bevantolol, que puede prepararse como se desvela en la Patentede EstadosUnidos ND3.857.981;bisoprolol, que puede prepararse como se desvelaen la Patente de Estados Unidos ND 4.171.370; bopindolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.340.541; bucumolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.663.570; bufetolol, que puede prepararsecomo se desvela en la Patente de Estados Unidos ND3.723.476; bufuralol, que puede prepararse como sedesvela en la Patente deEstados Unidos ND3.929.836; bunitrolol, que puede prepararsecomo se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.940.489 y 3.961.071; buprandolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.309.406; clorhidrato de butiridina, que puede prepararse como se desvela en la Patente Francesa ND 1.390.056; butofilolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND4.252.825; carazolol, que puede prepararse como se desvelaen la Patente Alemana ND2.240.599; carteolol,que puede prepararsecomosedesvelaenlaPatente deEstados UnidosND3.910.924; carvedilol, que puede prepararsecomose desvelaen laPatentedeEstados Unidos ND4.503.067;celiprolol, quepuedeprepararsecomose desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.034.009; cetamolol, que puede prepararse como se desvela en la Patentede Estados UnidosND4.059.622;cloranolol, quepuede prepararse como sedesvelaen laPatente alemanaND 2.213.044; dilevalol, que puede prepararse como se desvela en Clifton y col., J. Med Chem., 25:670 (1982); epanolol, que puede prepararse como sedesvelaen la Publicacionde la Solicitud de Patente Europea ND41.491; indenolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.045.482; labetalol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.012.444; levobunolol, que puede prepararse como se desvela en la PatentedeEstados Unidos ND4.463.176;mepindolol, que puedeprepararse como se desvelaenSeemanycol., Heir. Chim. Acta, 54:241 (1971); metipranolol, que puede prepararse como se desvela en la solicitud de Patente checoslovaca ND 128.471; metoprolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.873.600; moprolol, que puedeprepararse como sedesvela en la Patente de Estados Unidos ND3.501.7691; nadolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.935.267; nadoxolol, que puede prepararsecomose desvelaen laPatentedeEstados Unidos ND3.819.702;nebivalol, quepuedeprepararsecomose desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.654.362; nipradilol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.394.382; oxprenolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente britanica ND 1.077.603; perbutolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.551.493; pindolol, que puede prepararse como se desvela en las Patentes suizas ND 469.002 y 472.404; practolol, que puede prepararsecomosedesvelaen laPatentedeEstados UnidosND3.408.387;pronetalol,quepuede prepararsecomo se desvela en la Patente britanica ND 909.357; propranolol, que puede prepararse como se desvela en las Patentes de Estados Unidos ND 3.337.628 y 3.520.919; sotalol, que puede prepararse como se desvela en Uloth y col., J. Med Chem., 9:88 (1966); sufinalol, que puede prepararse como se desvela en la Patente alemana ND 2.728.641; talindol, que puede prepararse como se desvela en las Patentes de Estados Unidos ND 3.935.259 y 4.038.313; tertatolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.960.891; tilisolol, que puede prepararse como se desvela en la Patentede Estados Unidos ND4.129.565; timolol,quepuede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.655.663; toliprolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.432.545; y xibenolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND
4.018.824.
Los bloqueantes de receptores alfa-adrenergicos (bloqueantes alfa o α) que estan dentro del alcance de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion: amosulalol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.217.307; arotinolol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.932.400; dapiprazol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.252.721; doxazosina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.188.390; fenspirida, que puedeprepararsecomo sedesvelaenlaPatentede EstadosUnidos ND3.399.192;indoramina,que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.527.761; labetolol; naftopidil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.997.666; nicergolina, que puede prepararse como se desvela en la PatentedeEstados UnidosND3.228.943;prazosina, quepuede prepararsecomosedesvelaenlaPatentedeEstados Unidos ND 3.511.836; tamsulosina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.703.063; tolazolina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 2.161.938; trimazosina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND3.669.968; yyohimbina, que puede aislarse a partir de fuentes naturales de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Se entiende que el termino "vasodilatador", cuando se usa en el presente documento, incluye vasodilatadores cerebrales, vasodilatadores coronarios y vasodilatadores perifericos. Los vasodilatadores cerebrales dentro del alcance de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion: benciclano; cinarizina; citicolina, que puede aislarse a partir de fuentes naturales como se desvela en Kennedy y col., J. Am. Chem. Soc., 77:250 (1955) o sintetizarse como se desvela en Kennedy, J. 8iol. Chem., 222:185 (195.6); ciclandelato que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.663.597; ciclonicato, que puede prepararse como se desvela en la Patente alemana ND 1.910.481; dicloroacetato de diisopropilamina, que puede prepararse como se desvela en la Patente britanica ND 862.248; eburnamonina, que puede prepararse como se desvela en Hermann y col., J. Am. Chem Soc., 101:1540 (1979);fasudil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.678.783; fenoxedil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.818.021; flunarizina, que puede prepararse
como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.773.939; ibudilast, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.850.941; ifenprodil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados UnidosND3.509.164; Iomerizina, que puede prepararse comose desvela en la Patente deEstados Unidos ND 4.663.325; nafronil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.334.096; nicametato, que puede prepararse como se desvela en 8licke y col., J. Am. Chem. Soc. 64:1722 (1942); nicergolina, que puede prepararsecomo seha desvelado anteriormente; nimodipina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND3.799.934; papaverina, que puede prepararse como se revisaen Goldberg, ChemProd. Chem. News, 17, 371 (1954); pentifilina, que puede prepararse como se desvela en la Patente alemana ND 860.217; tinofedrina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.563.997; vincamina, que puedeprepararse como sedesvela en la Patente de EstadosUnidosND3.770.724; vinpocetina, que puede prepararse como se desvela en la Patentede Estados Unidos ND4.035.750; yviquidil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 2.500.444.
Los vasodilatadores coronarios dentro del alcance de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion: amotrifeno, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.010.965; bendazol, que puede prepararse como se desvela en J. Chem Soc. 1958, 2426; hemisuccinato de benfurodil, que puede prepararse como se desvelaen la Patente deEstados Unidos ND3.355.463; benziodarona, que puede prepararse como se desvelaen la Patente de Estados Unidos ND 3.012.042; cloracizina, que puede prepararse como se desvela en la Patente britanica ND 740.932; cromonar, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.282.938; clobenfural, que puede prepararse como se desvela en la Patente britanica ND 1.160.925; clonitrato, que puede prepararse a partir de propanodiol de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, vease Annalen, 1870, 155, 165; cloricromen, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.452.811; dilazep, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.532.685; dipiridamol, que puede prepararse como se desvela en la Patente britanica ND 807.826; droprenilamina, que puede prepararsecomo se desvelaenlaPatentealemana ND2.521.113;efloxato, quepuedeprepararsecomose desvelaen las Patentesbritanicas ND803.372 y824.547; tetranitrato deeritritilo, que puede prepararse por nitracionde eritritol de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia; etafenona, que puede prepararse como sedesvela en la Patente alemana ND1.265.758; fendilina, que puede prepararse como sedesvela en la Patente de Estados UnidosND3.262.977; floredil, que puede prepararsecomo se desvelaen la Patente alemana ND 2.020.464; ganglefeno, que puede prepararse como se desvela en la Patente rusa ND 115.905; hexestrol, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 2.357.985; hexobendina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.267.103; tosilato de itramina, que puede prepararse como se desvela en la Patente sueca ND 168.308; kelina, que puede prepararse como se desvela en 8axter y col., J. Chem. Soc., 1949, 30 S; lidoflazina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.267.104; hexanitrato de manitol, que puede prepararse por la nitracion de manitol de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia; medibazina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.119.826; nitroglicerina; tetranitrato de pentaeritritol, que puede prepararse por la nitracion de pentaeritritol de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia; pentrinitrol, que puede prepararse como se desvela en la Patente alemana ND 638.422-3; perhexillina, que puede prepararse como se ha desvelado anteriormente; pimefilina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.350.400; prenilamina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.152.173; propatil nitrato, que puede prepararse como se desvela en la Patente francesa ND 1.103.113; trapidil, que puede prepararse como se desvela en la Patente alemana ND 55.956; tricromil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 2.769.015; trimetazidina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.262.852; trolnitrato fosfato, que puede prepararse por nitracion de trietanolamina seguida de precipitacion con acido fosforico de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia; visnadina, que puede prepararse como se desvela en las Patentes de Estados Unidos ND 2.816.118 y 2.980.699.
Los vasodilatadores perifericos dentro del alcance de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion: nicotinato de aluminio, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 2.970.082; bametano, que puede prepararse como se desvela en Corrigan y col., J. Am. Chem. Soc., 67: 1894 (1945); benciclano, que puede prepararse como seha desvelado anteriormente; betahistina,que puede prepararse como se desvela en Walter ycol.,
J. Am. Chem. Soc., 63: 2771 (1941); bradicinina, que puede prepararse como se desvela en Hamburg y col., Arch. 8iochem. 8iophys., 76: 252 (1958); brovincamina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.146.643; bufeniodo, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.542.870; buflomedil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.895.030; butalamina,quepuedeprepararsecomosedesvelaenlaPatente de EstadosUnidosND3.338.899; cetiedil, quepuede prepararse como se desvela en la Patentefrancesa ND1.460.571; ciclonicato, que puede prepararse como sedesvela en la Patente alemana ND 1.910.481; cinepazida, que puede prepararse como se desvela en la Patente belga ND 730,345; cinarizina, que puede prepararse como se ha desvelado anteriormente; ciclandelato, que puede prepararse como se ha desvelado anteriormente; dicloroacetato de diisopropilamina, que puede prepararse como se ha desvelado anteriormente; eledoisina, que puede prepararse como se desvela en la Patente britanica ND 984.810; fenoxedil, que puede prepararse como se ha desvelado anteriormente; flunarizina, que puede prepararse como se ha desvelado anteriormente; hepronicato, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.384.642; ifenprodil, que puede prepararse como se ha desvelado anteriormente; iloprost, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.692.464; niacinato de inositol, que puede prepararse como se
desvelaen 8adgett ycol.,J.Am. Chem.Soc.,69: 2907(1947); isoxsuprina,quepuedeprepararsecomo sedesvelaen la Patente de Estados Unidos ND 3.056.836; kalidina, que puede prepararse como se desvela en 8iochem. 8iophys. Res. Commun., 6: 210 (1961); calicreina, que puede prepararse como se desvela en la Patente alemana ND1.102.973; moxisilita, que puede prepararse como se desvela en la Patente alemana ND 905.738; nafronil, que puede prepararse como se ha desvelado anteriormente; nicametato, que puede prepararse como se ha desvelado anteriormente; nicergolina, que puede prepararse como se ha desvelado anteriormente;nicofuranosa, que puede prepararsecomo se desvela en la Patente suiza ND 366.523; nilidrina, que puede prepararse como se desvela en las Patentes de Estados UnidosND2.661.372 y2.661.373; pentifilina, que puede prepararsecomo se ha desvelado anteriormente;pentoxifilina, que puede prepararsecomosedesvelaenlaPatentedeEstadosUnidosND3.422.107;piribedil, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.299.067; prostaglandina E1, que puede prepararse como se desvela en Merck Index, Duodecima Edicion, 8udaveri, Ed., New Jersey, p. 1353 (1996); suloctidil, que puede prepararse como se desvela en la Patente alemana ND 2.334.404; tolazolina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 2.161.938; y niacinato de xantinol, que puede prepararse como se desvela en la Patente alemana ND 1.102.750.
Se entiende que el termino "diuretico", dentro del alcance de la presente invencion, incluye derivados de benzotiadiazina diureticos, organomercuriales diureticos, purinas diureticas, esteroides diureticos, derivados de sulfonamida diureticos, uracilos diureticos y otros diureticos tales como amanozina, que pueden prepararse como se desvela en la Patente austriaca ND 168.063; amilorida, que puede prepararse como se desvela en la Patente belga ND 639.386; arbutina, que puede prepararse como se desvela en Tschitschibabin, Annalen,1930.479.303; clorazanil, que puede prepararse como se desvela en la Patente austriaca ND 168.063; acido etacrinico, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.255.241; etozolina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.072.653; hidracarbazina, que puede prepararse como se desvela en la Patente 8ritanica ND 856.409; isosorbida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.160.641; manitol; metochalcona, que puede prepararse como se desvela en Freudenberg y col., 8er., 90: 957 (1957); muzolimina, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.018.890; perhexilina, que puede preparase como se ha desvelado anteriormente; ticrinafeno, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.758.506; triamtereno, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.051.230; y urea.
Los derivados de benzotiadiazina diureticos dentro del alcance de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion: altiazida, que puede prepararse como se desvela en la Patente 8ritanica ND 902.658; bendroflumetiazida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND3.265.573; benzotiazida, McManus ycol., 136th Am. Soc. Meeting (AtlanticCity, Septiembre de 1959), Resumen de documentos, pag. 130; bencilhidroclorotiazida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.108.097; butiazida, que puede prepararse como sedesvelaen lasPatentes britanicasND861.367y885.078; clorotiazida,quepuedeprepararse como sedesvela en las Patentes de Estados Unidos ND2.809.194 y2.937.169;clortalidona, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.055.904; ciclopentiazida, que puede prepararse como se desvela en la Patente belga ND 587.225; ciclotiazida, que puede preparase como se desvela en Whitehead y col., J. Org. Chem., 26: 2814 (1961); epitiazida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.009.911; etiazida, que puede prepararse como se desvela en la Patente britanica ND 861.367; fenquizona, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.870.720; indapamida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.565.911; hidroclorotiazida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.164.588; hidroflumetiazida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.254.076; meticlotiazida, que puede prepararse como se desvela en Close y col., J. Am. Chem. Soc., 82: 1132 (1960); meticrano, que puede prepararse como se desvela en las Patentes francesas ND M2790 y 1.365.504; metolazona,que puedeprepararse como se desvela en la Patentede EstadosUnidosND 3.360.518; paraflutizida, que puede prepararse como se desvela en la Patente belga ND 620.829; politiazida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.009.911; quinetazona, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND2.976.289; teclotiazida, que puede prepararse como se desvela en Close y col., J. Am. Chem. Soc., 82: 1132 (1960); y triclormetiazida, que puede prepararse como se desvela en deStevens y col., Experientia, 16: 113 (1960).
Los derivados de sulfonamida diureticos dentro del alcance de la presente invencion incluyen, pero sin limitacion: acetazolamida,quepuede prepararsecomo se desvelaen laPatentedeEstados UnidosND2.980.679;ambusida, que puedeprepararse comose desvela en la Patente deEstados Unidos ND 3.188.329; azosemida, que puede prepararse como se desvela en la Patentede Estados Unidos ND3.665.002; bumetanida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.634.583; butazolamida, que puede prepararse como se desvela en la Patente britanica ND 769.757; cloraminofenamida, que puede prepararse como se desvela en las Patentes de Estados Unidos ND 2.809.194, 2.965.655 y 2.965.656; clofenamida, que puede prepararse como se desvela en Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307; clopamida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.459.756; clorexolona, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.183.243; disulfamida, que puede prepararse como se desvela en la Patente britanica ND 851.287; etoxolamida, que puede prepararse como se desvela en la Patente britanica ND 795.174; furosemida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.058.882; mefrusida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados UnidosND3.356.692; metazolamida,quepuedeprepararsecomosedesvelaenlaPatentedeEstados Unidos
ND 2.783.241; piretanida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.010.273; torasemida, que puede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.018.929; tripamida, que puede prepararse como se desvela en la PatenteJaponesa ND 73 05.585; y xipamida, quepuede prepararse como se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.567.777.
La osteoporosis es una enfermedad esqueletica sistemica, caracterizada por baja masa osea y deterioro del tejido oseo, con un aumento consiguiente de la fragilidad osea y susceptibilidad a la fractura. En los Estados Unidos, la afeccion afecta a mas de 25 millones de personas y produce mas de 1,3 millones de fracturas cada ano, incluyendo
500.000 de columna vertebral, 250.000 de cadera y 240.000 fracturas de muneca al ano. Las fracturas de cadera son la consecuencia mas grave de la osteoporosis, muriendo del 5 al 20% de los pacientes dentro de un intervalo de un ano, yquedandoincapacitadomasdel50%delos supervivientes.Los ancianos tienen elmayor riesgo de osteoporosis y, por lo tanto, es previsible que el problema aumente significativamente con el envejecimiento de la poblacion. Se preve que la incidencia mundial de fracturas aumente tres veces durante los proximos 60 anos, y un estudio ha estimado que habra4,5millones defracturas de cadera en todo elmundoen2050. Las mujeres tienen mayor riesgo de osteoporosis que los hombres. Las mujeres experimentan una rapida aceleracion de perdida osea durante los cinco anos siguientes a la menopausia. Otros factores que aumentan el riesgo incluyen el habito de fumar, el abuso de alcohol, un estilo de vida sedentario y una baja ingesta de calcio.
Los expertos en la materia reconoceran que junto con los compuestos de la presente invencion pueden usarse agentes contra la resorcion (por ejemplo progestinas, polifosfonatos, bisfosfonatos, agonistas/antagonistas de estrogenos, estrogenos, combinaciones de estrogenos/progestina, Premarin@, estrona, estriol o 17α- o 17β-etinil estradiol).
En fuentes comerciales estan disponibles ejemplos de progestinas e incluyen: algestona acetofenida, altrenogest, acetato deamadinona, acetatode anagestrona, acetato declormadinona, cingestol, acetatode clogestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona, desogestrel, dimetisterona, didrogesterona, etinerona, diacetato de etinodiol, etonogestrel, acetato de flurogestona, gestaclona, gestodeno, caproato de gestonorona, gestrinona, haloprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol, medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de melengestrol, diacetato de metinodiol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestomet, norgestrel, fenproprionato de oxogestona, progesterona, acetato de quingestanol, quingestrona y tigestol. Son progestinas preferidas medroxiprogestrona, noretindrona y noretinedrel.
Los ejemplos de polifosfonatos inhibidores de la resorcion osea incluyen polifosfenatos del tipo desvelado en la Patente de Estados Unidos ND 3.683.080. Son polifosfonatos preferidos difosfonatos geminales (tambien denominados bis-fosfonatos).El tiludronato disodico es unpolifosfonatoespecialmentepreferido. Elacido ibandronico es un polifosfonato especialmente preferido. El alendronato y resindronato son polifosfonatos especialmente preferidos. El acido zoledronico es un polifosfonato especialmente preferido. Otros polifosfonatos preferidos son el acido 6-amino-1-hidroxi-hexilideno-bisfosfonico y el acido 1-hidroxi-3(metilpentilamino)-propilideno-bisfosfonico. Los polifosfonatos pueden administrarse en forma del acido, o de una sal de metal alcalino soluble o una sal de metal alcalinoterreo. De forma similar se incluyen esteres hidrolizables de los polifosfonatos. Los ejemplos especificos incluyen acido etano-1-hidroxi 1,1-difosfonico,acido metano difosfonico,acidopentano-1-hidroxi-1,1-difosfonico, acido metano dicloro difosfonico, acido metano hidroxi difosfonico, acido etano-1-amino-1,1-difosfonico, acido etano-2-amino-1,1-difosfonico, acido propano-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfonico, acido propano-N,N-dimetil-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfonico, acido propano-3,3-dimetil-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfonico, acido fenil amino metano difosfonico, acido N,N-dimetilamino metano difosfonico, acido N-(2-hidroxietil) amino metano difosfonico, acido butano-4-amino-1-hidroxi-1,1-difosfonico, acido pentano-5-amino-1-hidroxi-1,1-difosfonico, acido hexano-6-amino-1-hidroxi-1,1-difosfonico y esteres y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En particular, los compuestosde la presente invencion pueden combinarse con un agonista/antagonistade estrogenos de mamifero. En el aspecto de combinacion de la presente invencion puede usarse cualquier agonista/antagonista de estrogenos. La expresion agonista/antagonista de estrogenos se refiere a compuestos que se unen al receptor de estrogenos,inhibenla renovacion osea y/oprevienenla perdida dehueso.En particular,losagonistasdeestrogenose definen en el presente documento como compuestosquimicoscapaces de unirse a sitiosreceptores de estrogenos en un tejido de mamifero,e imitar las acciones de los estrogenosen uno o mas tejidos. Los antagonistasde estrogenos se definen en elpresente documento como compuestos quimicoscapacesde unirsealossitiosreceptores de estrogenos en el tejido de mamiferos, y bloquear las acciones de los estrogenos en uno o mas tejidos. Dichas actividades se determinan facilmente por los expertos en la materia de ensayos convencionales incluyendo ensayos de union a receptoresde estrogenos, procedimientoshistomorfometricos ydensitometricos oseos convencionales (Eriksen E.F. y col., 8one Histomorfometry, Raven Press, New �ork, pag. 1-74 (1994); Grier S.J. y col., "The Use of Dual- Energy X-Ray Absorptiometry In Animals", Inv. Radiol., 31(1): 50-62 (1996); Wahner H.W. y col., The Evaluation of Osteoporosis: Dual EnergyX-RayAbsorptiometry en Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., Londres, pag. 1-296 (1994)). Mas adelante se describe y menciona una diversidad de estos compuestos. Otro agonista/antagonista de estrogenos preferido es el acido 3-(4-{1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrilico, que se desvela en Willson y col., Endocrinology, 138: 3901-3911 (1997). Otro agonista/antagonista de estrogenos preferido es tamoxifeno: (etanamina, 2-(-4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil, (Z)-2-, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato (1:1)) y compuestos relacionados quese desvelanen la PatentedeEstados Unidos ND4.536.516.Otro compuestorelacionado es4-hidroxi tamoxifeno, que se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.623.660. Un agonista/antagonista de estrogenos
preferido es raloxifeno: (metadona, (6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[bl tien-3-il)(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)clorohidrato) que se desvela enla Patente de EstadosUnidos ND4.418.068. Otro agonista/antagonista de estrogenos preferido es toremifeno: (etanamina, (2-(4-(4-cloro-1,2-difenil-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil-, (Z)-, 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato (1:1) que se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.996.225. Otro agonista/antagonista de estrogenos preferido es centcroman: 1-(2-((4-(-metoxi-2,2, dimetil-3-fenil-croman-4-il)-fenoxi)-etil)-pirrolidina, que se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.822.287. Tambien se prefiere el levormeloxifeno. [00174l. Otro agonista/antagonista de estrogenos preferido es idoxifeno: (E)-1-(2-(4-(1-(4-yodo-fenil)-2-fenil-but-1-enil)-fenoxi)-etil)-pirrolidinona, que se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.839.155. Otro agonista/antagonista de estrogenos preferido es 2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxil-benzo[bltiofen-6-ol que se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 5.488.058. Otro agonista/antagonista de estrogenos preferido es 6-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil)-naftalen-2-ol, que se desvela en la Patente de Estados Unidos ND
5.484.795. Otro agonista/antagonista de estrogenos preferido es (4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1lhept-2-il)-etoxi)-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-benzo[bltiofen-3-il)-metanona que se desvela, junto con procedimientos de preparacion, en la Publicacion PCT ND WO 95/10513. Otros agonistas/antagonistas de estrogenos preferidos incluyen en los compuestos TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) y arazoxifeno.
Otros agonistas/antagonistas de estrogenos preferidos incluyen compuestos como los descritos en la Patente de Estados Unidos ND 5.552.412. Los compuestos especialmente preferidos descritos en el presente documento son: cis-6-('4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol; (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol (tambien conocido por lasofoxifeno); cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol; cis-1-(6'-pirrolidinoetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno; 1-(4'-pirrolidinoetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; cis-6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-ol; y 1-(4'-pirrolidinoletoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
En la Patente de Estados Unidos ND 4.133.814, que desvela derivados de 2-fenil-3-aroil-benzotiofeno y 2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-1-oxido, se describen otros agonistas/antagonistas de estrogenos.
Otros agentes anti-osteoporosis que pueden usarse como segundo agente en combinacion con un compuesto de la presente invencionincluyen, por ejemplo, los siguientes: hormonaparatiroidea(PTH) (un agente anabolicode hueso); secretagogos de hormona paratiroidea (PTH) (vease, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos ND 6.132.774), particularmente antagonistas de receptores de calcio; calcitonina; vitamina D y analogos de vitamina D.
En combinacion con un compuesto de la presente invencion puede usarse cualquier modulador selectivo del receptor de androgenos (SARM). Un modulador selectivo del receptor de androgenos (SARM) es un compuesto que posee actividad androgenica y que ejerce efectos selectivos de tejidos. Los compuestos SARM pueden funcionar como agonistas, agonistas parciales, antagonistas parciales o antagonistas del receptor de androgenos. Los ejemplos de SARM adecuados incluyen compuestos tales como acetato de ciproterona, clormadinona, flutamida, hidroxiflutamida, bicalutamida, nilutamida, espironolactona, derivados de 4-(trifluorometil)-2(1H)-pirrolidino [3,2-gl quinolina, derivados de 1,2-dihidropiridino [5,6-glquinolina y derivados de piperidino[3,2-glquinolinona.
La cipterona, tambien conocida como (1b,2b)-6-cloro-1,2-dihidro-17-hidroxi-3'H-ciclopropa[1,2lpregna-1,4,6-trieno3,20-diona se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.234.093. La clormadinona, tambien conocida como 17-(acetiloxi)-6-cloropregna-4-, 6-dieno-3,20-diona, en su forma acetato, actua como un anti-androgeno y se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.485.852. La nilutamida, tambien conocida como 5,5-dimetil-3-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenill-2,4-imidazolidinadiona y por el nombrecomercialNilandron@, se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 4.097.578. La flutamida, tambien conocida como 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenillpropanamida y el nombre comercial Eulexin@ se desvela en la Patente de Estados Unidos ND 3.847.988. La bicalutamida, tambien conocida como 4'-ciano-a',a',a'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metilpropiono-m-toluidida y el nombre comercial Casodex@ se desvela en el documento EP-100172. Los enantiomeros de biclutamida se analizan por Tucker y col., J. Med. Chem., 31: 885-887 (1988). Se ha sugerido que la hidroxiflutamida, un antagonista del receptor de androgenos conocido presente en la mayoria de los tejidos, funciona como un SARM por sus efectos sobre la produccion de IL-6 por los osteoblastos como se desvela en Hofbauer y col., J. 8one Miner. Res., 14: 1330-1337 (1999). Se han desvelado SARMadicionalesen la Patente de Estados Unidos ND6.017.924; y en los documentos WO01/16108,WO 01/16133,WO01/16139, WO02/00617,WO02/16310, enlaPublicacion delaSolicituddePatentedeEstadosUnidos ND US 2002/0099096, en la Publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos ND US 2003/0022868, y en los documentos WO 03/011302 y WO 03/011824.
Como segundo compuesto en el aspecto de terapia de combinacion de la presente invencion puede servir cualquier compuesto que tenga actividad como modulador de LXR. La expresion modulador de LXR se refiere a compuestos que modulan el receptor X hepatico (LXR), que se ha identificado como un regulador del metabolismo del colesterol celular y del colesterol corporal total. Dicha actividad de modulacion de LXR se determina facilmente por los expertos en la materia de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Patente de Estados Unidos ND 6.140.343). Los
expertos en la materia conoceran una diversidad de moduladores de LXR, por ejemplo, los desvelados en las Publicaciones de Solicitud de Patente de Estados Unidos ND 2003/01814206, 2005/0080111 y 2005/0245515.
Las combinaciones pueden co-formularse o estar en forma de kits envasados para proporcionar dosificaciones apropiadas para la co-administracion.
Los otros agentes terapeuticos anteriores, cuando se emplean en combinacion con los compuestos de la presente invencion, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otra manera por un experto en la materia.
Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la presente invencion, pero por supuesto, no deben interpretarse de ninguna forma como limitantes de su alcance.
Las siguientes abreviaturas se usan en el presente documento:
ee = exceso enantiomerico
DMF = dimetilformamida
EtOAc = acetato de etilo
LDA = diisopropilamida de litio
8ase de Hunig = N,N-diisopropiletilamina
Me = metilo
TR = tiempo de retencion
TFA = acido trifluoroacetico
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografia de capa fina
TMS = trimetilsililo
t-8u = terc-butilo
MeI = yoduro de metilo
(8OC)2O = dicarbonato de di-terc-butilo
TEA = trietilamina
n-8uLi = n-butillitio
ta = temperatura ambiente
CL = cromatografia liquida
Ph = fenilo
EtOH = etanol
DCE = dicloroetano
DMSO = dimetilsulfoxido
TM = tamices moleculares
EM(EN) = Espectrometria de masas (electronebulizacion)
sat. = saturado
AcOH = acido acetico
MeOH = metanol
Et2O = eter dietilico
Ac = acetilo
h = horas
Et = etilo
EDCI = dicarbonil diimida soluble en agua, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
T8AF = fluoruro de tetrabutilamonio
DMA = dimetilacetamida
DME = 1,2-dimetoxietano
HRMS = espectrometria de masas de alta resolucion
T8ME = MT8E = metil terc-butil eter (es decir, 2-metoxi-2-metil-propano)
Py8roP = Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
DEA = dietilamina
IPA = isopropilamina
TMSCl = cloruro de trimetilsililo
TMSCN = cianuro de trimetilsililo
EM = espectro de masas
RMN = resonancia magnetica nuclear
TMSI = yoduro de trimetilsililo
PPA = acido polifosforico
LDA = diisopropilamina de litio
UV = ultravioleta
DCM = diclorometano
DMAC = N,N-dimetilacetamida
DAST = trifluoruro de dietilaminoazufre
HPLC = cromatografia liquida de alto rendimiento
8nMg8r = bromuro de bencilmagnesio
Se enumeran compuestos ilustrados especificamente de Formula Ia y Ib junto con su estructura, nombre, tiempo de retenciondeHPLC,masa molecular yelprocedimiento empleado parafabricardichos ejemplos, eneltexto siguiente y en las tablas expuestas a continuacion. La configuracion absoluta de ejemplos quirales se determino convirtiendo aminas intermedias en las amidas de Mosher y obteniendo un patron de rayos-X de material cristalino como se describe en el ejemplo 12, Procedimiento 12. Los espectros RMN de los diastereomeros sencillos de sulfinilamida intermedia tuvieron desplazamientos de RMN de diagnostico para los protones de piridilo que se usaron para asignar el centro quiral cuaternario en ausencia de ejemplos de amida de Mosher especificos. Se obtuvieron aminas intermedias enantiomericamente puras mediante separacion de las mezclas racemicas usando SFC.
Ejemplo 1
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina Procedimiento 1
Unmatrazsecode fondo redondo y250 ml seequipocon una barrade agitacion yseajusto a unadaptador conectado a la linea de vacio. El matraz se seco al vacio y despues se purgo varias veces con nitrogeno. En una corriente de nitrogeno, se anadio 1-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)benceno (2,5 g, 10,3 mmoles) al matraz y se disolvio en eter anhidro (100 ml). El matraz se equipo con un septo que se concentro a una linea de nitrogeno mediante una aguja de precision PrecisionGlide@de calibre16,5. La solucion enagitacionse enfrioa -78DCdurante10 minutos, n-8uLi (1,6 M en hexanos, 6,4 ml, 10,3 mmoles) y se anadio gota a gota. Despues de 15 minutos, una solucion de 5-cloro-2-cianopiridina (1,42 g, 10,3 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se anadio de una jeringa. La reaccion se agito durante 2 horas a -78 DC y se anadio trimetilclorosilano (1,41 ml, 10,3 mmoles). El recipiente de reaccion se retiro del bano de acetona/hielo seco y la reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, el recipiente de reaccion se enfrio a -78 DC, se anadioclorurode bencilmagnesio(2,0Men THF, 5,15 ml, 10,3mmoles)y la reaccion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante 2 h. La reaccion se interrumpio con H2O (10 ml).El productoenbruto severtio en 200ml de acetatodeetilo en un embudodedecantacion de 1000ml. La solucion de color pardo brillante se lavo con NH4Cl acuoso saturado (3 x 100 ml), despues con agua (2 x 100 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El residuo en bruto se purifico por cromatografia en columna sobre gel de silice ISCO con hexanos al 95-75% en acetato de etilo para producir 994 mg de 1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina (rendimiento del 24%). CL-EM(metanol) [M+1l = 394. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,58 (1 H,d,J =2,75 Hz), 7,57 -7,64 (2 H,m),7,45 (2H, d,J =8,25 Hz), 7,09
-
7,24 (4 H, m), 6,81 (2 H, d, J = 6,60 Hz), 3,93 (1 H, d, J = 13,20 Hz), 3,46 (1 H, d, J = 13,20 Hz), 1,87 (2 H, s ancho).
Procedimiento de bromuro de bencilcinc alternativo:
Unmatrazsecode fondo redondo y200 ml seequipocon una barrade agitacion yseajusto a unadaptador conectado a la linea de vacio. El matraz se seco al vacio y despues se purgo varias veces con nitrogeno. En una corriente de nitrogeno, se anadio 1-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)benceno (972 mg, 4 mmoles) la matraz y se disolvio en eter anhidro (75 ml). El matraz se equipo con un septo que se conecto a la linea de nitrogeno mediante una aguja de precision PrecisionGlide@ de calibre 16,5. La solucion en agitacion se enfrio a -78 DC durante 10 minutos y se anadio gota a gota n-8uLi (1,6 M en hexanos, 2,25 ml, 3,6 mmoles). Despues de 15 minutos, una solucion de 5-cloro-2-cianopiridina (552 mg, 4 mmoles) en THF anhidro (5 ml) se anadio de una jeringa. La reaccion se agito durante 2 horas a -78 DCyse anadio trimetilclorosilano (550 μl, 4 mmoles). El recipiente de reaccion se retiro del bano de acetona/hielo secoylareaccionse dejocalentarhastatemperatura ambiente. Despuesde 30minutos,elrecipiente de reaccion se enfrio a -78 DC, se anadio cloruro de bencilcinc(0,5 Men THF, 9,6 ml, 4,8mmoles)yla reaccionsedejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante 3 h. La reaccion se interrumpio con H2O (10 ml). El producto en bruto se vertio en 200 ml de acetato de etilo en un embudo de decantacion de 1000 ml. La solucion de color pardo brillante se lavo con NH4Cl acuoso saturado (3 x 100 ml), despues con agua (2 x 100 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El residuo en bruto se purifico en una columna SCX (10 g, carga alta, 0,65 mmol/g) para producir 890 mg de 1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina (rendimiento del 56%). CL-EM (metanol) [M+1l = 394.
Procedimiento 2
Se disolvio 1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina (0,267 g, 0,678 mmol) en diclorometano anhidro (8,5 ml). Se anadio isotiocianato de benzoilo (109 ml, 0,813 mmol) y la reaccion se calento a reflujo durante 2 horas. La reaccion se concentro yla mezclaen bruto se purifico por cromatografia ISCO (columna de 12 g) usando hexanos/EtOAc (0-30% durante 18 min) para dar 1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletilcarbamotioilcarbamato de bencilo en forma de una espuma de color blanco (269 mg, rendimiento del 71%). CLEM: 4,2 min [M+1l 558,2 (gradiente de 4 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); RMN 1H(400 MHz,CDCl3) δ ppm 3,64 (d, J =13,18 Hz, 1 H), 5,14 (d, J = 13,18Hz,1H), 6,73 (d, J = 6,59 Hz, 2 H), 7,04 -7,14 (m, 4 H), 7,22 -7,28 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 9,67 Hz, 1 H), 7,48 -7,56 (m, 3 H), 7,61 (t, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J =8,57, 2,42 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,47 Hz, 2 H), 8,49 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 12,68 (s, 1 H).
A 1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletilcarbamotioilcarbamato de bencilo (269 mg, 0,483 mmol) en metanol/THF (2 ml/ 2 ml) se le anadio LiOH (2 M, 483 ml, 0,966 mmol). La reaccion se calento a reflujo durante 40 minutos. Los disolventes se retiraron y el residuo se disolvio en EtOAc. La solucion resultante se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro. La mezcla en bruto se purifico por cromatografia sobre gel de silice ISCO (columna de 12 g) usando hexanos/EtOAc (0-50% durante 18 min) para dar 1-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)tiourea en forma de una espuma de color amarillo palido (169 mg, rendimiento del 78%). CLEM: 3,8 min [M+1l 454,2 (gradiente de 4 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5,62 (s, 3 H), 6,71 (d, J = 7,34 Hz, 3 H), 7,11 (d, J = 8,56Hz, 6 H), 7,32 (s, 2 H), 7,50 7,57 (m, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,56, 2,20 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H).
A 1-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)tiourea (15 mg, 0,033 mmol) en etanol (1 ml), en un vial de dos dracmas se anadio 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (6,3 mg, 0,033 mmol). El vial se calento en un agitador a 80 DC durante 2 horas. La reaccion se concentro y la mezcla en bruto se purifico por cromatografia ISCO sobre gel de silice (columna de 4 g) usando hexanos/EtOAc (0-25% durante 20 min) para dar la N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina en forma de una espuma de color blanco (11 mg, rendimiento del 61%). CLEM: 4,3 min [M+1l 456,1 (gradiente de 4 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); RMN 1H(400 MHz,CDCl3) δ ppm 3,58 (d, J =13,21 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 12,96Hz,1H), 6,46 (d, J = 7,58 Hz, 2 H), 6,88(s,1H),7,05 (t,J =7,46Hz,2H), 7,10 -7,15 (m, 2H), 7,24 -7,29(m,2 H),7,35 (d,J = 9,78 Hz, 1 H),7,64
-
7,71 (m, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 2,20 Hz, 1 H).
Ejemplo 2
(S)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina Procedimiento 3
A -78 DC en una atmosfera de Ar, un matraz seco de 3 bocas y 250 ml se cargo con 1-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)benceno(4,5 g,0,018mol).Se anadio eterseco(100 ml) yala solucionagitada, se le anadio gota a gota n8uLi (9,2 ml, 0,018mol) mediante una jeringa hermetica al aire a traves de un septo de goma. La solucion de color naranja palido resultante se agito a -78 DC durante 30 min. Despues, se anadio 5-cloropicolinanitrilo (2,5 g, 0,018mol) en forma de una suspension espesa en eterseco (aprox. 10 ml) mediante un embudo de boca ancha. La solucion resultante se volvio de color rojo oscuro y se agito a -78 DC durante 1 h. El analisis CLEM indico que la reaccion se habia completado y, a -78 DC la mezcla de reaccion se inactivo con HCl 1,0 M (aprox. 50 ml). El bano de refrigeracion se retiro y segun la mezcla de reaccion alcanzo temperatura ambiente, (22 DC), la solucion organica se volvio de un color verde palido. La solucion se transfirio a un embudo de separacion y la fase organica se separo. La fase acuosa se lavo con EtOAc (20 ml) y las porciones organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se decantaron y se concentraron, produciendo un aceite de color pardo palido. Este se disolvio en hexano (aprox. 15 ml) yse cargo directamente enuncartuchodegeldesiliceISCO(330 g,equilibrado previamente conhexanos)y se eluyo a ungradientede100ml/minde EtOAcdel0al70% en hexanosdurante45min. El tiempode elusiondel productofue de 17 a 20 min y se aislo (5-cloropiridin-2-il)(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metanona (4,1 g, rendimiento del 75%) en forma de un aceite de color amarillo palido que cristalizo despues de un periodo de reposo. Fr 0,74 (4:1 de Hexano:EtOAc) CLEM: 2,03 min [M+1l 304,2 (gradiente de 2 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); HPLC: 3,98 min (gradiente de 4 min, MeOH/H2O, PPA al 0,2%. Pureza 98%; RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 8,69 ppm, 1H, d, J = 2,64 Hz; 8,22 ppm, 1H, s; 8,13 ppm, 1H, d, J = 8,36 Hz; 8,07 ppm, 1H, d a, J = 8,4 Hz; 7,93 ppm, 1H, dd, J = 2,2 y J = 8,36 Hz; 7,57 ppm, 1H, d a, J = 8,4 Hz.
Procedimiento 4
A temperatura ambiente, un matraz de 50 ml equipado con un condensador de reflujo se cargo con (5-cloropiridin-2-il)(6-(trifluorometil)piridin-2-il)metanona (0,17 g, 0,60 mmol). Se anadio THF anhidro (10 ml) seguido de (R+)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,072 g, 0,60 mmol) y Ti(OEt)4 (0,19 ml, 0,90 mol, 1,5 equivalentes) en una porcion. La solucion de color naranja palido se calento a 75 DC durante 14 h y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. La solucion se concentro a presion reducida a la mitad del volumen, la solucion de color naranja resultante se cargo directamente sobre un gel de silice ISCO (40 g, equilibrado previamente con hexanos) y se eluyo a un gradientede 80 ml/mindeEtOAc del 0al 100% enhexanos durante20 min. Eltiempodeelusiondel material de partida recuperado fue 10 min (recuperados 0,70 g, 41%) y el del producto fue 12,5 min. Se aislo (R)-N-((5-cloropiridin-2-il)(6-(trifluorometil)piridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (40 mg, rendimiento del 31% basado en material de partida recuperado) en forma de un aceite de color amarillo palido. Fr 0,5 (Hexano:EtOAc 2:1) CLEM:1,80 min [M+1l 390,1 (gradiente de 2 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); HPLC: 3,50 min (gradiente de 4 min, MeOH/H2O,PPA al 0,2%); Pureza83%;RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) (2 conjuntos de picos atribuidosaisomerismo E/Z) 8,62 ppm, d, J = 2,2 Hz; 8,46 ppm, ss a; 8,18, 1H, d, J = 8,0 Hz; 8,13 ppm, d, J = 8,0 Hz; 8,02 ppm, d, J = 8,0 Hz; 7,91 ppm, s a; 7,82 ppm, d, J = 8,0 Hz; 7,74 ppm, d, J = 8,0 Hz; 7,68 ppm, d, J = 8,0 Hz; 7,5 ppm, m a; 1,37, s; 1,28, s.
Procedimiento 5
A una solucion de (R)-N-((5-cloropiridin-2-il)(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metileno)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (1,09 g, 2,68 mmol) en T8ME anhidro (45 ml) a -78 DC en una atmosfera de argon se le anadio 8F3Et2O (0,57 ml, 5,38 mmol). Despues de 5 min, se anadio gota a gota bencilmagnesio de Grignard (5,38 ml, 5,38 mmol, 1,0 M en eter) con agitacion. Despues de 40 min, el analisis CLEM indico que la reaccion se habia completado y la solucion fria se inactivo con NaCl saturado (aprox. 20 ml), se transfirio a un embudo de separacion y la fase organica se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las porciones organicas combinadas se secaron, se decantaron, se concentraron y se purificaron por cromatografia ISCO sobre gel de silice. Se usaron dos columnas de cartucho de 120 g, EtOAc al 0-60%/hexanos durante 20 min. Una traza de un diastereomero menor se eluyo en primer lugar, seguido del diastereomero principal, (R)-N-((S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,97 g, rendimiento del72%). Fr0,4(Hexano:EtOAc 2: 1)CLEM: 2,15min[M+1l 499,1 (gradiente de 2 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); HPLC: 4,15 min (gradiente de 4 min, MeOH/H2O, PPA al 0,2%); Pureza 99%; RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 8,65 ppm,d, 1H,J =2,6Hz;7,62ppm, dd, 1H,J= 2,6 yJ =8,8Hz; 7,36 ppm, 4H,m;7,29ppm,1H, m;7,24ppm,1H, m; 7,14 ppm, 2H, m; 6,99 ppm, 1H, d, J = 10,1 Hz; 6,81 ppm, 1H, d,J = 6,6 Hz; 4,09 ppm, 1H, d, J = 13,2 Hz; 3,69 ppm, 1H, d, J = 13,2 Hz; 1,18 ppm, 9H, s.
Se disolvio (R)-N-((S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2- sulfinamida (0,765 g, 1,53 mmol) en MeOH anhidro (4 ml). A TA, se anadio HCl 4,0 Men dioxano (1,5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 20 min. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se transfirio a un embudo de separacion y se lavo con NaOH 1,0 M (aprox. 20 ml). La porcion organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se decanto y se concentro, produciendo (S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina en forma de un aceite de color amarillo palido,(0,745 g, rendimiento cuantitativo en bruto). CLEM: 1,51 min [M+1l 395,2 (gradiente de 2 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%).
Se preparo (S)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-4-(trifluorometil)tiazol- 2-amina a partir de (S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina como se ha descrito en el
Procedimiento 2.
Ejemplo 3
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina Procedimiento 6
A 1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina (0,132 g, 0,335 mmol) en cloroformo (1 ml)
se le anadieron H2O(1ml) y NaHCO3(84 mg,1,01 mmol). Aesta mezcla enagitacionvigorosa se le anadio gota agota
tiofosgeno (38,3 μl,0,502 mmol). Lareaccionseagitoatemperaturaambiente durante 2horasy sediluyo con CHCl3 y 10 H2O. La fase organica se separo yse lavocon salmuera, seseco sobre MgSO4yse concentro. La mezcla en bruto se
purifico por cromatografia ISCOsobre gel de silice (columnade 12 g) usando hexanos/EtOAc (0-30% durante 20 min)
para dar 5-cloro-2-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-isotiocianato-2-feniletil)piridina en forma de un aceite de color
amarillo (73 mg, rendimiento del 50%). CLEM: 4,3 min [M+1l 437,1 (gradiente de 4 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%);
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,72 (d, J = 13,69 Hz, 2 H),4,07 (d, J = 13,45 Hz, 2 H), 6,89 (dd, J = 7,83, 1,47 Hz, 3 15 H), 7,16 -7,22 (m, 5 H), 7,24 (d, J = 1,47 Hz, 1 H), 7,37 (dt, J = 4,22,2,17 Hz, 2 H), 7,40 (t, J = 1,96 Hz, 1 H), 7,52 (s, 2
H), 7,66 (dd, J = 8,31, 2,45 Hz, 2 H), 8,65 (d, J = 1,96 Hz, 2 H).
A 5-cloro-2-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-isotiocianato-2-feniletil)piridina (0,036 g, 0,083 mmol) en dicloroetano (1 ml), en un vial de doble camara, se le anadio fenilenodiamina (12 mg, 0,108 mmol) y TEA (13 ml, 0,091 mmol). La 20 reaccionse calentoa 80 DCdurante 2 horas. SeanadioEDCI(24 mg, 0,124mmol) ylareaccion secontinuocalentando a 80 DCdurante unanoche. La reaccion se concentro yla mezcla enbrutose purifico por cromatografia ISCO(columna de 12 g) usando hexanos/EtOAc (0-40% durante 25 min) para dar N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-1H-benzo[dlimidazol-2-amina en forma de un solido de color blanco (20 mg, rendimiento del 47%). CLEM: 3,2 min [M+1l 511,22 (gradiente de 4 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); RMN 1H(400 MHz,
25 CD3OD) δ ppm 4,01 -4,10 (m, 1 H), 4,51 (d, J = 13,21 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 7,34Hz,2H), 6,93 -7,04 (m, 5 H), 7,22 (dd, J = 5,50, 3,06 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,51 -7,58 (m, 1 H), 7,71 -7,77 (m, 2 H), 7,82 (dd, J = 8,56, 2,45 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 2,45 Hz, 1 H).
Ejemplo 4
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-5-feniloxazol-2-amina Procedimiento 7
A 5-cloro-2-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-isotiocianato-2-feniletil)piridina(0,047g,0,108 mmol)endioxano (3ml) en un vial de doble camara se le anadio 2-azido-1-feniletanona (21 mg, 0,129 mmol) y trifenilfosfina de union fuerte (100 mg,0,162mmol).Lareaccionse calentoa90DCdurante1hora. La reaccionse concentro yla mezcla enbrutose purifico por HPLCpreparativa(columna PhenominexC18, 21 x100 mm, 5 μ) usando MeOH/H2O(0,1% TFA) para dar
10 N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-5-feniloxazol-2-amina en forma de un solido de color amarillo (7 mg, rendimiento del 12%). CLEM: 4,1 min [M+1l 538,2(gradiente de 4 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,97 -4,02 (m, 1 H), 4,06 -4,13 (m, 1 H), 6,52 (d, J = 7,58 Hz, 2 H), 7,09 (t, J = 7,46 Hz, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 6,36, 1,71 Hz, 3 H), 7,23 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,30 -7,40 (m, 5 H), 7,68- 7,73 (m, 2 H), 8,50 (d, J = 2,20 Hz, 1 H).
15 Ejemplo 5
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tia zol- 2-amina
Procedimiento 8
Una solucion de 1-bromo-3,5-difluorobenceno (20,0 g, 104 mmol) se enfrio en un bano de agua y se le anadio
2-(metilsulfonil)etanol (26,0g, 207 mmol) enDMSO(100 ml).Se anadio en porciones KOt8u (29,0g, 260 mmol) aesta mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se volvio oscura. Despues de que la reaccion se completara, el bano de agua se retiro y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El pH se ajusto a 1 usando HCl 1 N, y la reaccion se extrajo con eter (3 x 200 ml). Las porciones organicas combinadas se lavaron con NaOH acuoso 1 N (2 x 200 ml). La fase de NaOH se acidifico a pH 1 y se extrajo con eter (3 x 200 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El volumen de disolvente filtrado NO se concentro a sequedad completa debido a la volatilidad del 3-bromo-5-fluorofenol y se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN:400 MHz 1H (CDCl3) 6,81ppm, 1 H,dt, J =8,35Hzand1,98Hz; 6,78ppm,1 H,m;6,50ppm, 1 H,dt, J =9,67Hz y 2,20 Hz.
A una solucion de 3-bromo-5-fluorofenol (104 mmol en bruto) y yodo-1,1,2,2,-tetrafluoroetano (28,4 g, 125 mmol) en
DMSO (80 ml) se le anadio K2CO3 (57,0 g, 420 mmol). La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente en un matraz
de fondo redondo a presioncon paredes gruesasde vidrio yse calento a70 DCdurante18 h. La mezcla dereaccion se
dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con agua (500 ml) y se extrajo con eter (3 x 200 ml). Las fases de eter 15 combinadas se lavaron con NaOH 1 N (2 x 200 ml), agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml). La fase organica se seco
sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. El residuo se disolvio en eter (150 ml) y se filtro a traves de un lecho de
alumina basica activada. El filtrado se concentro para dar 1-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benceno en
forma de un aceite de color amarillo palido (27,2 g, 88% en dos etapas) que se uso sin purificacion adicional CLEM:
1,91 min, [M+1l Pico no ionizable (gradiente de 2 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); HPLC: 3,76 min (gradiente de 4 min, 20 MeOH/H2O, PPA al 0,2%) Pureza 100%; RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 7,19 ppm, 2H, m; 6,92 ppm, 1H, d, J = 8,35 Hz;
5,88 ppm, 1H, tt; J = 52,95 Hz y J = 2,64 Hz.
Siguiendolos procedimientos3, 4 y5, se preparo(R)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)2-feniletanamina y se sometio a los procedimientos de reaccion descritos en el Procedimiento 2 para obtener
25 (R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo [dltiazol-2-amina con un exceso enantiomerico de >95:5. CLEM: 3,46 min, [M+1l 580,31 (gradiente de 4 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%).
Ejemplo 6
3-(5-cloropiridin-2-il)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol- 2-ilamino)propanoato de (R)-metilo
Procedimiento 9
describe en los Procedimientos 3 y 4. A -78 DC en una atmosfera de argon, se anadio LDA (3,97 ml, 7,94 mmol, solucion 2,0 M en ciclohexano) a una solucion de acetoacetato de metilo (0,587 g, 7,95 mmol) en eteranhidro (40 ml). Despues de 30 min a -78 DC, se anadio TiCl(iOPr)3 (11,9 ml, 11,9 mmol, solucion 1,0 M en hexanos) a la solucion en agitacion. En un matraz separado a temperatura ambiente, se disolvio (R)-N-((5-cloropiridin-2-il)(6-(trifluorometil)piridin-2-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,61 g, 3,97 mmol) en eter anhidro (40 ml) y se anadio TiCl(OPr)3 (3,97 ml, 3,97 mmol, solucion 1,0 M en hexanos). Despues de 30 min, la solucion pre-complejada se retiro mediante una jeringa yse anadio gota a gota al enolato a -78 DCen una atmosfera de argon. La solucion de color naranja palido resultante se agito a -78 DC durante 1 h y despues se inactivo mediante la adicion de una solucion 1,0 Mde HCl (aprox. 50 ml). Cuandoalcanzo temperatura ambiente, la solucion se transfirio a un embudo de separacion y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La porcion organica combinada se seco sobre Na2SO4, se decanto, se concentro y se purifico por cromatografia ISCO sobre gel de silice (columna de 120 g) usando hexanos/EtOAc (0-80% durante 25 min). El producto se aisloen forma de una espuma en bruto de color blanco, (1,47 g, rendimiento del 77%). El analisis RMN del producto mostro una proporcion diastereomerica de 93:7 mediante integracion. El 3-(5-cloropiridin-2-il)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-3-((R)-2-metilpropan-2-ilsulfinamido)propanoato de (S)-metilo (1,25 g, 2,60 mmol) se disolvio en MeOH (5 ml) y se anadio gota a gota agua hasta que se observo turbidez. La solucion de mantuvo a 4 DC durante 2,5 h y despues la solucion restante se retiro mediante una pipeta. El material cristalino se destilo azeotropicamente con eter y se seco al vacio, produciendo el producto en forma de una espuma cristalina de color blanco, (1,04 g, rendimiento del 83%). Fr0,3 (4:1 de Hexano:EtOAc) CLEM: 2,00 min [M+1l 481,1 (gradiente de 2 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); HPLC: 3,89 min (gradiente de 4 min, MeOH/H2O, PPA al 0,2%); Pureza 99%; RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 8,54 ppm, d, J = 2,2 Hz; 7,62 ppm, dd, J = 4,0 y J = 8,0 Hz; 7,40, 1H, s; 7,37 ppm, 1H, d, J = 12,0 Hz; 7,20 ppm, 2H, m; 3,98 ppm, 1H, d, J = 20 Hz; 3,73 ppm, 1H, d, J = 16,0 Hz; 3,60 ppm, 3H, s; 1,31 ppm, 9H, s.
Se disolvio 3-(5-cloropiridin-2-il)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-3-((R)-2-metilpropan-2-ilsulfinami- do)propanoato de (S)-metilo (0,075 g, 0,16 mmol) en MeOH (2 ml). A TA, se anadio HCl 4,0 M en dioxano (2ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (50 ml), se transfirio a un embudo de separacion y se lavo con NaOH 1,0 M (aprox. 20 ml). La porcion organica se seco sobre Na2SO4 anhidro, se decanto y se concentro, produciendo un aceite incoloro, (0,062 g, rendimiento cuantitativo en bruto). CLEM: 1,37 min [M+1l 377,1 (gradiente de 2 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%).
Siguiendo el Procedimiento 2, se preparo 3-(3-benzoiltioureido)-3-(5-cloropiridin-2-il)-3-(3-fluoro5-(trifluorometil)fenil)propanoato de (S)-metilo intermedio. CLEM: 2,06 min [M+1l 540,2 (gradiente de 2 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); HPLC: 4,04 min (gradiente de 4 min, MeOH/H2O, PPA al 0,2%); Pureza 100%; RMN: 400
5 MHz 1H (CDCl3) 12,96 ppm, 1H,s; 8,93ppm, 1H,s; 8,65 ppm, 1H,d,J = 2,20 Hz; 7,90 ppm, 2H,d,J = 7,47 Hz; 7,62 ppm,2H,m; 7,50ppm,2 H,t,J =7,69 Hz;7,43ppm,1 H,s; 7,25ppm, 1 H,m;7,19 ppm, 1H,d, J = 7,91Hz;7,09 ppm, 1 H, d, J = 8,35 Hz; 4,90 ppm, 1 H, d, J = 15,38 Hz; 3,76 ppm, 1 H, d, J = 15,82 Hz; 3,51 ppm, 3 H, s.
Se disolvio 3-(3-benzoiltioureido)-3-(5-cloropiridin-2-il)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)propanoato de (S)-metilo (0,20
10 g, 0,37 mmol) en MeOH (5 ml) y se trato con hidrazina (0,20 ml, 6,4 mmol) a temperatura ambiente durante 14 h. El producto se purifico mediante una columna de HPLC �MC ODS S5 28 x 100 mm de 8allistic, gradiente de MeOH al 20-100% (90% en agua, TFA al 0,1%) durante 10 min con un caudal de 40 ml/min y deteccion UVa 220 nm. Se eluyo 3-(5-cloropiridin-2- il)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-3-tioureidopropanoato de(S)-metiloaun tiempoderetencion de 7,69 min y se aislo en forma de un solido de color blanco (100 mg, rendimiento del 62%) CLEM: 1,48 min [M+1l 436,3
15 (gradiente de2min, MeOH/H2O,TFA al 0,1%); HPLC:2,92 min (gradiente de4min, MeOH/H2O, PPA al 0,2%); Pureza 85%; RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 9,12 ppm, 1 H, s; 8,38 ppm,1 H, d, J = 2,20 Hz; 7,58 ppm,1 H, dd, J = 8,57, 2,42 Hz; 7,30 ppm, 2 H, s; 7,14 ppm, 3 H, d, J = 8,79 Hz; 7,07 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 6,37 ppm, 2 H, s; 3,32 ppm, 2 H, m.
Una solucion de 3-(5-cloropiridin-2-il)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-3-tioureidopropanoato de (S)-metilo (100 mg,
20 0,23 mmol) y 2-cloro ciclohexanona (36 mg, 0,28 mmol) en MeOH (5,0 ml) se calento a 70 DC durante 18 h. La mezcla de reaccion concentrada se purifico por cromatografia ISCO sobre gel de silice (columna de 12 g) usando hexanos/EtOAc (0-30% durante 15 min). Se aislo 3-(5-cloropiridin-2-il)-3-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-3-(4,5,6,7tetrahidrobenzo[dltiazol-2-ilamino)propanoato de (S)-metilo en forma de un aceite transparente, (13 mg, rendimiento del 11%). CLEM: 1,70 min [M+1l 514,3 (gradiente de 2 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); HPLC: 3,65 min (gradiente de
25 4 min, MeOH/H2O, PPA al 0,2%); Pureza 96%; RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 8,43 ppm, 1 H, d, J = 2,20 Hz; 7,55 ppm, 1 H, dd, J =8,57,2,42 Hz; 7,49ppm, 1 H,s; 7,29 ppm,2 H,m;7,14 ppm, 1 H,d, J = 7,91Hz; 3,98 ppm,1 H,d, J = 15,82 Hz; 3,70 ppm, 1 H, d, J = 15,82 Hz; 3,60 ppm, 1 H, s; 3,47 ppm, 3 H, s; 2,40 ppm, 4 H, m; 1,68 ppm, 4 H, m.
Ejemplo 7
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-5,6-dihidro-4H- ciclopenta[d]tiazol-2-amina
Procedimiento 10
Se preparo (R)-1-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)tiourea como se ha descrito para el Procedimiento 8.
A una solucionde ciclopentanona (68 mg, 0,8 mmol) en EtOH(1 ml) se leanadio8r2(15 mg, 0,09 mmol) a t.a., se cerro
10 hermeticamente y se agito durante 5 min. La solucion de color amarillo se volvio incolora y transparente. Se anadio (R)-1-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)tiourea (20 mg, 0,04 mmol) a la mezcla dereaccion yla mezcla se calento a 75 DCdurante 16h, despues se calento a160 DCen el microondas durante 30 min. La mezcla de reaccion se purifico por HPLC prep., la fraccion deseada se condenso al vacio para dar (R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-
15 5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[dltiazol-2-amina (6 mg, rendimiento del 27%). CLEM: 3,67 min [M+1l 566,40 (gradiente de4min, MeOH/H2O, TFA al0,1%); RMN 1H(400 MHz,CD3OD) δ ppm 2,32
-
2,42 (m, 2 H), 2,55 - 2,66 (m, 2 H), 2,69 -2,80 (m, 2 H), 3,88 (d, J = 13,14 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 13,39 Hz, 1 H), 6,27 (t, J =50,0 Hz, 1 H), 6,61(d, J =6,82Hz, 2 H), 6,97 -7,09(m,4 H), 7,24 (s, 1H)7,34 (ddd, J=9,98,2,02, 1,89 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,79 (dd, J = 8,59, 2,53 Hz, 1 H), 8,38 (d, J =2,02 Hz, 1 H).
20 Ejemplo 8
(S)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-4,5-dimetiltiazol-2-amina
Procedimiento 11
25 Se obtuvo (S)-1-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)tiourea como se ha descrito en los Procedimientos 3 y 4. Despues, se convirtio (S)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletanamina en
(S)-1-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)tiourea como se ha descrito en el Procedimiento 2.
La tiourea (28 mg, 0,064 mmol) en etanol (0,3 ml), en un vial de doble camara, se le anadio 3-bromobutan-2-ona (28 mg, 0,18mmol). El vial se calento enun agitador a90DCdurante 1hora. La reaccionse concentroylamezcla en bruto
5 se purifico por HPLC prep. para dar la (S)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)4,5dimetiltiazol-2-amina en forma de un solido de color blanco (31 mg, rendimiento del 99%). CLEM: 3,63 min [M+1l 498,34 (gradiente de 4 min, MeOH/H2O, TFA al 0,1%); RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,06 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 3,62 -3,73(m, 1H), 3,74 -3,85 (m,1 H),6,57 (d,J =7,58Hz, 2 H),7,06 -7,16(m,4 H),7,17 -7,23 (m, 2 H), 7,24 -7,31 (m, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,59, 5,05 Hz, 2 H) 11,25(s, 1H).
10 Ejemplo 9
(S)-N-((S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2- fenilpropanamida
15 Procedimiento 12
A 1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletanamina racemica (obtenida como se ha descrito en el Ejemplo 1, Procedimiento 1) (55 mg, 0,14 mmol) en DCM (1 ml) se le anadio piridina (56 μl, 55 mmol) y cloruro de (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanoilo (52 μl, 0,22 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante
20 14 h y la mezcla de reaccion se filtro a traves de una elucion sobre lecho de silice con DCM. Se cristalizo (S) N-((S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilpropanamida en eter heptano.
Estructura
T a(�) b(�) c(�) αD βD γ� V(� 3 ) Z' Vm sg dcalc pf (DC) R Renan
738730N-1
25 8,9252(5) 14,5130(7) 21,853(1) 2830,7(3) 1 708 P21 21 21 1,434 160-68 0,060 0,067
TABLA 1
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
10
N-(1-(5-cloropiriclin2-il)-1-(3-fluoro-5-(tri fluorometil)fenil)-2-f eniletil)-4-feniltiazol2-amina 4,39 , CL 554,17 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 2
11
N-(1-(5-cloropiridin2-il)-1-(3-fluoro-5-(tri fluorometil)fenil)-2-f eniletil)-4-etiltiazol-2 -amina 3,52 , CL 506,21 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 2
12
N-(1-(5-cloropiridin2-il)-1-(3-fluoro-5-(tri fluerometil)fenil)-2-p beniletil)-4,5-dimetilt iazol-2-amina 3,35 , CL 506,21 [M+Rl+ Procedimientos 1 y 2
13
4-terc-butil-N-(1-(5- cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro-5-(trifluor ometil) fenil)-2-feniletil)tiazo l-2- amina 3,91 , CL 534,23 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 2
(Continuacion) (Continuacion) (Continuacion)
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
14
N-(1-(5-cloropiridin- 2-il)-1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)benz o[dl tiazol-2-amina 4,35 , CL 528,31 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 2
15
N-(1-(5-cloropiridin2-il)-1-(3-fluoro-5-(tri fluorometil)fenil)-2-f eniletil)-4-(perfluoro etil)tiazol-2-amina 4,41 , CL 596,21 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 2
16
metil 2-(1-(5-cloropiridin2-il)-1-(3-fluoro-5-(tri fluorometil)phonil)-2 -feniletilamino)-4-m etiltiazol-5-carboxila to 4,29 , CL 550,22 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 2
17
N-(1-(5-cloropiridin- 2-il)-1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)-4,5, 6,7-tetrahidrobenzo[ dltiazol-2-amina 3,55 , CL 532,23 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 2
18
(S)-N-(1-(5-cloropiri dm-2-il)-1-(3-fluoro5-(trifluorometil)fenil )-2-feniletil)-4,5-dim etiltiazol-2-amina 3,35 , CL 506,21 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 2
19
N-(1-(5-cloropiridin2-il)-1-(3-fluoro-5-(tri fluorometil)fenil)-2-f eniletil)-5-metil-4-(tri fluorometil) tiazol-2-amina 4,42 , CL 560,21 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 2
20
N-(1-(5-cloropiridin2-il)-1-(3-fluoro-5-(tri fluorometil)fenil)-2-f eniletil)-5-metiltiazol -2-amina 3,37 , CL 492,23 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 2
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
21
(S)-N-(1-(5-cloropiri din-2-il)-1-(3-fluoro5-(trifluorometil)fenil )-2-feniletil)-4,5,6,7-t etrahidrobenzo[dltia zol-2-amina 3,56 , CL 532,25 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 2
22
(R)-N-(1-(5-cloropiri din-2-il)-1-(3-fluoro5-(trifluorometil)fenil )-2-feniletil)-4,5-dim etiltiazol-2-amina 3,35 , CL 506,21 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 2
23
(R)-N-(1-(5-cloropiri din-2-il)-1-(3-fluoro5-(trifluorometil)fenil )-2-feniletil)-4,5,6,7-t etrahidrobenzo[dltia zol-2-amina 3,52 , CL 532,24 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 2
24
N-(1-(5-cloropyndin- 2-il)-1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-4-(2,2,2- trifluoroetil)tiazol- 2-amina 4,24 , CL 560,21 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 2
25
(R)-metil 3-(5- chloxopiridin-2-il)- 3-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-3-(4,5,6,7tetrahidrobenzo[dl tiazol-2-ilamino) propanoato 3,66 , CL 514,3 [M+Hl+ Procedimientos 9 y 2
26
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro-5-(1,1,2, 2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil)-4,5- dimetiltiazol-2amina 3,35 , CL 554,28 [M+Hl+ Procedimientos 8 y 2
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
27
5-bromo-N-(5- cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil)fenil )-2- feniletil)- 4-(trifluorometil) tiazol-2-amina 4,52 , CL 624,34 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 2
28
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro-5-(1,1,2, 2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil)-5- metil- 4-(trifluorometil) tiazol-2-amina 4,35 , CL 607,94 [M+Hl+ Procedimientos 8 y 2
29
(R)-N-(1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-1-(4- fluorofenil)-2- feniletil)- 4-(trifluorometil) tiazol-2-amina 4,36 , CL 528,95 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 2
30
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro-5-(1,1,2, 2- tetrafluoroetoxil) fenil)-2- feniletil)4-(trifluorometil) tiazol-2-amina 4,26 , CL 593,92 [M+Hl+ Procedimientos 8 y 2
31
(R)-5-bromo-N-(1-(5 - cloropiridin-2-il)- 1-(3-fluoro-5-(1,1,2, 2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil)4-(trifluorometil) tiazol-2-amina 4,34 , CL 672,14 [M+Hl+ Procedimientos 8 y 2
TABLA 2
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
32
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-1Hbenzo[dlimidazol-2amina 3,22 , CL 511,22 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 6
33
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-5- metil-1H-benzo[dl imidazol-2-amina 5,35 , CL 525,30 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 6
34
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-5- fluoro-1H-benzo[dl imidazol-2-amina 3,27 , CL 529,28 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 6
35
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)5-(trifluorometil)- 1H-benzo[dl imidazol-2-amina 3,52 , CL 579,30 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 6
36
(S)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-1Hbenzo[dlimidazol-2amina 3,22 , CL 511,22 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
37
N-(1-(5-cloropiridin-2 il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-4,5- difluoro-1H-benzo[d l imidazol-2-amina 3,56 , CL 547,28 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 6
(Continuacion) (Continuacion) (Continuacion) (Continuacion) (Continuacion) (Continuacion) (Continuacion)
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
38
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro-5 -(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-4,6- difluoro-1H-benzo[d l imidazol-2-amina 3,59 , CL 547,27 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 6
39
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-5,6- difluoro-1H-benzo[d l imidazol-2-amina 3,43 , CL 547,21 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 6
40
5-cloro- N-(1-(5cloropiridin- 2-il)-1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-6- fluoro-1H-benzo[dl imidazol-2-amina 3,59 , CL 563,19 [m+Hl+ Procedimientos 1 y 6
41
(S)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-5- fluoro-1H-benzo[dl imidazol-2-amina 3,25 , CL 529,23 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
42
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-5- fluoro-1H-benzo[dl imidazol-2-amina 3,28 , CL 529,22 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
43
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-1Himidazo[4,5-bl piridin2-amina 3,34 , CL 512,29 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 6
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
44
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-1Himidazo[4,5-cl piridin-2-amina 3,35 , CL 512,25 [M+Hl+ Procedimientos 1 y 6
45
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil)-1Hbenzo[dl imidazol-2- amina 3,29 , CL 559,29 [M+Hl+ Procedimientos 8 y 6
46
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil)-5- fluoro-1H-benzo[dl imidazol-2-amina 3,30 , CL 577,29 [M+Hl+ Procedimientos 8 y 6
47
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi) fenil)-2- feniletil)-4,6- difluoro-1H-benzo[d l imidazol-2-amina 3,44 , CL 595,35 [M+Hl+ Procedimientos 8 y 6
48
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-4,6- difluoro-1H-benzo[d l imidazol-2-amina 3,59 , CL 547,27 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
49
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-6-nitro- 1H-benzo[dl imidazol-2-amina 3,70 , CL 556,15 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
(R)-N-(1-(5-
cloropiridin-2-il)
1-(3-fluoro-
50
5-(trifluorometil) fenil)-2- 3,53 , CL No obs. [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
feniletil)-5,6-
dimetil-1H-benzo
[dlimidazol-2-amina
51
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(triffuorometil) fenil)-2- feniletil)-4,5,6,7- tetrafluoro-1H-benz o [dlimidazol-2-amina 4,52 , CL No obs. [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
(R)-4-bromo-N-(1-(5
- cloropiridin-2-il)-
1-(3-fluoro-
52
5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil) 4,35 , CL 659,06 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
6-(trifluorometil)-
1H-benzo[dl
imidazol-2-amina
(R)-N-(1-(5-
cloropiridin-2-il)
1-(3-fluoro-
53
5-(trifluorometil) fenil)-2- 3,89 , CL 556,14 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
feniletil)-7-nitro-
1H-benzo[dl
imidazol-2-amina
54
(R)-5,6-dicloro- N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)2- feniletil)-1Hbenzo[dl imidazol-2- amina 3,76 , CL 579,09 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
55
(R)-6-cloro-N-(1-(5- cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-1Hbenzo[dl imidazol-2- amina 3,43 , CL 545,14 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
56
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-7- metil-1H-benzo[dl imidazol-2-amina 3,36 , CL 525,2 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
57
3,27 , CL 555,15 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
58
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-6- metoxi-1H-benzo [dlimidazol-2-amina 3,30 , CL 541,16 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
59
(R)-5,7-dibromo- N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-1Hbenzo[dl imidazol-2- amina 4,15 , CL 669,01 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
60
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- fenilethy1)-6,7- dimetil-1H-benzo [dlimidazol-2-amina 3,46 , CL 539,2 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
61
(R)-2-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletilamino)- 3H-benzo[dl imidazol-5- carbohidrazida 3,46 , CL 569,17 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
62
(R)-5-cloro-N-(1-(5- cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-6-nitro- 1H-benzo[dl imidazol-2-amina 4,16 , CL 590,13 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
63
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-6,7-bis (trifluorometil)-1H- benzo[dlimidazol-2amina 4,53 , CL 647,19 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
64
(R)-5-cloro-N-(1-(5- cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-6- metil-1H-benzo[dl imidazol-2-amina 3,54 , CL 559,13 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
65
(R)-6-bromo-N-(1-(5 - cloropiridin-2-il)- 1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-1Hbenzo[dl imidazol-2- amina 3,47 , CL 591,09 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
66
(R)-4-cloro-N-(1-(5- cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)6-(trifiuorometil)- 1H-benzo[dl imidazol-2-amina 4,32 , CL 613,12 [M+Hl+ . Procedimientos 3, 4, 5 y 6
67
(R)-2-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletilamino)- 3H-benzo[dl imidazol-5- carbonitrilo 3,47 , CL 536,16 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
68
3,29 , CL 569,15 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
69
3,30 , CL 569,17 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
70
(R)-N-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-6- metil-7-nitro-1H- benzo[dlimidazol-2amina 3,80 , CL 570,17 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion en min/Masa Molecular Preparado de la manera que de describe en:
71
(R)-5-cloro-N-(1-(5- cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletil)-7- metil-1H-benzo[dl imidazol-2-amina 3,56 , CL 559,14 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
72
(R)-2-(1-(5-cloropiridin-2-il)1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2- feniletilamino)- 3H-benzo[dl imidazol-5-metil 5,35, CL 525,30 [M+Hl+ Procedimientos 3, 4, 5 y 6
TABLA 3
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de Retencion min/Masa Molecular Preparada de la misma manera que se describe en:
73
N-(1-(5-cloropiridin2- il)-1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil)- 5-feniloxazol-2-amin a 4,32, CL 538,22 [M+Hl+ Procedimiento 7
74
N-(1-(5-cloropiridin2- il)-1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-2-feniletil) benzo[dloxazol-2-a mina 4,38, CL 512,27 [M+Hl+ Procedimiento 7
75
(R)-N-(1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-1-(4- fluorofenil)-2- feniletil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo[dl tiazol-2-amina 3,74, CL 515,05 [M+Hl+ Procedimiento 11 y 2
76
(R)-N-(1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-1-(4- fluorofenil)-2- feniletil)-4,5- dimetiltiazol-2amina 3,62, CL 489,04 [M+Hl+ Procedimiento 11 y 2
Ejemplo 77
(3aS,6aS)-N-((S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4,5,6,6a-tetrahidro -3aH ciclopenta[d] oxazol-2-amina
Procedimiento 13
A una solucion de (1R,2R)-2-(benciloxi)ciclopentanamina (3,5g, 18,3 mmol) en EtOH(20 ml) se leanadio TFA (1,6 ml, 21,5 mmol), ahuecado mediante la adicion de Pd(OH)2/C (20% en peso, 627 mg). La mezcla de reaccion se desgasifico y se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de H2 durante 3 dias, despues el solido se retiro por
10 filtracion y el residuo se aclaro con EtOH. El filtrado se concentro para producir sal TFA de (1R,2R)-2-aminociclopentanol en forma de un aceite de color amarillo. (4,3 g, 100%). RMN: 400 MHz 1H (DMSO-D6) 7,96 ppm, 2H, m; 3,95 ppm, 1H, m; 3,17 ppm, 1H, m; 2,02 ppm, 1H, m; 1,87 ppm, 1H, m; 1,66 ppm, 2H, m; 1,48 ppm, 2H, m; 1,07 ppm, 1H, m.
Procedimiento 14
A una solucion de (S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletanamina (200 mg, 0,45 mmol) en DCM (2 ml) se anadio carbonocloridato de 4-nitrofenilo (226,9 mg, 1,13 mmol) seguido de la adicion de K2CO3 (620,6 mg, 4,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h y se filtro a traves de un lecho pequeno de silice. El filtrado se diluyo con DCM (20 ml), se lavo con NaHCO3 saturado (8 x 15 ml) hasta 20 que lacapaacuosa solomostro uncolor amarillo claro. Lafase organica sesecosobreMgSO4,se filtro yseconcentro para dar 1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil-carbamato de (S)-4-nitrofenilo en forma de un aceite de color amarillo (273 mg, al 100% en bruto). Este aceite de color amarillo se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. TRde CLEM=2,213 min [M+Hl607,94 (columnaPhenomenexLuna C18, 4,6 x50 mm, eluyendo conMeOHal 10-90%/H2Odurante 2minutos, que conteniaTFA al 0,1%;5ml/min,supervisado
25 a 220 nm)
Procedimiento 15
A sal TFA de (1R,2R)-2-aminociclopentanol (107 mg, 0,50 mmol) en DCM (2 ml) se anadio TEA (140 μl, 1,0 mmol), seguido de la adicion de 1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletilcarbamato de 5 (S)-4-nitrofenilo en bruto (162 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h, se concentro y se purifico por cromatografia ISCO (columna de 12 g) usando hexanos/EtOAc (0-60%) durante 30 min para dar 1-((S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-3-((1R,2R)-2hidroxiciclopentil)urea en forma de un solido de color amarillo palido (110 mg, rendimiento del 73%). TR de CLEM = 3,90 min [M+Hl 570,24 (columna PhenomenexLuna C18, 4,6 x50 mm eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4
10 minutos. que contenia TFA al 0,1%; 4 ml/min, supervisando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 8,24 ppm, 1 H, d, J = 2,27Hz;7,64 ppm, 1 H,dd, J =8,59, 2,27 Hz; 7,20ppm, 1H,m; 7,12 ppm,6 H,m; 6,87 ppm, 1 H,d, J = 8,59 Hz; 6,62 ppm, 2 H, d, J =7,07 Hz; 5,87ppm, 1 H, tt, J =53,02, 2,56Hz;4,91 ppm, 1 H, d, J =4,04 Hz; 4,40 ppm, 1 H, d, J =12,88 Hz; 3,97 ppm, 1 H, c, J = 6,57 Hz; 3,66 ppm, 1 H, m; 3,55 ppm, 1 H, d, J = 12,63 Hz; 1,99 ppm, 1 H, m; 1,66 ppm, 3 H, m; 1,30 ppm, 2 H, m.
15 Procedimiento 16
A una solucion de 1-((S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetmfluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)3-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)urea (9 mg, 0,016 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se le anadio DAST (3 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 5 min y se concentro al vacio. El residuo se purifico mediante una columna de
20 HPLC preparativa Shimadzu-Phenomenex Luna 5μ, 21,2 x 100 mm, eluyendo con CH3CN al 10-90% (90% en H2O, TFA al 0,1%), gradiente durante 15 min con caudal de 20 ml/min y deteccion UV a 220 nm, para dar (3aS, 6aS,-N-((S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH- ciclopenta[dloxazol-2-amina enforma deun solidode color blanco (8 mg,91%). TRde CLEM =3,27 min[M+Hl551,94 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4 minutos, que contenia
25 TFA al 0,1%; 4 ml/min, supervisando a 220 nm) RMN: 500 MHz 1H (CDCl3) 10,57 ppm, 1H, m; 8,54 ppm, 1H, m,; 7,67 ppm, 1H, m; 7,16 ppm, 5H, m; 7,05 ppm, 1H, m; 6,94 ppm, 1H, m; 6,67 ppm, 2H, m; 5,95 ppm, 1H, t; 5,19 ppm, 1H, t; 4,54 ppm, 1H, t; 3,87 ppm, 2H, m; 2,12 ppm, 1H, m; 1,91ppm,1H, m; 1,83 ppm,1H, m; 1,68 ppm,2H, m; 1,50 ppm, 1H,
m.
Ejemplo 78 2-(5-Cloropiridin-2-il)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-ilamino)-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo Ejemplo 79
2-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-ilamino)-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo Procedimiento 17
A -74 DC, a una solucion de 1-bromo-3-fluoro-5-(trifluorometil)benceno (11 g, 45,2 mmol) en eter (200 ml) se le anadio gota a gota n-8uLi (20 ml, 2,5 M en hexano, 49,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -74 DC durante 2 h. Una solucion de 5-C1-2-cianopiridina (6,23 g, 45,2 mmol) en THF (100 ml) se le anadio a la mezcla de reaccion mediante 10 una canalizacion. La solucion de reaccion de color pardo amarillo se volvio oscura. La mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de MeOH seco a -70 DC y despues se dejo calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a un pequeno volumen, se filtro y el solido se separo y se enjuago con eter. Los filtrados combinados se concentraron para producir (5-cloro-piridin-2-il)(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metanimina en forma de un aceite de color negro. TR de CLEM = 3,913 min [M+Hl 303,95 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm, 15 eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4 minutos, que contenia TFA al 0,1%; 4 ml/min, supervisando a 220 nm)
Procedimiento 18
Una solucion de (5-cloropiridin-2-il)(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metanimina (1,7 g, 5,6 mmol) y sal HCl de 4,5-dimetiltiazol-2-amina (900 mg, 5 mmol) en o-xileno (10 ml) se calento a 150 DC durante 18 h, despues se dejo
20 enfriar a temperatura ambiente. El disolvente se elimino a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia ISCO(columnade 80 g)usando hexanos/EtOAc(0-40%) durante 25 min paradar (E)-N-((5-cloropiridin-2-il)(3-fluoro-5(trifluorometil)fenil)metileno)-4,5-dimetiltiazol-2-amina en forma de un solido de color beige (910 mg, rendimiento del 44%). TR de CLEM = 4,00 min [M+Hl 413,87 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4 minutos, que contenia TFA al 0,1%; 4 ml/min, supervisando a 220 nm).
Procedimiento 19
A 0 DC, a una solucion de N-((5-cloropiridin-2-il)(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metileno)-4,5-dimetiltiazol-2-amina (848 mg, 2,05 mmol) en MeOH (10 ml) se le anadio ZnCl2 (214 mg, 1,43 mmol), seguido de la adicion de TMSCN (830 μl, 5 6,19 mmol).Lareaccion sedejocalentar lentamente hasta temperaturaambiente yse calento a 65 DCdurante 18 h. La mezclade reaccion se enfrioa temperaturaambiente yse concentro. El residuosediluyomediante laadicion deDCM. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se concentro. Una porcion del residuo se purifico por cromatografia ISCO (columna de 12 g) usando hexanos/EtOAc (0-300%) durante 22 min. Se eluyo 2-(5-cloropiridin2-il)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-ilamino)-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo a un tiempo de retencion de 7-8
10 min. TR de CLEM = 3,25 min [M+Hl 473,84 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm, eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4 minutos, que contenia TFA al 0,1%; 4 ml/min, supervisando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 7,74 ppm,1 H,s;7,67 ppm,1 H,dd, J =8,57,2,42 Hz; 7,56ppm, 1 H,m; 7,30ppm,2 H,m;3,76 ppm,3H, m; 2,09 ppm, 6 H, m.
Las fracciones que se eluyeron a un tiempo de retencion de 9-10 min se concentraron y el residuo se determino que
15 era una mezcla de 2-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-ilamino)-2-(3-fluoro- 5-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo e impureza. La purificacion adicional se completo mediante una columna de HPLC preparativa Shimadzu-Phenomenex Luna 5μ, 21,2 x 100 mm, eluyendo con MeOH al 40-100% (90% en H2O, TFA al 0,1%) gradiente durante 10 min con caudal 20 ml/min y deteccion UV a 220 nm. Se eluyo 2-(5-cloropiridin-2-il)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-ilamino)-2-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo a un tiempo de
20 retencion de 11,276 min. TR de CLEM = 3,69 min [M+Hl 440,89 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm, eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4 minutos que contenia TFA al 0,1%; 4 ml/min, supervisando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 8,61 ppm, 1 H, d, J = 2,64 Hz; 7,80 ppm, 1 H, s; 7,74 ppm, 1 H, dd, J = 8,3 5, 2,20 Hz; 7,56 ppm, 1 H, d, J = 8,79 Hz; 7,34 ppm, 1 H, d, J = 7,91 Hz; 7,27 ppm, 1 H, m; 2,15 ppm, 3 H, s; 2,08 ppm, 3 H, s.
Ejemplo 80
N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina Procedimiento 20
Se preparo N-((5-cloropiridin-2-il)(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metileno)-1-metil-1H-tetrazol-5-amina por un procedimiento como elque se ha descrito en elProcedimiento 18 con un rendimiento del 23%. TRde CLEM=3,65 min [M+Hl 384,89 (columna PhenomenexLuna C18, 4,6 x50 mm, eluyendo con MeOH al 10-90%/H2Odurante 4minutos, que contenia TFA al 0,1%; 4 ml/min, supervisando a 220 nm).
A -78 DC a una solucion de N-((5-cloropiridin-2-il)(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)metileno)-1-metil- 1H-tetrazol-5-amina (135 mg, 0,35 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le anadio gota a gota 8nMgCl (0,4 ml, 1 M en eter, 0,4 mol). La mezcla de reaccion se agito a -78 DC durante 5 min, despues se dejo calentar lentamente hasta temperatura ambiente. Despues de 30 min, la mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl saturado y se extrajo con CH2Cl2. La fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia ISCO (columna de 12 g) usando hexanos/EtOAc (0-20%) durante 16 min para dar N-(1-(5-cloropiridin-2-il)-1-(3 -fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-2-feniletil)-1-metil-1H-tetrazol-5-amina en forma de un solido de color amarillo (26 mg, rendimiento del 16%). TRde CLEM=4,05 min [M+Hl477,26 (columnaPhenomenexLuna C18, 4,6 x50 mm, eluyendo con MeOHal 10-90%/H2Odurante 4 minutos,que conteniaTFA al 0,1%;4ml/min, supervisando a 220 nm).RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 8,34 ppm, 1 H, d, J = 2,02 Hz; 7,63 ppm, 2 H, m; 7,39 ppm, 1 H, d, J = 9,85 Hz; 7,25 ppm, 1 H, d, J = 3,79 Hz; 7,21 ppm, 1 H, d, J = 8,08 Hz; 7,11 ppm, 2 H, m; 7,02 ppm, 2 H, t, J = 7,33 Hz; 6,42 ppm, 2 H, d, J = 7,07 Hz; 4,40 ppm, 1 H, d, J = 13,14 Hz; 4,09 ppm, 3 H, s; 3,68 ppm, 1 H, d, J = 13,14 Hz.
Ejemplo 81
(S)-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoay)fenil)-2-feniletil)-5-metil- 4-(trifluorometil)tiazol-2-amina
Procedimiento 21
Una solucion de 1-bromo-3,5-difluorobenceno (20,0 g, 104 mmol) se enfrio en un bano de agua y se anadio 2-(metilsulfonil)etanol (26,0 g, 207 mmol) en DMSO (100 ml). Se anadio en porciones 2-metilpropan-2-olato potasico (29,0 g, 260 mmol) a esta mezcla de reaccion. La mezcla dereaccionse volvio oscura.Despues dequelareaccion se completara, el bano de agua se retiro y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El pH se ajusto a 1 usando HCl 1 N, y la mezcla de reaccion se extrajo con eter (3 x 200 ml). Las porciones organicas combinadas se lavaron con NaOH acuoso 1 N (2 x 200 ml). La fase de NaOH se separo, se acidifico a pH 1 y se extrajo con eter (3 x 200 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico y se filtraron. El volumen de disolvente filtrado se concentro, pero NO a sequedad completa, debido a la volatilidad del 3-bromo-5-fluorofenol y se uso directamente en la siguiente etapa sin purificacion adicional. RMN: 400 MHz1H (CDCl3) 6,81 ppm, 1 H, dt, J = 8,35 Hz y 1,98 Hz; 6,78 ppm, 1 H, m; 6,50 ppm, 1 H, dt, J = 9,67 Hz y 2,20 Hz.
A una solucion de 3-bromo-5-fluorofenol (104 mmol, en bruto) y yodo-1,1,2,2,-tetrafluoroetano (28,4 g, 125 mmol) en DMSO (80 ml) se le anadio K2CO3 (57,0 g, 420 mmol). La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente en un matraz de fondo redondo a presioncon paredesde vidrio gruesas yse calento a70 DCdurante 18 h. La mezcla dereaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyo con agua (500 ml) y se extrajo con eter (3 x 200 ml). Las fases de eter combinadas se lavaron con NaOH 1 N (2 x 200 ml), agua (2 x 200 ml) y NaCl saturado (200 ml). La fase organica se seco sobresulfato sodico,se filtro yse concentro. El residuo se disolvio en eter (150ml) y se filtro a traves de un lecho de alumina basica activada. El filtrado se concentro para dar 1-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benceno en forma de un aceite de color amarillo palido (27,2 g, 88% en dos etapas) que se uso sin purificacion adicional. CLEM: TR = 1,91 min, [M+Hl Pico no ionizable (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 30 mm, eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 2 minutos, que contenia TFA al 0,1%; 5 ml/min, supervisando a 220 nm); RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 7,19 ppm, 2H, m; 6,92 ppm, 1H, d, J = 8,35 Hz; 5,88 ppm, 1H, tt; J = 52,95 Hz y 2,64 Hz.
Procedimiento 22
A una solucion de 1-bromo-3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)benceno (15 g, 51,7 mmol) en Et2O (100 ml) se le anadio n-8uLi(20,7 ml,2,5 M, 51,7 mmol) a -75 DC. La mezcla de reaccion sedejo calentar hasta -60 DC, seguido de la adicion de 4-fluoro-3-metoxi-benzonitrilo (7,5 g, 46,6 mmol) en una mezcla de THF y Et2O (6 ml / 6 ml). La reaccion se interrumpio inmediatamente mediante la adicion de H2O. La porcion acuosa se extrajo con Et2O. La porcion organica separada se lavo con HCl 1 N, se concentro a presion reducida y se purifico por cromatografia ISCO, usando hexanos/EtOAc (0-10%) para proporcionar (4-fluoro-3-metoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)metanona en forma de un polvo de color blanco (13 g, 71%). CLEM: TR = 4,101 min, [M+Hl 345,1 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm, eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4 minutos, que contenia TFA al 0,1%; 4 ml/min, supervisando a 220 nm)
Procedimiento 23
H O
A una solucion de (4-fluoro-3-metoxofenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)metanona (16 g, 43 mmol) en THF (70 ml) se leanadioTi(OEt)4(15g, 65,9 mmol), seguidodela adicionde (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (5,86 g, 48,3 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 h, se dejo enfriar a temperatura ambiente y se inactivo mediante la adicion de NaCl saturado. La mezcla resultante se filtro y el disolvente organico se elimino a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia ISCO, usando hexanos/EtOAc (10-50%) para proporcionar (R)-N-((4-fluoro-3-metoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en forma de un aceite (15 g, 75%). CLEM: TR = 4,01 min, [M+Hl 468,1 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm, eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4minutos, que contenia TFA al 0,1%; 4 ml/min, supervisando a 220 nm).
Procedimiento 24
A una solucion de (R)-N-((4-fluoro-3-metoxifenil)(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)metileno)-2
5 metilpropano-2-sulfinamida (4,4 g, 9,42 mmol) en CH2Cl2 (190 ml, 0,05 M) a -71 DC se le anadio 8F3-Et2O (2,37 ml, 18,8 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 10 min y se anadio 8nMgCl (25 ml, 1 N en Et2O, 26 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -75 DC durante 5 min mas, y se inactivo mediante la adicion de NH4Cl saturado. La porcion organica se separo, se lavo con H2O, se seco sobre Na2SO4 y se filtro. Despues, el disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia ISCO, usando hexanos/EtOAc (0-80%) para dar (R)
10 N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida en formade unamezcla de dosdiastereomeros. Despues, la mezcla (proporcion 1a 4)seseparo con una columna quiral AD, usando IPA al 20%/hep/0,15 DEA como fase movil para proporcionar (R)-N-((S)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-2-metil)propano-2- sulfunamida (0,79 g, rendimiento del 15%). CLEM: TR = 2,09 min, [M+Hl 560,2 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6
15 x30 mm, eluyendo con MeOHal 10-90%/H2Odurante 2minutos, que contenia TFA al 0,1%;5ml/min, supervisando a 220 nm).
A una solucion de (R)-N-((S)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2feniletil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,1 g, 2 mmol) en MeOH (50 ml) se le anadio HCl 4 N (2,5 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente organico se retiro a presion reducida. Al
20 residuo se le anadio NaHCO3saturado, yla porcionacuosa se extrajo coneter. La porcion organica separada se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia ISCO (columna de 40 g) usando hexanos/EtOAc (0-60%) durante 18 min para dar (S)-1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletanamina en formade un aceiteincoloro (540 mg,rendimiento del 59%). CLEM:RT=1,74 min, [M+Hl-17 = 439,3 (columna PhenomenexLuna C18, 4,6 x30 mm, eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 2
25 minutos, que contenia TFA al 0,1%; 5 ml/min, supervisando a 220 nm).
(S)-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi) fenil)-2-feniletil)-5-metil-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina. CLEM: TR = 4,352 min [M+Hl 621,1 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm, eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4 minutos, que contenia TFA al 0,1%; 4 ml/min,
30 supervisando a 220 nm) RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 7,09 ppm, 6 H, m; 6,91 ppm, 3H, m; 6,65 ppm, 2 H, m; 6,42 ppm, 1 H, s; 5,88 ppm, 1 H, m; 3,75 ppm, 3 H, s; 3,71 ppm, 2 H, d, 7=5,81 Hz; 2,29 ppm, 3 H, m.
Ejemplo 82
(S)-2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(5-metil-4-(trifluorometil)tiazol-2-ilamino)-2-fenileti l)fenol
Procedimiento 25
A una solucion de (S)-N-(1-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-5- metil-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina(28,5 mg, 0,046mmol)enCH2Cl2(1ml)a -76 DCse leanadio 88r3(460 μl, 1 M en DCM, 0,46 mmol).La mezcla de reaccion se agitoa -76 DCdurante 2 hyse inactivo mediante la adicion de MeOH. La 10 mezcla de reaccion se concentro y el residuo se purifico mediante una columna de HPLC preparativa Phenomenex Luna AXIA S5 30 x 100 mm 8allistic, MeOH al 50-100% (90% en agua, TFA al 0,1%) gradiente durante 10 min con caudal 40 ml/min y deteccion UV a 220 nm. Se eluyo (S)-2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(5metil-4-(trifluorometil)tiazol-2-ilamino)-2-feniletil)fenol a un tiempo de retencion de 11,09minyse aislo en forma deuna gomaincolora (20 mg,rendimiento del72%). CLEM:TR = 4,12 min [M+Hl607,2 (columna PhenomenexLunaC18,4,6
15 x50 mm, eluyendo con MeOHal 10-90%/H2Odurante 4minutos, que contenia TFA al 0,1%;4ml/min, supervisando a 220 nm). RMN: 400 MHz1H (CDCl3) 7,14 ppm, 3 H,m; 6,95ppm, 6 H,m; 6,65 ppm, 2 H,m; 6,07 ppm, 1 H,s; 5,88 ppm, 1 H, m; 3,69 ppm, 2 H, d, 7=1,26 Hz; 3,49 ppm, 1 H, s; 2,29 ppm, 3 H, c, 7=2,19 Hz.
Ejemplo 83
20 ((S)-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-5-metil-4- (trifluorometil)tiazol-2-amina
Procedimiento 26
A una solucion de (S)-2-fluoro-5-(1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-1-(5-metil-4-(trifluorometil) tiazol-2-ilamino)-2-feniletil)fenol (16 mg,0,026mmol) enDMF(0,5 ml)seleanadioK2CO3(8 mg, 0,058mmol),seguido
5 de la adicion de 2-yodopropano (5 mg, 0,03 mmol). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se agito a temperatura ambiente durante 18 h. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se purifico mediante una columna de HPLC preparativa Phenomenex AXIA Luna S5 30 x 75 mm 8allistic, ACN al 50-100% (90% en agua, TFA al 0,1%) gradiente durante 10 min con un caudal 40 ml/min y deteccion UV a 220 nm. Se eluyo (S)-N-(1-(4-fluoro-3-isopropoxifenil)-1-(3-fluoro-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)-2-feniletil)-5-metil-4-
10 (trifluorometil)tiazol-2-amina a un tiempo de retencion de 10,99 min (13 mg, rendimiento del 77%). CLEM: TR = 4,38 min [M+Hl 649,2 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm, eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4 minutos, que contenia TFA al 0,1%; 4 ml/min, supervisando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 7,18 ppm, 1 H, m; 7,11 ppm, 3 H,m; 6,97ppm, 5 H,m; 6,59 ppm, 2 H,d, J = 7,07Hz;5,86 ppm, 1 H,m; 4,46ppm, 1 H,m; 3,71ppm, 2 H, s; 2,29 ppm, 3 H, m; 1,24 ppm, 6 H, dd, J = 8,84, 6,06 Hz.
15 Ejemplo 84
(S)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol- 3-amina Procedimiento 27
20 A una solucion de (S)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletilcarbamotioil) benzamida (70 mg, 0,13 mmol),preparada por un procedimiento que se describeen los Procedimientos22, 23,24 y9, en DMF (0,5 ml), se le anadio yodometano (10 μl, 0,15 mmol). El recipiente de reaccion se cerro hermeticamente y se agito a temperatura ambiente durante 18 h, seguido de la adicion de H2O. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La porcion organica separada se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro para dar N'-benzoil-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4
25 fluorofenil)-2-feniletil)carbamimidotioato de (S,Z)-metilo en forma de un solido de color blanco (58 mg, rendimiento del 81%). CLEM: TR = 4,49 min [M+Hl 554,92 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm, eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4 minutos, que contenia TFA al 0,1%; 4 ml/min, supervisando a 220 nm).
Procedimiento 28
A una solucion de N'-benzoil-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)carbamimidotioato de (S,Z)-metilo (58 mg, 0,1 mmol) y TEA (28 μl, 0,2 mmol) en CH3CN (1 ml) se le anadio gota a gota una solucion de 5 AgNO3 (26 mg, 0,15 mmol) en CH3CN (1 ml), seguido de la adicion de NH2NH2 (10 μl, 0,1 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 60 DC durante 1 h y se dejo enfriar a temperatura ambiente. El solido se retiro por filtracion y el filtrado se concentro. El residuo se purifico por cromatografia ISCO (columna de 4 g) usando hexanos/EtOAc (0-30%) durante 10 min para dar (S)-N-(1-(3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-feniletil)-5-fenil-4H1,2,4-triazol-3-amina enforma de un solido decolor blanco (36 mg, rendimiento del 69%). CLEM: TR =4,25 min [M+Hl
10 520,97 (columna Phenomenex Luna C18, 4,6 x 50 mm, eluyendo con MeOH al 10-90%/H2O durante 4 minutos, que contenia TFA al 0,1%;4ml/min, supervisando a 220 nm). RMN: 400 MHz 1H (CDCl3) 7,77 ppm, 2 H,dd,J =7,83,1,52 Hz; 7,37 ppm, 4 H, m; 7,26 ppm, 4 H,m; 7,10 ppm, 3 H, m; 6,98 ppm, 2 H,m; 6,63 ppm, 2 H,d, J = 7,33 Hz; 3,97 ppm, 1 H, m; 3,85 ppm, 1 H, m.
TABLA 5
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de retencion Min./ Masa Molecular Preparado de la misma manera que se describe en:
85
N-(2-fenil-1,1-bis (3-(trifluorometoxi) fenil)etil)-4,5,6,7- tetrahidrobenzo[dl tiazol-2-amina 3,89, CL (1) 579,32 [M+Hl+ Procedimientos 22, 23, 24 y 9
86
4,5-dimetil-N-(2-fenil-1,1-bis (3-(trifluorometoxi) fenil) etil)tiazol-2-amina 3,77, CL (1) 553,30 [M+Hl+ Procedimientos 22, 23, 24, 9 y 11
87
5-metil-N-(2-fenil-1,1-bis (3-(trifluorometoxi) fenil)etil)- 4-(trifluorometil) tiazol-2-amina 4,50, CL (1) 607,27 [M+Hl+ Procedimientos 22, 23, 24, 9 y 11
(Continuacion 5
ND de Ej.
Estructura Nombre Tiempo de retencion Min./ Masa Molecular Preparado de la misma manera que se describe en:
88
(S)-N-(1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-1-(4- fluorofenil)-2- feniletil)-4,5- dimetiltiazol-2- amina 3,63 LC(1) 489,34 [M+Hl+ Procedimientos 22, 23, 24, 9 y 11
89
(S)-N-(1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-1-(4- fluorofenil)-2- feniletil)-4,5,6,7tetrahidrobenzo[dl tiazol-2-amina 3,78 LC(1) 515,35 [M+Hl+ Procedimientos 22,23, 24, and 9
90
(S)-N-(1-(3-fluoro- 5-(trifluorometil) fenil)-1-(4- fluorofenil)-2- feniletil)-5- metil- 4-(trifluorometil) tiazol-2-amina 4,51, CL (1) 542,96 [M+Hl+ Procedimientos 22, 23, 24, 9 and 11
91
4,6-difluoro-N-(2- fenil-1,1-bis (3-(trifluorometoxi) fenil) etil)-1H-benzo[dlimidazol-2- amina 3,85 LC(1) 594,31 [M+Hl+ Procedimiento 22, 23, 24 and 6

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula Ia o Ib
    o estereoisomeros o profarmacos seleccionados entre acetatos, pivalatos, metilcarbonatos o benzoatos del mismo o formas salinas farmaceuticamente aceptables del mismo, en las que:
    A es:
    (a)
    piridilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido conuno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmentesustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituidocon uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6), 15) -COR6 y 16) =O;
    (b)
    fenilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido conuno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmentesustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puedeestar opcionalmente sustituidocon uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6) y15) -COR6;
    8 es fenilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20 y 14) haloalquilo (C1-C6); C es alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consisteen:1)fenilo,que puedeestaropcionalmente sustituidocon unoomas de R20, o 2)unheteroarilode5
    o 6 miembros que contiene nitrogeno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20;
    R1es un heteroarilo de 5 a 14miembrosque contienenitrogeno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno
    o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12)heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6), 15) -COR6, 16) =O, 17) -COOR6, 18) -CONR6R6 y 19) -CONR9NR9R10;
    R6, en cada aparicion, es independientemente:
    (a)
    alquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido conunoo massustituyentesseleccionadosentreel grupo que consisteen: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6),que puedeestaropcionalmente sustituido con uno o masde R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20 12) haloalquilo (C1-C6), 13) alquenilo (C2-C6), 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) alquinilo (C2-C6), 18) -COR36, 19) -S(O)pR36,
    20) -SO2NHR36, 21) -COOR36 y 22) -NHC(CN)NHR36;
    (b)
    arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consisteen: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6),que puedeestaropcionalmente sustituido con uno o masde R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o masde R20,15)haloalquilo(C1-C6), 16) -COOH,17) - CONR36R36, 18)=O,19) alquinilo(C2-C6), 20) -COR36,21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36 y 24) -NHC(CN)NHR36;
    (c)
    cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) - NHC(CN)NHR36;
    (d)
    heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) - NHC(CN)NHR36;
    (e)
    heterociclilo, distinto de heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR9R10 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilo,quepuedeestaropcionalmentesustituido conuno omasdeR20, 14) heterociclilalquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20,15)haloalquilo(C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) -NHC(CN)NHR36; o
    (f)
    hidrogeno;
    R9 y R10 son independientemente: (a) hidrogeno; o (b) -[(C=O)Orlalquilo(C1-C8), en la que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20; R20 es: (a) halo; (b) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (c) -OR26; (d) alquiltio (C1-C6); (e) ciano; (f)nitro; (g) -NR29R30;(h) arilo, quepuede estar opcionalmente sustituidocon uno omas de R21; (i) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (j) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (k) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (1) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituidocon uno o mas de R21;
    (m) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (n) haloalquilo (C1-C6); (o) alquenilo (C2-C6); (p) -alquinilo (C2-C6); (q) -COR26; (r) -COOR26; (s) cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (t) cicloalquilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; o (u) -CONR26R26, R21 es: (a) halo; (b) alquilo (C1-C6); (c) -OR26; (d) alquiltio (C1-C6); (e) ciano; (f) nitro; (g) -NR29R30; (h) arilo; (i) arilalquilo; (j) heteroarilo; (k) heteroarilalquilo; (1) heterociclilo; (m) heterociclilalquilo; (n) haloalquilo (C1-C6); (o) -CONR26R26; (p) alquenilo (C2-C6); (q) alquinilo (C2-C6); (r) cicloalquilo; (s) cicloalquilalquilo; (t) -COR26; o (u) -COOR26; R26, en cada aparicion, es independientemente:
    (a)
    alquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido conunoo massustituyentesseleccionadosentreel grupo que consisteen: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6),que puedeestaropcionalmente sustituido con uno o masde R40, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 12) haloalquilo (C1-C6), 13) alquenilo (C2-C6), 14) -COOH, 15) -CONR36R36, 16) =O, 17) alquinilo (C2-C6), 18) -COR36, 19) -S(O)pR36, 20) -SO2NHR36, 21) -COOR36 y 22) -NHC(CN)NHR36;
    (b)
    arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consisteen : 1) halo, 2) -OH,3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituidocon uno o mas de
    R40, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o masde R40, 15) haloalquilo(C1-C6), 16) -COOH, 17) -CONR36R36, 18) =O,19)alquinilo(C2-C6), 20) -COR36, 21) -S(O)pR36, 22) -SO2NHR36, 23) -COOR36 y 24) -NHC(CN)NHR36;
    (c)
    cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) - NHC(CN)NHR36;
    (d)
    heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 12)heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 13) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 14) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 15) haloalquilo (C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) - NHC(CN)NHR36;
    (e)
    heterociclilo, distinto de heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) -NR29R30, 9) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 12) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 13) heterociclilo,quepuedeestaropcionalmentesustituido conuno omasdeR40, 14) heterociclilalquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40,15)haloalquilo(C1-C6), 16) alquenilo (C2-C6), 17) -COOH, 18) -CONR36R36, 19) =O, 20) alquinilo (C2-C6), 21) -COR36, 22) -S(O)pR36, 23) -SO2NHR36, 24) -COOR36 y 25) -NHC(CN)NHR36; o
    (f)
    hidrogeno;
    R29 y R30 son independientemente hidrogeno o -[(C=O)Orlsalquilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40; R36, en cadaaparicion,es independientemente alquilo,arilo, heteroarilooheterociclilo, distinto deheteroarilo, en el que el alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40; R40 es halo, -OH, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ciano, nitro, arilo, arilalquilo,heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alquenilo, arilalquiloxi, =O, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; r es de 0 a 2; s es de 0 a 1; y p es 1 o 2;
    en los que el termino "alquenilo" se refiereagrupos hidrocarburo de cadena lineal oramificada que tienende2 a12atomosde carbono y al menos un doble enlace carbono a carbono (tanto cis como trans); el termino "alquinilo" se refiereagrupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12atomos de carbono y al menos un triple enlace carbono a carbono; y el termino "cicloalquilo" serefiere agrupos deanillomono-, bi- o tri-homociclicos de3a15 atomos de carbono que estan, respectivamente, totalmente saturados y parcialmente insaturados, en los que los anillos en los grupos cicloalquilo de multiples anillos pueden estar condensados, puenteados y/o unidos a traves de una o mas uniones espiro; excluyendo los compuestos que tengan la siguiente formula:
  2. 2. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que:
    5 A es:
    (a) piridilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), 3) -OR6,4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) arilo, que puede estar opcionalmente sustituidocon unoomasdeR20, 8)arilalquilo,que puede estar opcionalmente sustituidoconunoomasdeR20, 9) heteroarilo, que puede estaropcionalmente sustituidocon uno o masde R20,10) heteroarilalquilo,quepuede
    10 estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) haloalquilo (C1-C6) y 14) -COR6;
    (b) fenilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio 15 (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido conuno o masde R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmentesustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puedeestar opcionalmente sustituidocon uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6) y15)
    20 -COR6;
    8 es fenilo, que esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20 y 14) haloalquilo (C1-C6); C es metilfenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20; R1es un heteroarilo de 5 a 14miembrosque contienenitrogeno, que puede estar opcionalmente sustituido con uno
    o mas sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: 1) halo, 2) alquilo (C1-C6), que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 3) -OR6, 4) alquiltio (C1-C6), 5) ciano, 6) nitro, 7) -NR9R10, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) arilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 12)heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 13) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 14) haloalquilo (C1-C6), 15) -COR6, 16) =O, 17) -COOR6, 18) -CONR6R6 y 19) -CONR9NR9R10; R6, en cada caso, es independientemente:
    (a)
    alquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido conunoo massustituyentesseleccionadosentreel grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 9) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 10) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20, 11) haloalquilo(C1-C6), 12) alquenilo (C2-C6), 13) -COOH, 14) alquinilo(C2-C6), 15) -COR36 y 16) -COOR36; o
    (b)
    hidrogeno;
    R9 y R10 son independientemente: (a) hidrogeno; o (b) -[(C=O)Orlalquilo (C1-C8), en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R20; R20 es: (a) halo; (b) alquilo (C1-C6); (c) -OR26; (d) alquiltio (C1-C6); (e) ciano; (f) nitro; (g) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (h) arilalquilo,que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (i) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (j) heteroarilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (k) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (l) heterociclilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; (m) haloalquilo (C1-C6); (n) alquenilo (C2-C6); (o) -alquinilo (C2-C6); (p) -COR26; (q) -COOR26; (r) cicloalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; o (s) cicloalquilalquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R21; R21 es: (a) halo; (b) alquilo (C1-C6); (c) -OR26; (d) alquiltio (C1-C6); (e) ciano; (f) nitro; (g) arilo; (h) arilalquilo; (i) heteroarilo; (j) heteroarilalquilo; (k) heterociclilo; (l) heterociclilalquilo; (m) haloalquilo (C1-C6); (n) alquenilo (C2-C6);
    (o) alquinilo (C2-C6); (p) cicloalquilo; (q) cicloalquilalquilo; (r) -COR26; o (s) -COOR26; R26, en cada aparicion, es independientemente:
    (a)
    alquilo, quepuede estar opcionalmente sustituido conunoo massustituyentesseleccionadosentreel grupo que consiste en: 1) halo, 2) -OH, 3) alquilo (C1-C6), 4) -OR36, 5) alquiltio (C1-C6), 6) ciano, 7) nitro, 8) arilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 9) heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 10) heterociclilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40, 11) haloalquilo (C1-C6), 12) alquenilo (C2-C6), 13) -COOH, 14) alquinilo (C2-C6), 15) -COR36, o 16) -COOR36; o
    (b)
    hidrogeno;
    R36, en cada aparicion, es independientemente alquilo, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo, arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas de R40; y R40 es halo, -OH, alquilo, alquiloxi, alquiltio, ciano, nitro, arilo, arilalquilo,heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, haloalquiloxi, alquenilo, arilalquiloxi, alquinilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que:
    A es:
    C es:
    R1 es:
  4. 4. Un compuesto de la reivindicacion 1, en el que: A es:
    8 es:
    10 R1 es:
  5. 5.
    Un compuesto que tiene la formula:
  6. 6.
    Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  7. 7.
    La composicion farmaceutica de la reivindicacion 6, que comprende ademas un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
    5 8. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 6, que comprende ademas al menos un agente terapeutico adicional.
  8. 9.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un procedimiento para inhibir la proteina de transferencia de colesteril ester.
  9. 10.
    Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un procedimiento para tratar,
    10 prevenir o ralentizar laprogresion delaaterosclerosis, trombosisvenosa, enfermedad vascular periferica,dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia familiar, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia cardiaca, ictus, infarto de miocardio, lesion de reperfusion, reestenosis angioplastica, hipertension, complicaciones vasculares de la diabetes, obesidad o endotoxemia.
    15 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un procedimiento para tratar, prevenir o ralentizar laprogresion deunaenfermedad que requiereterapia inhibidorade la proteinadetransferencia de colesteril ester que comprende ademas el uso de al menos un agente terapeutico adicional.
  10. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en un procedimiento para inhibir la produccion de lipoproteinas remanente.
    20 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en un procedimiento para elevar el colesterol HDL en un mamifero.
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