ES2376913T3 - Derivados de triazolopirazina utiles como agentes anticancerosos - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula** en la que: R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, - (CR12R13)nNR10R11, -O(CH2)nOR10, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -N(CH2)n(cicloalquilo C3-C8), -CN, - NO2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclilo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros- (heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclilo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 en los que alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, - (CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(R10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, - (CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, - (CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), - (CH2)n(arilo C6-C10), alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; R3 es un resto de fórmula: **Fórmula** en la que R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, - C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, - NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en los que alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, - C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, - NR10SO2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo C3-C8, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; con la condición de que uno de R7 y R8, o R8 y R9 se combine para formar un anillo seleccionado de cicloalquilo C4- C8 saturado, cicloalquilo C5-C8 insaturado, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros y arilo C6- C10, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, - CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo C3-C8, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6; R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, -(CH2)nOR12, -(CH2)nC(CH3)2OR12, -CHR12(CH2)nOR13, - C(O)OR12, -(CH2)nCHR12OR13, -C-(CH3)2(CH2)nOR12, -CH2CF2H, -(CH2)nC(CH3)2NR12R13, -(CH2)nNR12R13, - (CH2)nCHOR12(CH2)nOR13, -(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13, -( CH2)nS(O)2R12, -(CH2)nC(O)NR12R13, - NR12(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), -NR12(CH2)n(heterociclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heterobiciclo de 8 a 10 miembros), -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2- C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros y alquinilo C2-C6, en los que dicho heteroarilo de 5 a 7 miembros y heterobiciclo de 8 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en -(CH2)nOR12, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros y alquinilo C2-C6; o cuando R10 y R11 están unidos al mismo átomo, R10 y R11 se combinan opcionalmente para formar un anillo heteroaliciclo de 3 a 8 miembros; R12 y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6, -C(O)CH3, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, heteroarilo de 5 a 7 miembros y alquinilo C2-C6, en los que dicho heteroarilo de 5 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6; o cuando R12 y R13 están unidos al mismo átomo, R12 y R13 se combinan opcionalmente para formar un anillo heteroaliciclo de 3 a 8 miembros; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, F, alquilo C1-C6 y arilo; y cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de triazolopirazina útiles como agentes anticancerosos.

Introducción

La presente invención se refiere a nuevos derivados de triazolopirazina que son útiles en el tratamiento deenfermedades hiperproliferativas, tales como cánceres en mamíferos. La presente solicitud también divulga un procedimiento de uso de tales compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

Antecedentes de la invención

El receptor del factor de crecimiento de hepatocito (HGF) (c-Met o HGFR) receptor tirosina quinasa (RTK) ha demostrado en muchos cánceres humanos estar implicado en la oncogénesis, progresión del tumor con mejormotilidad celular e invasión, así como también en metástasis (véase, por ejemplo, Ma, P.C., Maulik, G. Christensen,

J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev, 22 309-25; Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev, 13, 41-59). El c-Met (HGFR) se puede activar por sobreexpresión o mutaciones en diversos cánceres humanos incluyendo cáncer de células pequeñas del pulmón(SCLC) (Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a).Cancer Res, 63, 6272-6281).

c-Met es un receptor tirosina quinasa que es codificado por el protooncogén Met y transduce los efectos biológicosdel factor de crecimiento de hepatocito (HGF), que se denomina también como factor de dispersión (SF). Jiang y col., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999). c-Met y HGF se expresan en numerosos tejidos, si bien suexpresión está confinada normalmente de forma predominante en células de origen epitelial y mesenquimal, respectivamente. c-Met y HGF son requeridos para el desarrollo normal del mamífero y han demostrado serimportantes en la migración celular, proliferación y supervivencia celular, diferenciación morfogénica, y organizaciónde estructuras tubulares de 3 dimensiones (por ejemplo, células tubulares renales, formación de glándula, etc.). Además de sus efectos en células epiteliales, se ha descrito que HGF/SF es un factor angiogénico, y la señalizaciónde c-Met en células del endotelio puede inducir muchas de las respuestas celulares necesarias para angiogénesis(proliferación, motilidad, invasión).

Se ha demostrado que el receptor c-Met es expresado en un número de cánceres humanos. Se ha mostradotambién que c-Met y su ligando, HGF, son co-expresados en cantidades elevadas en una variedad de cáncereshumanos (de forma particular sarcomas). Sin embargo, debido a que el receptor y ligando se expresan normalmentepor diferentes tipos de célula, la señalización de c-Met es regulada más habitualmente por interacciones tumorestroma (tumor-huésped). Además, se han observado la amplificación, mutación y redisposición del gen de c-Met enun subconjunto de cánceres humanos. Familias con mutaciones de línea germinal que activan la quinasa c-Met sonproclives a tumores de riñón múltiples así como también a tumores en otros tejidos. Numerosos estudios han correlacionado la expresión de c-Met y/o HGF/SF con el estado de progresión de la enfermedad de diferentes tiposde cáncer (incluyendo cánceres de pulmón, colon, mama, próstata, hígado, páncreas, cerebro, riñón, ovarios,estómago, piel y hueso). Además, se ha demostrado que la sobreexpresión de c-Met o HGF se correlaciona conprognosis pobre y resultado de enfermedad pobre en un número de cánceres humanos principales incluyendopulmón, hígado, gástrico y mama. c-Met se ha implicado también directamente en cánceres sin un régimen detratamiento exitoso tal como cáncer pancreático, glioma y carcinoma hepatocelular.

Se ha descubierto una familia de nuevos compuestos que muestran capacidad moduladora de c-Met y tienen unefecto de mejora frente a trastornos relacionados con actividad de c-Met anormal. c-Met es un objetivo atractivo desde una perspectiva clínica debido a que: 1) c-Met se ha implicado en el crecimiento y metástasis de la mayoríade tipos de cáncer; 2) crecimiento en el lugar secundario parece ser la etapa limitante de velocidad en metástasis; y3) por el momento de diagnóstico, R es probable que la enfermedad ya se haya expandido.

Estas observaciones sugieren que los inhibidores de la quinasa c-Met serían un tratamiento efectivo para tumoresprimarios que son conducidos por c-Met, pero más importante, prevendrían el crecimiento de micrometástasis diseminadas en metástasis con peligro para la vida. Por tanto, la utilidad de un inhibidor de c-Met se extiende aterapia preventiva y adyuvante. Además se pueden tratar ciertos cánceres (por ejemplo, carcinoma celular renalpapilar, algunos cánceres gástricos y de pulmón) que se cree que son conducidos por mutación /alteración genéticade c-Met y dependen del c-Met en cuanto a crecimiento y supervivencia. Se espera que estos cánceres seansensibles al tratamiento. Además, diversos cánceres humanos son la indicación objetivo primaria para antagonistasde c-Met. Estos cánceres incluyen cánceres principales tales como mama, pulmón, colorrectal, próstata; así como también cáncer pancreático, glioma, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cánceres de cabeza y cuello, melanoma,cáncer renal, leucemias, mieloma, y sarcomas. c-Met se ha visto implicado directamente en cánceres tales comocáncer pancreático, glioma, y carcinoma hepatocelular.

Se conocen ciertos inhibidores de c-Met, por ejemplo, las arilmetil triazolo- e imidazolo-pirazinas del documentoWO2005/004607.

De acuerdo con lo anterior, inhibidores de c-Met (HGFR) y procedimientos de uso de tales inhibidores para eltratamiento de crecimiento celular anormal, tal como cáncer, representan una necesidad médica no cubierta sustancial en el tratamiento de estos y posiblemente otros cánceres.

Sumario de la invención

En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:

en la que:

5 R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, (CR12R13)nNR10R11, -O(CH2)nOR10, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -N(CH2)n(cicloalquilo C3-C8), -CN, -NO2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclilo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclilo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10,

10 alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 en los que alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, (CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, --(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H,

15 (CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)NR11, -NR10C(O)OR11, NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), (CH2)n(arilo C6-C10), alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;

R3 es un resto de fórmula:

20 en la que R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en los que alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heterobiciclo de 8 a 10 miembros,

25 heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo C3-C8, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;

30 con la condición de que uno de R7 y R8, o R8 y R9 se combinen para formar un anillo seleccionado de cicloalquilo C4-C8 saturado, cicloalquilo C5-C8 insaturado, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros y arilo C6-C10, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consisteen Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8,

35 heteroaliciclo C3-C8, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;

R10

y R11 se seleccionan independientemente de H, -(CH2)nOR12, -(CH2)nC(CH3)2OR12, -CHR12(CH2)nOR13, C(O)OR12, -(CH2)nCHR12OR13, -C-(CH3)2(CH2)nOR12, -CH2CF2H, -(CH2)nC(CH3)2NR12R13, -(CH2)nNR12R13, (CH2)nCHOR12(CH2)nOR13, -(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13, -(CH2)nS(O)2R12, -(CH2)nC(O)NR12R13, NR12(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), -NR12(CH2)n(heterociclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heterobiciclo de 8 a 10 miembros), -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en los que dicho heteroarilo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 3 a 8 miembros y heterobiciclode 8 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en-(CH2)nOR12, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros y alquinilo C2-C6; o cuando R10 y R11 están unidos al mismo átomo, R10 y R11 se combinan opcionalmente para formar un anillo heteroaliciclo de 3 a 8 miembros;

R12

y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6, -C(O)CH3, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, heteroarilo de 5 a 7 miembros y alquinilo C2-C6, en los que dicho heteroarilo de 5 a 7 miembros estáopcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquiloC3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6; o cuando R12 y R13 están unidos al mismo átomo, R12 y R13 se combinan opcionalmente para formar un anillo heteroaliciclo de 3 a 8 miembros;

R4 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, F, alquilo C1-C6 y arilo; y

cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención contempla cada una de las siguientes realizaciones por separado o en relación con cualquierotra realización descrita en esta invención excepto cuando pueda tener lugar una inconsistencia en la descripción dela presente invención. Basado en la presente divulgación el especialista en la técnica apreciará fácilmente quepueden darse tales inconsistencias.

En otra realización, R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Br, –OR10, -O(CH2)nCH3, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, ariloC6-C10 y alquenilo C2-C6, en los que alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, ariloC6-C10 y alquenilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo queconsiste en Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), -(CH2)n(arilo C6-C10), alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6;

En otra realización, R1 y R2 se seleccionan independientemente de –OR10, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, (CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de5 a 7 miembros, arilo C6-C10 y alquenilo C2-C6, en los que alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de5 a 7 miembros, arilo C6-C10 y alquenilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, (CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), -(CH2)n(arilo C6-C10), alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6.

En otra realización, R1 se selecciona de Br, –OR10, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, ariloC6-C10 y alquenilo C2-C6, en los que alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, ariloC6-C10 y alquenilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo queconsiste en Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), -(CH2)n(arilo C6-C10), alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6.

En otra realización, R1 es un heteroarilo de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más restosseleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(R10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, (CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, (CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), (CH2)n(arilo C6-C10), alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6.

En otra realización, R7 y R8 se combinan para formar un anillo seleccionado de cicloalquilo C4-C8 saturado, cicloalquilo C5-C8 insaturado, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros y arilo C6-C10, en los que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo C3-C8, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6.

En una realización más, R9 es H. En una realización más, al menos uno de R1 y R2 no es hidrógeno. En otra realización, R2 es H. En otra realización, R4 es H. En otra realización, R4 es alquilo C1-C6. En otra realización R4 es metilo. En otra realización R5 y R6 son H.

En otra realización, R3 se selecciona de

10 En otra realización, R3 se selecciona de

En otra realización, R3 es

En otra realización, R3 es

En otra realización, R3 es

En otra realización la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de 6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, N-(piperidin-4-il)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5-il)benzamida, N-(2-aminoetil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida, N-(2(dimetilamino)etil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida, 6-((6-(4-metil-1H-imidazol1-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, N-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin5-il)benzamida, 6-((6-(3-metoxifenil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, 6-((6-(4-metoxifenil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, 6-((6-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il)metil)quinolina, (R)-1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirrolidin-3-amina, (4-(3-(quinolin-6ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)metanol, (4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il)fenil)metanamina, 6-[6-(1-etoxi-vinil)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina, 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol, 6-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina y 6-[6-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de ácido [4-(3-quinolin-6-ilmetil3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-acético, 6-[(S)-1-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)-etil]quinolina, 6-[(R)-1-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)-etil]-quinolina, 6-{1-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]-etil}-quinolina, 6-{(S)-1-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]etil}quinolina, 6-{(R)-1-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]-pirazin-1-il]-etil}-quinolina, 2-{4-[3-(1-quinolin-6il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il]-pirazol-1-il}-etanol, 2-{4-[3-((S)-1-quinolin-6-il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5-il]-pirazol-1-il}-etanol, 2-{4-[3-((R)-1-quinolin-6-il-etil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il]-pirazol-1-il}etanol, 2-[4-(3-quinazolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol, y 6-[6-(1-metil-1H-pirazol-4il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il-metil]-quinazolina.

En una realización más, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de cualquiera de los 10compuestos ejemplificados en las tablas 3, 4 y 5.

En una realización más, la presente invención se refiere a un compuesto cualquiera de los compuestos ejemplificados en las tablas 3, 4 y 5.

En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de la base libre de 2-[4-(3-quinolin-6ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol. En una realización particular, la forma cristalina de labase libre de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol es anhidra. En otra realización, la forma cristalina de la base libre de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol1-il]-etanol es un hidrato.

En un aspecto más la forma cristalina es una forma polimorfa 1 de la base libre de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol. En un aspecto más, la forma cristalina de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo quecomprende un pico en ángulo de difracción (28) de 5,8 ± 0,1. En un aspecto más, la forma cristalina de 2-[4-(3quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción (28) de 5,8 ± 0,1 y 15,5 ± 0,1. En un aspecto más, la formacristalina de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción (29) de 5,8 ± 0,1, 15,5 ± 0,1 y 16,2 ±0,1. En un aspecto más, la forma cristalina de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1il]-etanol tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción (28) de 5,8± 0,1, 13,6 ± 0,1, 15,5 ± 0,1 y 16,2 ± 0,1. En un aspecto más la forma cristalina de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol tiene un diagrama de difracción de rayos X en polvo quecomprende picos a ángulos de difracción (28) de 5,8 ± 0,1, 11,6 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 15,5 ± 0,1 y 16,2 ± 0,1. En unaspecto más la forma cristalina de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanoltiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción (28) de 5,8 ± 0,1,11,6 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 15,5 ± 0,1, 16,2 ± 0,1, y 23,4 ± 0,1. En un aspecto más la forma cristalina de 2-[4-(3-quinolin6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción (28) de 5,8 ± 0,1, 11,6 ± 0,1, 13,6 ± 0,1, 15,5 ± 0,1, 16,2 ± 0,1, 23,4 ± 0,1 y 27,6 ± 0,1.

En otra realización, la presente invención proporciona una forma cristalina de la sal mesilato de 2-[4-(3-quinolin-6ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol. En una realización particular, la forma cristalina de la sal mesilato de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol es anhidra. En otra realización, la forma cristalina de la sal mesilato de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il)pirazol-1-il]-etanol es un hidrato.

En un aspecto más la forma cristalina es una forma polimorfa 1 de la sal mesilato de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol. En un aspecto más, la forma cristalina de la sal mesilato de 2-[4(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol tiene un patrón de difracción de rayos X enpolvo que comprende un pico a ángulo de difracción (28) de 18,3 ± 0,1. En un aspecto más, la forma cristalina de lasal mesilato de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol tiene un patrón dedifracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción (28) de 18,3 ± 0,1 y 19,3 ± 0,1. En unaspecto más, la forma cristalina de la sal mesilato de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il)pirazol-1-il]-etanol tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción

(28)

de 12,3 ± 0,1, 18,3 ± 0,1 y 19,3 ± 0,1. En un aspecto más, la forma cristalina de la sal mesilato de 2-[4-(3quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol tiene un patrón de difracción de rayos X en

polvo que comprende picos a ángulos de difracción (28) de 12,3 ± 0,1, 14,8 ± 0,1, 18,3 ± 0,1 y 19,3 ± 0,1. En unaspecto más la forma cristalina de la sal mesilato de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il)pirazol-1-il]-etanol tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción

(28)

de 12,3 ± 0,1, 14,8 ± 0,1, 18,3 ± 0,1, 19,3 ± 0,1 y 23,1 ± 0,1. En un aspecto más la forma cristalina de la salmesilato de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción (28) de 12,3 ± 0,1, 14,8 ± 0,1, 18,3 ±0,1, 19,3 ± 0,1 y 23,1 ± 0,1 y 24,9 ± 0,1. En un aspecto más la forma cristalina de la sal mesilato de 2-[4-(3-quinolin6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos a ángulos de difracción (28) de 12,3 ± 0,1, 14,8 ± 0,1, 17,7 ± 0,1, 18,3 ± 0,1, 19,3 ± 0,1, 23,1 ± 0,1y 24,9 ± 0,1.

En un aspecto más, la invención se refiere a composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En un aspecto más, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno relacionado con c-Met en unmamífero.

En un aspecto más, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de medicamento para el tratamiento de cáncer en un mamífero.

En un aspecto más, la invención se refiere al uso, en el que el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer depulmón, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer pancreático, glioma, cáncer de hígado, cáncer gástrico,cáncer de cabeza, cáncer de cuello, melanoma, cáncer renal, leucemia, mieloma y sarcoma.

También se divulga un procedimiento de tratamiento de un mamífero que presenta un trastorno relacionado con c-Met, que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto defórmula (I) o con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga un procedimiento de tratamiento de un mamífero que presenta cáncer, que comprende laadministración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o con una salfarmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga un procedimiento de tratamiento de cáncer donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer pancreático, glioma, cáncer de hígado, cáncergástrico, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, melanoma, cáncer renal, leucemia, mieloma y sarcoma. En unarealización más el mamífero es un ser humano. En una realización más el mamífero es un canino.

Definiciones

“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y propiedades delcompuesto padre. Tales sales incluyen:

sal de adición de ácido que se obtiene por reacción de la base libre del compuesto padre con ácidos inorgánicostales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico y similares, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido (D) o (L) málico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bencenosulfónico (besilato), ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido isteiónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácidomúcico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido succínico, ácido tartárico o ácido malónico y similares, preferiblemente ácido clorhídrico o ácido (L)-málico; o

sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto padre es reemplazado por un ión metálico, porejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica talcomo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina.

“Excipiente farmacéuticamente aceptable” o “excipiente” se refiere a una sustancia inerte añadida a una composiciónfarmacéutica para facilitar adicionalmente la administración de un compuesto. Ejemplos, sin limitación, deexcipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados decelulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,agentes disgregantes.

Una “composición farmacéutica” se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en esta invención, o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, con otros componentes químicos, tales como vehículos y excipientes fisiológicamente aceptables. La finalidad de una composición farmacéutica es facilitar laadministración de un compuesto a un organismo.

Tal como se usa en esta invención, un “vehículo fisiológicamente aceptable” se refiere a un vehículo o diluyente queno provoca irritación significativa a un organismo y no elimina la actividad biológica y propiedades del compuestoadministrado.

El término “procedimiento” se refiere a formas, medios, técnicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea dada incluyendo, pero sin limitarse a aquellas formas, medios, técnicas y procedimientos bien conocidos por, o fácilmentedesarrollados a partir de formas, medios, técnicas y procedimientos conocidos, por parte de facultativos de las técnicas química, farmacéutica, biológica, bioquímica y médica.

Tal como se usa en esta invención, el término “modulación” o “modular” se refiere a la alteración de la actividad catalítica de c-Met. En particular, modular se refiere a la activación de la actividad catalítica de c-Met, preferiblemente la activación o inhibición de la actividad catalítica de c-Met, en función de la concentración delcompuesto o sal a que se expone c-Met o, más preferiblemente, la inhibición de la actividad catalítica de c-Met.

El término “poner en contacto” tal como se usa en esta invención se refiere a juntar un compuesto de esta invencióny c-Met de forma que el compuesto puede afectar la actividad catalítica de c-Met, bien directamente, es decir, interactuando con c-Met propiamente, o indirectamente, es decir, interactuando con otra molécula de la que dependa la actividad catalítica de c-Met. Tal “puesta en contacto” se puede llevar a cabo in vitro, es decir, en un tubo deensayo, una placa petri o similar. En un tubo de ensayo, poner en contacto puede implicar sólo un compuesto y c-Met o puede implicar células completas. Las células se pueden mantener o cultivar en placas de cultivo celular y poner en contacto con un compuesto en ese ambiente. En este contexto, se puede determinar la capacidad de uncompuesto determinado de afectar un trastorno relacionado con c-Met, es decir, la CI50 del compuesto, definido másadelante, antes de intentar el uso de los compuestos in vivo con organismos vivos más complejos. Para células fueradel organismo, existen múltiples procedimientos, y son bien conocidos por los especialistas en la técnica, para poneren contacto c-Met con los compuestos incluyendo, pero sin limitarse a estos, microinyección directa en célula y numerosas técnicas por vehículo de transmembrana.

“In vitro” se refiere a procedimientos llevados a cabo en un ambiente artificial tal como, por ejemplo, sin limitación, enun tubo de ensayo o medio de cultivo. El especialista en la técnica entenderá que, por ejemplo, c-Met aislado sepuede poner en contacto con un modulador en un ambiente in vitro. De forma alternativa, se puede poner encontacto una célula aislada con un modulador en un ambiente in vitro.

Tal como se usa en esta invención, “in vivo” se refiere a procedimientos llevados a cabo dentro de un organismo vivotal como, sin limitación, un ratón, rata, conejo, ungulado, bovino, equino, porcino, canino, felino, primate o humano.

Tal como se usa en esta invención, “trastorno relacionado con c-Met”, se refiere a una afección caracterizada poruna inapropiada, en concreto, subactividad o, más comúnmente, sobre-actividad de la actividad catalítica de c-Met.Un “trastorno relacionado con c-Met” también se refiere a una afección en la que puede haber una mutación en elgen que produce c-Met, que, a su vez, produce un c-Met que tiene una actividad catalítica de c-Met mayor oreducida.

La actividad catalítica inapropiada puede surgir como consecuencia bien de: (1) expresión de c-Met en células quenormalmente no expresan c-Met, (2) mayor expresión de c-Met que conduce a proliferación, diferenciación y/ocrecimiento celular no deseados, o, (3) expresión de c-Met reducida que conduce a reducciones en proliferación,diferenciación y/o crecimiento celular no deseadas. Sobreactividad de un c-Met se refiere bien a la amplificación delgen que codifica un c-Met o bien a producción de un nivel de actividad de c-Met que se puede correlacionar con untrastorno de proliferación, diferenciación y/o crecimiento celular (es decir, cuando el nivel de c-Met aumenta, lagravedad de uno o más de los síntomas del trastorno celular aumenta). Sub-actividad es, por supuesto, a la inversa,en ella la gravedad de uno o más síntomas de un trastorno celular aumenta cuando el nivel de actividad de c-Met disminuye.

Tal como se usa en esta invención, los términos “tratar”, “en tratamiento” y “tratamiento” se refieren a un procedimiento de alivio o eliminación de un trastorno celular mediado por c-Met y/o sus síntomas acompañantes. Enlo que respecta particularmente a cáncer, estos términos simplemente significan que la esperanza de vida de unindividuo aquejado de cáncer se verá aumentada o que uno o más de los síntomas de la enfermedad se verán reducidos.

El término “organismo” se refiere a cualquier entidad viva comprendida por al menos una célula. Un organismo vivopuede ser tan simple como, por ejemplo, una única célula eucariótica o tan complejo como un mamífero. En unaspecto preferido, el organismo es un mamífero. En un aspecto particularmente preferido, el mamífero es un humano.

La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” tal como se usa en esta invención, se refiere a la cantidad delcompuesto que se administra que mitigará en alguna extensión uno o más de los síntomas del trastorno que setrata. En referencia al tratamiento de cáncer, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad que tiene el efecto de (1) reducir el tamaño del tumor, (2) inhibir (esto es, ralentizar en alguna extensión, preferiblementedetener) la metástasis tumoral, (3) inhibir en alguna extensión (esto es, ralentizar en alguna extensión, preferiblemente detener) el crecimiento tumoral, y/o (4) aliviar en alguna extensión (o, preferiblemente, eliminar) uno

o más síntomas asociados con el cáncer.

Por “controlar” se entiende observar o detectar el efecto de poner en contacto un compuesto con una célula queexpresa un c-Met. El efecto observado o detectado puede ser un cambio en el fenotipo celular, en la actividadcatalítica de c-Met o un cambio en la interacción de c-Met con una pareja de unión natural. Son bien conocidas en latécnica las técnicas para observar o detectar tales efectos. Por ejemplo, la actividad catalítica de c-Met se puede observar mediante determinación de la tasa o cantidad de fosforilación de una molécula diana.

“Fenotipo de célula” se refiere a la apariencia exterior de una célula o tejido o la función biológica de la célula o tejido. Ejemplos, sin limitación, de un fenotipo celular son tamaño celular, crecimiento celular, proliferación celular,diferenciación celular, supervivencia celular, apóptosis, y captación de nutrientes y uso. Tales características fenotípicas son medibles por técnicas bien conocidas en la técnica.

Una “pareja de unión natural” se refiere a un polipéptido que se une a un c-Met en una célula. Las parejas de uniónnaturales pueden jugar un papel en la propagación de una señal en un proceso de transducción de señal mediado por c-Met. Un cambio en la interacción de la pareja de unión natural con c-Met puede manifestarse de por sí como una concentración mayor o reducida del complejo c-Met/pareja de unión natural y, en consecuencia, en un cambioobservable en la capacidad de c-Met para mediar la transducción de señal.

Tal como se usa en esta invención, “administrar” o “administración” se refiere a la liberación de un compuesto o salde la presente invención o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto o sal de esta invención enun organismo con la finalidad de prevención o tratamiento de un trastorno relacionado con c-Met.

Las expresiones “crecimiento celular anormal” y “trastorno hiperproliferativo” se usan de forma intercambiable enesta solicitud.

“Crecimiento celular anormal”, tal como se usa en esta invención, se refiere a crecimiento celular que es independiente de los mecanismos regulatorios normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto), incluyendo el crecimiento anormal de células normales y el crecimiento de células anormales. Esto incluye, pero sinlimitarse a esto, el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en las que la proteína Ras es activada como consecuencia de mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otrasenfermedades proliferativas, en las que tiene lugar la activación de Ras aberrante. Ejemplos de tales enfermedadesproliferativas benignas son psoriasis, hipertrofia prostática benigna, virus del papiloma humano (HPV) y restenosis. “Crecimiento celular anormal” también se refiere a e incluye el crecimiento anormal de células, tanto benignas comomalignas, resultante de la actividad del enzima transferasa de proteína farnesilo.

“Alquilo” se refiere a un hidrocarburo alifático saturado incluyendo de cadena lineal o cadena ramificada. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (siempre que se establezca en esta invenciónun intervalo numérico; por ejemplo, “1 a 20”, significa que el grupo, en este caso el grupo alquilo, puede contener 1átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Máspreferiblemente, es un alquilo de tamaño medio que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Lo más preferiblemente, esun alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

“Alquenilo” se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono, incluyendo decadena lineal, cadena ramificada o grupos cíclicos que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono. Preferiblemente, el grupo alquenilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono (siempre que se establezca en esta invenciónun intervalo numérico; por ejemplo, “2 a 24”, significa que el grupo, en este caso el grupo alquenilo, puede contener2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferiblemente,es un alquenilo de tamaño medio que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Lo más preferiblemente, es un alqueniloinferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos, sin limitación, de grupos alquenilo incluyen 1-propenilo, 1- y 2-butenilo etc.

“Alquinilo” se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono, incluyendo decadena lineal, cadena ramificada o grupos cíclicos que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono.Preferiblemente, el grupo alquinilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono (siempre que se establezca en esta invenciónun intervalo numérico; por ejemplo, “2 a 20”, significa que el grupo, en este caso el grupo alquinilo, puede contener 2átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc. hasta e incluyendo 20 átomos de carbono). Más preferiblemente, esun alquinilo de tamaño medio que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Lo más preferiblemente, es un alquiniloinferior que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos, sin limitación, de grupos alquinilo incluyen 1-propinilo, 1- y 2-butinilo etc.

Un grupo “cicloalquilo” o un grupo “alicíclico” se refiere a un grupo anillo monocíclico o condensado (es decir, anillosque comparten un par de átomos de carbono adyacentes) todo carbonos en el que uno o más de los anillos no tieneun sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente, el grupo cicloalquilo tiene de 3 a 8 átomosde carbono en el(los) anillo(s). Ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano,ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, adamantano, ciclohexadieno, cicloheptano y, cicloheptatrieno.

Un grupo “arilo” se refiere a grupos monocíclicos o policíclicos de anillo condensado (es decir, anillos que compartenpares adyacentes de átomos de carbono) todo carbonos que tienen un sistema de electrones pi completamenteconjugado. Preferiblemente, el grupo arilo tiene de 6 a 12 átomos de carbono en el(los) anillo(s). Ejemplos, sinlimitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo.

Tal como se usa en esta invención, un grupo “heteroarilo” se refiere a un grupo monocíclico que tiene en el anillouno o más átomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre con la condición de que los grupos heteroarilo que contienen disposiciones de heteroátomos muy inestables, tal como O-O, O-O-O y similares,no se contemplan en la presente invención. Un especialista en la técnica reconocerá grupos inestables que no estáncontemplados por la invención. Además, el grupo heteroarilo tiene un sistema de electrones pi conjugadocompletamente. Preferiblemente, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 7 átomos de anillo. Ejemplos de grupos heteroarilomonocíclicos típicos incluyen, pero sin limitarse a estos:

Pirrol Furano Tiofeno Pirazol Imidazol (Pirrolilo) (Furanilo) (Tiofenilo) (Pirazolilo) (Imidazolilo)

Isotiazol Oxazol Isetiazol Tiazolilo 1,2,3-Triazol (Isoxazolilo) (Oxazolilo) (Isotiazolilo) (Tiazolilo) (1,2,3-Triazolilo)

1,3,4-Triazol 1-Oxa-2,3-diazol 1-Oxa-2,4-diazol 1-Oxa-2,5-diazol (1,3,4-Triazolilo) (1-Oxa-2,3-diazolilo) (1-Oxa-2,4-diazolilo) (1-Oxa-2,5-diazolilo)

1-Oxa-3,4-diazol 1-Tia-2,3-diazol 1-Tia-2,4-diazol 1-Tia-2,5-diazol (1-oxa-3,4-diazolilo) (1-Tia-2,3-diazolilo) (1-Tia-2,4-diazolilo) (1-Tia-2,5-diazolilo)

1-Tia-3,4-diazol Tetrazol Piridina Piridazina Pirimidina

(1-Tia-3,4-diazolilo) (Tetrazolilo) (Piridinilo) (Piridazinilo) (Pirimidinilo)

Un “anillo heteroalicíclico” o grupo “heteroaliciclo” o “heterocíclico” o “heterociclo” se refiere a un grupo monocíclicoque tiene en el anillo uno o más átomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Losanillos pueden estar saturados y también tener uno o más enlaces dobles (es decir, parcialmente insaturados). Sinembargo, los anillos no pueden tener un sistema de electrones pi completamente conjugado. Preferiblemente, el anillo heteroalicíclico contiene de 3 a 8 átomos de anillo. Ejemplos de grupos heteroalicíclicos saturados adecuadosincluyen, pero no se limitan a:

Oxirano Tiarano Aziridina Oxetano Tiatano Azetidina Tetrahidrofurano (Oxiranilo) (Tiaranilo) (Aziridinilo) (Oxetanilo) (Tiatanilo) (Azetidinilo) Tetrahidrofuranilo)

Tetrahidrotiofeno Pirrolidina Tetrahidropirano Tetrahidrotiopirano (Tetrahidrotiofenilo) (Pirrolidinilo) (Tetrahidropiranilo) (Tetrahidrotiopiranilo)

Piperidina 1,4-Dioxano 1,4-Oxatiano Morfolina 1,4-Ditiano (Piperidinilo) (1,4-Dioxanilo) (1,4-Oxatianilo) (Morfolinilo) (1,4-Ditianilo)

Piperazina 1,4-Azatiano Oxepano Tiepano Azepano (Piperazinilo) (1,4-Azatianilo) (Oxepanilo) (Tiepanilo) (Azepanilo)

1,4-Dioxepano 1,4-Oxatiepano 1,4-Oxaazepano 1,4-Ditiepano (1,4-Dioxepanilo) (1,4-Oxatiepanilo) (1,4-Oxaazepanilo) (1,4-Ditiepanilo)

1,4-Tieazepano 1,4-Diazepano (1,4-Tieazepanilo) (1,4-Diazepanilo) Ejemplos de grupos heteroalicíclicos parcialmente insaturados adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos:

3,4-Dihidro-2H-pirano 5,6-Dihidro-2H-pirano 2H-Pirano (3,4-Dihidro-2H-piranilo) (5,6-Dihidro-2H-piranilo) (2H-Piranilo)

1,2,3,4-Tetrahidropiridina 1,2,5,6-Tetrahidropiridina

(1,2,3,4-Tetrahidropiridinilo) (1,2,5,6-Tetrahidropiridinilo)

Los grupos anteriores, derivados de los compuestos enumerados anteriormente, puede estar unidos por C o unidospor N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol3-ilo (unido por C).

5 Un grupo “heteroalicíclico de 3 a 8 miembros-(heteroalicíclico de 3 a 8 miembros)” se refiere a un grupo que tiene dos grupos heteroalicíclicos de 3 a 8 miembros unidos covalentemente uno a otro mediante un átomo de anillo únicode cada uno. Los anillos heteroalicíclicos de 3 a 8 miembros puede ser cualquier anillo heteroalicíclico como sedefinió anteriormente.

“Heterobicíclico” o “heterobiciclo” se refiere a un grupo anillo condensado (es decir, anillos que comparten un par de

10 átomos adyacentes) que tiene en el(los) anillo(s) uno o más átomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre y, además, tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado (es decir,heterobicíclico aromático) o uno o más enlaces dobles que no generan un sistema de electrones pi completamenteconjugado, con la condición de que grupos heterobicíclicos que contienen disposiciones de heteroátomo muy inestables, tales como O-O, O-O-O y similares, no estén contemplados en la presente invención. Un especialista en

15 la técnica reconocerá grupos inestables que no están contemplados en la presente invención. Preferiblemente, el grupo heterobicíclico contiene de 8 a 10 átomos de anillo. Ejemplos de grupos heterobicíclicos aromáticos de anillo condensado adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos:

Benzofurano Benzotiofeno Indol Benzimidazol Indazol (Benzofuranilo) (Benzotiofenilo) (Indolilo) (Benzimidazolilo) (Indazolilo)

Benzotriazol Pirrol[2,3-b]piridina Pirrol[2,3-c]piridina Pirrol[3,2-c]piridina (Benzotriazolilo) (Pirrol[2,3-b]piridinilo) (Pirrol[2,3-c]piridinilo) (Pirrol[3,2-c]piridinilo)

Pirrol[3,2-b]piridina Imidazo[4,5-b]piridina Imidazo[4,5-c]piridina Pirazol[4,3-d]piridina (Pirrol[3,2-b]piridinilo) (Imidazo[4,5-b]piridinilo) (Imidazo[4,5-c]piridinilo) (Pirazol[4,3-d]piridinilo)

Pirazol[4,3-c]piridina Pirazol[3,4-c]piridinaPirazol[3,4-b]piridina Isoindol (Pirazol[3,4-c]piridinilo)

(Pirazol[4,3-c]piridinilo) (Pirazol[3,4-b]piridinilo) (Isoindolilo)

Quinolina Isoquinolina Quinazolina Quinoxalina Ftalazina (Quinolinilo) (Isoquinolinilo) (Quinazolinilo) (Quinoxalinilo) (Ftalazinilo)

Indazol Purina Indolizina Imidazo[1,2-a]piridina Imidazo[1,5-a]piridina

(Indazolilo) (Purinilo) (Indolizinilo) (Imidazo[1,2-(Imidazo[1,5a]piridinilo) a]piridinilo)

Pirazol[1,5-a]piridina Pirrol[1,2-b]piridazina Imidazo[1,2-c]pirimidina

(Pirazol[1,5-a]piridinilo) (Pirrol[1,2- b]piridazinilo) (Imidazo[1,2-c]pirimidinilo)

Ejemplos de grupos heterobicíclicos de anillo condensado adecuados incluyen, pero sin limitarse a estos

3H-Indol Indolina Isoindolina (3H-Indolilo) (Indolilo) (Isoindolinilo)

2,3-Dihidrobenzofurano 1,3-Dihidroisobenzofurano 1H-Isoindol (2,3-Dihidrobenzofuranilo) (1,3-Dihidroisobenzofuranilo) (1H-Isoindolilo) 1,2,3,4-Tetrahidroquinoxalina 1,2-Dihidroquinoxalina 1,2-Dihidroquinazolina (1,2,3,4-Tetrahidroquinoxalinilo) (1,2-Dihidroquinoxalinilo) (1,2-Dihidroquinazolinilo)

3,4-Dihidroquinazolina 2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxina 4H-Benzo[d][1,3]dioxina (3,4-Dihidroquinazolinilo) (2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo) (4H-Benzo[d][1,3]dioxinilo)

3,4-Dihidro-2H-cromeno 2H-Cromeno 4H-Cromeno (3,4-Dihidro-2H-cromenilo) (2H-Cromenilo) (4H-Cromenilo)

Cuando se usan en esta invención, los grupos R en sustituyentes que tienen dos o más grupos R en diferentesátomos, tales como –(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13 o –NR10C(O)NR10R11, pueden ser iguales o diferentes. De forma específica, en el sustituyente ejemplo –NR10C(O)NR10R11, los dos grupos R10 pueden ser iguales o diferentes uno 5 respecto al otro, igualmente los dos grupos R10 pueden ser iguales o diferentes respecto al grupo R11. Por ejemplo,en –(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13, los dos grupos R12 pueden ser iguales o diferentes uno respecto al otro, y los dos grupos R13 pueden ser iguales o diferentes uno respecto al otro. Igualmente, los dos grupos R12 pueden ser iguales

o diferentes respecto a los dos grupos R13. Además, cuando está sustituido un único átomo con más de un grupo,los grupos en ese átomo pueden ser iguales o diferentes. De esta forma, en –NR10C(O)NR10R11, el R10 y R11 en el 10 mismo nitrógeno pueden ser iguales o diferentes uno de otro. Un grupo “oxo” se refiere a un resto carbonilo tal que alquilo sustituido con oxo se refiere a un grupo cetona.

Un grupo “hidroxi” se refiere a un grupo –OH. Un grupo “alcoxi” se refiere tanto a un grupo –O-alquilo como un grupo –O-cicloalquilo, como se definen en esta invención.

15 Un “alcoxicarbonilo” se refiere a un –C(O)OR. Un “aminocarbonilo” se refiere a un –C(O)NRR’. Un “ariloxicarbonilo” se refiere a –C(O)Oarilo. Un grupo “ariloxi” se refiere tanto a un grupo –O-arilo como a un grupo –O-heteroarilo, como se definen en esta

invención.

20 Un grupo “aralquilo” se refiere a –alquilarilo, donde alquilo y arilo se definen en esta invención. Un grupo “arilsulfonilo” se refiere a un –SO2-arilo. Un grupo “alquilsulfonilo” se refiere a un –SO2-alquilo. Un grupo “heteroariloxilo” se refiere a un grupo heteroarilo con heteroarilo como se define en esta invención. Un grupo “heteroalicicloxi” se refiere a un grupo heteroalicíclico-O con heteralicíclico como se define en esta

invención. Un grupo “carbonilo” se refiere a un –C(=O)R. Un grupo “aldehído” se refiere a un grupo carbonilo donde R es hidrógeno. Un grupo “tiocarbonilo” se refiere a un grupo –C(=S)-R. Un grupo “trihalometanocarbonilo” se refiere a un grupo Z3CC(O), donde Z es halógeno. Un grupo “C-carboxilo” se refiere a un grupo –C(O)OR. Un grupo “O-carboxilo” se refiere a un grupo RC(O)O. Un grupo “ácido carboxílico” se refiere a un grupo C-carboxilo en el que R es hidrógeno. Un grupo “halo” o “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Un grupo “trihalometilo” se refiere a un grupo –CZ3. Un grupo “trihalometanosulfonilo” se refiere a un grupo Z3CS(O)2. Un grupo “trihalometanosulfonamido” se refiere a un grupo Z3CS(O)2NR. Un grupo “sulfinilo” se refiere a un grupo –S(O)R. Un grupo “sulfonilo” se refiere a un grupo –S(O)2R. Un grupo “S-sulfonamido” se refiere a un grupo –S(O)2NR. Un grupo “N-sulfonamido” se refiere a un grupo –NR-S(O)2R. Un grupo “O-carbamilo” se refiere a un grupo –OC(O)NRR’. Un grupo “N-carbamilo” se refiere a un grupo ROC(O)NR. Un grupo “O-tiocarbamilo” se refiere a un grupo –OC(S)NRR’. Un grupo “N-tiocarbamilo” se refiere a un grupo ROC(S)NR’. Un grupo “amino” se refiere a un grupo –NH2 o un grupo –NRR’. Un grupo “C-amido” se refiere a un grupo –C(O)NRR’. Un grupo “N-amido” se refiere a un grupo R’C(O)NR. Un grupo “nitro” se refiere a un grupo –NO2. Un grupo “ciano” se refiere a un grupo –CN. Un grupo “sililo” se refiere a un grupo –Si(R)3. Un grupo “fosfonilo” se refiere a un grupo –P(=O)(OR)2. Un grupo “aminoalquilo” se refiere a un grupo –alquil-NRR’. Un grupo “alquilaminoalquilo” se refiere a un grupo –alquil-NR-alquilo. Un grupo “dialquilaminoalquilo” se refiere a un grupo –alquilN-(alquilo)2. Un “grupo perfluoroalquilo” se refiere a un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado

por átomos de flúor. Compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de susátomos o disposiciones de sus átomos en el especio se denominan “isómeros”. Los isómeros que difieren en ladisposición de sus átomos en el espacio se denominan “estereoisómeros”. Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno de otro se denominan “diastereómeros” y aquellos que son imágenes especulares nosuperponibles uno de otro se denominan “enantiómeros”. Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, porejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero se puedecaracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por la reglas de secuenciación R y S40 de Cahn y Prelog, o por la forma en la que la molécula rota el plano de la luz polarizada y se designa como dextrorotatorio o levorotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-), respectivamente). Un compuesto quiral puede existir bien como enantiómero individual o bien como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene igualesproporciones de los enantiómeros se denomina una “mezcla racémica”. Las fórmulas químicas designadas en esta 15

invención pueden mostrar el fenómeno de tautomería e isomería estructural. Esta invención abarca cualquier formatautomérica o isomería estructural y mezclas de las mismas que posean la capacidad de modular la actividad de c-Met y no está limitada a una forma tautomérica o isomería estructural cualquiera. Esta invención abarca cualquierforma tautomérica o isomería estructural y mezclas de las mismas que posean la capacidad de modular la actividadde c-Met y no se encuentra limitada a una forma tautomérica o isómera estructural cualquiera.

Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos se pueden producir por tanto como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que seindique de otra forma, la descripción o denominación de un compuesto particular en la memoria descriptiva y reivindicaciones se pretende que incluya tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otra forma,de las mismas. Los procedimientos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómerosson bien conocidos en la técnica (véase descripción en el capítulo 4 de “Advanced Organic Chemistry”, cuartaedición, J. March, John Wiley and Sons, Nueva York, 1992). Por tanto, esta invención también abarca cualquierforma estereoisomérica, sus enantiómeros correspondientes (isómeros d- y l- o (+) y (-)) y diastereómeros del mismo, y mezclas de los mismos, que poseen la capacidad de modular la actividad de c-Met y no está limitada a una forma estereoisómera cualquiera.

Los compuestos de fórmula (I) pueden mostrar los fenómenos de tautomería e isomería estructural. Por ejemplo, loscompuestos descritos en esta invención pueden adoptar una configuración E o Z en torno a un enlace doble opueden ser una mezcla de E y Z. Esta invención abarca cualquier forma tautomérica o isomérica estructural y mezclas de las mismas que posean la capacidad de modular la actividad de c-Met y no está limitada a alguna formatautomérica o isomérica estructural.

Está contemplado que los compuestos de la fórmula (I) serían metabolizados por enzimas en el cuerpo del organismo, tal como humano, generándose un metabolito que puede modular la actividad del c-Met.

Estos compuestos de fórmula I que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales básicas con distintoscationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metal alcalino o metalalcalinotérreo y de forma particular las sales de sodio y potasio.

Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por tanto existen en diferentes formasenantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómerosde los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que los pueden usar o contener. Los compuestos de fórmula I pueden también existircomo tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y mezclas de los mismos.

Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos de tratamiento detrastornos proliferativos o de crecimiento celular anormal mediante administración de profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres se puedentransformar en profármacos. Profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena depolipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácido están unidos covalentemente pormedio de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I. Los restos aminoácido incluyen, pero sin limitarse a estos, los 20 aminoácidos de origen natural designados habitualmente por los símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metioninsulfona. Están también abarcados tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, sepueden derivatizar grupos carboxilo libre como amidas o ésteres de alquilo. Se pueden derivatizar grupos hidroxilibres usando grupos que incluyen, pero sin limitarse, a estos hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatosy fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describe en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Se incluyentambién profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino, como también cuando se trate de profármacos decarbonato, ésteres sulfonato, y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También está abarcada la derivatización de gruposhidroxi como (aciloxi)metil- y (aciloxi)etiléteres en los que el grupo acilo puede ser un éster de alquilo, opcionalmentesustituido con grupos incluyendo, pero sin limitarse a estos, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describió anteriormente. Se describen profármacos de este tipo en

J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Se pueden derivatizar también aminas libres como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármaco pueden incorporar grupos que incluyen, pero sin limitarse a estas,funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos presentados en esta invención son a título de ejemplo y no están construidos como limitantes del alcance de la invención.

Se muestra una ruta sintética general hacia los compuestos de la presente invención en el esquema 1. Un especialista en la técnica reconocerá que este esquema general se puede modificar y lograr aún los compuestos dela presente invención. Los grupos Ra, Rb, Rc, Rd y Re mostrados en el esquema 1 incluyen, pero sin limitarse a estos, sustituyentes descritos en este documento en relación con la presente invención. Además se describen procedimientos adicionales ejemplo para la preparación de los compuestos de la invención en los ejemplos nolimitantes siguientes.

Esquema 1

En un aspecto, esta invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos defórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se ha preparado una forma física única de la base libre 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-etanol. Se muestra en la tabla 1 siguiente datos tabulados del patrón de difracción de rayos X en polvo(PXRD) de la forma polimorfa 1 de la base libre. Véase el procedimiento 42 siguiente.

Tabla 1: tabulación de datos de PXRD para forma 1 de la base libre 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol.

28 (º)

Valor D Intensidad de pico (recuentos) Intensidad de pico (%)

5,8

15,1648 2244 100

11,6

7,6345 641 28,5

13,6

6,4963 1153 51,4

15,5

5,7308 2058 91,7

16,2

5,4736 1600 71,3

23,4

3,7947 527 23,5

27,6

3,235 519 23,1

Se ha preparado una única forma física de la sal mesilato de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin5-il)-pirazol-1-il]-etanol. Se muestra los datos tabulados del patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de laforma polimorfa 1 de la sal mesilato en la tabla 2 siguiente. Véase el procedimiento 42 siguiente.

15 Tabla 2: tabulación de datos de PXRD para la forma 1 de la sal mesilato de 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol.

28 (º)

Valor D Intensidad (recuentos) de pico Intensidad de pico (%)

12,3

7,1688 579 60,1

14,8

5,9761 577 59,9

17,7

4,9997 498 51,6

18,3

4,8401 964 100

19,3

4,5913 715 74,1

23,1

3,851 570 59,1

24,9

3,5698 503 52,2

Es también un aspecto de esta invención que un compuesto descrito en ella, o su sal, se pueda combinar con otrosagentes químioterapéuticos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos anteriormente. Porejemplo, un compuesto o sal de esta invención se podría combinar con agentes alquilantes tales como fluorouracilo(5-FU) sólo o en combinación adicional con leucovorina; u otros agentes alquilantes tales como, sin limitación, otros análogos de pirimidina tales como UFT, capecitabina, gemcitabina y citarabina, los sulfonatos de alquilo, por ejemplo, busulfano (usado en el tratamiento de leucemia granulocítica crónica), improsulfano y piposulfano;aziridinas, por ejemplo, benzodepa, carboquona, meturedepa y uredepa; etileniminas y metilmelaminas, por ejemplo,altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilolmelamina; y las mostazasnitrogenadas, por ejemplo, clorambucilo (usada en el tratamiento de leucemia linfocítica crónica, macroglobulinemia primaria y linfoma no de Hodgkin), ciclofosfamida (usada en el tratamiento de enfermedad de Hodgkin, mielomamúltiple, neuroblastoma, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de pulmón, tumor de Wilm yrabdomiosarcoma), estramustina, ifosfamida, novembriquina, prednimustina y mostaza de uracilo (usada en el tratamiento de trombocitosis primaria, linfoma no de Hodgkin, enfermedad de Hodgkin y cáncer de ovarios); y triazinas, por ejemplo, dacarbazina (usada en el tratamiento de sarcoma de tejido blando).

Igualmente se podría esperar que un compuesto o sal de esta invención tuviese un efecto beneficioso en combinación con otros agentes quimioterapéuticos antimetabolitos tales como, sin limitación, análogos de ácido fólico, por ejemplo metotrexato (usado en el tratamiento de leucemia linfocítica aguda, coriocarcinoma, cáncer demama micosis fungoides, cáncer de cabeza y cuello y sarcoma osteogénico) y pteropterina; y los análogos de purinatales como mercaptopurina y tioguanina que son de uso en el tratamiento de leucemias granulocítica aguda, linfocítica aguda y granulocítica crónica.

Se podría esperar también que un compuesto o sal de esta invención demostrase eficacia en combinación conagentes quimioterapéuticos basados en producto natural tales como, sin limitación, los alcaloides de la vinca, porejemplo, vinblastina (usada en el tratamiento de cáncer de mama y de testículos), vincristina y vindesina; lasepipodofilotoxinas, por ejemplo, etopósido y tenipósido, ambos son útiles en el tratamiento de cáncer de testículos y sarcoma de Kaposi; los agentes quimioterapéuticos antibióticos, por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina,epirubicina, mitomicina (usados para tratar cáncer de estómago, cérvix, colon, mama, vejiga y pancreático),dactinomicina, temozolomida, plicamicina, bleomicina (usados en el tratamiento del cáncer de piel, esófago y tractogenitourinario); y los agentes quimioterapéuticos enzimáticos tales como L-asparaginasa.

Además de lo anterior, se podría esperar que un compuesto o sal de esta invención tenga un efecto beneficioso usado en combinación con los complejos de coordinación de platino (cisplatino, etc.); ureas sustituidas tales como hidroxiurea; derivados de metilhidrazina, por ejemplo, procarbazina; supresores adrenocorticales, por ejemplo,mitotano, aminoglutetimida; y hormonas y antagonistas de hormonas tales como los adrenocorticoesteroides (porejemplo, prednisona), progestinas (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona); estrógenos (por ejemplo,dietilestilbesterol); antiestrógenos tales como tamoxifeno; andrógenos, por ejemplo, propionato de testosterona; e inhibidores de aromatasa (tales como anastrozol).

Finalmente, se podría esperar que la combinación de un compuesto de esta invención sea particularmente efectivaen combinación con mitoxantrona o paclitaxel para el tratamiento de cánceres por tumores sólidos o leucemias tales como, sin limitación, leucemia mielogenosa aguda (no linfocítica).

El anterior procedimiento se puede llevar a cabo en combinación con un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de ciclo celular,enzimas, inhibidores de topoisomersasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas, agentesantiangiogénicos, tales como MMP-2, MMP-9 e inhibidores de COX-2, y anti-andrógenos.

Ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen VioxxTM; CELEBREXTM (alecoxib), valdecoxib, paracoxib, rofecoxiby Cox 189. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de Octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de Marzo de 1996), solicitud depatente europea nº 97304971.1 (presentada el 8 de Julio de 1997), solicitud de patente europea nº 99308617.2(presentada el 29 de Octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de Febrero de 1998), WO 98/03516(publicado el 29 de Enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de Agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el13 de Agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de Agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de Julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicada el 13 de Julio de 1994), publicación de patente europea

931.788 (publicada el 28 de Julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 31 de Mayo de 1990), WO 99/52910(publicado el 21 de Octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de Octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de Junio de 1999), solicitud internacional PCT nº PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de Julio de 1998), solicitudde patente europea nº 99302232.1 (presentada el 25 de Marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretañanúmero 9912961.1 (presentada el 3 de Junio de 1999), solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/148.464(presentada el 12 de Agosto de 1999), patente de Estados Unidos nº 5.863.949 (concedida el 26 de Enero de 1999),patente de Estados Unidos nº 5.861.510 (concedida el 19 de Enero de 1999) y publicación de patente europea

780.386 (publicada el 25 de Junio de 1997) .

Inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad de inhibición de MMP

1. Más preferidos son aquellos que inhiben de forma selectiva MMP-2 y/o MMP-9 relativos a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP11, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención sonAG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los compuestos citados en la siguiente lista:

ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclo-pentil)-amino]propiónico; hidroxiamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfon-ilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; hidroxiamidade ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)becenosulfonilamino]-tetrahidropiran-4-carboxílico; hidroxiamida de ácido (R) 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidropiran-3-carboxílico; hidroxiamida de ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metilbenciloxi)-bencenosulfonil]3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metiletil)amino]propiónico; ácido 3-[[(4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidropiran-4-il)amino]propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1.]octan-3carboxílico; hidroxiamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octan-3carboxílico; e hidroxiamida de ácido (R) 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.

Se pueden usar también en la presente invención otros agentes anti-angiogénesis, incluyendo otros inhibidores deCOX-II y otros inhibidores de MMP.

Se pueden usar también compuestos de fórmula (I) con inhibidores de transducción de señal, tales como agentesque pueden inhibir respuestas de EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos deEGFR, anticuerpos de EGF y moléculas que son inhibidores de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimientoendotelial vascular); e inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas orgánicas o anticuerpos que se unen alreceptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTINTM (Genentech, Inc. de San Francisco Sur, California, Estados Unidos).Los inhibidores del EGFR se describen, por ejemplo, en el documento WO 95/19970 (publicado el 27 de Julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de Abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de Enero de 1998) y lapatente de Estados Unidos nº 5.747.498 (expedida el 5 de Mayo de 1998) y se pueden usar en la presente invenciónaquellas sustancias que se describen aquí.

Agentes de inhibición de EGFR incluyen, pero sin limitarse a estos, los anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR22Mab (ImClone Systems Incorporated de Nueva York, N.Y., Estados Unidos), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. de Annandale, N.J., Estados Unidos), y OLX-103 (Merck & Co. de Whitehouse Station, N.J., Estados Unidos), VRCTC-310 (Ventech Research) y toxina defusión de EGF (Seragen Inc. de Hopkinton, Mass.).

Se pueden usar en la presente invención estos y otros agentes de inhibición de EGFR.

Se pueden combinar también inhibidores de VEGF con un compuesto de fórmula (I). Los inhibidores de VEGF se describen, por ejemplo, en el documento WO 99/24440 (publicado el 20 de Mayo de 1999), solicitud internacionalPCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de Mayo de 1999), en WO 95/21613 (publicado el 17 de Agosto de 1995),WO 99/61422 (publicado el 2 de Diciembre de 1999), patente de Estados Unidos número 5.834.504 (concedida el 10 de Noviembre de 1998), WO 01/60814, WO 98/50356 (publicados el 12 de Noviembre de 1998), patente de EstadosUnidos número 5.883.113 (concedida el 16 de Marzo de 1999), patente de Estados Unidos número 5.886.020(concedida el 23 de Marzo de 1999), patente de Estados Unidos número 5.792.783 (concedida el 11 de Agosto de1998), WO 99/10349 (publicado el 4 de Marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de Septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de Junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de Diciembre de 1998), WO98/02438 (publicado el 22 de Enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de Abril de 1999) y WO 98/02437(publicado el 22 de Enero de 1998) . Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF específicos útiles en lapresente invención son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Wash, Estados Unidos); anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc de San Francisco Sur, California; y angiozima, un ribozima sintético de Ribozyme (Boulder, Colo.)y Chiron (Emeryville, Calif.). Estos y otros inhibidores de VEGF se pueden usar en la presente invención como se describe aquí.

Inhibidores del receptor ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pic), y los anticuerpos monoclonales AR209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de TheWoodlands, Tex., Estados Unidos) y 2B-1 (Chiron), se pueden combinarademás con un compuesto de fórmula (I) por ejemplo, aquellos indicados en el documento WO 98/02434 (publicadoel 22 de Enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de Julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de Julio de1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de Enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de Abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de Julio de 1995), patente de Estados Unidos número 5.587.458 (concedida el 24 deDiciembre de 1996) y patente de Estados Unidos número 5.877.305 (concedida el 2 de Marzo de 1999). Losinhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención se describen también en la solicitud provisional de Estados Unidos número 60/117.341, presentada el 27 de Enero de 1999, y en la solicitud provisional de EstadosUnidos número 60/117.346, presentada el 27 de Enero de 1999, ambos se incorporan en su totalidad a estainvención como referencia. Los compuestos inhibidores del receptor erbB2 y sustancias descritas en las solicitudesPCT, patentes de Estados Unidos y solicitudes provisionales de Estados Unidos anteriormente citadas, así como también otros compuestos y sustancias que inhiben el receptor erbB2, se pueden usar con compuestos de fórmula(I), de acuerdo con la presente invención.

Se pueden usar también compuestos de fórmula (I) con otros agentes útiles en el tratamiento de cáncer incluyendo, pero sin limitarse a estos, agentes capaces de mejorar las respuestas inmunes antitumor, tales como anticuerposCTLA4 (antígeno 4 de linfocito citotóxico), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativostales como otros inhibidores de transferasa de proteína farnesilo, por ejemplo los inhibidores de farnesilproteintransferasa descritos en las referencias citadas en la sección “Antecedentes”, de la patente deEstados Unidos número 6.258.824 B1. Anticuerpos CTLA4 específicos que se pueden usar en la presente invenciónincluyen aquellos descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos número 60/113.647 (presentada el 23 deDiciembre de 1998), sin embargo se pueden usar otros anticuerpos CTLA4 en la presente invención.

El anterior procedimiento se puede llevar a cabo también en combinación con terapia de radiación, en la que lacantidad de un compuesto de fórmula (I) en combinación con la terapia de radiación, es efectiva en el tratamiento delas anteriores enfermedades. El nivel de terapia de radiación administrado se puede reducir hasta una dosis subeficaz cuando se administra en combinación con los compuestos de las realizaciones preferidas de la presenteinvención.

Se conocen en la técnica técnicas para administración de terapia de radiación, y estas técnicas se pueden usar en laterapia de combinación descrita en esta invención. La administración del compuesto de la invención en esta terapiade combinación se puede determinar como se describe en esta invención.

Otro aspecto de la invención va dirigido al uso de compuestos de fórmula (I) en la preparación de un medicamento,que es útil en el tratamiento de una enfermedad mediada por actividad de quinasa Met anormal.

Indicaciones

Para poner en práctica la presente invención se requiere un entendimiento exacto del mecanismo por el cual loscompuestos de la invención, en particular, los compuestos generados in vivo a partir de los compuestos de lainvención, inhiben c-Met. Sin embargo, sin unirse a mecanismo o teoría particular alguna, se cree que loscompuestos interactúan con los aminoácidos en la región catalítica de c-Met. Los compuestos descritos en esta invención puede ser así de utilidad como ensayos in vitro para c-Met así como también mostrar efectos terapéuticosin vivo mediante la interacción con c-Met.

En otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento o prevención de un trastornorelacionado con c-Met mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto deesta invención, o una sal del mismo, a un organismo.

Es también un aspecto de esta invención que una composición farmacéutica que contiene un compuesto de esta invención, o una sal del mismo, se administre a un organismo para el fin de prevenir o tratar un trastorno relacionadocon c-Met.

Esta invención se refiere por tanto a compuestos que modulan la transducción de señal de PK afectando a laactividad enzimática de c-Met, con lo que se interfiere con la señal transducida por c-Met. De forma más particular, la presente invención va dirigida a compuestos que modulan las rutas de transducción de señal mediada por c-Metcomo un enfoque terapéutico para tratar muchos de los cánceres descritos en esta invención.

Es otro aspecto de esta invención un procedimiento para identificar un compuesto químico que module la actividadcatalítica de c-Met. El procedimiento implica poner en contacto células que expresan c-Met con un compuesto deesta invención (o sus sales) y controlar las células en cuanto a cualquier efecto que el compuesto tenga sobre ellas.De forma alternativa, el procedimiento puede implicar poner en contacto la proteína c-Met propiamente (es decir, noen una célula) con un compuesto químico de las realizaciones preferidas de la presente invención y controlar laproteína en cuanto a cualquier efecto que el compuesto tenga sobre ella. El efecto se puede observar bien a simplevista o con el uso de instrumentación. El efecto puede ser, por ejemplo, un cambio o ausencia en el fenotipo celular.El cambio o ausencia de cambio en el fenotipo celular controlado, por ejemplo, puede ser, sin limitación, un cambio oausencia de cambio en la actividad catalítica de c-Met en las células o un cambio o ausencia de cambio en la interacción de c-Met con una pareja de unión natural.

Composiciones farmacéuticas y uso

Se puede administrar un compuesto de la presente invención o una sal fisiológicamente aceptable del mismo comotal a un paciente humano o se puede administrar en composiciones farmacéuticas en las que se mezclan losmateriales anteriores con vehículos o excipiente(s) adecuados. Se pueden encontrar técnicas para formulación y administración de fármacos en “Remington’s Pharmacological Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, Pa., última edición.

Rutas de administración

Las rutas de administración adecuadas pueden incluir, sin limitación, administración por vía oral, intraoral, rectal,transmucosal o intestinal o inyección intramuscular, epicutánea, parenteral, subcutánea, transdérmica, intramedular,intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intravitreal, intraperitoneal, intranasal, intramuscular, intradural,intrarespiratoria, inhalación nasal o inyecciones intraoculares. Las vías preferidas de administración son por vía oraly parenteral.

De forma alternativa, se puede administrar el compuesto de una forma local más que sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente a un tumor sólido, frecuentemente en una formulación para liberación sostenida o de acción prolongada.

Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de liberación de fármaco dirigido, por ejemplo, en unliposoma recubierto con anticuerpo específico de tumor. Los liposomas se dirigirán y serán captados selectivamentepor el tumor.

Composición/formulación

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezcla, disolución, granulación, fabricaciónde grageas, levigación, emulsionamiento, encapsulamiento, atrapamiento, liofilización convencionales o secado porpulverización.

Las composiciones farmacéuticas para uso en los procedimientos de la presente invención se pueden prepararmediante cualquier procedimiento de farmacia, pero todos los procedimientos incluyen la etapa de juntar el principioactivo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En particular, las composicionesfarmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención se pueden formular de forma convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.

Formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, parches,jarabes, elixires, geles, polvos, magmas, tabletas, ungüentos, cremas, pastas, emplastos, lociones, discos, supositorios, pulverizaciones nasales u orales, aerosoles y similares.

Para inyección, los compuestos de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente entampones fisiológicamente compatibles, tales como tampones con o sin una baja concentración de tensioactivo ocodisolvente, o tampón en solución salina fisiológica. Para administración por vía transmucosal, se usan en la formulación penetrantes apropiados a la barrera que se va a permear. Tales penetrantes se conocen por lo generalen la técnica.

Para administración por vía oral, los compuestos se pueden formular mediante combinación de los compuestosactivos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos hacen que loscompuestos de la invención se formulen como comprimidos, píldoras, tabletas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, fangos, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente. Las preparaciones farmacéuticaspara uso por vía oral se pueden preparar usando un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante,y procesando la mezcla de gránulos, tras añadir otros auxiliares adecuados si se desea, para obtener núcleos decomprimidos o grageas. Excipientes útiles son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa,sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de patata y otros materiales tales como gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa,hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinil-pirrolidona (PVP). Si se desea se pueden añadiragentes disgregantes tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico. Se puede usar también unasal tal como alginato de sodio.

Se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados. Para este fin se pueden usar soluciones deazúcar concentradas que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol,polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolvente. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.

Composiciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajustes por presión hechas degelatina, así como también cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol osorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los principios activos en mezcla con una carga talcomo lactosa, un aglutinante tal como almidón y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, de formaopcional, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos se pueden disolver o suspender enlíquidos adecuados, tal como aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos, cremofor, capmul, mono-, di

o triglicéridos de cadena media o larga. También se pueden añadir estabilizantes a estas formulaciones.

Para administración por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención se liberan deforma conveniente en la forma de una pulverización en aerosol usando un envase presurizado o un nebulizador y unpropelente adecuado, por ejemplo, sin limitación, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano

o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede controlar

proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. Se pueden formular cápsulas y cartuchos, porejemplo, de gelatina para uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo del compuesto y unabase de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Los compuestos se pueden formular también para administración por vía parenteral, por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unidad, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos oacuosos, y pueden contener materiales de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersantes.

Composiciones farmacéuticas para administración por vía parenteral incluyen soluciones acuosas de una formasoluble en agua, tal como, sin limitación, una sal, del compuesto activo. De forma adicional, se pueden prepararsuspensiones de los compuestos activos en un vehículo lipófilo. Vehículos lipófilos adecuados incluyen aceitesgrasos tales como aceite de sésamo, ésteres de ácido graso sintéticos tales como oleato de etilo y triglicéridos, omateriales tales como liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias queaumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrán. De formaopcional, la suspensión puede contener también estabilizantes y/o agentes adecuados que aumentan la solubilidadde los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.

De forma alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado,por ejemplo, agua libre de pirógenos, estéril, antes de uso.

Los compuestos se pueden formular también en composiciones para vía rectal tales como supositorios o enemas de retención, usando, por ejemplo, bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otrosglicéridos.

Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos se pueden formular también comopreparaciones de liberación prolongada. Tales formulaciones de actuación prolongada se pueden administrar porimplante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Un compuesto de esta invención se puede formular para esta vía de administración con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en una emulsión con un aceite farmacológicamente aceptable), con resinas de intercambioiónico, o como un derivado poco soluble tal como, sin limitación, una sal poco soluble.

Un ejemplo no limitante de un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrófobos de la invención es un sistemaco-disolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible con agua y una fase acuosa tal como el sistema co-disolvente VPD. VPD es una solución de 3% en p/v de alcohol bencílico, 8%en p/v del tensioactivo no polar polisorbato 80, y 65% en p/v de polietilenglicol 300, llevado hasta volumen con etanolabsoluto. El sistema co-disolvente VPD (VPD:D5W) está constituido por VPD diluido 1:1 con una dextrosa al 5% ensolución de agua. Este sistema co-disolvente disuelve bien los compuestos hidrófobos, y produce de por sí bajatoxicidad tras administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de tal sistema co-disolvente pueden variar deforma considerable sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes del co-disolvente pueden variar: por ejemplo, se pueden usar otros tensioactivos no polares de bajatoxicidad en lugar de polisorbato 80, se puede variar el tamaño de la fracción polietilenglicol, otros polímerosbiocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa.

De forma alternativa se pueden usar otros sistemas de liberación para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Losliposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de portadores o vehículos de liberación para fármacoshidrófobos. Además se pueden usar también diversos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, si bienfrecuentemente al coste de mayor toxicidad.

De forma adicional, los compuestos se pueden liberar usando un sistema de liberación sostenida, tal como matricessemipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido variosmateriales de liberación sostenida y son bien conocidos por los especialistas en la técnica. Las cápsulas deliberación sostenida pueden, en función de su naturaleza química, liberar los compuestos durante unas pocassemanas hasta más de 100 días. En función de la naturaleza química y de la estabilidad biológica del reactivoterapéutico, se pueden usar estrategias adicionales para estabilización de la proteína.

Las composiciones farmacéuticas en esta invención pueden comprender también vehículos o excipientes sólidos ode fase de gel adecuados. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, pero sin limitarse a estos, carbonatode calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales comopolietilenglicoles.

Muchos de los compuestos de modulación de PK de la invención se pueden proporcionar como sales fisiológicamente aceptables en las que el compuesto reivindicado puede formar la especie cargada negativamente ola cargada positivamente. Los ejemplos de sales en las que el compuesto forma el resto cargado positivamenteincluyen, sin limitación, sales de amonio cuaternario (definidos en otro lugar en esta invención), sales tales comoclorhidrato, sulfato, carbonato, lactato, tartrato, maleato, succinato, malato, acetato y metilsulfonato (CH3SO3), en lasque el átomo de nitrógeno del grupo amonio cuaternario es un nitrógeno del compuesto seleccionado de estainvención que ha reaccionado con el ácido apropiado. Sales en las que un compuesto de esta invención forma laespecie cargada negativamente incluyen, sin limitación, las sales de sodio, potasio, calcio y magnesio formadas por la reacción de un grupo ácido carboxílico en el compuesto con una base apropiada (por ejemplo hidróxido de sodio(NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), etc.).

Dosificación

Composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención incluyen composiciones en las que losprincipios activos están contenidos en una cantidad suficiente para conseguir el fin pretendido, es decir, lamodulación de la actividad de PK o el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con PK.

De forma más específica, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad del compuesto efectiva paraprevenir, aliviar, o mejorar los síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se va tratar.

La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva se encuentra dentro de la capacidad de losespecialistas en la técnica, especialmente a la vista de la descripción detallada proporcionada en esta invención.

Para cualquier compuesto usado en los procedimientos de la invención, la cantidad o dosis terapéuticamenteefectiva se puede estimar inicialmente a partir de ensayos en cultivo celular. Entonces, la dosificación se puedeformular para uso en modelos animales de modo que se consiga un intervalo de concentración en circulación queincluye la CI50 según se determina en cultivo celular (es decir, la concentración del compuesto de ensayo queconsigue la mitad de la inhibición máxima de actividad de c-Met). Tal información se puede usar luego paradeterminar de forma más exacta dosis útiles en seres humanos.

La toxicidad y eficacia terapéutica de los compuestos descritos en esta invención se pueden determinar porprocedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, determinandola CI50 y la DL50 (ambas se describen en otra parte en esta invención) para un compuesto determinado. Los datosobtenidos a partir de estos ensayos en cultivo celular y estudios en animales se pueden usar en la formulación de unintervalo de dosificación para uso en humanos. La dosificación puede variar en función de la forma de dosificaciónusada y de la vía de administración usada. La formulación, vía de administración y dosificación exactas pueden serelegidas por el facultativo a la vista del estado del paciente (véase por ejemplo, Fingl, y col., 1975, en “ThePharmacological Basis of Therapeutics”, capítulo 1, p. 1).

La cantidad e intervalo de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles en plasma de laespecie activa que sean suficientes para mantener los efectos de modulación de la quinasa. Estos niveles en plasmase denominan a concentraciones efectivas mínimas (MEC). La MEC variará para cada compuesto pero se puedeestimar a partir de los datos in vitro, por ejemplo, se puede determinar la concentración necesaria para conseguirinhibición del 50 a 90% de una quinasa usando los ensayos descritos en esta invención. Las dosificacionesnecesarias para conseguir la MEC dependerán de las características individuales y de la vía de administración. Sepueden usar ensayo por HPLC o bioensayos para determinar concentraciones en plasma.

Se pueden determinar también intervalos de dosificación usando valores MEC. Los compuestos se deberíanadministrar usando un régimen que mantenga los niveles en plasma por encima de la MEC en el 10-90% del tiempo,preferiblemente entre 30-90% y lo más preferiblemente entre 50-90%. En la actualidad, las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de fórmula I pueden variar de aproximadamente 10 mg/m2 a 1000 mg/m2 al día. Incluso más preferiblemente de 25 mg/m2 a 500 mg/m2.

En casos de administración local o captación selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estarrelacionada con la concentración en plasma y se pueden usar otros procedimientos conocidos en la técnica paradeterminar la cantidad e intervalo de dosificación correctos.

La cantidad de una composición administrada dependerá, por supuesto, del sujeto que se trate, de la gravedad dela aflicción, del modo de administración, del juicio del facultativo que prescriba, etc.

Envasado

Si se desea, las composiciones se pueden presentar en un envase o dispositivo dispensador, tal como un kitaprobado por FDA (Administración de Alimentos y Fármacos), que puede contener una o más formas de dosificaciónunitarias que contienen el principio activo. El envase puede comprender, por ejemplo, lámina de metal o plástico, tal como un envase de ampolla. El envase o dispositivo dispensador pueden ir acompañados de instrucciones para administración. El envase o dispensador también pueden ir acompañados de una nota junto con el recipiente en unaforma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, tal nota es susceptible de aprobación por la agencia en cuanto a la forma de las composiciones o de la administración humana o veterinaria. Dicha nota, por ejemplo, puede ser el etiquetado aprobado por laAdministración de Alimentos y Fármacos americana para prescripción de fármacos o de una inserción en producto aprobada. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un vehículo farmacéuticamente compatible se pueden preparar también dispuestas en un recipiente apropiado, y etiquetado paratratamiento de una afección indicada. Afecciones adecuadas indicadas en la etiqueta pueden incluir tratamiento deun tumor, inhibición de angiogénesis, tratamiento de fibrosis, diabetes y similares.

Ejemplo

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos generales 1 a 39descritos a continuación. Se entenderá por parte de los especialistas en la técnica que los siguientes procedimientosgenerales no son limitativos de la invención. Puede ser posible alterar los disolventes, condiciones y reactivos y

5 cantidades exactos sin efectos perjudiciales. Las realizaciones específicas de la presente invención se resumen en las tablas 1 y 2 siguientes. Los ejemplos 174 y 175 así como también los ejemplos 176 y 177 son enantiómeros individuales. Sin embargo no se determina la estereoquímica exacta.

Difracción de rayos X en polvo (PXRD): los datos de PXRD mostrados en la figura 1 se recogen de acuerdo con elsiguiente protocolo. Se dispuso una muestra (2 mg) en una un portaobjetos de vidrio de microscopio. Se dispuso

10 luego la muestra en un Disover D8 (Bruker AXS Instruments) equipado con un detector GADDS. El sistema usó una fuente de rayos X de cobre mantenida a 40 kV y 40 mA para proporcionar emisión de Cua1 a 1,5406 angstroms. Serecogieron los datos de 4 a 40 º 28 usando adquisición de dos series con 60,1 segundos/serie. Se miden de formatípica los picos de difracción con un error de ± 0,1 grados (28).

Abreviaturas:

15 DCM: diclorometano (también conocido como cloruro de metileno) DMF: N,N-dimetilformamida HPLC: cromatografía líquida de alta resolución (también conocida como cromatografía líquida a alta presión). AcOH: ácido acético HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio

20 DME: dimetiléter EtOAc: acetato de etilo n-BuOH: n-butanol ACN: acetonitrilo MeOH: metanol

25 DMSO: dimetilsulfóxido TEA: trietilamina NMP: N-metil-2-pirrolidona THF: tetrahidrofurano DMAC. Dimetilacetamida

30 CDMT: 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina TFA: ácido trifluoroacético DIPEA: diisopropiletilamina Procedimiento 1:

35 Se añadió a una solución agitada de 6-((6-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b][1,2,4]triazin-3-il)metil)quinolina (0,05 g, 0,15 mmol) en DMF (2 ml) NaH (95%, 0,007 g, 0,26 mmol) en nitrógeno, se agitó la solución durante 30 minutos,luego se añadió 3-(metilsulfoniloxi)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,047 g, 0,18 mmol), se agitó la mezcladurante 24 horas, se purificó mediante HPLC preparativa tras liofilización dio un sólido, este sólido se disolvió enDCM (2 ml), se añadió HCl 4 N (2 ml) a temperatura ambiente, se agitó durante 6 horas, se eliminó el disolvente, se

40 purificó el residuo mediante HPLC preparativa dando una 6-((6-(1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1H

[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)-quinolina sólida (25 mg), rendimiento del 34%.

Procedimiento 2:

Se agitaron 6-((6-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]-triazolo[4,3-b][1,2,4]triazin-3-il)metil)quinolina (0,05 g, 0,15 mmol) y 4(bromometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,052 g, 0,18 mmol) en DMF (2 ml), se añadió Cs2CO3 (0,101 g,0,3 mmol), se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas, se comprobó que se completó la reacción

10 por CLEM, se eliminó el disolvente, se purificó el residuo por HPLC preparativa, tras liofilizar dio un sólido, este sólido se disolvió en DCM (2 ml), se añadió HCl 4 N (1 ml) a temperatura ambiente, se agitó durante 6 horas, seeliminó el disolvente, se purificó el residuo por HPLC preparativa dando una 6-((6-(1-(piperidin-4-ilmetil)-1H-pirazol-4il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)-quinolina sólida (45 mg), rendimiento del 56,2%.

Procedimiento 3:

6-Bromo-N2-(quinolin-6-ilmetil)pirazin-2,3-diamina: se calentó una mezcla de quinolin-6-ilmetanamina (13 g, 82mmol), 3,5-dibromopirazin-2-amina (21 g, 82 mmol) y di-isopropiletilamina (16 ml, 89 mmol) hasta 130º C durantecinco horas. Se diluyó la reacción con diclorometano:etanol (9:1) y se filtró la suspensión resultante. Se lavósecuencialmente el precipitado con agua y éter y se secó con aire dando 6-bromo-N2-(quinolin-6-ilmetil)pirazin-2,3

20 diamina (13 g, 49%).

Procedimiento 4:

6-((6-Bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina: se añadió gota a gota a una mezcla a 6º C de 6bromo-N2-(quinolin-6-ilmetil)pirazin-2,3-diamina (16 g, 48 mmol), AcOH (97 ml) y H2O (97 ml) NaNO2 (4,0 g, 5825 mmol) en H2O (12 ml) durante 15 minutos. Después de 1,5 horas, se añadió gota a gota una mezcla 1:1 de ácido sulfúrico concentrado y agua (6 ml). Después de 1,5 horas se añadieron NaNO2 (0,5 g, 7 mmol) en H2O (2 ml) y una mezcla 1:1 de ácido sulfúrico concentrado y agua (5 ml). Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambientedurante la noche. Se re-enfrió la reacción en un baño de hielo y durante un periodo de 1,5 horas, se añadió unamezcla 1:1 de ácido sulfúrico concentrado y agua (30 ml) y NaNO2 (1,5 g, 22 mmol) en H2O (5 ml). Se añadió gota a 30 gota NaOH 3,75 M acuoso (210 ml) y se filtró la suspensión resultante. Se lavó secuencialmente el precipitado con agua y éter, luego se suspendió en diclorometano:etanol (1:1) y se filtró. Se lavó secuencialmente el filtrado con

Na2CO3 acuoso 1 M y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró mediante evaporación rotatoria dando6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il)metil)quinolina (9,6 g, 58%)-.

Procedimiento 5:

N-(2-(Dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida: se añadió HATU (82 mg, 0,22 mmol) a una mezcla de ácido 4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzoico(75 mg, 0,20 mmol), N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (22 mg, 0,22 mmol) y trietilamina (0,060 ml, 0,43 mmol) en

10 DMF (2,0 ml). Después de agitar durante 18 horas, se repartió la reacción entre diclorometano:etanol (9:1) y agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró por evaporación rotatoria dando 108 mgde material bruto. El material se purificó por HPLC preparativa dando N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-quinolin-6ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida (54 mg, rendimiento del 48%).

Procedimiento 6:

6-((6-(2-Fluorofenil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina: se desgasificó una mezcla de DME (3,0 ml) y Na2CO3 acuoso 1 M (0,88 ml) mediante burbujeo en argón durante 10 minutos. Se transfirió la mezcla mediantejeringuilla a un vial que contiene 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (100 mg, 0,29 mmol),ácido 2-fluorofenilbórico (45 mg, 0,32 mmol) y Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (6,2 mg, 0,01 mmol). Se tapó el vial y se calentó

20 hasta 80º C durante 3,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción bruta con diclorometano luego se lavó con agua. Se secó el diclorometano sobre Na2SO4, se filtró y se concentró mediante evaporación rotativa. Se purificó el residuopor cromatografía en columna usando elución con gradiente de acetato de etilo y diclorometano dando 6-((6-(2fluorofenil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (77 mg, 74%).

Procedimiento 7:

6-((6-(1H-Pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina: se desgasificó una mezcla de DME (3,0 ml)y CsF acuoso 1 M (0,88 ml) mediante burbujeo en argón durante 10 minutos. Se transfirió la mezcla mediante jeringuilla a un vial que contiene 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (100 mg, 0,29 mmol),4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (95 mg, 0,32 mmol) y Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (6,1 mg, 0,01 mmol). Se tapó el vial y se calentó hasta 80º C durante 16 horas. Se añadió agua5ml a la mezcla de reacción bruta y se filtró la suspensión resultante. Se lavó el precipitado con agua y se secó alaire. Se purificó el precipitado por cromatografía en columna usando elución con gradiente de metanol ydiclorometano dando 6-((6-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (60 mg, 62%).

Procedimiento 8:

N-(Piperidin-4-il)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida: se añadió ácido trifluoroacético (0,33 ml, 4,2 mmol) a una solución de 4-(4-(3-quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5

10 il)benzamido)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (72 mg, 0,13 mmol) en DCM (1,0 ml). Después de 96 horas se concentró la reacción mediante evaporación rotatoria. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa dando N(piperidin-4-il)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida (7 mg, rendimiento del 25%).

Procedimiento 9:

15 6-((6-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina: se calentó una mezcla de 6-((6bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)-quinolina (50 mg, 0,15 mmol), 4-metil-1H-imidazol (36 mg, 0,44 mmol) y CsF (25 mg, 0,16 mmol) en acetonitrilo (1,45 ml) en un microondas a 160º C durante 20 minutos. Se diluyóla reacción con agua (5 ml) y se filtró la suspensión resultante. Se lavó el precipitado con agua y luego se purificópor cromatografía en columna usando elución con gradiente de metanol y diclorometano dando 6-((6-(4-metil-1H

20 imidazol-1-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (28 mg, rendimiento del 56%).

Procedimiento 10:

Etapa 1:

Se calentó una mezcla de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, (200 mg, 0,5862 mmol),

25 carbonato de potasio (243 mg, 1,76 mmol) y (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (218 mg, 1,17 mmol) en 2propanol (6 ml) en el microondas a 80º C durante 20 minutos. Se dejó enfriar la mezcla y se recogieron los sólidospor filtración luego se purificaron por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloroformo/acetato de etilo (25-75%)dando el producto deseado, A (239 mg, 91%).

Etapa 2:

30 Se añadió a una solución de (1R)-3-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)ciclopentilcarbamato de terc-butilo, A (100 mg, 0,224 mmol) en diclorometano (2,2 ml) ácido clorhídrico (4 N en dioxano 560 1l, 2,24 mmol).

Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas se diluyó la reacción con diclorometano y se desactivócon bicarbonato de sodio saturado (aproximadamente 5 ml). Se separó la fase orgánica y se concentró dando elproducto deseado, B (65 mg, 84%).

Procedimiento 11:

Se calentó una mezcla de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (50 mg, 0,15 mmol), carbonato de potasio (81 mg, 0,59 mmol) y (R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (50 mg, 0,44 mmol) en 2-propanol (1,5

10 ml) en el microondas a 60º C durante 10 minutos. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloroformo/amoniaco 7 N en metanol (0,1-3,5%) seguido de una segunda columna eluyendo con cloroformo/metanol (1-7%) dando el producto deseado (21 mg, 36%).

Procedimiento 12:

15 Se desgasificó una solución de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (50 mg, 0,15 mmol), clorhidrato de ácido (4-aminometilfenil)bórico (30 mg, 0,16 mmol), carbonato de sodio 1M (601 1l) en dimetoximetano (1,5 ml) alternando entre vacío y nitrógeno (3 x), luego se añadió Pd(PPh3)2Cl2 y se calentó lamezcla hasta 80º C durante 1,5 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se añadió agua y se agitó. Se filtraron los sólidos, luego se disolvieron en diclorometano (20 ml) que contiene aproximadamente 5 gotas de

20 TFA. Se concentró la solución y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloroformo/amoniaco 7 N en metanol (0,5-7%) dando el producto deseado (26 mg, 48%).

Procedimiento 13:

Se añadió a un recipiente de microondas 3,5-dibromo-pirazin-2-ilamina (2,0 g, 7,9 mmol), sal clorhidrato de C-(2,3

25 dihidro-benzofuran-5-il)-metilamina (2,36 g, 12,7 mmol), trietilamina (2,22 ml, 15,8 mmol), y n-BuOH (6 ml). La suspensión de reacción se irradió a 170º C durante 3 horas. Se eliminó a vacío el nBuOH. Se añadió EtOAc (20 ml) a la mezcla bruta y se lavó con agua (20 ml). Se extrajo de nuevo la fase acuosa (3 x 20 ml). Se secaron losextractos orgánicos sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAc:hexanos

(1:1) dando 6-bromo-N2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)-pirazin-2,3-diamina (2,11 g, rendimiento del 84%).

30 Procedimiento 14:

Se añadió a una solución de 6-bromo-N2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-pirazin-2,3-diamina (1,0 g, 3,12 mmol) en AcOH:H2O (8 ml:8 ml) la solución de NaNO2 (2,12 g, 31,2 mmol) en agua (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura

5 ambiente durante 1 hora, y luego se calentó a 65º C durante 16 horas. Se eliminaron los disolventes y luego se añadieron EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 20 ml). Se secaron los extractoscombinados sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice con EtOAc:hexanosproporcionando 6-bromo-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (543 mg, rendimientodel 52%).

10 Procedimiento 15:

Se añadió a una solución de éster terc-butílico de ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (37 mg, 0,165 mmol) en DMFanhidra (2 ml) NaH (60% en aceite, 7 mg, 0,18 mmol). Se agitó la solución a 23º C durante 15 minutos. Se añadió 6bromo-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (50 mg, 0,15 mmol) y se sometió a

15 microondas la solución de reacción a 100º C durante 30 minutos. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Se secaron los extractos combinados con Na2SO4, y se concentraron proporcionando éster terc-butílico de ácido {(R)-1-[3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il]-pirrolidin-3il}carbámico (67 mg, rendimiento del 99%).

Procedimiento 16:

Se añadió a una solución de éster terc-butílico de ácido {(R)-1-[3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il]-pirrolidin-3-il}carbámico (67 mg, 0,15 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) HCl 4M/dioxano gotaa gota (2 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se decantó la fase orgánica y se purificóel sólido bruto con una HPLC preparativa de fase inversa eluyendo con acetonitrilo-agua que tiene 0,1% de ácido

25 acético proporcionando 61 mg de (R)-1-[3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il]pirrolidin-3-ilamina como la sal acetato (rendimiento del 99%).

Procedimiento 17:

Se añadió a una solución de 6-bromo-1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (50 mg,0,15 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (34 mg, 0,165 mmol), y carbonato de

5 sodio (48 mg, 0,45 mmol) en DME/agua (4 ml/1 ml) desgasificada con N2 Pd(PPh3)2Cl2 (5 mg, 0,008 mmol). Sedesgasificó la solución de reacción con N2 de nuevo y se agitó durante 16 horas a 80º C. Se filtró la mezcla dereacción a través de celite, se concentró y se purificó con una HPLC preparativa de fase inversa eluyendo conacetonitrilo-agua que presenta 0,1% de ácido acético dando 1-(2,3-dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-6-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (12 mg, rendimiento del 24%).

10 Procedimiento 18:

Se añadió a una suspensión de 6-[6-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,3]triazolo[[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina (50 mg, 0,15mmol) y Cs2CO3 (50 mg, 0,15 mmol) en DMF (2 ml) 2,2-dimetil-oxirano. Se agitó la reacción a 80º C durante 16horas. Se purificó luego la reacción con una HPLC preparativa de fase inversa eluyendo con acetonitrilo-agua que

15 presenta 0,1% de ácido acético dando 2-metil-1-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il]-pirazol-1il]-propan-2-ol (13 mg, rendimiento del 22%).

Procedimiento 19:

Se desgasificó una solución de 6-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinolina (200 mg, 0,586 mmol) en

20 MeOH (10 ml):AcOH (1 ml):EtOAc (1 ml) 3 veces con nitrógeno. Se añadió a esta solución Pd/C (20 mg). Se añadió un globo que contiene hidrógeno mediante una jeringuilla y se dejó agitar la reacción durante 18 horas a temperaturaambiente. No se completó la reacción y se añadió más Pd/C (20 mg) y se agitó durante 18 horas a temperaturaambiente. Se detuvo la reacción cuando la CLEM mostró una relación de 1:1 (producto: material de partida). Se filtró la reacción sobre celite y se lavó con EtOAc (50 ml). Se concentró la solución filtrada y se purificó por cromatografía

25 en columna de gel de sílice Biotage con EtOAc: hexanos dando 30 mg del producto 6-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1ilmetil-quinolina (rendimiento del 20%).

30 Procedimiento 20:

Se añadió a una solución de 6-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinolina (2 g, 5,86 mmol) en ACN (47 ml) (desgasificado 3 veces con nitrógeno) Pd(PPh3)2Cl2 (205 mg, 0,293 mmol), CuI (167 mg, 0,879 mmol) y butil-(1

5 etoxi-vinil)-estannano (5,9 ml, 17,59 mmol). Se sometió la reacción a reflujo durante 4 horas hasta que CL-EM mostró producto completo. Se filtró la reacción sobre un lecho de celite y se lavó con éter (100 ml). Se lavó lasolución con agua (1 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc: hexanos dando 1,05 g del producto 6-[6-(1-etoxi-vinil)-[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina (rendimiento del 55%).

10 Procedimiento 21:

Se añadió gota a gota a una solución de 6-[6-(1-etoxi-vinil)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina (1,0 g, 3,00mmol) en ACN (50 ml) HCl 2 N. Se sometió la reacción a reflujo durante 1 hora, y luego se neutralizó con NaHCO3. Se extrajo la solución con EtOAc (3 x 100 ml) dando el producto 1-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5

15 b]pirazin-5-il)-etanona (950 mg, rendimiento del 99%).

Procedimiento 22:

Se añadió a una solución de 1-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-etanona (100 mg, 0,33 mmol)en THF, MeMgBr (0,260 ml, 0,362 mmol, 1,4 M en tolueno/THF) a 0º C. Se dejó agitar la reacción durante 16 horas

20 a temperatura ambiente. La CL-EM mostró una relación 1:1 (cetona: alcohol), de modo que se añadió otro equivalente de MeMgBr y se agitó la reacción durante unas 16 horas más. Se concentró la reacción bruta y sepurificó por HPLC en C-18 preparativa de fase inversa con elución de ACN-H2O con 0,1% de ácido acético dando 2(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-propan-2-ol (4 mg, rendimiento del 4%).

25 Procedimiento 23:

Se añadió a una solución de 1-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-etanona (150 mg, 0,493 mmol)en MeOH (5 ml), acetato de amonio (76 mg, 0,987 mmol). Se agitó la reacción durante 2 horas a temperatura

5 ambiente. Se añadió cianoborohidruro de sodio (62 mg, 0,987) y se calentó la reacción hasta 70º C durante 16 horas. CL-EM mostró relación de aproximadamente 1:1 de alcohol y amina. Se concentró y purificó la reacción poruna HPLC preparativa en C-18 de fase inversa eluyendo con ACN-H2O que tiene 0,1% de ácido acético dando 1-(3quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-etanol (70 mg) y 1-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5-il)-etilamina (20 mg).

10 Procedimiento 24:

Se irradió una suspensión de éster metílico del ácido 2-metil-2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin5-il)-pirazol-1-il]-propiónico (50 mg, 0,116 mmol) en hidróxido de amonio (2 ml) a 100º C en un microondas durante30 minutos dando la amida primaria y ácido carboxílico (relación 1:1). Se concentró la reacción y se purificó por

15 HPLC Dioxnex dando 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-isobutiramida (20 mg) y ácido 2-metil-2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-propiónico (25 mg).

Procedimiento 25:

Se purificó 1-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina

20 racémica mediante una columna quiral (columna Chiralpak IA 4,6 x 250 mm 5u) eluyendo con MeOH al 50% y un caudal de 2,5 ul/min dando 1-[(S)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina con una rotación óptica de 0,146º en diclorometano (5,6 mg/ml) y 1-[(R)-1-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina con una rotación óptica de 0,26ºen diclorometano (9,32 mg/ml).

25 Procedimiento 26:

En una caja sellada con guantes se añadió lo siguiente a un tubo de reacción Personal Chemistry Microwave de 2,0ml: una barra agitadora triangular, la solución de heterohaluro apropiada en NMP (320 1l, 80 1mol, 1,0 eq., 0,25 M),5 la amina apropiada en NMP (640 1l, 160 1mol, 2,0 eq., 0,25 M) y una solución de TEA en NMP (240 1l, 120 1mol, 1,5 eq., 0,5 M). Se selló el tubo de microondas con un septo, y se calentaron fuera de la caja sellada con guantes las mezclas de reacción en un sintetizador Personal Chemistry Microwave durante 15 minutos a 80º C para aminassecundarias y durante 45 minutos a 80º C para aminas primarias. Se transfirieron las mezclas de reacción a un tubo de ensayo de 10 x 75 mm. Se lavaron los tubos de microondas con DMF (0,5 ml) y la DMF de lavado se combinó

10 con el material originalmente transferido. Se eliminaron los disolventes y se reconstituyeron los residuos en DMSO.

Procedimiento 27:

Síntesis de N-2-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]glicinamida

Se calentó una mezcla de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, (100, 0,293), trietilamina

15 (123 1l, 0,879 mmol), clorhidrato de aminoacetamida (49 mg, 0,44 mmol) en 2-propanol (3,0 ml) en el microondas a 100º C durante 10 minutos, luego 120º C durante 10 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se filtró. Se purificó el precipitado por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de purificación Horizon en unacolumna 12 M eluyendo con cloroformo/amoniaco 7 N en metanol (0,1-10%) dando el compuesto del título (20 mg,20%).

20 Síntesis de (3R)-N-metil-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-amina Etapa 1:

Se calentó una mezcla de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (200 mg, 0,586 mmol),carbonato de potasio (243 mg, 1,76 mmol) y (R) -pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (218 mg, 1,17 mmol) en 2

5 propanol (6,0 ml) en el microondas a 80º C durante 20 minutos. Se dejó enfriar la mezcla y se recogieron los sólidos por filtración, luego se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de purificación Horizon eluyendo con cloroformo/acetato de etilo (25-75%) dando (R)-1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (239 mg, 91%).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,38 (s, 9H), 1,88 - 1,99 (m,1H), 2,10 - 2,22 (m, 1H), 3,44 (dd, J=11,49, 4,42

10 Hz, 1H), 3,61 - 3,73 (m, 3H), 4,12 - 4,23 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,27 (d, J=5,56 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,26 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,33 - 8,38 (m, 1H), 8,89 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H).

Etapa 2:

15 Se añadió a una solución enfriada (0º C) de (R)-1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirrolidin3-ilcarbamato de terc-butilo (111 mg, 0,249 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml), hidruro de sodio (dispersión al 60%en aceite mineral, 15 mg, 0,37 mmol). Después de 30 minutos a 0º C, se añadió gota a gota una solución de yodurode metilo (23 1l, 0,37 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml) durante 15 minutos. Se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente a medida que se iba derritiendo el baño de hielo, se agitó durante la noche, luego se

20 desactivó mediante adición de agua (1,0 ml). Se eliminó el tetrahidrofurano a vacío y se diluyó la solución acuosa restante con acetato de etilo (100 ml). Se lavó la solución orgánica con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secó(MgSO4), se filtró y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida usando un sistema depurificación Horizon en una columna 25S eluyendo con cloroformo/acetona (2-20%) dando metil{(3R)-1-[1-(quinolin6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-il}carbamato de terc-butilo (104 mg, 91%).

25 RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,50 (s, 9H), 2,14 - 2,23 (m, 1H), 2,23 - 2,32 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,54 - 3,64 (m, 1H), 3,80 - 3,90 (m, 2H), 4,95 (ma, 1H), 5,89 (s, 2H), 7,44 (dd, J=8,08, 4,29 Hz, 1H),7,82 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,92 (dd, J=4,17,1,39 Hz, 1H).

30 Etapa 3:

Se añadió a una solución enfriada (0º C) de metil{(3R)-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6

il]pirrolidin-3-il}carbamato de terc-butilo (101 mg, 0,219 mmol) en diclorometano (2,2 ml), ácido clorhídrico (4 N en

5 dioxano, 1,10 ml, 4,39 mmol). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente a medida que se

iba fundiendo el baño de hielo, se agitó durante 3 horas, luego se diluyó con diclorometano (20 ml). Se lavó la

solución orgánica con bicarbonato de sodio saturado (5 ml) y se separó. Se extrajo la solución acuosa con

diclorometano (3 x 20 ml) y se combinaron los extractos orgánicos y se concentraron. Se purificó el producto bruto

por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de purificación Horizon en una columna 12M eluyendo con10 cloroformo/amoniaco 7 N en metanol (0,1-3,5%) dando el compuesto del título como la base libre que se transformó

en la disal de ácido clorhídrico (56 mg, 63%).

Procedimiento 28:

Síntesis de N,N-dimetil-2-{[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]oxi}etanamina

15 Se calentó una mezcla de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, (100, 0,293), trietilamina (123 1l, 0,879 mmol), N,N-dimetiletanolamina (959 1l, 0,586 mmol) en n-butanol (3,0 ml) en el microondas a 120º Cdurante 20 minutos, luego se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida usando unsistema de purificación Horizon en una columna 25S eluyendo con cloroformo/amoniaco 7 N en metanol (0,1-5%)dando el compuesto del título (75 mg, 74%).

20 Procedimiento 29:

Síntesis de 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-carboxamida Etapa 1:

Se calentó una mezcla de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (350 mg, 1,03 mmol),carbonato de potasio (436 mg, 3,16 mmol) y ácido 3-pirrolidincarboxílico (236 mg, 2,05 mmol) en n-butanol (10,0 ml)

5 en el microondas a 120º C durante 60 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtró, se lavó con acetato de etilo, y se concentró el filtrado. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápidausando un sistema de purificación Horizon en una columna 25S eluyendo con cloroformo que contiene ácido acéticoal 0,1%/metanol (0,5-7%) dando ácido 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3carboxílico (152 mg, 39%).

10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,72 - 2,81 (m, 1H), 2,81 – 2,91 (m, 1H), 3,77 – 3,87 (m, 1H), 4,12 – 4,31 (m, 2H), 4,32 – 4,44 (m, 2H), 6,51 (s, 2H), 8,12 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 8,35 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 8,53 (d, J=1,52 Hz, 1H), 8,59 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,95 (dd, J=8,34, 1,01 Hz, 1H), 9,48 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 12,97 (s, 1H).

Etapa 2:

Se añadió a una solución de ácido 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-carboxílico (143 mg, 0,328 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (93 mg, 0,69 mmol) en DMF (4,0 ml), clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (132 mg, 0,690 mmol) seguido de N-metilmorfolina (159 1l, 1,31 mmol). Se agitó la solución resultante durante 4 horas a temperatura ambiente luego se añadió amoniaco (7 N en metanol, 23420 1l, 1,64 mmol) y se agitó la reacción durante la noche. Se añadió a la reacción más 1-hidroxibenzotriazol hidratado, clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida y N-metilmorfolina y se agitó la solución durante 1 hora atemperatura ambiente luego se añadió amoniaco (0,5 N en dioxano). Después de 6 horas se diluyó la solución conmetil-terc-butiléter (100 ml) y se lavó la solución orgánica con bicarbonato de sodio saturado (2 x 20 ml) y salmuera(20 ml). Se combinaron las fases acuosas combinadas y se liofilizaron. Se suspendieron los sólidos resultantes en

25 metanol: cloroformo 1:1, se filtró y se concentró el filtrado. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de purificación Horizon en una columna 40S eluyendo con cloroformo/amoniaco metanólico 7 N(0,1-6%) dando el compuesto del título como la mezcla racémica (86 mg, 70%). Se separó la mezcla por cromatografía SCF dando los enantiómeros puros en ee del 100% (pico 1, 37%; pico 2, 42%).

Procedimiento 30:

30 Síntesis de 4,4-dimetil-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]imidazolidin-2-ona Se añadió a una solución enfriada (0º C) de 2-metil-N-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]propan-1,2-diamina (80 mg, 0,19 mmol) en THF (2,0 ml) y dimetilacetamida (1,0 ml), fosgeno (20% en tolueno, 1101l, 0,21 mmol). Después de 1 hora se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de purificación Horizon en una columna 25S eluyendo con cloroformo/acetato de etilo (35-95%) dando el compuesto del título (37 mg, 52%).

Procedimiento 31:

Síntesis de 6-{[6-(3,3-difluoro-1,3’-bipirrolidin-1’-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]metil}quinolina

Etapa 1:

Se calentó una mezcla de 6-((6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina (5,00 g, 14,7 mmol), pirrolidin-3-ol (2,55 g, 29,3 mmol) y trietilamina (4,09 ml, 29,3 mmol) en 2-propanol (32 ml) en el microondas durante 30 minutos a 70º C en dos viales. Se combinaron las mezclas de reacción y se concentraron. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de purificación Horizon en tres lotes (2 columnas 40 M y 1

15 columna 40S) eluyendo con cloroformo/metanol (0,1-8%). Se disolvió el sólido resultante en cloroformo que contiene metanol al 0,1% (810 ml) y se lavó con agua y agua: salmuera 1:1, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró dando 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-ol (5,08 g, 99%).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,93 – 1,99 (m, 1H), 2,02 - 2,07 (m, 1H), 3,49 – 3,57 (m, 1H), 3,61 – 3,73 (m,3H), 4,39 – 4,50 (m, 1H), 5,04 – 5,15 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,72, 1,89 Hz,

20 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H).

Etapa 2:

Se añadió gota a gota a una solución enfriada (-78º C) de cloruro de oxalilo (1,5 ml, 17 mmol) en diclorometano (15ml) dimetilsulfóxido (2,45 ml, 34,5 mmol) manteniendo la T < -70º C. Después de 30 minutos se añadió una 25 suspensión de 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-ol (1,00 g, 2,88 mmol) en

diclorometano (35 ml) manteniendo la T < -70º C. Después de 1 hora y 15 minutos, se añadió lentamente trietilamina(3,61 ml, 25,9 mmol), se retiró el baño de hielo seco, y se agitó la reacción durante 2 horas. Se desactivó la reaccióncon agua (50 ml), se diluyó con diclorometano (150 ml) y se separó. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2x 50 ml) y se combinaron los extractos orgánicos y se concentraron. Se purificó el producto bruto por cromatografía

5 ultrarrápida usando un sistema de purificación Horizon en una columna 40M eluyendo con cloroformo/metanol (0,58%) dando 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-ona (401 mg, 40%).

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,75 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,00 (t, J=7,58 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,53(dd, J=8,21, 4,17 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,37 (d,J=8,34 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H).

10 Etapa 3:

Se calentó una suspensión de 1-[1-(quinolin-6-ilmetil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-ona (50 mg, 0,15mmol) y 3,3-difluoropirrolidina (42 mg, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano/metanol/dimetilacetamida (1,0 ml cada uno)hasta 80º C durante 2 horas luego se añadió NaBCNH3 (18 mg, 0,29 mmol). Después de 2 horas se enfrió la

15 solución hasta temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de purificación Horizon en una columna 25S eluyendo con cloroformo/acetona (5-50%) seguidode una segunda columna en un cartucho 12M eluyendo con cloroformo/acetato de etilo (25-100%) dando el compuesto del título (25 mg, 40%).

Procedimiento 32:

20 Síntesis de 7-fluoro-6-{[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]metil}quinolina

Se desgasificó una mezcla de 6-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil]-7-fluoroquinolina (200 mg, 0,557 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-1H-pirazol 8139 mg, 0,668 mmol), y carbonato de sodio (177 mg, 1,67 mmol) en dimetoxietano (4,8 ml) y agua (1,2 ml), alternando entre vacío y nitrógeno (5x). Se añadió25 cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (20 mg, 0,028 mmol) y se desgasificó la mezcla de nuevo (3x). Se sometió a reflujo la mezcla resultante durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Se suspendió elprecipitado en metanol/cloroformo 1:1, se filtró y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en metanol/cloroformocon ácido trifluoroacético y se purificó por cromatografía ultrarápida usando un sistema de purificación Horizon enuna columna 25M eluyendo con cloroformo/amoniaco 7 N en metanol (0,1-10%). Se disolvió el sólido resultante en

30 metanol/cloroformo y se filtró a través de celite dando el compuesto del título (161 mg, 80%).

Síntesis de 6-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil]-7-fluoroquinolina: Etapa 1:

Se calentó una mezcla del compuesto A (90 g, 0,60 mol), glicerol (1800 g, 1,9 mol), sulfato ferroso (27 g, 0,0954

15 mol), nitrobenceno (99 ml, 0,95 mol) y ácido sulfúrico concentrado (261 ml, 4,77 mol) a 130º C durante 14 horas. Se dejó enfriar la mezcla resultante hasta temperatura ambiente y se basificó hasta pH aproximadamente 8 consolución de NH3 al 28%. Se extrajo la mezcla resultante con CH2Cl2 (1000 ml x 3). Se evaporó las fases orgánicascombinadas y se secó el residuo a vacío dando el compuesto B bruto, que se purificó por cromatografía en columna(gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo = 1:10) dando el compuesto B (56 g, 51,9%) como un sólido amarillo.

20 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 8,929 (dd, 1H), 8,072 (m, 2H), 7,813 (d, 1H), 7,397 (dd, 1H).

Etapa 2:

Se desgasificó una suspensión del compuesto B (25 g, 0,11 mol) y CuCN (12 g, 0,14 mol) en DMF (400 ml) mediante paso a su través de N2, luego se añadió Pd(PPh3)4 (6,5 g, 0,0056 mol). Se calentó la mezcla de reacción

25 hasta 120º C durante 12 horas. Se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente y se evaporó DMF a vacío. Se vertió el residuo en agua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (1000 ml x 2). Se evaporaron las fases orgánicascombinadas y se secó el residuo a vacío dando el compuesto bruto C, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo = 1:15) dando el compuesto C (9 g, 47,6%) como un sólido amarillo.

RMN 1H (400 MHz, MeOH) 5 9,014 (dd, 1H), 8,664 (d, 1H), 8,495 (d, 1H), 7,981 (d, 1H), 7,626 (dd, 1H). Etapa 3:

Se agitó una mezcla del compuesto C (18 g, 0,105 mol) y Ni Raney (40 g) en NH3-EtOH saturado (2 l) en 1 atm

5 (101,33 kPa) de H2 a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró el filtrado a vacío dando el compuesto bruto D (17 g, 92,4%) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin purificación.

RMN 1H (400 MHz, MeOH) 5 8,726 (s, 1H), 8,373 (d, 1H), 7,867 (d, 1H), 7,506 (d, 1H), 7,386 (dd, 1H), 3,966 (s, 2H).

10 Etapa 4:

Se calentó una mezcla del compuesto D (17 g, 0,0966 mol), compuesto G (129 g, 0,116 mol) y DIPEA (18,6 ml,0,106 mol) en DMF (320 ml) a 130º C durante 14 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperaturaambiente y se evaporó la DMF a vacío. Se vertió el residuo en agua helada y se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Se

15 lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío dando el compuesto E bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo = 1:5) dando el compuesto E (10 g, 29,8%) como un sólido amarillo.

RMN 1H (400 MHz, MeOH) 5 9,091 (dd, 1H), 8,920 (d, 1H), 8,339 (d, 1H), 7,908 (dd, 1H), 7,221 (s, 1H), 4,916 (d, 2H).

20 Etapa 5:

Se añadió gota a gota a una suspensión del compuesto E (10 g, 0,0288 mol) en AcOH (200 ml) y agua (200 ml) una solución de NaNO2 (3 g, 0,0433 mol) en agua (5 ml) a 0º C. Después de la adición se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 4 horas. Luego se concentró la mezcla a vacío y se añadió HBr (12 ml) a la mezcla. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se desactivó la mezcla de reacción mediante adición de agua5 (300 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (200 ml x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con Na2CO3 acuoso saturado (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío dando el compuesto F bruto. Se pre-purificó el compuesto F bruto por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/éter de petróleo =1:5) y se lavó el producto con MeOH (20 ml) y se secó dando el compuesto F (3,1 g, 30,0%) como un sólido amarillo.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 8,901 (dd, 1H), 8,761 (s, 1H), 8,101 (d, 1H), 7,776 (s, 1H), 7,752 (d, 1H), 7,393 (dd, 10 1H), 6,107 (s, 2H).

Etapa 6:

Se desgasificó una mezcla de 6-[(6-cloro[1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-3-il)metil]-7-fluoroquinolina (6) (200 mg, 0,557mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-1H-pirazol (139 mg, 0,668 mmol) y carbonato de sodio (17715 mg, 1,67 mmol) en dimetoxietano (4,8 ml) y agua (1,2 ml) mediante alternancia entre vacío y nitrógeno (5x). Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (20 mg, 0,028 mmol) y se desgasificó la mezcla de nuevo (3 x). Sesometió la mezcla resultante a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Se suspendióel precipitado en metanol/cloroformo 1:1, se filtró y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en metanol/cloroformo con ácido trifluoroacético y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un sistema de

20 purificación Horizon en una columna 25M eluyendo con cloroformo/amoniaco 7 N en metanol (0,1-10%). Se disolvió el sólido resultante en metanol/cloroformo y se filtró a través de celite dando el compuesto del título (7) (161 mg,80%).

Procedimiento 33:

Síntesis de 1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-carbonitrilo

Se añadió a una suspensión de 6-[(6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil]quinolina (1,0 g, 2,93 mmol) enDMAC (70 ml) cianuro de cinc (413 mg, 3,52 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción, luego se añadióPdCl2(dppf).CH2Cl2 (240 mg, 0,29 mmol) seguido de trietilamina (0,828 ml) a temperatura ambiente. Se desgasificóde nuevo la mezcla de reacción. Después de calentar a 85º C, se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de

30 celite y se lavó con 5,0 ml de CH2Cl2. Se concentraron los disolventes a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía ultrarrápida en columna eluída con 1-3% de NH3 7 N en MeOH:CH2Cl2 dando el producto deseado (740 mg, 88%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,28 (s, 2H), 7,55 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H),7,81 (dd, J=8,72, 2,15 Hz, 1H), 7,99 - 8,04 (m, 2H), 8,33 – 8,37 (m, 1H), 8,91 (dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), APCI (Mz+1) 288,2.

35 Procedimiento 34:

Síntesis de 1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-carboxilato de metilo Se saturó a una suspensión de 1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-carbonitrilo (280 mg, 0,975mmol) en MeOH (17 ml), H2O (1,0 ml), DMSO (0,1 ml) con HCl (g) a temperatura ambiente. Después de someter a reflujo durante 2,5 horas se detuvo la mezcla de reacción y se eliminaron los disolventes a presión reducida dando

10 un sólido blanquecino que se diluyó luego en CH2Cl2 (100 ml) y se lavó con NaHCO3 saturada (7 ml x 3). Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (4 x 30 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se secaron con K2CO3, se filtraron y seconcentraron. Se purificó el residuo resultante por cromatografía ultrarrápida en columna eluída con 0-3% de NH3 7 N en MeOH:CH2Cl2 dando el producto deseado (200 mg, 64%).

Procedimiento 35:

15 Síntesis de ácido 1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-carboxílico

Se añadió a una suspensión de 1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-carboxilato de metilo (200 mg, 0,624 mmol) en THF (40 ml) enfriada hasta 5º C con baño de hielo, trimetilsilanoato de potasio (80,1 mg, 0,62mmol). Después de agitar durante 20 minutos a 5º C se concentró la mezcla de reacción. Se disolvió el residuo

20 resultante en 7 ml de DMAC y se purificó por columna de fase inversa con 5-75% de TFA al 0,1% en H2O y TFA al 0,1% en ACN dando el producto deseado (100 mg, 66%).

Procedimiento 36:

Síntesis de N-metil-1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-carboxamida

25 Se añadió a una solución de ácido 1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-carboxílico (47 mg, 0,154 mmol) en DMAC (2 ml) y N-metilmorfolina (0,202 ml, 1,84 mmol) CDMT (40,4 mg, 0,23 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 45 minutos, se añadió a la mezcla de reacciónsolución de metilamina 2 M en THF (0,153 ml, 0,31 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16horas se añadió a la mezcla de reacción HATU (58 mg, 0,15 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente

30 durante 30 minutos se añadió a la mezcla de reacción otros 0,2 ml de solución 2 M de metilamina en THF. Después de agitar durante 1,2 horas a temperatura ambiente se detuvo la mezcla de reacción y se purificó por fase inversaeluída con 5-75% de TFA al 0,1% en ACN: TFA al 0,1% en H2O dando el producto deseado (10 mg, 20%).

Procedimiento 37:

Síntesis de 3-[(metilamino)metil]-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-ol

35 Se añadió a una solución de 6-{[6-(1-oxa-5-azaespiro[2,4]hept-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]metil}quinolina(130 mg, 0,36 mmol) en MeOH:DMSO 2:1 (3 ml), metilamina (24,7 mg, 0,80 mmol) y yoduro de potasio (300,4 mg,1,81 mmol) a temperatura ambiente. Después de calentar a 80º C durante 3,5 horas, se enfrió la mezcla de reacción

10 hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía ultrarrápida en columna eluída con 0-5% de NH3 7 N en MeOH:CH2Cl2 dando el producto deseado (35 mg, 25%).

Preparación de 6-{[6-(1-oxa-5-azaespiro[2,4]hept-5-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]metil}quinolina:

Se añadió a un matraz seco a la llama 3N de fondo redondo equipado con un termómetro y un condensador NaH al

15 95% (69 mg, 2,69 mmol) y DMSO anhidro (5,0 ml). Después de agitar durante 2 minutos a temperatura ambiente y a 70º C durante 45 minutos, se enfrió la mezcla de reacción hasta 3º C y se añadió una solución de yoduro detrimetilsulfonio (504,1 mg, 2,47 mmol) en DMSO (3,6 ml). Después de agitar durante 30 minutos a 3º C se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una suspensión de 1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-3-ona (200 mg, 0,58 mmol) en THF:DMSO 1:1 (16 ml). Después de agitar a 0º C durante 3 horas se vertió

20 la mezcla de reacción en agua enfriada con hielo (15 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4 x 60 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó con MgSO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante porcromatografía ultrarrápida en columna eluída con 10% de MeOH:CH2Cl2 dando el producto deseado (130 mg 63%).

Procedimiento 38:

Síntesis de 2-({(3R)-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-il}amino)etanol

Se añadió a una solución de {(3R)-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H-[1,2,3,]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]pirrolidin-3-il}carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,672 mmol) en DMF anhidra (2,0 ml), NaH al 95% (25,4 mg, 1,01 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió a la mezcla de reacción yodoetanol (288,9 mg, 1,68 mmol).Después de agitar a 70º C durante 16 horas se añadió a la mezcla de reacción yodoetanol (288,9 mg, 1,68 mmol).30 Después de agitar a 90º C durante 7 horas y a 105º C durante 32 horas, se desactivó la mezcla de reacción con agua y se filtró. Se extrajo el eluyente con EtOAc:tolueno 2:1 (2 x 30 ml). Se secó la fase orgánica con K2CO3, se filtró y se concentró. Se disolvió el residuo resultante en CH2Cl2 (10 ml) y se añadieron TFA (0,5 ml) y MeOH (1 gota de pipeta). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró la mezcla de reacción. Sepurificó el residuo resultante por columna de fase inversa eluída con TFA al 0,1% en CAN: agua dando el producto

35 deseado (1,6 mg).

Procedimiento 39:

Síntesis de 2-(4-{1-[(7-fluoroquinolin-6-il)metil]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il}-1H-pirazol-1-il)etanol

Se combinaron 7-fluoro-6-{[6-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]metil}quinolina (95 mg, 0,274 mmol)con 2-yodoetanol (378 mg, 2,198 mmol), K2CO3 (75,8 mg, 0,548 mmol), DMAC (95 ml) y se calentaron en un microondas a 120º C durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo resultante porcromatografía ultrarrápida en columna eluída con 0-5% de MeOH:CH2-Cl2 dando el producto deseado como un

10 sólido (33,9 mg, 31%).

Preparación de 7-fluoro-6-{[6-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il]metil}-quinolina.

Se añadió a una suspensión de 6-[(6-bromo-1H-[1,2,3,]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil]-7-fluroroquinolina (250 mg,0,696 mmol) y éster terc-butílico de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-carboxílico (225 mg,15 0,766 mmol) en dimetoxietano (8,0 ml), CsF (317 mg, 2,09 mmol) y agua (1,05 ml) a temperatura ambiente. Después de desgasificar varias veces, se añadió a la suspensión complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloropaladio (II) 1:1 con CH2Cl2 (25,5 mg, 0,04 mmol) y se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción. Después de agitar a 85º Cdurante 16 horas se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se filtró.Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 50 ml), EtOAc (1 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó con

20 K2CO3, se filtró y se combinó con el sólido filtrado inicialmente, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna eluída con 0-7% de CH2Cl2:MeOH dando el producto deseado (220 mg 91%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 8 ppm 6,18 (s, 2 H), 7,53 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 2 H) 7,84 (d,J=11,37 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,41 -8,46 (m, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,92 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1 H), 9,25 (s, 1 H).

25 Procedimiento 40:

Se purificó 1-[1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina racémica con una columna quiral (columna Chiralpak lA 4,6 x 250 mm 51) eluyendo con MeOH al 50% y un caudal de 2,5 1l/min dando 1-[(S)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5

30 b]pirazina con una rotación óptica de 0,146º en diclorometano (5,6 mg/ml) y 1-[(R)-1-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6il)-etil]-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina con una rotación óptica de 0,26º en diclorometano(9,32 mg/ml).

35 Procedimiento 41:

Se añadió a una solución de 6-[(6-bromo-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b][pirazin-1-il)metil]quinolina (100 mg, 0,29 mmol) enDMF anhidra (2,0 ml), 4,4-difluoro-1-[(3S)-pirrolidin-3-il]piperidina (61,2 mg, 0,32 mmol) y K2CO3 (202,5 mg, 1,46mmol). Después de agitar a 100º C durante 16 horas se filtró la mezcla de reacción y se purificó el residuo resultante usando columna de fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua y ácido trifluoroacético. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido (80,4 mg).

Procedimiento 42:

10 Etapa 1: En un matraz de fondo redondo se añadió 4-yodopirazol (10,22 g, 52,70 mmol), Cs2CO3 (20,6 g, 63,2 mmol) y DMFanhidra (100 ml). Se agitó la suspensión a 23º C durante 5 minutos, se añadió 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano(9,95 ml, 63,2 mmol) y se agitó la reacción a 70º C durante 16 horas. Después de enfriar se añadió EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) a la reacción. Se recogió la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Se

5 lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando un aceite pardo oscuro. Se purificó el producto bruto en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexanos dando 4-yodo-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol como aceite amarillo (14,78 g, rendimiento del87%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,89 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,47 - 4,56 (m, 1H), 4,25 - 4,35 (m, 2H), 3,81 - 3,96 (m, 1H), 3,66 - 3,75 (m, 1H), 3,45 - 3,57, (m, J=2,83 Hz, 1H), 3,32 - 3,40 (m, 1H), 1,34 - 1,71 (m, 6H).

10 Etapa 2:

Se añadió a una solución de 4-yodo-1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol (1,0 g, 3,1 mmol) en THF anhidro (8ml), iPrMgCl (2M en THF, 3,10 ml, 6,21 mmol) a 0º C gota a gota en nitrógeno. Se agitó la reacción durante 1 hora a0º C en nitrógeno. Se añadió a la solución 2-metoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,736 g, 4,66 mmol) a 0º15 C y la solución resultante amarilla se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente en nitrógeno. Se desactivó la reacción con solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml). Se añadió EtOAc (50 ml) y solución de NH4Cl acuosa saturada (10 ml). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando el producto bruto como aceite amarillo. Se purificó el aceite en una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc y hexanos dando 1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-4-(4,4,5,5-tetrametil

20 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol como aceite transparente (800 mg, rendimiento del 80%). RMN 1H (300 MHz,DMSO-d6) 8 7,91 (s, 1H), 4,48 - 4,54 (m, 1H), 4,26 - 4,33 (m, 2H), 3,86 - 3,90 (m, 1H), 3,66 - 3,76 (m, 1H), 3,45 3,57 (m, 1H), 3,33 - 3,39 (m, 1H), 1,33 - 1,70 (m, 6H), 1,24 (s, 12H).

Etapa 3:

25 Se añadió a una solución de 6-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinolina (845 mg, 2,48 mmol) en DME (16 ml), 1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (800 mg, 2,48 mmol) y Cs2CO3 (2,42 g, 7,43 mmol) en H2O (4 ml). Se desgasificó la mezcla de reacción y se cargó con nitrógenotres veces. Se añadió el catalizador de paladio Pd(dppf).CH2Cl2 (101 mg, 0,124 mmol), se desgasificó la mezcla dereacción, se cargó con nitrógeno tres veces y se agitó durante 16 horas a 80º C en nitrógeno. Después se filtró la

30 mezcla de reacción sobre un lecho de Celite y se lavó con EtOAc (50 ml) y agua (25 ml). Se extrajo el filtrado con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto con una cromatografía en columna de gel de sílice Biotage (40+S, 0-50% de EtOAc/hexanos 5CV (volumen de columna), 50-100% de EtOAc/hexanos 10CV, 100% de EtOAc 10CV) dando 6-(6{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinolina (910 mg, rendimiento

35 del 81%) como un sólido. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8 9,23 (s, 1H), 8,82 - 8,95 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,28 - 8,45 (m, 2H), 7,92 - 8,08 (m, 2H), 7,77 - 7,90 (m, 1H), 7,53 (dd, J=8,29, 4,14 Hz, 1 H), 6,15 (s, 2H), 4,49 - 4,62 (m, 2H),4,30 - 4,47 (m, 2H), 3,91 - 4,00 (m, 1H), 3,67 - 3,87 (m, J=5,46 Hz, 1H), 3,47 - 3,60 (m, 1H), 3,35 - 3,42 (m,1H), 1,48

-

1,66 (m, 2H), 1,32 - 1,45 (m, 3H).

Etapa 4:

Se añadió a una solución de 6-(6-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-[1,2,3]triazolo[4,5-b]-pirazin-1ilmetil)-quinolina (780 mg, 1,71 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) la solución de HCl de dioxano anhidro (4N, 1,07 ml, 4,275 mmol) gota a gota. Precipitó un sólido blanco. Se obtuvo la mezcla de reacción durante 1 hora y CLEM mostró que se completaba la reacción. Se concentró la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en agua destilada (15 ml). Seajustó la solución a pH 7 con Na2CO3. Se obtuvo un sólido blanquecino que se filtró, se lavó con agua y secó a altovacío durante 1 hora. El sólido se re-cristalizó en EtOH (50 ml) dando 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol (400, rendimiento del 63%) como sólido blanco cristalino con un punto de fusión de

10 222º C. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,22 (s, 1H), 8,89 (dd, J=4,14, 1,70 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,37 (dd, J=8,38, 1,04 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,98 - 8,04 (m, 2H), 7,82 (dd, J=8,67, 2,07 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,29, 4,14 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H) 4,96 (t, J=5,27 Hz, 1H), 4,24 (t, J=5,46 Hz, 2H), 3,78 (c, J=5,46 Hz, 2H).

Etapa 5:

15 En un matraz Erlenmeyer (500 ml) que contenía 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol1-il]-etanol (3,76 mmol, 1,469 g) se añadió EtOH (180 ml). Se calentó la solución hasta que comenzó a hervir (no sedisolvió todo el sólido) y se añadió una solución recién preparada en etanol de ácido metanosulfónico (1,28 M, 3,09ml, 3,95 mmol). Se obtuvo una solución transparente después de la adición del ácido. Después se calentó lasolución hasta ebullición, y se enfrió hasta temperatura ambiente naturalmente con agitación durante la noche. Los

20 pequeños cristales comenzaron a formarse después de enfriar aproximadamente 5 minutos. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se filtró el sólido cristalino, se lavó con una pequeña cantidad de etanol y se secó a alto vacío durante 3 horas. Se obtuvo un sólido cristalino blanco (1,623 g, rendimiento del 92%), punto defusión 202-203º C. Análisis Elemental: calculado: C 51,28%, H 4,30%, N 23,92%; encontrado: C 51,27%, H 4,32%, N 24,04%; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,24 (s, 1H), 9,12 (d, J=4,71 Hz, 1H), 8,79 (d, J=8,48 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H),

25 8,33 (s, 1H), 8,10 - 8,22 (m, 2H), 7,98 - 8,09 (m, 1H), 7,83 (dd, J=8,48, 4,71 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 4,24 (t, J=5,27 Hz, 2H), 3,79 (t, J=5,37 Hz, 2H), 2,32 (s, 3 H).

30 Procedimiento 43:

Se añadió a una solución de éster metílico de ácido [4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-acético (242 mg, 0,60 mmol) en MeOH (4 ml) se añadió una solución recién preparada de LiOH (72 mg,3,02 mmol) en agua (1 ml). Se agitó la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Después se neutralizó la suspensión blanca hasta pH 7 con HCl 1 N y precipitó un sólido blanco. Se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó a alto vacío durante 16 horas dando ácido [4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]acético (131 mg, rendimiento del 56%).

Procedimiento 44:

Etapa 1:

Se añadió a una solución de ácido quinolin-6-carboxílico (10 g, 57,75 mmol) en DMF (200 ml), carbonildiimidazol

15 (10,3 g, 62,5 mmol) en nitrógeno. Se agitó la reacción durante 1 hora. Se añadió a la solución N,Odimetilhidroxilamina (5,6 g, 57,75 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó lareacción con EtOAc (150 ml) y agua (150 ml). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (5 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y se lavaron con agua (3 x 100 ml), salmuera (2 x 100 ml), sesecaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron dando metoxi-metil-amida de ácido quinolin-6-carboxílico

20 (11,97 g, rendimiento del 97%).

Se añadió a una solución de metoximetilamida de ácido quinolin-6-carboxílico (11,97 g, 55,35 mmol) en THF anhidro(200 ml) MeMgBr (1,5 M en THF, 55 ml, 83 mmol) a 0º C en nitrógeno. Se dejó calentar la reacción hasta 48

temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió NH4Cl saturado (20 ml) para desactivar la reacción. Se extrajo luego la solución de reacción con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron dando 1-quinolin-6-il-etanona (9,2 g, 97% de rendimiento).

Etapa 2:

5 Se añadió a una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina en EtOH (150 ml) una suspensión de NaOH (2,4 g, 59,7mmol) en EtOH (25 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se separó porfiltración el precipitado de clorhidrato de sodio. Se añadió una solución de 1-quinolin-6-il-etanona (9,3 g, 54,25 mmol)en EtOH (150 ml). Se agitó la solución de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el EtOH a

10 vacío dando 1-quinolin-6-il-etanona oxima (10,1 g, rendimiento > 99%).

Etapa 3:

Se añadió a una solución de 1-quinolin-6-il-etanona oxima (4,54 g, 24,4 mmol) en EtOH (50 ml), solución en metanolde NH3 (7N, 12 ml, 80 mmol). Se añadió una suspensión de níquel Raney (lavado 3 x con EtOH) de

15 aproximadamente 2 g seguido por un globo de hidrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo el globo de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción sobre un lecho de celite y se concentraron lasaguas el licor madre dando cuantitativamente 1-quinolin-6-il-etilamina (4,1 g).

Etapa 4:

20 Se añadió a una solución de 2-amino-dibromopirazina (5,1 g, 20 mmol) y 1-quinolin-6-il-etilamina (3,43 g, 20 mmol) en n-BuOH (5 ml), DIPEA (10,5 ml, 60 mmol). Se irradió la reacción en un microondas a 225º C durante 1 hora. Seconcentró la mezcla de reacción y se purificó por cromatografía en columna Biotage 40+M 0-50% de EtOAc:hexanos(7 volúmenes de columna), 50-100% (10 volúmenes de columna) y EtOAc con MeOH al 10% dando 5-bromo-N*3*(1-quinolin-6-il-etil)-pirazin-2,3-diamina (2,1 g, 66%).

25 Etapa 5:

Se añadió a una solución de 5-bromo-N*3*-(1-quinolin-6-il-etil)-pirazin-2,3-diamina en DMF anhidra (25 ml),isoamilonitrilo (0,98 ml, 1,2 mmol) a 0º C. Se agitó la reacción a 0ºC durante 5 minutos y después se retiró el baño

5 de hielo y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después se calentó la reacción a 70º C durante 1 hora, se enfrió y se desactivó con solución acuosa saturada de Na2SO3 (10 ml). Se añadieron agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (4 x 100 ml). Se lavaron losextractos orgánicos combinados con NaHCO3 (50 ml) y agua (3 x 50 ml) se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y seconcentraron dando 6-[1-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)-etil]-quinolina (1,56 g, rendimiento del 72%).

10 Etapa 6:

Se purificó 6-[1-(6-bromo[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)-etil]-quinolina racémica sobre una columna SFC quiral usando MeOH y CO2 líquido como sistema de elución dando 6-[(R)-1-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)-etil]quinolina con un [a]D de +204,94º, y 6-[(S)-1-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)-etil]quinolina con un [a]0 de

15 212,73º.

Procedimiento 45:

Etapa 1:

Se añadió a la solución de C-quinazolin-6-il-metilmamina (1,2 g, 7,916 mmol) y 2,06 g de 3,5-dibromo-pirazin-220 ilamina (2,06 g, 7,916 mmol) en n-BuOH (18 ml), diisopropiletilamina (7,0 ml, 40 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción hasta 120º C durante dos días en nitrógeno. Se enfrió la reacción, y se evaporó el n-BuOH directamente con el rotavapor, seguido de la purificación con una columna de gel de sílice obteniendo 5bromo-N*3*-quinazolin-6-ilmetil-pirazin-2,3-diamina (1,02 g, rendimiento del 42%).

Etapa 2:

5 Se añadió a la solución de 5-bromo-N*3*quinazolin-6-ilmetil-pirazin-2,3-diamina (1,02 g) en DMF anhidra (12 ml), isoamilonitrito (0,5 ml, 1,2 eq.) a 0º C gota a gota. Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 5 minutos atemperatura ambiente, y después a 70º C durante tres horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y sedesactivó con 3 ml de Na2SO3 saturado. Se formó un precipitado y se filtró. Se extrajeron las aguas madre conacetato de etilo (2 x 200 ml) dos veces, y los extractos combinados se lavaron dos veces con NaHCO3 saturado (2 x

10 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron obteniendo el producto bruto que se disolvió en MeOH (10 ml) y se formó un precipitado. Se filtró el sólido dando 6-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinazolina(0,112 g, rendimiento del 13%).

Procedimiento 46:

15 Se añadió a la solución de 6-(6-bromo-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil)-quinazolina (100 mg, 0,32 mmol) y 1metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (130 mg, 0,6 mmol) en 5 ml DME, una solución recién preparada de Cs2CO3 (306,9 mg, 0,96 mmol) en agua (0,45 ml) y el catalizador PdCl2(dppf)CH2Cl2 (13 mg, 0,15 mmol). Se desgasificó la mezcla, se cargó con nitrógeno tres veces y se calentó a 85º C durante la noche. Seevaporó el disolvente directamente y se suspendió el producto bruto en CH2Cl2 (5 ml) y se filtró. Se concentraron las

20 aguas madre y se añadió MeOH (2 ml). Se filtró la suspensión y se lavó luego el sólido con éter (2 x 10 ml) dando el producto (37 mg, rendimiento del 37%)

Tabla 3

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

1

6-((6-(1-(Azetidin-3il)-1H-pirazol-4-il)1H-[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 9,27 (s, 1H), 9,12 (s, 1H),8,93 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,55(s, 1H), 8,42 (d, J=7,83 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 5,47 –5,57 (m, 1H), 4,35 – 4,47 (m, 4H). CL-EM 383.

1

2

2-(4-(3-(Quinolin-6ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-1Hpirazol-1il)etanamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 9,26 (s, 1H), 8,92 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H), 8,71 (s,1H), 8,43 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,59, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,91 (s, 2H),7,84 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,45 (t, J=6,06 Hz, 2H), 3,29 – 3,38 (m, 3H). CL-EM 371. 1

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

3

N,N-Dimetil-3-(4-(3- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5

quinolin-6-ilmetil)

ppm 9,47 (s, 1H), 9,24 (s, 1H),

3H

8,94 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H),

[1,2,3]triazolo[4,5

8,70 (s, 1H), 8,44 (d, J=7,83 Hz,

b]pirazin-5-il)-1H

1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d,

pirazol-1-il)propan

J=8,59, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85

1-amina

(dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,30 (t, J=6,69 Hz, 2H), 3,07 (dt, J=10,55, 5,21 Hz, 2H), 2,77 (d, J=4,55 Hz, 6H), 2,16 –2,25 (m, 2H). CL-EM 413. 1

4

6-((6-(1-(Piperidin-4-ilmetil)-1Hpirazol-4-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 9,23 (s, 1H), 8,99 (dd, J=4,29, 1,52 Hz, 1H), 8,70 (s,1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H),8,24 (d, J=9,09, 1H), 8,08 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H),7,90 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,34, 4,55 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,17 (d, J=6,82 Hz, 2H), 3,26 (d, J=12,38 Hz, 2H), 2,80 – 2,91 (m, 2H), 2,17 (s, 1H), 1,68 (d, J=13,39 Hz, 2H), 1,32 – 1,43 (m, 2H). CL-EM 426. 2

5

N,N-Dimetil-2-(4-(3quinolin-6-ilmetil)3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-1Hpirazol-1-il)etanamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 9,51 (s, 1H), 9,27 (s, 1H),8,93 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,43(d, J=8,34 Hz, 1H), 8,05 (d,J=8,59 Hz, 1H), 8,00 (d, J=1,26 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,64 (t, J=6,19 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H),2,83 (s, 6H). CL-EM 399. 2

6

6-((6-(1-(2Metoxietil)-1Hpirazol-4-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 9,23 (s, 1H), 8,92 – 8,97 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,02 – 8,07(m, 2H), 7,88 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,36 (t,J=5,18 Hz, 2H), 3,73 (t, J=5,18Hz, 2H), 3,23 (s, 3H). CL-EM386. 2

7

6-((6-(1-Metil-1Hpirazol-4-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 9,21 (s, 1H), 8,98 (dd, J=4,29, 1,52, 1H), 8,64 (s, 1H),8,52 (d, J =7,83 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,04 – 8,10 (m, 2H), 7,91 (dd,J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,17 (s,2H), 3,94 (s, 3H). CL-EM 342. 2

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

8

6-((6-(1-((R)Pirrolidin-3-il)-1Hpirazol-4-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 9,26 (s, 1H), 9,17 (s, 2H),8,93 – 8,97 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 8,06 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H),7,86 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J=6,19, 4,17, 2,02 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 5,27 – 5,35(m, 1H), 3,69 (dt, J=12,69, 6,41Hz, 1H), 3,58 – 3,64 (m, 1H),3,38 – 3,49 (m, 2H), 2,43 – 2,48(m, 1H), 2,32 – 2,39 (m, 1H),2,30 (s, 1H). CL-EM 397. 2

9

6-((6-(1-((S)Pirrolidin-3-il)-1Hpirazol-4-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 9,26 (s, 1H), 9,16 (s, 2H),8,94 (dd, J=4,29, 1,52 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,42 - 8,47 (m, 2H), 8,06 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,01 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 5,27 – 5,34 (m, J=7,17,7,17, 3,92, 3,73 Hz, 1H), 3,64 –3,73 (m, J=12,73, 6,69, 6,46,6,46 Hz, 1H), 3,57 – 3,64 (m, 1H), 3,38 – 3,49 (m, 2H), 2,46 (d, J=7,33 Hz, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,29 – 2,38 (m, 1H). CL-EM 397. 2

10

N-(Piperidin-4-il)-4(3-(quinolin-6ilmetil)3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,81 – 1,93 (m, 2H), 2,23(d, J=11,37 Hz, 2H), 3,14 (td, J=12,82, 2,91 Hz, 2H), 3,42 –3,52 (m, 2H), 4,16 – 4,25 (m, J=11,05, 11,05, 3,92, 3,79 Hz, 1H), 6,31 (s, 2H), 7,58 (dd,J=8,46, 4,42 Hz, 1H), 7,97 (dd,J=8,84,2,02 Hz, 1H), 8,02- 8,09 (m, 3H), 8,12 (d, J=1,52 Hz, 1H), 8,35 – 8,43 (m, 3H), 8,88 (dd, J=4,42, 1,64 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H). CL-EM 465. 5 & 8

11

N-(2-Aminoetil)-4(3-(quinolin-6ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 3,17 (t, J=5,94 Hz, 2H),3,69 (t, J=6,06 Hz, 2H), 6,30 (s, 2H), 7,57 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,04 – 8,13 (m, 4H), 8,39 (ddd, J=6,69, 2,27, 2,15 Hz, 3H), 8,87 (dd, J=4,42, 1,64 Hz, 1H), 9,43 (s, 1H). CL-EM 425. 5 & 8

12

N-(2(Dimetilamino)etil)N-metil-4-(3(quinolin-6-ilmetil)3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 3,08 (s, 6H), 3,13 (s, 3H),3,52 (t, J=6,19 Hz, 2H), 3,98 (t,J=5,94 Hz, 2H), 6,34 (s, 2H),7,70 – 7,78 (m, 3H), 8,06 – 8,11(m, 1H), 8,11 – 8,16 (m, 1H),8,22 (s, 1H), 8,40 (d, J=8,59 Hz, 2H), 8,66 (d, J=8,08 Hz, 1H), 8,99 (dd, J=4,80, 1,52 Hz, 1H), 9,44 (s, 1H). CL-EM 467. 5

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

13

N-(2(Dimetilamino)etil)4-(3-(quinolin-6ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)benzamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 3,03 (s, 6H), 3,44 (t,J=5,94 Hz, 2H), 3,82 (t, J=5,81Hz, 2H), 6,34 (s, 2H), 7,76 (dd, J=8,34, 4,55 Hz, 1H), 8,06 – 8,11 (m, 3H), 8,12 – 8,17 (m, 1H), 8,23 (d, J=1,52 Hz, 1H), 8,40 (d, J=8,59 Hz, 2H), 8,68 (d,J=7,58 Hz, 1H), 9,00 (dd, J=4,67, 1,64 Hz, 1H), 9,45 (s,1H). CL-EM 453. 5

14

1-(3-(Quinolin-6ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-1Hpirazol-4carboxilato de etilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 1,33 (t, J=7,07 Hz, 3H),4,33 (c, J=7,07 Hz, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,55 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,07 (d, J=1,52 Hz, 1H), 8,35 –8,39 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,91(dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,48 (s, 1H). CL-EM401. 9

15

6-((6-(1-Piperidin-4il)-1H-pirazol-4-il)1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 1,83 (cd, J=12,00, 3,92 Hz, 2H), 2,01 (d, J=10,11 Hz, 2H), 2,57 – 2,68 (m, 2H), 3,07 (d, J=12,63 Hz, 2H), 4,26 – 4,36 (m, J=11,56, 11,56, 4,04, 3,92 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,84 (dd,J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,99 – 8,06 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,38(d, J=8,59 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,90 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,24 (s, 1H). CL-EM 412. 6 & 8

16

6-((6-(4-Metil-1Himidazol-1-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 2,22 (s, 3H), 6,17 (s, 2H),7,55 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,81 – 7,90 (m, 2H), 8,00 – 8,08(m, 2H), 8,38 (d, J=7,58 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,90 (dd,J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,35 (s,1H). CL-EM 343. 9

17

Morfolino(4-(3(quinolin-6-ilmetil)3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)fenil)metanona RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 3,52 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,82 (s,4H), 6,17 (s, 2H), 7,43 (dd,J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,60 – 7,70 (m, 2H), 7,84 – 7,92 (m, 1H), 7,95 (d, J=1,52 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=16,29, 8,46 Hz, 2H), 8,19 (d, J=8,34 Hz, 2H), 8,92 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H). CL-EM 452. 6

18

N-Metil-3-(3(quinolin-6-ilmetil)3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)benzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 2,85 (d, J=4,55 Hz, 3H), 6,32 (s, 2H), 7,68 – 7,78 (m, 2H), 7,98 – 8,07 (m, 2H), 8,16 (d, J=12,13 Hz, 2H), 8,43 (d,J=7,83 Hz, 1H), 8,70 (d,J=18,69 Hz, 3H), 9,06 (d,J=4,55 Hz, 1H), 9,58 (s, 1H).CL-EM 396. 6

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

19

N-Metil-4-(3(quinolin-6-ilmetil)3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)benzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 2,82 (d, J=4,29 Hz, 3H), 6,34 (s, 2H), 7,85 (dd, J=8,21, 4,67 Hz, 1H), 8,02 – 8,13 (m, 3H), 8,19 – 8,30 (m, 2H), 8,40 (d, J=8,34 Hz, 2H), 8,66 (d,J=4,29 Hz, 1H), 8,81 (d, J=8,08 Hz, 1H), 9,13 (d, J=4,55 Hz,1H), 9,59 (s, 1H). CL-EM 396. 6

20

6-((6-(3Metoxifenil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 3,86 (d, J=1,77 Hz, 3H), 6,33 (s, 2H), 7,17 (d, J=8,08Hz, 1H), 7,48 – 7,55 (m, 1H),7,79 – 7,90 (m, 3H), 8,07 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,18 – 8,25 (m, 2H), 8,79 (d, J=8,34 Hz, 1H), 9,12 (d, J=4,80 Hz, 1H), 9,54 (d,J=1,77 Hz, 1H). CL-EM 369. 6

21

6-((6-(4Metoxifenil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 3,86 (s, 3H), 6,29 (s, 2H),7,13 - 7,17 (m, 2H), 7,82 (dd, J=8,34, 4,55 Hz, 1H), 8,05 (dd,J=8,72, 1,90 Hz, 1H), 8,16 – 8,23 (m, 2H), 8,27 – 8,32 (m, 2H), 8,77 (d, J=8,34 Hz, 1H), 9,11 (dd, J=4,67, 1,39 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H). CL-EM 369. 6

22

6-((6-(1H-Pirazol-1il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 6,12 (s, 2H), 6,67 – 6,72 (m, 1H), 7,47 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,94 – 8,01 (m, 3H),8,30 (s, 1H), 8,74 (d, J=2,78 Hz, 1H), 8,83 (dd, J=4,29, 1,77 Hz 1H), 9,38 (s, 1H). CL-EM 329. 9

23

6-((6-(2Fluorofenil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 6,26 (s, 2H), 7,44 – 7,56 (m, 3H), 7,59 – 7,70 (m, 1H),7,85 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,98 – 8,06 (m, 3H), 8,34 – 8,40(m, 1H), 8,90 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,25 (d, J=2,27 Hz,1H). CL-EM 357. 6

24

6-((6-(1H-Pirazol-4il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 6,16 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,84 (dd,J=8,97, 1,64 Hz, 1H), 8,00 – 8,07 (m, 2H), 8,38 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,90 (dd, J=4,17, 1,64, 1H), 9,26 (s, 1H),13,47 (s, 1H). CL-EM 329. 7

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

25

6-((6-(4Fluorofenil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 8,15 (s, 2H), 7,24 7,30 (m, 3H), 7,43(dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,77 Hz, 1H) 8,10 – 8,17 (m, 3H), 8,92 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,18 (s, 1H). CL-EM357. 6

26

6-((6-(4Metilpiperazin-1-il)1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-il)metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,39 (s, 3H), 2,54 – 2,65 (m, 4H), 3,79 – 3,89 (m, 4H), 5,88 (s, 2H), 7,41 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,80 – 7,85 (m, 1H), 8,08 (d, J=8,84, 1H), 8,10 – 8,13 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,88 – 8,98(m, 1H). CL-EM 361. 11

27

RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,50 – 1,62 (m, 2H), 2,01 (d, J=11,87Hz, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,49 –

N,N-Dimetil-1(3

2,60 (m, 1H), 3,04 – 3,14 (m, 11

(quinolin-6-ilmetil)

2H), 4,49 – 4,60 (m, J=13,39

3H-

Hz, 2H), 5,87 (s, 2H), 7,41 (dd,

[1,2,3]triazolo[4,5

J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,78 (dd,

b]pirazin-5

J=8,72, 1,89 1H), 7,83 (s, 1H),

il)piperidin-4-amina

8,08 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,12 (d,J=8,34 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H),8,91 (dd, J=4,04, 1,52 Hz 1H).CL-EM 389.

28

1-(3-(Quinolin-6- RMN 1H (400 MHz,

ilmetil)-3H-

CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,61

[1,2,3]triazolo[4,5

– 1,71 (m, J=12,69, 8,56, 8,56, 11

b]pirazin-5

3,79 Hz, 2H), 1,97 – 2,05 (m,

il)piperidin-4-ol J=9,54, 6,44, 3,54, 3,38, 3,38 Hz, 2H), 2,23 (s, 1H), 3,49 –3,57 (m, 2H), 4,03 – 4,10 (m, J=7,86, 7,86, 3,85, 3,66 Hz, 1H), 4,16 (ddd, J=13,33, 6,63,4,04 Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,45 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,72, 1,89 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (dd, J=12,76, 8,46 Hz, 2H), 8,32 ( (s, 1H), 8,92 (dd, J=4,29, 1,77 Hz 1H). CL-EM 362.

29

(S)-N,N-Dimetil-1- RMN 1H (400 MHz,

(3-(quinolin-6-

CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,95

ilmetil)-3H

– 2,07 (m, 1H), 2,26 – 2,32 (m,

[1,2,3]triazolo[4,5

1H), 2,35 (s, 6H), 2,85 – 2,95

b]pirazin-5

(m, 1H), 3,41 (dd, J=10,36, 11

il)pirrolidin-3-amina

8,59, Hz, 1H), 3,58 (td, J=10,48,7,07 Hz, 1H), 3,81 – 3,92 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,41 (dd,J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,78 - 7,84 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,05 – 8,13 (m, 2H), 8,90 (dd,J=4,17, 1,64 Hz 1H). CL-EM 375.

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

30

(R)-N,N-Dimetil-1- RMN 1H (400 MHz,

(3-(quinolin-6-

CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,94

ilmetil)-3H

– 2,06 (m, 1H), 2,25 – 2,33 (m,

[1,2,3]triazolo[4,5

1H), 2,35 (s, 6H), 2,85 – 2,95

b]pirazin-5

(m, 1H), 3,40 (dd, J=10,48, 11

il)pirrolidin-3-amina

8,46, Hz, 1H), 3,58 (td, J=10,42,7,20 Hz, 1H), 3,81 – 3,91 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,40 (dd,J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,78 - 7,84 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,09(dd, J=17,56, 8,46 Hz, 2), 8,90 (dd, J=4,29, 1,52 Hz 1H). CL-EM 375.

31

Diclorhidrato de (R)-1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H[1,2,3]-triazolo[4,5b]pirazin-5il)piperidin-3-amina RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,71 – 1,82 (m, 2H), 1,88 – 1,98 (m, 1H), 2,12 – 2,21 (m, 1H), 3,41 – 3,47 (m, 1H), 3,51 –3,62 (m, 2H), 4,15 (td, J=8,97, 4,29 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=13,52,3,66 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 8,09 (dd, J=8,34, 5,56 Hz, 1H), 8,21 – 8,27 (m, 2H), 8,35 (s, 1H),8,52 (s, 1H), 9,17 – 9,22 (m, 2H). CL-EM 361. 10

32

Diclorhidrato de (S)-1-(3-(quinolin-6ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)piperidin-3-amina RMN 1H sal clorhidrato (400MHz, MeOD) 5 ppm 0,15 – 0,25 (m, 2H), 0,33 – 0,41 (m, 1H),0,57 – 0,65 (m, 1H), 1,84 – 1,91(m, 1H), 1,94 – 2,06 (m, 2H),2,54 – 2,62 (m, 1H), 2,92 (dd,J=13,39, 3,54 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 6,51 (dd, J=8,46, 5,43 Hz,1H), 6,64 - 6,70 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,59 – 7,64 (m, 2H). CL-EM 361. 10

33

6-((6-(Piperazin-1 (400 MHz, MeOD) 5 ppm 2,90 –

il)-1H

2,95 (m, 4H), 3,76 – 3,81(m,

[1,2,3]triazolo[4,5

4H), 5,93 (s, 2H), 7,52 (dd,

b]pirazin-1

J=8,34, 4,29, Hz, 1H), 7,80 (dd,

il)metil)quinolina

J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,94 (d, 10

J=1,26 Hz, 1H), 7,99(d, J=8,84

Hz, 1H), 8,33 (dd, J=8,34, 0,76

Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,82 (dd,

J=4,29, 1,77 Hz 1H). CL-EM

347.

1(3-(Quinolin-6ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5

(400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm1,30-1,40 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,78-1,87 (m, 2H), 3,12 - 3,22 (m, 2H),

34

il)piperidin-4ilcarbamato de terc-butilo 3,53-3,63 (m, 1H), 4,44 (d,J=13,64 Hz, 2 H), 5,91 (s, 2H), 6,88 (d, J=7,33 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H)7,76 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,52 Hz, 1H), 8,00 (d,J=8,59 Hz, 1H), 8,36 (d, J=7,58 Hz, 1H),8,58 (s, 1 H), 8,89 (dd, J=4,29,1,77 Hz, 1H). CL-EM: 461. 10

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

35

(R)-1-(3-(Quinolin (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,85-

6-ilmetil)-3H

1,96 (m, 1H), 2,19 -2,30 (m,

[1,2,3]triazolo[4,5

1H), 3,37 - 3,44 (m, 1H), 3,63 -

b]pirazin-5

3,72 (m, 2H)

il)pirrolidin-3-amina 3,74 - 3,83 (m, 2H) 5,92 (s, 2H),7,52 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,32 (d, J=7,58 Hz, 1H), 8,81 (ddJ=4,42, 1,64 Hz, 1H). CL-EM347 10

36

(4-(3-(Quinolin-6ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)fenil)metanol (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm4,60 (d, J=5,56 Hz, 2H), 5,37 (tJ=5,68 Hz, 1 H), 6,25 (s, 2H), 7,54 (dt,J=8,34, 2,02 Hz, 3H), 7,86 (dd,J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01-8,05 (m, 2H), 8,28(d, J=8,34 Hz, 2H), 8,38 (d,J=7,33 Hz, 1 H), 8,90 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H), 9,50 (s, 1H). CL-EM 369 12

37

(3-(3-(Quinolin-6ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)fenil)metanol (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm4,62 (d, J=5,56 Hz, 2H), 5,38 (t,J=5,68 Hz, 1H), 6,25 (s, 2 H), 7,52 -7,59 (m, 3H),7,85 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,01 - 8,06 (m, 2H), 8,17 (d, J=6,82 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H),8,38 (d, J=8,34 Hz, 1H) 8,90(dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H). CL-EM 369. 12

38

(4-(3-(quinolin-6ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)fenil)metanamina (400 MHz, MeOD) 5 ppm 3,88(s, 2H), 6,23 (s, 2H), 7,51 - 7,55(m, 3H), 7,91 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,07 (d,J=1,77 Hz, 1H), 8,19 - 8,23 (m, 2H), 8,34 - 8,38 (m, 1H), 8,83 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H). CL-EM368 12

39

�?cido 2-cloro-4-(3(quinolin-6-ilmetil)3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)benzoico (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm6,26 (s, 2 H), 7,43 (d, J=7,83Hz, 1H), 7,54 (dd,J=8,21,4,17Hz, 1H), 7,85 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,05 (d, J=1,52Hz, 1H),8,13 (dd, J=7,96, 1,64 Hz, 1H), 8,19 (d, J=1,77 Hz, 1H), 8,37 (dd, J=8,34, 1,01 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,50 (s, 1H). CL-EM 417 12

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

40

�?cido 3-fluoro-5-(3 (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6,28

(quinolin-6-ilmetil)

(s, 2H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,04

3H-

Hz, 1H), 7,86 (dd, J=8,84, 2,02

[1,2,3]triazolo[4,5-

Hz, 1H), 8,02 (s, 1H) 8,04 - 8,07

b]pirazin-5

(m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,25 -

il)benzoico

8,28 (m, 1H), 8,38 (dd, J=8,21,

0,88 Hz, 1H), 8,90 (dd, J=4,17,

12

1,64 Hz, 1H), 9,60 (s, 1H),

13,55 (s, 1H), CL-EM 401

41

6-Bromo-1-(2,3dihidro-benzofuran-5-ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8,97 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,34, 1,77 Hz, 1H), 6,73 (d,J=8,34 Hz, 1H), 4,48 (t, J=8,72Hz, 2H), 3,11 (t, J=8,72 Hz, 2H).CL-EM 332, 334 14

42

(R)-1-[3-(2,3-Dihidrobenzofuran-5ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il]pirrolidin-3ilamina RMN 1H (400 MHz, DMSO D6)5 ppm 8,17 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,34 Hz, 1H), 6,70 (d,J=8,08 Hz, 1H); 5,56 (s, 2H) 4,47 (t, J=8,72 Hz, 3H), 3,59 - 3,76 (m, 2H),3,26 - 3,41 (m, 2H), 3,11 (t, J=8,72 Hz, 2H), 2,04 - 2,15 (m, 1H), 1,84 - 1,91 (m, 1H), 1,77 - 1,82 (m, 1H). CL-EM 338 16

43

{(R)-1-[3-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il]pirrolidin-3-il}dimetilamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8,20 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,08 Hz, 1H), 6,70 (d,J=8,08 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,47 (t,J=8,72 Hz, 2H), 3,83 - 3,96 (m,1H), 3,75 - 3,84 (m, 1H), 3,43 - 3,58 (m, 2H), 3,11 (t, J=8,72 Hz, 2H), 2,75 - 2,92 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 1 79 1,88 (m, 1 H). CL-EM 366 15

44

1-(2,3-Dihidrobenzofuran5-ilmetil)-6-(1-metil1H-pirazol-4-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 9,17 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 -7,26 (m, 1H), 6,72 (d, J=8,08 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,47 (t,J=8,72 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3H),3,11 (t, J=8,72 Hz, 2H). CL-EM334 17

45

2-Metil-1-[4-(3- RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6)

quinolin-6-ilmetil

5 ppm 9,24 (s, 1H), 8,88 (dd,

3H

J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,56 (s,

[1,2,3]triazolo[4,5

1H), 8,35 - 8,37 (m, 1H), 8,31

b]pirazin-5

(s, 1H), 8,02 (d, J=8,59 Hz, 1H),

il)pirazol-1-il]

7,98 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,82

propan-2-ol

(dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,11 (s,2H), 1,10 (s, 6H). CL-EM 401 18

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

46

6-{6-[1-(2-Pirrolidin1-il-etil)-1H-pirazol4il][1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-ilmetil}quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 9,20 (s, 1H), 8,88 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H), 8,66 (s,1H), 8,34 - 8,38 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,97 - 8,04 (m, 2H),7,82 (dd, J=8,59 2,02 Hz, 1H),7,52 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H),6,14 (s, 2H), 4,29 (t, J=6,44 Hz, 2H), 2,85 t, J=6,44 Hz, 2H),1,59 –1,65 (m, 4H). CL-EM 426 18

47

6-{6-[1-(2-Morfolin4-il-etil)-1H-pirazol4il][1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1ilmetil}quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 9,15 (s, 1H), 8,83 (dd, J=4,04,1,77 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,28 - 8,33 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,92 -7,98 (m, 2H), 7,77 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 4,26 (t, J=6,44 Hz, 2H), 3,44 - 3,49(m, 4H),2,69 (t, J=6,32 Hz, 2H), 2,33 - 2,38 (m, 4H). CL-EM 442 18

48

1{2-[4-(3-Quinolin-6-ilmetil-3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5il)pirazol-1il]etil}pirrolidin-2ona RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 9,21 (s, 1H), 8,88 (dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1H), 8,67 (s,1H),8,36 (d, J=7,33 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,97-8,04 (m, 2H),6,36 (d,8,04 (m, 2H), 7,82 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 4,32 (t, J=5,94 Hz, 2H), 3,60 (t,J=5,94 Hz, 2H), 3,16 (t, J=6,95Hz, 2H), 2,10 (t, J=7,96 Hz, 2H),1,77 - 1,85 (m, J=7,58 Hz, 2H),CL-EM 440 18

49

6-(6-Metil[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-ilmetil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8,78 (s, 1H), 8,35 (d, J=7,58 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,91 (d,J=1,52 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,52 (dd,J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,16 (s,2H), 2,73 (s, 1H).CL-EM 277 17

50

6-(6Vinil)[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1ilmetil)-quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 9,08 (s, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,31 – 8,40 (m, 1H), 8,01 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,52 Hz,1H), 7,79 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=17,56, 10,99 Hz, 1H), 6,58 – 6,64 (m, 1H),6,17 (s, 2H), 5,86 (d, J=11,87 Hz, 1H). CL-EM 289 17

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

51

3-Quinolin-6-ilmetil- RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6)

3H

5 ppm 8,88 (dd, J=4,17, 1,64

[1,2,3]triazolo[4,5-

Hz, 1H), 8,30 – 8,38 (m, 1H),

b]pirazin-5-ilamina

8,02 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz,

1H), 7,78 (d,J=1,52 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,48-7,56 (m, 3H), 5,86 (s, 2 H). CL-EM 278

15

52

6-(6-Etil[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-ilmetil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,34 (d,J=8,34 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,52 (dd,J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,16 (s, 2 H), 3,05 (c, J=7,58 Hz, 2H), 1,31 (t, J=7,58Hz, 3 H), CL-EM 291 17

53

6-[1,2,3]Triazolo[4,5b]pirazin-1-ilmetilquinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8,82 - 9,00 (m, 3H), 8,34 (dd, J=8,56, 1,01 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,81 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,51 Hz,1H), 7,76 (dd, J=8,69, 2,14 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,31 4,28 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H). CL-EM 263 17

54

6-Bromo-1[1-(2,3dihidrobenzo[1,4]dioxin-6il)-etil]-1H[1,2,3]tiazol[4,5b]pirazina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,97 (s, 1H), 6,94 (d J=2,02 Hz, 1H), 6,85 - 6,90 (m, 1H), 6,79 -6,84 (m, 1H), 6,21 - 6,29 (m, J=7,07 Hz, 1H), 2,00 - 2,05 (m, 3H). CL-EM 362, 364 14

55

6-[6-(1-Etoxi-vinil)[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-ilmetil]quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5ppm 9,12 (s, 1H), 8,90 (s, 1H),8,35 (d,J=8,34 Hz, 1H), 7,92 - 8,07 (m, 2H), 7,81 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H),7,54 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,20 (s, 2H), 5,54 (d, J=2,27 Hz, 1H), 4,75 (d, J=2,53 Hz, 1H), 4,03 (c, J=6,99 Hz, 2H), 1,41 (t, J=6,95 Hz, 3H). LC-EM 333 20

56

1-[1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6il)-etil]-6-(1-metil1H-pirazol-4-il)-1H[1,2,3]-triazolo[4,5b]pirazina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 9,16 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,00 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 6,81 (d, J =8,34 Hz, 1H), 6,23 (d, J=7,33 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H),3,94 (s, 3H), 2,07 (d, J=7,33 Hz, 3H). CL-EM 364 17

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

57

Metil-(3-quinolin-6ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5-il)amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8,88 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 - 8,03 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (dd, J=8,59, 1,77 Hz, 1H), 7,52 (dd,J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 5,84 - 5,91 (m, 2 H), 2,88 (dd, J=4,80 Hz, 3H). CL-EM 292 15

58

2-[4-(3-Quinolin-6- RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6)

ilmetil-3H

5 ppm 9,06 – 9,30 (m, 1H), 8,89

[1,2,3]triazolo[4,5

(dd, 4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,64 (s, 18

b]pirazin-5-il)

1H), 8,33 - 8,40 (m, 1H), 8,33

pirazol-1-il]-etanol

(s, 1H), 7,94 - 8,09 (m, 2H),7,82 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,24(t, J=5,31 Hz, 2H), 3,78 (t,J=5,31 Hz, 2H). CL-EM 373

59

1-[4-(3-Quinolin-6- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

ilmetil-3H

5 ppm 9,24 (s, 1H), 8,90 (dd,

[1,2,3]triazolo[4,5

J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,62 (s,

b]pirazin-5-il)

1H), 8,38

pirazol-1-il]-propan

(d, J=7,58 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 18

2-ol

7,93 - 8,08 (m, 2 H), 7,83 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,16 (s, 2 H), 4,88 -5,17 (m, 1H), 3,93 - 4,24 (m, 3 H), 1,08 (d, J=6,06 Hz, 3 H). CL-EM 387

60

1-[(S)-1-(2,3Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-6-(1metil-1H-pirazol-4il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 9,16 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,00 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,34 Hz, 1H), 6,23 (d, J=7,33 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,94 (s, 3H), 2,07 (d, J=7,33 Hz, 3H). CL-EM 364 25

61

6-{6-[(R)-1(Tetrahidro-furan-3il)-1H-pirazol-4il][1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-ilmetil}quinolina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,23 (s, 1H), 8,88 (dd, J=4,14, 1,70 Hz, 1H), 8,72 (s,1H), 8,34 (s, 1H), 8,33 (s, 1H),7,97 - 8,05 (m, 2H), 7,81 (dd,J=8,85, 2,07 Hz, 1H), 7,52 (dd,J=8,19, 4,24 Hz, 1H), 6,15 (s,2H), 5,08 – 5,19 (m, 1H), 3,91 –4,12 (m, 3H), 3,79 - 3,88 (m, J=5,46 Hz, 1H), 2,29 – 2,43 (m, 1H). CL-EM 399 18

62

6-{6-[(S)-1(Tetrahidro-furan-3il)-1H-pirazol-4il][1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-ilmetil}quinolina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,25 (s, 1H), 8,90 (dd, J=4,14, 1,70 Hz, 1H), 8,73 (s,1H), 8,37 (d, J=8,85 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,98 - 8,07 (m, 2H), 7,83 (dd, J=8,67, 2,07 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,29, 4,14 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,09 – 5,20(m, J=7,91 Hz, 1H), 3,94 – 4,07 (m, 3H), 3,80 - 3,91 (m, 1H), 2,26 – 2,44 (m, 2H). CL-EM 399 18

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

63

6-[6-(3,5-Dimetil1H-pirazol-4il)[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1ilmetil]quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,94 (dd, J=4,42, 1,64 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,43 -8,49 (m, 1H), 8,01 - 8,09 (m, 2H), 7,84 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 2,38 (s, 6H).CL-EM 357 17

64

6-[6-(2-Metil-5trifluorometil-2Hpirazol-3-il)[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-ilmetil]quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,39 (s, 1H), 8,82 - 8,97 (m, 1H), 8,31 - 8,44 (m, 1H), 8,10 (d,J=1,77 Hz, 1H), 8,03 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,79 - 7,89 (m, 2H), 7,55 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H),4,22 (s, 3H). CL-EM 411 20

65

Éster metílico del ácido 2-metil-2-[4(3-quinolin-6-ilmetil3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]propiónico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,29 (s, 1H), 8,82 - 8,98 (m, 2H), 8,38 (d, J=7,33 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,99 - 8,06 (m, 2H), 7,83 (dd,J=8,72, 1,89 Hz, 2H), 7,54 (dd,J=8,34, 4,04 Hz, 2H), 6,17 (s,2H),3,64 (s, 3H), 1,85 (s, 6H). CL-EM 429 17

66

Éster metílico del ácido [4-(3quinolin-6-ilmetil3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]-acético RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,24 (s, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,68 (s,1H), 8,33 -8,41 (m, 2 H), 8,02 (d, J=8,84 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,70 (s, 3H). CL-EM401 17

67

2-[4—(3-Quinolin-6-ilmetil-3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]isobutiramida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,29 (s, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,80 (s,1H), 8,35 - 8,42 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 -8,05 (m, 2H), 7,83 (dd, J= 8,72,1,89 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,17 (s,2H), 1,78 (s, 6 H). CL-EM 414 24

68

�?cido 2-metil-2-[4(3-quinolin-6-ilmetil3H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-5-il)pirazol-1-il]propiónico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,25 (s, 1H), 8,88 (dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1H), 8,73 (s,1H), 8,37 (dd, J=8,34, 1,52 Hz, 1H), 8,24 (s,1H), 7,98 - 8,05 (m, 2H), 7,82(dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 1,70 (s, 6H). CL-EM 415 24

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

69

6-[6-(2H-Pirazol-3il)[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-1-ilmetil]quinolina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,53 (s, 1H), 9,45 (s,1H), 8,90 (dd, J=3,96, 1,70 Hz, 1H), 8,36 (d, J=1,32 Hz, 1H), 7,93- 8,11 (m, 2H), 7,85 (dd,J=8,7, 1 88 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,29, 4,14 Hz, 1H), 6,98 -7,11 (m, 1H), 6,21 (s, 2H). CL-EM 329 17

Tabla 4

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

70

1-[1-(Quinolin-6- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

ilmetil)-1H

5 ppm 3,63 - 3,72 (m, 4H), 4,40

[1,2,3]triazolo[4,5

- 4,49 (m, 1H), 5,91 (s, 2H),

-b]pirazin-6

7,54 (dd,

il]pirrolidin-3-ol J=8,52, 4,12 Hz, 1H), 7,77 (dd,J=8,52, 1,92 Hz, 1H), 7,94 (s,1H), 8,02 (d, J=8,52 Hz, 1H), 8,21 (sa,1H), 8,36 (d, J=7,97 Hz, 1H), 8,85 -8,93 (m, 1H) (dosprotones alifáticos no resueltos, debido al pico de agua). CL-EM 348 26

71

N-(2-metoxietil)1-(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,21 (s, 3 H), 3,45 - 3,54 (m, 4H), 5,88 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,92 (d, J=1,26 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz,1H), 8,10 (s, 1H),8 29 (t, J=5,05 Hz, 1H), 8,36 (d, J=7,33 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H). CL-EM335 26

72

N-{(3S)-1-[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-3il}acetamida RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,79 - 1,84 (m, 3H), 3,64 - 3,74 (m, 2H), 3,76 - 3,84 (m, 2H} 4,35 -4,44 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,54(dd, J=8,20, 4,40 Hz, 1H), 7,77 (dd,J=8,20, 2,20 Hz, 1H), 7,95 (s,1H), 8,01 (d, J=8,79 Hz, 1H), 8,16 (sa,1H), 8,22 (sa, 1H), 8,36 (d,J=8,24 Hz, 1H), 8,87 - 8,93 (m, 1H), (dos protones alifáticos no resueltos, debido al pico dedisolvente). CL-EM 389 26

73

2-{Isopropil[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}etanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,20 (d, 6,32 Hz, 6H), 3,54 - 3,66 (m, 4H), 3,87 – 3,96(m, 1H), 5,84 - 5,96 (m, 2H), 7,54 (dd, J=8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,78 (dd, 8,50, 1,80 Hz, 1H),7,98 - 8,03 (m, 2H), 8,35 (d, J=8,52 Hz, 1H), 8,40 - 8,43 (m, 1H), 8,87 - 8,91 (m, 1H), CL-EM 364 26

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

74

2-{Etil[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}etanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,13 (t, J=7,20 Hz, 3H), 3,62 -3,71 (m, 4 H), 5,89 (s, 2 H), 7,54 (dd, J=8,10, 4,37 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,10, 1,95 Hz, 1H), 7,98 -8,01 (m,1H), 8,01 - 8,03 (m, 1H), 8,33 - 8,36 (m, 1H), 8,37 (d, J=5,50 Hz, 1H), 8,89 (d, J=3,57 Hz,1H), (dos protones alifáticos no resueltos, debido al pico deagua). CL-EM 350 26

75

3-Metil-4-[1- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

(quinolin-6

5 ppm 1,38 (d, J=6,59 Hz, 3 H),

ilmetil)-1H

3,52 (sa, 2 H), 5,95 (s, J=5,22

[1,2,3]triazolo[4,5

Hz, 2H), 7,54 (dd, J=8,10, 4,12

-b]pirazin-6-

Hz, 1H), 7,77 26

il]piperazin-2-ona

(dd, J=8,40, 2,00 Hz, 1H), 7,95 -8,03 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,35(d, J=8,24 Hz, 1H), 8,48 – 8,54 (m, 1H), 8,89 (d,J=4,12 Hz, 1H) (tres protonesalifáticos no resueltos, debido al pico de agua). CL-EM 375

76

{(2S)-1-[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-2il}metanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,97 (sa, 2H), 2,03 (sa, 2H), 3,65 (s, 2 H), 5,89 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,10, 3,85 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,10, 2,20 Hz, 1H), 7,96 -8,03 (m, 2H), 8,23 - 8,31 (m, 1H), 8,37 (d,J=7,14 Hz, 1H), 8,86 - 8,94 (m, 1H), (tres protones alifáticos no resueltos, debido al pico deagua). CL-EM 362 26

77

2,2’-{[1(Quinolin-6ilmetil)1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]imino}dietanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,64 (t, J=4,67 Hz, 4H),3,75 (t, J=5,20 Hz, 4H), 5,89 (s, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,54(dd, J=8,10, 4,12 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,24, 1,37 Hz, 1H), 7,99 -8,04 (m, 2H), 8,37 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,40 - 8,43 (m, 1H), 8,87 - 8 92 (m, 1H). CL-EM 366 26

78

2-{Metil[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}etanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,23 (sa, 3H), 3,64 (t, J=5,22 Hz, 2H), 3,75 (t, J=5,22, 0,01 Hz, 2H), 5,90 (s, 2 H), 7,54(dd, J=8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,52 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,01 (d,J=8,52 Hz, 1H), 8,36 (d,J=8,52 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H),8,84 – 8,95 (m, 1H), CL-EM 336 26

79

1-[1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]14-diazepan-5ona RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,65 - 2,74 (m, 2H), 3,83 - 4,06 (m, 2H), 5,93 (s, 2H),7,54 (dd,J=8,20, 3,85 Hz, 1H), 7,61 (sa, 1H), 7,80 (dd, J=8,40, 2,00 Hz, 1H), 7,98 - 8,03 (m, 2H), 8,32 - 8,41 (m, 1H), 8,53 - 8,56 (m, 26

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

1H), 8,85 -8,93 (m, 1H) (cuatro protones alifáticos no resueltos, debido al pico de agua). CL-EM 375

80

{1-[1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]piperidin-4il}metanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,12 - 1,21 (m, 2H), 1,71 -1,80 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,76 (dd,J=8,00, 1,92 Hz, 1H), 7,96 (s,1H), 8,01 (d, J=8,79 Hz, 1H), 8,35 (d,J=7,97 Hz, 1H), 8,52 - 8,57 (m, 1H),8,90 (d, J=4,40 Hz, 1H), (seis protones alifáticos no resueltos, debido al pico de agua). CL-EM 376 26

81

6-({6-[3(Metanosulfonil)pirrolidin-1-il]-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il}metil)quinolina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,10 (s, 3 H), 3,68 - 3,76 (m, 1H), 3,79 - 3,87 (m, 1H), 3,92 -4,09 (m, 2H), 4,11 -4,22 (m, 1H),5,94 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,38, 1,79 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,52 Hz, 1H), 8,24 - 8,31 (m, 1H), 8,36 (d, J=7,97 Hz, 1 H), 8,89 (d, J=4,12 Hz, 1H) (dosprotones alifáticos no resueltos, debido al pico de disolvente). CL-EM 410 26

82

1-Etil-3-metil-4- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

[1-(quinolin-6

5 ppm 1,06 (t, J=7,00 Hz, 3H),

ilmetil)-1H

1,38 (d,

[1,2,3]triazolo[4,5

J=6,59 Hz, 3H), 5,94 (s, 2H),

-b]pirazin-6

7,54 (dd, J=8,20, 4,12 Hz, 1H), 26

il]piperazin-2-ona 7,77 (d, J=8,52 Hz, 1H), 7,96 -8,05 (m, 2H), 8,35 (d, J=7,69 Hz, 1H), 8,47 - 8,54 (m, 1H), 8,86 - 8,92 (m, 1H), (sieteprotones alifáticos no resueltos, debido al pico de agua). CL-EM 403

83

4-[1-(quinolin-6- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

ilmetil)-1H

5 ppm 3,88 - 3,99 (m, J=1,10

[1,2,3]triazolo[4,5

Hz, 2H), 4,21 - 4,32 (m, 2H),

-b]pirazin-6

5,95 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,24,

il]piperazin-2-ona 4,40 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,52 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,02 (d,J=9,61 Hz, 1H), 8,16 - 8,23 (m, 1H), 8,36 (d, J=7,97 Hz, 1H), 8,47 - 8,57 (m, 1H), 8,86 - 8,94 (m, 1H) (dos protones alifáticosno resueltos, debidos al pico deagua). CL-EM 361 26

84

2-{Propil[1- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

(quinolin-6

5 ppm 0,85 (t, J=7,00 Hz, 3H),

ilmetil)-1H

1,52 – 1,63 (m, 2H), 3,57 (t, 26

[1,2,3]triazolo[4,5

J=9,89 Hz, 2H), 3,60 – 3,65 (m,

-b]pirazin-6

2H), 3,69 (t, J=4,94 Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,38,

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

il]amino}etanol

3,98 Hz, 1H), 7,77 (d, J=6,87

Hz, 1H), 7,97 – 8,03 (m, 2H),

8,32 – 8,40 (m, 2H), 8,89 (d,

J=4,12 Hz, 1H). CL-EM 364

85

N-Metil-N-[2(metilsulfonil)etil]-1-(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,01 (s, 3H), 3,49 - 3,51 (m, 2H), 4,07 (d, J=6,59 Hz, 2H), 5,82 – 6,06 (m, 2H), 7,54 (dd, J=8,10, 4,12 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,98 – 8,04 (m, 2H), 8,37 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,39 – 8,42 (m, 1H), 8,90 (d, J=5,77 Hz, 1H) (tres protones alifáticos no resueltos, debidos a los picos de agua y disolvente). CL-EM 398 26

86

1-[1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]piperidin-4carbonitrilo RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,75-1,83 (m, 2H), 1,95 2,02 (m, 2H), 3,58-3,62 (m, 4H), 5,92 -5,94 (m, 2H), 7,54 (dd, J=8,20, 4,12 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,20, 2,00 Hz, 1H), 7,94 - 7,99 (m, 1H), 8,02 (d,J=8,52 Hz, 1H), 8,36 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,51 - 8,61 (m, 1H), 8,83 -8,95 (m, 1H) (un protón alifático noresuelto, debido al pico de disolvente). CL-EM 371 26

87

N-[(5-Etil-1,2,4oxadiazol-3il)metil]-N-metil1-(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,20 (t, J=7,42 Hz, 3H), 2,85 (c, J=7,42 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 5,90 (s,2H), 7,54 (dd, J=8,20, 4,10 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,20, 1,65 Hz, 1H), 7,92 - 7,98 (m, 2H), 8,33 (d, J=7,69 Hz, 1H), 8,49 - 8,54(m, 1H), 8,90 (d,J=4,00 Hz, 1H) (tres protonesalifáticos no resueltos, debido a los picos de agua y disolvente). CL-EM 402. 26

88

1,3-Dimetil-4-[1- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 26

(quinolin-6

5 ppm 1,38 (d, J=6,59 Hz, 3H),

ilmetil)-1H

2,89-

[1,2,3]triazolo[4,5

2,91 (m, 3H), 5,94 (s, 2H), 7,54

-b]pirazin-6

(dd, J=8,20, 4,12 Hz, 1H), 7,78

il]piperazin-2-ona (d, J=8,52 Hz, 1H), 7,94 - 8 05 (m, 2H), 8,35 (d,J=7,97 Hz, 1H), 8,48 - 8,59 (m, 1H), 8,89 (sa, 1H) (cincoprotones alifáticos no resueltos, debido al pico de agua). CL-EM 389

89

1-Metil-4-[1- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

(quinolin-6

5 ppm 2,92 (s, 3 H), 3,46 - 3,54

ilmetil)-1H

(m, 2 H), 4,03 (t, J=5,22 Hz,

[1,2,3]triazolo[4,5

2H), 4,28 - 4,37 (m, 2 H), 5,96

-b]pirazin-6

(s, 2H), 7,54 (dd, J=8,20, 4,40

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

il]piperazin-2-ona

Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,20, 1,92 26

Hz, 1H), 7,96 - 7,99 (m, 1H),

8,02 (d, J=9,06 Hz, 1H), 8,37 (d,

J=7,97 Hz, 1H), 8,53-8,56 (m,

1H),

8,85 - 8,95 (m, 1H). CL-EM 375

90

{3-Metil-1-[1quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]piperidin-3il}metanol RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,73 – 0,91 (m, 3H), 1,22– 1,40 (m, 1H), 1,55 – 1,66 (m, 3H), 3,12 - 3,23 (m, 2 H), 3,59 –3,69 (m, 2H), 3,78 – 3,88 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,38, 3,98 Hz, 1H), 7,77 (dd,J=8,10, 2,33 Hz, 1H), 7,97 (s,1H), 8,01 (d, J=8,79 Hz, 1H), 8,35 (d, J=7,97 Hz, 1H), 8,478,55 (m, 1H),8,84 - 8,94 (m, 1H). CL-EM 390 26

91

N-[(3-Etil-1,2,4oxadiazol-5il)metil]-N-metil1-(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,10 (t, J=7,14 Hz, 3 H), 5,21 (s, 2 H), 5,87 (s, 2 H), 7,54 (dd, J=8,52, 4,40 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,97 Hz, 1H), 7,90 (s, 1 H), 7,94 (d, J=8,24 Hz, 1H),8,32 (d, J=7,42 Hz, 1H), 8,49 –8,60 (m, 1H), 8,84 - 8,94 (m, 1H) (cinco protones alifáticos noresueltos, debido al pico deagua).CL-EM 402 26

92

6-[(6-{4-[2-(1HPirazol-1il)etil]piperidin-1il}-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il)metil]quinolina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (s, 2H), 1,47 - 1,58 (m, 1H), 1,67 – 1,81 (m, 4H),4,16 (t, J=6,87 Hz, 2 H), 5,91 (s,2H), 6,23 (s, 1H), 7,42 (s, 1H),7,54 (dd, J=8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,35 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,51 - 8,58 (m, 1H), 8,85 - 8,92 (m, 1H) (cuatroprotones alifáticos no resueltos, debido a los picos de agua odisolvente) CL-EM 440 26

93

N-Metil-N-[(3piridin-2ilisoxazol-5il)metil]-1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 5,18 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,90 - 6,96 (m, 1H), 7,41 (dd,J=8,24, 3,30 Hz, 1H), 7,47 - 7,53 (m, 1H), 7,74 (dd, J=8,40, 1,60 Hz, 1H), 7,89 (d, J=9,06 Hz, 1H), 7,94 (d,J=6,32Hz, 3H), 8,23 (d, J=7,69 Hz, 1H), 8,54 (d,J=8,20 Hz, 1H), 8,59 - 8,65 (m, 1H), 8,78 - 8,85 (m, 1H) (tresprotones alifáticos no resueltos, debido al pico del agua). CL-EM 450 26

94

{4-Metil-1-[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,73 - 0,91 (m, 3H), 1,22 - 1,40 (m, 1H), 1,55- 1,66 (m, 3H), 3,12 -

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

-b]pirazin-6-il]

3,23 (m, 2H), 3,59 -3,69 (m, 26

piperidin-4

2H), 3,78 - 3,88 (m, 2H), 5,89

il}metanol

(s, 2H), 7,54 (dd, J=8,38, 3,98 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,10, 2,33 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,79 Hz, 1H), 8,35 (d,J=7,97 Hz, 1H), 8,47 - 8,55 (m, 1H), 8,84 - 8,94 (m, 1H) (cuatroprotones alifáticos no resueltos, debido al pico de agua). CL-EM 390

95

N-[(5-Ciclopropil1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-Nmetil-1-(quinolin-6-ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,97 - 1,04 (m, 2H), 1,15 - 1,22 (m, J=7,97, 2,75 Hz, 2H),5,02 (s, 2 H), 5,89 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,20, 4,40 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,42Hz, 1H), 7,89 - 8,00 (m, 2H), 8,32 (d,J=7,69 Hz, 1H), 8,43 - 8,59 (m, 1H), 8,79 - 8 99 (m, 1H) (cuatroprotones alifáticos no resueltos, debido a los picos de disolventey agua). CL-EM 414 26

96

{(2S,4S)-4Fluoro-1-[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-2il}metanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,08- 2,42 (m, 2H), 3,79 - 3,86 (m, 2H), 3,89 - 3,96 (m, 1H), 4,04 -4,14 (m, 1H), 4,37 - 4,48 (m, 1H), 5,02 - 5,10 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,24, 4,40 Hz, 1H), 7,75 -7,83 (m, 1H), 7,96 - 8,07 (m, 2H), 8,32 – 8,43 (m, J=8,24 Hz, 2H), 8,83 – 8,95 (m, 1H). CL-EM 380 26

97

3-Etil-4-[1- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

(quinolin-6

5 ppm 0,85 (t, J=7,14Hz, 3H),

ilmetil)-1H

1,78 - 2,03 (m, 2H), 3,52 -3,66

[1,2,3]triazolo[4,5

(m, 4H),

-b]pirazin-6

4,24 -4,46 (m, 1H), 5,94 (s, 26

il]piperazin-2-ona

2H), 7,54 (dd, 8,24, 4,40 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,20, 2,20 Hz, 1H), 7,95 -8,02 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,49 - 8,56 (m, 1H), 8,86-8,92 (m, 1H). CL-EM 389

98

6-{[6-(1,4,6,7Tetrahidro-5Hpirazol[4,3-c]piridin-5-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il]metil}quinolina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,77 - 2,83 (m, 2H), 4,074,13 (m, 2H), 4,77 - 4,82 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,47 - 7,50 (m, 1H), 7,54 (dd, J=8,20, 4,12 Hz, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 1H), 7,96 -8,04 (m, 2H), 8,37 (d, J=8,36 Hz, 1H), 8,59 - 8,67 (m, 1H), 8,85 - 8,93 (m, 1H), CL-EM 384 26

99

(3R,4R)-1-[1- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

(Quinolin-6

5 ppm 1,34 - 1,47 (m, 1H), 1,87

ilmetil)-1H

-2,00 (m, 1H)

[1,2,3]triazolo[4,5

1H), 3,59 – 3,66 (m, 2H), 3,90

-b]pirazin-6

3,99 (m, 2H), 4,05 -4,14 (m, 26

il]piperidin-3,4

2H), 5,90 (s, 2H), 7,54 (dd,

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

diol

J=8,24, 4,40 Hz, 1H), 7,78 (dd,J=8,20, 1,65 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=8,52 Hz, 1H),8,50 - 8,57 (m, 1H), 8,84 -8,94 (m, 1H). CL-EM 378

100

6-{[6-(3,4,6,7Tetrahidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il]metil}quinolina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,74 - 2,88 (m, 2H), 4,06 -4,20 (m, 2H), 4,73 -4,91 (m, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8, 24,3,85 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,20, 1,92 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,99 -8,09 (m, 2H),8,36 (d, J=7,69 Hz, 1H), 8,63 -8,70 (m, 1H), 8,85 -8,93 (m,1H), CL-EM 384 26

101

4-Metil-1-[1- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

(quinolin-6

5 ppm 1,14 (s, 3H), 1,42 -1,61

ilmetil)-1H

(m, 4H), 4,01 -4,22 (m, 4H),

[1,2,3]triazolo[4,5

5,90 (s, 2H),

-b]pirazin-6

7,54 (dd, J=8,38, 4,26 Hz, 1H), 26

il]piperidin-4-ol

7,76 (d, J=6,32 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,35 (d, =8,52 Hz, 1H), 8,52 -8,57 (m, 1H), 8,86 -8,91 (m,1H), CL-EM 376

102

6-({6-[4-(3-Etil1,2,4-oxadiazol5-il)piperidin-1il]-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il}metil)quinolina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21 (t, 3H), 1,69 -1,83 (m, 2H), 2,09 - 2,17 (m, 2H), 2,40 -2,44 (m, 1 H), 2,65 -2,73 (m, 4H), 4,43 -4,58 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,52(dd, J=8,52, 4,40 Hz, 1H), 7,73 7,85 (m, 1H), 7,95 - 8,09 (m, 2H), 8,29 -8,40 (m, 1H), 8,55 -8,67 (m, 1H), 8,89 (d, J=4,40 Hz, 1H), LC-EM 442 26

103

{1-[1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-2il}metanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,91 – 2,01 (m, 2H), 2,01- 2,11 (m, 2H), 3,61 -3,72 (m, 3H), 4,23 -4,37 (m, 2H), 4,74 -5,04 (m, 1H), 5,89 (s, 2H), 7,46 -7,62 (m, 1H), 7,79 (d, J=6,59 Hz, 1H), 7,94 -8,09 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,89 (s, 1H), LC-EM 362 26

104

3-[(2-Metil-1H- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

imidazol-1

5 ppm 1,91 - 2,01 (m, 1H), 2,12

il)metil]-1-[1

- 2,25 (m, 1H), 2,66 (s, 3H),

(quinolin-6

3,65 -3,93

ilmetil)-1H

(m, J=82,13 Hz, 4H), 4,32 - 4,47 26

[1,2,3]triazolo[4,5

(m, 2H), 5,57 - 5,68 (m, 1H),

-b]pirazin-6

5,92 (s, 2H), 7,50 - 7,66 (m,

il]pirrolidin-3-ol

3H), 7,70 - 7,80 (m, 1H), 7,897,96 (m, 1H), 7,98 -8,06 (m, 1H), 8,20 - 8,28 (m, 1H), 8,31 - 8,40 (m, 1H), 8,90 (s, 1H). CL-EM 442

105

(7R,8aS)-2-[1(Quinolin-6ilmetil)-1H- RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,82 - 2,04 (m, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,66 - 2,70 (m, 2H),

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

[1,2,3]triazolo[4,5

3,14 3,20

-b]pirazin-6

(m, 2H), 3,61 -,3,72 (m, 2H),

il]octahidropirrol[

4,38 - 4,48 (m, 2H), 5,92 - 5,95 26

1,2-a]pirazin-7-ol

(m, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,55 (dd, J=8,52, 3,85 Hz, 1H), 7,73 – 7,83 (m, 1H),7,98 (s, 1H), 8,02 (d, J=8,79 Hz, 1H), 8,33 - 8,41 (m, J=1,37 Hz,1H), 8,53 (s, 1 H), 8,90 (d, J=3,85 Hz, 1H). CL-EM 403

106

2-{3(Hidroximetil)-1[1-(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-6il]pirrolidin-3il}etanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,61 - 1,73 (m, 2H), 1,76 - 1,87 (m, 1H), 1,92 - 2,08 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,65 - 2,70 (m, 2H),3,15 - 3,22 (m, 2H), 3,62- 3,74 (m, 4H), 4,46 - 4,60 (m, 1H), 4,78 – 4,99 (m, 1H), 7,54 (dd,J=8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,71 – 7,80 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,97– 8,06 (m, J=8,52 Hz, 1H), 8,14 - 8,21(m, 1H), 8,29 - 8,40 (m, 1H), 8,89 (s, 1H). CL-EM 406 26

107

{(3R,4R)-3,4dimetil-1-[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-3il}metanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,88 (s, 3H), 0,95 (d, J=6,59 Hz, 4H), 3,08 - 3,24 (m, 2H), 3,62 - 3,70 (m, 2H), 3,80 - 3,95 (m, 2H), 4,80 - 4,93 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,48 - 7,58 (m, 1H),7,72 -7,81 (m, 1H),7,88 - 7,96 (m, 1H), 7,97 -8,05 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,27 -8,40 (m, 1H),8,83 – 8,97 (m, 1H). CL-EM 390 26

108

6-({6[3(Difluorometil)5,6dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il}metil)quinolina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 4,31 (s, 5H), 5,24 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 7,51 - 7,56 (m, 1H), 7,78 -7,83 (m, 1H), 7,99 - 8,04 (m, 2H), 8,35 - 8,39 (m, 1H), 8,70 - 8,77 (m, 1H), 8,89 (d, J=4,12 Hz, 1H). CL-EM 435 26

109

2-(Dimetilamino)2-{1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]piperidin-4il}acetamida RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,24 - 1,37 (m, 2H), 1,68 - 1,77 (m, 1H), 1,86 - 2,00 (m, 1H), 2,27 - 2,36 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,71 – 2,83 (m, 1H), 3,01 – 3,13 (m, 2H),3,18 (s, 2H), 4,55 - 4,68 (m, 2H), 5,86 – 5,96 (m, 2H), 7,51 –7,57 (m, J=4,67 Hz, 1H), 7,74 – 7,79 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,99– 8,04 (m, 1H), 8,33 - 8,38 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,88 - 8,92 (m, 1H). CL-EM 446 26

110

2-{(3R,4S)-4- RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6)

(Hidroximetil)-1

5 ppm 1,46 -1,55 (m, J=7,42

[1-(quinolin-6-

Hz, 1H), 1,63 -1,74 (m, 1H),

ilmetil)-1H

2,38 -2,45 (m,

[1,2,3]triazolo[4,5

2H), 3,61 -3,65 (m, 4H), 3,67 - 26

-b]pirazin-6

3,79 (m, 4H), 4,58 - 4,70 (m,

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

il]pirrolidin-3

1H), 5,87 -5,92 (m, 3H), 7,54

il}etanol

(dd, J=8,24, 4,39 Hz, 1H), 7,75 -7,80 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,52Hz,1H), 8,16 - 8,21 (m, 1H), 8,33 - 8,38 (m, 1H), 8,89 (d, J=4,12 Hz, 1H). CL-EM 406

111

N-(2-{[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino)etil)acetamida RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,72 - 1,87 (m, 3H), 2,40 -2,45 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,54 (dd,J=8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,79 (d, J=6,59 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H),7,96 – 8,08 (m, 3H), 8,19 (s, 1H), 8,36 (d, J=7,97 Hz, 1H), 8,89 (d, J=4,12 Hz, 1H). CL-EM 363 26

112

2-{[1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}butan-1ol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0,85 (t, J=7,28 Hz, 3H), 1,44 - 1,54 (m, 1H), 1,61 - 1,73 (m, 1H), 3,17 - 3,24 (m, 1H), 3,63 - 3,64 (m, 2H), 3,89 - 3,97 (m, 1H), 5,79 - 5,91 (m, 2H), 7,54 (dd, J=8,52, 4,12 Hz, 1H), 7,75 - 7,80 (m, 1H), 7,88 - 7,94 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,52 Hz, 1H), 8,08 -8,12 (m, 1H), 8,33 -8 37 (m, 1H), 8,87 - 8,92 (m, 1H). CL-EM 350 26

113

1-{[1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}propan2-ol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,08 (d, J=5,77 Hz, 3H), 2,41 -2,44 (m, 2H), 3,17 – 3,24(m, 1H), 3,79 - 3,90 (m, 1H), 5,87 (s, 2H),7,54 (dd, J=8,24, 4,40 Hz, 1H), 7,76 (d, J=6,59 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,79 Hz, 1H), 8,10 -8,17 (m, 2H), 8,35 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,90 (d, J=3,85 Hz, 1H). CL-EM 336 26

114

(2R)-1-{[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}propan2-ol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,08 (d, J=6,04 Hz 3H), 3,17 - 3,23 (m, 2H), 3,79 - 3,91 (m, 1H), 4,60 - 5,03 (m, 1H), 5,80 - 5,92 (m, 2H), 7,54 (dd,J=8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,76 (d, J=6,04 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H),8,01 (d, J=8,52 Hz, 1H), 8,10 -8,17 (m, 2H), 8,32 - 8,39 (m,1H), 8,90 (d, J=4,12Hz, 1H). CL-EM 336 26

115

3-({[1-(Quinolin-6-ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5b]pirazin-6il]amino}metil)piridin-2(1H)-ona RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,31 – 4,42 (m. J=5,49 Hz, 2H), 5,85 – 5,89 (m, 2H),7,21 – 7,29 (m, 1H), 7,31 - 7,38 (m, 1H), 7,43 – 7,63 (m, J=8,52. 4,40 Hz, 2H), 7,71 (d, J=6,87 Hz, 1H), 7,90 – 7,99 (m, 2H),8,11 – 8,19 (m, 1H), 8,30 – 8,37(m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,87 – 8,92 (m, 1H), 11,65 (s, 1H). CL-EM 385 26

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

116

(2R)-2-{[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}butan-1ol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0,85 (t, J=7,28 Hz, 3H), 1,44 - 1,54 (m, 1H), 1,61 - 1,73 (m, 1H), 3,17 - 3,24 (m, 1H), 3,63 - 3,64 (m, 2H), 3,89 – 3,97(m, 1H), 5,79 - 5,91 (m, 2H), 7,54 (dd, J=8,52, 4,12 Hz, 1H), 7,75- 7,80 (m, 1H), 7,88 - 7,94 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,00 (d,J=8,52 Hz, 1H), 8,08 -8,12 (m, 1H), 8,33 – 8,37 (m, 1H), 8,87 - 8,92 (m, 1H). CL-EM 350 26

117

(2S)-1-{[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}propan2-ol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,08 (d, J=6,04 Hz, 3H), 3,17 - 3,23 (m, 2H), 3,79 - 3,91 (m, 1H), 4,60 - 5,03 (m, 1H), 5,80 - 5,92 (m, 2H), 7,54 (dd,J=8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,76 (d, J=6,04Hz, 1H), 7,95 (s, 1H),8,01 (d, J=8,52 Hz, 1H), 8,10 -8,17 (m, 2H), 8,32 – 8,39 (m, 1H), 8,90 (d, J=4,12 Hz: 1H). CL-EM 336 26

118

(2S)-2-{[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}propan1-ol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,17 (d, J=6,59 Hz, 3H), 3,16 – 3,23 (m, 1H), 3,61 - 3,67 (m, 2H), 4,01 – 4,12 (m, 1H),5,79 - 5,91 (m, 2H), 7,54 (dd,J=8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,75 – 7,79 (m, 1H), 7,93 - 8,03 (m, 3H), 8,05 - 8,08 (m, 1H), 8,33 - 8,38 (m, 1H), 8,88 - 8,91 (m, J=1,65 Hz, 1H). CL-EM 336 26

119

[(1S,6R)-6-{[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}ciclohex-3-en-1il]metanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,03 - 2,18 (m, 3H), 2,24 - 2,33 (m, 1H), 2,41 - 2,44 (m, 2H), 3,16 -3,24 (m, 2H), 4,39 - 4,47 (m, 1H), 5,56 - 5,63 (m, 1H), 5,68 - 5,76 (m, 1H), 5,84 - 5,92 (m, J=7,42 Hz, 2H), 7,54 (dd, J=8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,75 - 7,83 (m, 2H), 7,96 - 8,03 (m, 2H), 8,17 -8,21 (m, 1H), 8,32 –8,38 (m,1H), 8,90 (d, J=4,40 Hz, 1H), CL-EM 388 26

120

(2R)-2-{[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}propan1-ol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,17 (d J=6,59 Hz, 3H), 3,16 - 3,23 (m, 1H), 3,61 - 3,67 (m, 2H), 4,01 - 4,12 (m, 1H), 5,79 – 5,91 (m, 2H), 7,54 (dd,J=8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,75 - 7,79 (m, 1H), 7,93 - 8,03 (m, 3H), 8,05 - 8,08 (m, 1H), 8,33 - 8,38 (m, 1H), 8,88 - 8,91 (m, J=1,65 Hz, 1H). CL-EM 336 26

121

N,N-DimetilN~3~[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]- RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,79 - 2,80 (m, 8H), 3,55 - 3,60 (m, J=6,04 Hz, 2H), 5,90(s, 2H),7,54 (dd, J=8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,74 – 7,77 (m, J=8,52 Hz, 1H), 26

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

beta.alanin

7,94 (s, 1H), 7,97 -8,03 (m,

amida

J=8,52 Hz, 1H),8,05 - 8,10 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,79 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H). CL-EM 377

122

N-(Pirazol[1,5a]pirimidin-3ilmetil)-1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,74 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 1H), 7,53 (dd,J=8,38, 3,98 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,65, 2,06 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,96 -8,02 (m, J=8,79 Hz, 1H), 8,08 -8,11 (m, 1H),8,25 - 8,26 (m, 1H), 8,33 (d, J=7,42 Hz, 1H), 8,57 - 8,58 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 9,00 -9,08 (m, 1H). CL-EM 409 26

123

1-(Quinolin-6ilmetil)-N(tetrahidrofuran-3-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,81 - 1,90 (m, 1H), 2,20 – 2,27 (m, 1H), 3,56 - 3,58 (m, 1H), 3,71 - 3,77 (m, 1H), 3,81 -3,92 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,52, 4,12 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,52Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,99 - 8,03 (m, J=8,52 Hz, 1H), 8,04-8,09 (m, 1H), 8,31 - 8,41 (m, J=8,52 Hz,2H), 8,89 (s, 1H). CL-EM 348 26

124

N-[(5-Ciclopropil1H-pirazol-3il)metil]-1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,48 - 0,63 (m, J=4,40 Hz, 2H),0,75 - 0,90 (m, 2H), 1,70 - 1,81 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,90 (s,2H), 7,53 (dd, J=8,38, 4,26 Hz, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,98 - 8,03 (m, 1H),8,09 - 8,13 (m, 1H), 8,34 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H),8,85 - 8,92 (m, 1H). CL-EM 398 26

125

N-Metil-N-3-[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]beta-alaninamida RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,43 (t, J=6,32Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,58 (t, J=6,32 Hz, 2H), 5,89 (s,2H), 7,54 (dd, J=8,24, 4,12 Hz, 1H), 7,72 - 7,82 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,99 – 8,04 (m, J=8,52Hz, 1H), 8,05 - 8,08 (m, 1H), 8,19 (s, 1H),8,37 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H). LC-EM 363 26

126

N-[(3R)-1- RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)

acetilpirrolidin-3

5 ppm 1,81 - 1,82 (m, 1H), 1,97

il]-1-(quinolin-6

– 1,99 (m, 1H), 3,68 - 3,79 (m, 26

ilmetil)-1H

2H), 4,41 -

[1,2,3]triazolo[4,5

4,49 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,54

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

-b]pirazin-6

(dd, J=8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,75 -

amina

7,82 (m, 1H), 8,00 (s, 2H), 8,07(s, 1H), 8,32 - 8,44 (m, 2H),8,85 -8,92 (m, 1H) (cinco protones alifáticos no resueltos, debido a los picos del agua y disolvente) CL-EM 389

127

[(1R,2R)-2-({[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}metil) ciclopropil]metanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0,29 - 0,50 (m, 2H), 0,86 - 1,03 (m, 2H), 3,15 - 3,24 (m, 2H), 5,88 (s,2H), 7,54 (dd, J=8,10, 3,98 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H),8,01 (d, J=8,52 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,24 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H),(dos protones alifáticos no resueltos, debido a los picos delagua y disolvente). CL-EM 362 26

128

N-[(15-Dimetil1H-pirazol-4il)metil]-1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,19 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 7,34(s, 1H),7,54 (dd, J=8,24, 4,67 Hz, 1H), 7,76 (d, J=6,59 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,99 - 8,03 (m J=8,24 Hz,1H), 8,04 -8,07 (m, 1 H), 8,29 - 8,40 (m, 2H), 8,89 - 8,90 (m, 1H). CL-EM 386 26

129

[(1S, 2S)-2-({[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[45-b]pirazin-6il]amino}metil)ciclopropil]metanol RMN 1H (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 0,24 - 0,50 (m, 2H), 0,86 - 1,02 (m, 2H), 3,16 - 3,24 (m, 2 H), 5,88 (s,2H), 7,54 (dd, J=8,10, 4,26 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,20, 1,80 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,97 - 8,04 (m, J=8,79 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,16 -8,23 (m, 1H), 8,36 (d, J=7,69 Hz, 1H), 8,86 - 8,89 (m, 1H), (dos protones alifáticos no resueltos, debidos al pico del agua). CL-EM 362 26

130

N-[(3Metiloxetan-3il)metil]-1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,22 (s, 3H), 3,61 (d, J=5,77 Hz, 2H), 4,15 (d, J=5,49 Hz, 2H), 4,41 (d,J=5,49 Hz, 2H), 5,89 (s, 2H),7,54 (dd, J=7,97, 4,12 Hz, 1H), 7,74 (d,J=8,79 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H),7,97 - 8,04 (m, J=8,52 Hz, 1H),8,08 - 8,15 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,34 (d, J=7,69 Hz, 1H), 8,87 - 8,90 (m, 1 H), CL-EM 362 26

131

(3S4R)-4-{[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,60 (d, J8,24 Hz, 1 H), 3,65 (d,J=8,79 Hz, 1 H), 3,93 (dd,

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

-b]pirazin-6

J=9,34, 26

il]amino}tetrahidr

4,67 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J=9,34,

ofuran-3-ol

4,94 Hz, 1 H), 4,23 - 4,24 (m, 2 H),5,92 (s,2 H), 7 54 (dd, J8,38, 3,98 Hz, 1 H),7,81 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,96804 (m, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 8,29 8,39 (m,2 H), 8,86 - 8,93 (m, 1 H), CL-EM 364

132

1-Etoxi-3-{[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}propan2-ol RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,05 (t, J=6,87 Hz, 3H), 3,81 - 3,92 (m, 2 H), 5,87 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,52, 4,12 Hz, 1H), 7,78 (d, J=6,87 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,79 Hz, 1H), 8,11 - 8,18 (m, 2 H), 8,35 (d, J=7,97 Hz, 1H), 8,86 -8,89 (m, 1H) (cinco protones alifáticos no resueltos, debidos a los picos de agua ydisolvente). CL-EM 380 26

133

({(3R)-1-[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-3il}metil)carbamato de terc-butilo (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,41 (s, 9H), 1,79 – 1,91( m, 1H), 2,13 – 2,23 (m, 1H),2,50-2,61(m, 1H), 3,11-3,22 (m,2H), 3,39 (dd, J=11,12, 6,82 Hz, 1H), 3,58– 3,67 (m, 1H), 3,73 – 3,81 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 7,54 (dd,J=8,46, 4,42 Hz, 1H), 7,83 (dd,J=8,84, 1,77 Hz, 1H), 7,94 (s,1H), 8,01 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,35 (d,J=8,08 Hz, 1H), 8,84 (dd, J=4,29, 1,77, 1H) 27

134

(3R)-N-Metil-1 (400 MHz, MeOD) 5 ppm 2,33

[1-quinolin-6

2,43 (m, 1H), 2,54 - 2,65 (m,

ilmetil)-1H

1H), 2,83 (s, 3H), 3,78 - 3,88 27

[1,2,3]triazolo[4,5

(m, 1H), 3,90 – 4,01 (m, 2H),

-b]pirazin-6

4,02 - 4,11 (m, 2H), 6,10 (s,

il]pirrolidin-3

2H), 8,13 (dd, J=7,96, 5,43 Hz,

amina

1H),

8,26 (s, 1H), 8,28 (s, 2H), 8,37

(s, 1H), 9,22 - 9,27 (m, 2H)

135

N-Metil-1-[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]piperidin-4amina (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,60 – 1,71 (m, 2 H), 2,25 (d, J=10,86 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,12 -3,22 (m, 2H), 3,38 - 3,49 (m, 1H), 4,79 (d, J=13,89 Hz, 2H), 6,09 (s, 2H), 8,13 (dd, J=8,34, 5,56 Hz, 1H), 8,23 - 8,31 (m, 2H),2 H), 8,36 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,20 - 9,27 (m, 2H) 27

136

1-{(3R)-1-[1 (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,87

(quinolin-6

1,97 (m, 1H), 2,31 - 2,41 (m,

ilmetil)-1H

1H), 2,67 - 27

[1,2,3]triazolo[4,5

2,78 (m, 1H), 3,08- 3,19 (m,

-b]pirazin-6

2H), 3,44 (dd, J=11,24, 7,71 Hz,

il]pirrolidin-3

1H), 3,65 - 3,73 (m, 1H), 3,89

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

il}metanamina

(ddd, J=11,31, 8,02, 3,66 Hz, 1H), 3,98 (dd,J=10 74, 7,71 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 8,07 (dd, J=8,34, 5,31 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,23 (d, J=1,77 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,15(d, J=8,59 Hz, 1H), 9,20 (dd, J=5,31, 1,52 Hz, 1 H)

137

N-[1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]etano-1,2diamina (400 MHz, MeOD) 5 ppm 3,27(t, J=5,94 Hz, 3H), 3,81 (t,J=5,81 Hz, 2H), 6,11 (s, 2H),8,11 -8,15 (m, 2H),8,24 - 8,27 (m, 1H), 8,27 - 8,31 (m, 1H), 8,37 (d, J=0,76 Hz 1H), 9,24 (d, J=6,57 Hz, 2H) 27

138

2-{[1-(Quinolin-6 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm

ilmetil)-1H

3,44 (c, J=5,73 Hz, 2H), 3,58 (c,

[1,2,3]triazolo[4,5

J=5,64 Hz, 2H), 4,82 (t, J=5,31

-b]pirazin-6-

Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 7,53 (dd,

il]amino)etanol

J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, 27

J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,93 (d,

J=1,01 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,59

Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,26 (t,

J=4,93

Hz, 1H), 8,36 (d, J=7,83 Hz,

1H), 8,89 (dd, J=4,04, 1,77 Hz,

1H)

139

2-Metil-2-{[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}propan1-ol (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,30 (s, 6H), 3,58 (d, J=6,06 Hz, 2H), 4,74 (t,J=6,06 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H),7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,75 (dd, J=8,97, 1,89 Hz, 1H),7,98 - 8,01 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,34 (dd, J=8,21, 1,14 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H) 27

140

N~2~-[1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm

(Quinolin-6

3,99 (d, J=5,81 Hz, 2H), 5,86 (s,

ilmetil)-1H

2H), 7,17 (s, 1H), 7,53 (dd,

[1,2,3]triazolo[4,5

J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,58 (s

-b]pirazin-6

1H), 7,80 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 27

il]glicinamida

1H), 7,95 (d, J=1,52 Hz, 1H),

8,02 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,21 (s,

1H),

8,37 (dd, J=8,59, 1,01 Hz, 1H),

8,42 (t, J=5,18 Hz, 1H), 8,89

(dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1H)

141

2-Metil-N~1~[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]propan-1,2diamina (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,41 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 6,14 (s,2H), 8,07 (dd, J=8,34, 5,31 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,16 – 8,21 (m, 1H), 8,22 - 8,27 (m, 1H), 8,29 (d, J=0,76 Hz, 1H),9,15 (d, J=8,34 Hz, 1H), 9,20 (dd, J=5,31, 1,52 Hz, 1H) 27

142

6-{[6-(Tetrahidro2H-piran-4-iloxi)1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,58 – 1,68 (m, J=13,23, 9,22, 9,00, 4,17 Hz, 2H), 1,92 - 1,99

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

[1,2,3]triazolo[4,5

(m, 2H), 3,44 28

-b]pirazin-1

(ddd, J=11,75, 9,47, 2,78 Hz,

il]metil}quinolina

2H), 3,79 (ddd, J=11,75, 4,42,4,29 Hz, 2H), 5,19 (ddd,J=13,14, 8,72, 3,92 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 7,55 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,72, 2,15 Hz, 1H), 7,99 - 8,02 (m, 2H), 8,36 (dd, J=8,46, 1,14 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,90 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H)

143

1-(Quinolin-6ilmetil)-N(tetrahidro-2Hpiran-4-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,36 - 1,46 (m, 2H), 1,79 -1,86 (m, 2H), 3,35 - 3,41 (m, 2H), 3,77 - 3,84 (m, 2H), 3,86 - 3,96 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 1H), 7,72 (dd,J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,14 (d,J=6,82 Hz, 1H), 8,34 (dd, J=8,34, 1,01 Hz, 1H),8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H) 27

144

N-(2,2Difluoroetil)-1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,78 - 3,89 (m, J=15,66, 15,66,5,05, 4,29 Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6 20 (tt, J=55,93, 3,79, 3,60 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=8,34, 1,26 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H),8,34 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,55 (t,J=5,18 Hz, 1H), 8,89 (d, J=4,04 Hz, 1H) 27

145

1-(Quinolin-6ilmetil)-N(tetrahidrofuran-3-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,80 - 1,91 (m, 1H), 2,18 -2,28 (m 1H), 3,57 (dd, J=9,09, 3,28 Hz, 1H), 3,73 (td, J=8,15, 5,68 Hz, 1H), 3,80 -3,92 (m, 2H), 4,37 - 4,47 (m, 1H), 5,89 (s,2H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,72, 1,64 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,44 (d, J=6,06 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,39 Hz, 1H) 27

146

1-(Quinolin-6ilmetil)-N(tetrahidrofuran-3-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,80 - 1,91 (m, 1H), 2,18 -2,28 (m, 1H), 3,57 (dd, J=9,09, 3,28 Hz, 1H), 3,73 (td, J=8,15, 5,68 Hz, 1H), 3,80 -3,92 (m, 2H), 4,37 - 4,47 (m, 1H), 5,89 (s,2H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,72, 1,64 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,44 (d, J=6,06 Hz, 1H), 8,89 27

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

(dd, J=4,17, 1,39 Hz, 1H)

147

6-({6-[3-(4fluoropiperidin-1il)pirrolidin-1-il]1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il}metil)quinolina (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,67 - 1,78 (m, 2H), 1,80 - 1,92 (m, 3H), 2,18 – 2,29 (m, 1H),2,33 - 2,45 (m, 2H), 2,52 – 2,74(m, 3H), 2,92 - 3,04 (m, 1H), 3,44 - 3,55 (m, 1H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 3,85 - 3,97 (m, 1H), 4,56 - 4,83 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,72, 1,64 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,04, 1,52 Hz, 1H) 27

148

1-{(3R)-1-[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-3il}piperidin-4carbonitrilo (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,67 - 1,77 (m, 2H), 1,80 - 1,92 (m, 3H), 2,18 - 2,27 (m, 1H), 2,31 - 2,43 (m, 2H), 2,56 - 2,62 (m, 1H), 2,63 - 2,73 (m, 2H), 2,83 - 2,94 (m, 1H), 2,94 - 3,06 (m, 1H), 3,43 – 3,54 (m, 1H),3,74 - 3,84 (m, 1H), 3,84 - 3,96 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34 4,04 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,94 (d, J=1,01 Hz,1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,36 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H) 27

149

6-{[6-(3,3Difluoro-1,3’bipirrolidin-1’-il)1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il]metil} quinolina (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,90 - 2,01 (m, 1H), 2,14 - 2,18 (m, 1H), 2,19 - 2,29 (m, 2H), 2,78 (t, J=7,83 Hz, 2H), 2,96 - 3,07 (m, 3 H)3,46 (dd, J=10,11, 6,57 Hz, 1H), 3,50 - 3,61 (m, 1H), 3,70 - 3,81 (m, 2H),5,91 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 1H), 7,94 (s,1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,34 – 8,39 (m, 1H), 8,86 - 8,92 (m, 1H) 31

150

7-Fluoro-6-{[6-(1metil-1H-pirazol-4-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il]metil}quinolina (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,94 (s, 3H), 6,17 (s, 2H), 7,54(dd J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,84(d, J=11,37 Hz 1H), 8,13 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,44 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,92 (dd,J=4,17, 1,39 Hz, 1H), 9,21 (s,1H) 32

151

1-{(3R)-1-[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-3-il}4(fluorometil)piper (400 MHz, MeOD) 5 ppm 2,07 2,19 (m, 3H), 2,30 - 2,42 (m, 1H), 2,66 - 2,78 (m, 1H), 3,40 - 3,51 (m, 3H),H), 3,65 - 3,77 (m, 3H), 3,78 - 3,88 (m, 1H), 4,01 - 4,12 (m, 1H), 4,12 - 4,23 (m, 1H), 4,27(dd, J=11,24, 7,45 Hz, 1H), 6,04 27

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

idin-4-ol

(s, 2H), 7,81 (dd, J=8,34, 4,80

Hz, 1H), 8,00 - 8,07 (m, 1H),

8,10 - 8,16 (m, 2H), 8,25 (s,

1H),

8,74 (d, J=8,59 Hz, 1H), 9,03

(dd, J=4,80, 1,52 Hz, 1H)

152

1-[(7Fluoroquinolin-6il)metil]-N(tetrahidrofuran-3-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,76 - 1,85 (m, 1H), 2,11 - 2,21 (m, 1H), 3,52 (dd, J=9,09, 3,28 Hz, 1H), 3,70 (td, J=8,21, 5,56 Hz, 1H), 3,77 -3,86 (m, 2H), 4,29 - 4,38 (m, 1H), 5,93 (s, 2H), 7,53 (dd,J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,81 (d, J=11,37 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H),8,09 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,41 (d,J=6,82 Hz, 2H), 8,90 - 8,99 (m, 1H) 27

153

6-({6-[(3R)-3morfolin-4ilpirrolidin-1-il] 1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il}metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 2,45 - 2,56 (m, 1H), 2,64 - 2,73 (m, 1H), 3,33 - 3,42 (m, 2H), 3,59 -3,67 (m, 2H), 3,68 - 3,75 (m, 1H),3,95 - 4,15 (m, 7 H), 4,26 (dd, J=11,24, 7,45 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 8,13 (dd, J=8,34, 5,56 Hz, 1H), 8,24 – 8,34 (m, 3H), 8,39 (s, 1H), 9,23– 9,31 (m, 2H) 27

154

1-[1-(Quinolin-6- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

ilmetil)-1H

5 ppm 2,75 (t, J=7,71 Hz, 2H),

[1,2,3]triazolo[4,5

4,00 (t, J=7,71 Hz, 2H), 4,10

-b]pirazin-6

(ddd, J=10,86,

il]pirrolidin-3-ona 5,81, 5,56 Hz, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,78 (dd,J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,94- 8,03 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,35 -8,40 (m, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H) 31

155

3[(metilamino)metil]-1-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-3-ol RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 2,23 (s, 2H), 2,80 (s, 3H),3,32 – 3,41 (m, 2H), 3,69 - 3,78 (m, 1H), 3,83 -3,94 (m, 3H), 6,08 (s, 2H), 8,13(dd, J=8,46, 5,43 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,25 - 8,31 (m, 2H),8,37 (s, 1H),9,21 - 9,29 (m, 2H) 37

156

(3R)-1-[1- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

(Quinolin-6

5 ppm 1,96 - 2,04 (m, 1H), 3,59

ilmetil)-1H

- 3,71 (m, 3H), 4,44 (sa, 1H),

[1,2,3]triazolo[4,5

5,14 (sa, 1H),

-b]pirazin-6

5,89 (s, 2H), 7,52 (dd, J=8,34, 27

il]pirrolidin-3-ol

4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,92 (d, J=1,52 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz,1H), 8,20 (s, 1H), 8,35 (d, J=7,58 Hz, 1H), 8,88 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H)

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

157

(3S)-1-[1- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

(Quinolin-6

5 ppm 1,96 - 2,07 (m, 2H), 3,60

ilmetil)-1H

- 3,72 (m, 3H), 4,44 (sa, 1H),

[1,2,3]triazolo[4,5

5,10 (sa, 1H),

-b]pirazin-6

5,90 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34, 27

il]pirrolidin-3-ol

4,04 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,52 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz,1H), 8,22 (s, 1H), 8,33 – 8,40(m, 1H), 8,89 (dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1H)

158

3[(Dimetilamino)metil]-1-[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-3-ol RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 2,13 (s, 2H), 2,56 (s, 6H),2,86 (s, 2H), 3,61 (d, J=11,37 Hz, 1H), 3,74 -3,86 (m, 3H), 5,94 (s, 2H), 7,54(dd, J=8,34, 4,55 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=8,72, 1,64 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H),8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,81 - 8,87 (m, 1H) 37

159

N,N-Dimetil-1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 3,28 (s, 6 H), 6,02 (s, 2H),7,87 (dd, J=8,34, 5,05 Hz, 1H), 8,04 -8,12 (m,1H), 8,12 - 8,23 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,84 (d, J=8,34 Hz, 1H), 9,06 (dd,J=5,05, 1,52 Hz, 1H) 27

160

N,N-Dietil-1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,22 (t, J=6,95 Hz, 6H),3,69 (c, J=7,07 Hz, 4H), 6,00 (s, 2H), 7,85 (dd, J=8,34, 5,05 Hz, 1H), 8,03 -8,08 (m, 1H), 8,11 - 8,16 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,81(d, J=8,08 Hz, 1H), 9,01 - 9,09 (m, 1H) 27

161

6-[(6-Butoxi-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il)metil] quinolina RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 0,95 (t, J=7,33 Hz, 3H),1,48 (dc, J=15,00, 7,46 Hz, 2H), 1,75 - 1,83 (m, 2H), 4,46 (t, J=6,57 Hz, 2H), 6,13 (s, 2H), 7,92 (dd, J=8,59, 5,05 Hz, 1H), 8,08 - 8,13 (m, 1H), 8,17 - 8,24 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,91 (d, J=8,34 Hz, 1H), 9,11 (d, J=4,29 Hz, 1H) 28

162

1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6carboxamida RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 6,03 (s, 2H), 7,83 (dd, J=8,59, 4,80 Hz, 1H), 8,05 (dd,J=8,97, 1,89 Hz, 1H), 8,11 -8,18 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,77 (d, J=8,08 Hz, 1H), 9,03 (dd, J=4,80, 1,52 Hz, 1H) 36

163

1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,28 (s, 2H), 7,55 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,81 (dd,J=8,72, 2,15 Hz, 1H), 7,99 - 33

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

carbonitrilo

8,04 (m, 2H), 8,33 -8,37 (m, 1H), 8,91 (dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H)

164

6-[(6-Pirrolidin-1il-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il)metil]quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,90 - 2,00 (m, 4H), 3,52 – 3,60 (m, 4H), 5,90 (s, 2H),7,52 (dd,J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd,J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,77 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,34 -8,38 (m, 1H),8,89 (dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1H) 27

165

6-[(6-Azetidin-1il-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il)metil]quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,37 - 2,46 (m, J=7,58, 7,58, 7,58, 7,58 Hz, 2H), 4,22 (t, J=7,45 Hz, 4H), 5,90 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 1H), 7,73 (dd,J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,89 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,99 - 8,02 (m, 2H), 8,34 -8,38 (m, 1H), 8,89 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H) 27

166

N-Isopropil-1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (d, J=6,32 Hz, 6H), 4,00 - 4,10 (m, J=6,57, 6,57, 6,57, 6,57 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 7,53 (dd,J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 (dd,J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,94 (d, J=1,77 Hz, 1H), 7,97 - 8,02 (m, 2H), 8,08 (d, J=7,07 Hz, 1H), 8,32 – 8,36 (m, 1H), 8,88 (dd,J=4,29, 1,77 Hz, 1H) 27

167

2-Metil-1-{[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}propan2-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,08 (s, 6 H), 3,34 - 3,36 (m, 2H), 4 62 (s, 1H), 5,87 (s,2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,08 (t,J=5,18 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H),8,34 (d, J=7,33 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1H) 27

168

N-Etil-1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,17 (t, J=7,20 Hz, 3H), 3,38 (td,J=7,20, 5,31 Hz, 2H), 5,88 (s,2H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,52 Hz, 1H), 7,98 - 8,05(m, 2H), 8,20 (t, J=4,80 Hz, 1H), 8,32 – 8,38 (m, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1 H) 27

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

169

6-{[6-(2metoxietoxi)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il]metil} quinolina RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 3,35 (s, 3H), 3,70 – 3,80 (m, 2H), 4,62 (dd,J=5,43, 3,92 Hz, 2H), 6,09 (s,2H), 7,57 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,98 - 8,06 (m, 2H), 8,31 – 8,40 (m, 2H), 8,87 (dd, J=4,29, 1,52 Hz, 1 H) 28

170

1-{(3R)-1-[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin6il]pirrolidin-3il}piperidin-4-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,33 – 1,44 (m, 2H), 1,69- 1,77 (m, 3H), 2,08 - 2,17 (m, 3H), 2,66 -2,76 (m, 1H), 2,80 (d, J=10,36 Hz, 1H), 2,86 - 2,96 (m, 1H), 3,40 - 3,48 (m, 3H), 3,49 - 3,60 (m, 1H), 3,80 (d,J=8,59 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H),5,90 (s, 2H), 7,52 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H),7,75 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,92 - 7,97 (m, 1H), 8,00 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,18 - 8,27 (m, 1H), 8,35 (d,J=8,34 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,29, 1,52 Hz, 1H) 27

171

7-Fluoro-6-({6[(3R)-3-morfolin4-ilpirrolidin-1-il]1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il}metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,77-1,88 (m, 1H), 2,15 2,26 (m, 1H), 2,35 - 2,47 (m, 3H), 2,85 - 2,96 (m, 1H), 3,40 - 3,52 (m, 2H),3,53 - 3,63 (m, 5H), 3,70 - 3,91 (m 2H), 5,93 (s, 2H), 7,53 (dd,J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,77 – 7,87 (m, 1H), 8,08 (dd, J=3,16, 1,64 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,90 - 8,98 (m, 1H) 27

172

1-({1-[(7- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

Fluoroquinolin-6

5 ppm 1,02 (s, 6H), 3,27 (d,

il)metil]-1H

J=4,04 Hz, 2H), 5,96 (s, 2H), 27

[1,2,3]triazolo[4,5

7,53 (dd, J=8,46,

-b]pirazin-6

4,17 Hz, 1H), 7,80 (d, J=11,37

il}amino)-2-

Hz, 1H), 8,04 (d, J=8,08 Hz,

metilpropan-2-ol

2H), 8,21 (s 1H), 8,39 (d,J=8,08 Hz, 1H), 8,92 (d, J=4,04 Hz, 1H)

173

(2S)-1-({1-[(7Fluoroquinolin-6il)metil]-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il}amino)propan2-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,02 (d, J=6,32 Hz, 3H), 3,13 – 3,23 (m, 2H), 3,26 - 3,31 (m, 1H), 3,73 - 3,83 (m, 1H), 4,79 (d, J=4,80 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,80 (d, J=11,37 Hz, 1H), 8,05 (d,J=8,34 Hz, 1H), 8,09 - 8,16 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,40 (d, J=7,83 Hz, 1H), 8,90 8,96 (m, 1H) 27

174

1-{[1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}propan (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,07 (d,J=6,32 Hz, 3H), 3,23 (ddd,J=13,14, 6,44, 6,19 Hz, 1H), 3,36 - 3,41 (m, 1H), 3,78 – 3,87 27

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

2-ol

(m, J=5,79, 5,79, 5,70, 5,70, 5,56, 5,56 Hz, 1H), 4,82 (d, J=4,80 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 (dd,J=8,72, 1,64 Hz, 1H), 7,94 (s,1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 - 8,24 (m, 1H), 8,35 (d, J=8,08 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,04, 1,52 Hz, 1H)

175

1-{[1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}propan2-ol (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,07 (d, J=6,32 Hz, 3H), 3,23 (ddd, J=13,14, 6,44, 6,19 Hz, 1H), 3,36 - 3,41 (m, 1H), 3,78 - 3,87 (m, J=5,79, 5,79, 5,70, 5,70, 5,56, 5,56 Hz, 1H), 4,82 (d, J=4,80 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,72, 1,64 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H),8,17- 8,24 (m, 1H), 8,35 (d, J=8,08 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,04, 1,52 Hz, 1H) 27

176

1-[1-(Quinolin-6 (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm

ilmetil)-1H

2,05 – 2,16 (m, 1H), 2,17 – 2,28

[1,2,3]triazolo[4,5

(m, 1H), 3,04 – 3,15 (m, 1H),

-b]pirazin-6

3,53 – 3,62 (m, 1H), 3,62 – 3,70

il]pirrolidin-3

(m, 1H), 3,70 – 3,75 (m, 1H), 29

carboxamida

3,75 – 3,85 (m, 1H), 5,90 (s,

2H), 7,04

(s, 1H), 7,50 – 7,59 (m, 2H),

7,76 (dd, J=8,46, 1,39 Hz, 1H),

7,93 (s, 1H), 8,00 ((d, J=8,59

Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36 (d,

J=8,08 Hz, 1H), 8,86-8,93 (m,

1H)

177

1-[1-(Quinolin-6 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm

ilmetil)-1H

2,05 – 2,16 (m, 1H), 2,17 – 2,28

[1,2,3]triazolo[4,5

(m, 1H), 3,04 – 3,15 (m, 1H), 29

-b]pirazin-6

3,53 – 3,62 (m, 1H), 3,62 – 3,70

il]pirrolidin-3

(m, 1H), 3,70 – 3,75 (m, 1H),

carboxamida

3,75 – 3,85 (m, 1H), 5,90 (s,

2H), 7,04 (s, 1H), 7,50 – 7,59

(m, 2H), 7,76 (dd, J=8,46, 1,39

Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 ((d,

J=8,59 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H),

8,36 (d, J=8,08 Hz, 1H), 8,86

8,93 (m, 1H)

178

3-[1-(2,3Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5ilamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7,99 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,71 – 6,84 (m, 4H), 5,88 (d, J=7,33 Hz, 1H), 4,09 – 4,25 (m, 4H), 1,92 (d,J=7,07Hz, 3H) 15

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

179

1-(3-Quinolin-6ilmetil-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)etanona RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,31 (s, 1H), 8,91 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,01 – 8,11 (m, 2H), 7,87 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 2,74(s,3H) 21

180

1-[1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin6-il)-etil]-6-metil1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8,74 (s, 1H), 6,91 (d, J=2,02 Hz, 1H), 6,76 – 6,88 (m, 2H), 6,25 (c, J=6,82 Hz, 1H),4,18 (s, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,03(d, J=7,07 Hz, 3 1H) 17

181

(R)-1-{3-[1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)-etil]-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il}pirrolidin-3ilamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8,39 (s, 2H), 8,15 - 8,28 (m, 1H), 6,86 - 6,98 (m, 2H), 6,73 - 6,86 (m, 1H), 6,00 (dd,J=7,07, 3,03 Hz, 1H), 4,13 - 4,27 (m, 4H), 3,93 - 4,08 (m, 1H), 3,66 - 3,90 (m, 4H), 2,35 (s, 1H), 2,20 (s, 1 H) 1,99 (d,J=7,07 Hz, 3H) 16

182

2-(3-Quinolin-6- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

ilmetil-3H

5 ppm 9,15 (s, 1H), 8,89 (dd,

[1,2,3]triazolo[4,5

J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,35 (d, 22

-b]pirazin-5-il)

J=8,34 Hz, 1H), 7,92 - 8,09 (m,

propan-2-ol

2H), 7,76 - 7 85 (m, 1H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 1,55 (s,6H)

183

1-(3-Quinolin-6ilmetil-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)etilamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,04 (s, 1H), 8,89 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H), 8,36 (dd,J=8,34, 1,01 Hz, 1H), 7,94 - 8,10 (m, 2H), 7,79 (dd, J=8,72, 2,15 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,21, 4,17 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,30 (c, J=6,57 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,36 - 1,50 (m, J=6,44,6,44 Hz, 3H), 23

184

1-(3-Quinolin-6ilmetil-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)etanol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,01 (s, 1H), 8,90 (dd, J=4,04, 1,77 Hz, 1H), 8,28 - 8,43 (m, 1H),8,02 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,97 (d,J=1,77 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,54 (dd,J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,19 (s,2H), 5,91 (d, J=4,80 Hz, 1H), 4,86 - 5,13 (m, 1H), 1,43 - 1,55 (m, 3H) 23

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

185

1-[(R)-1-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin6-il)-etil]-6-(1metil-1H-pirazol-4-il)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,16 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,00 (d, J=2,27 Hz, 1H), 6,93 (dd, J=8,46, 2,15 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,34 Hz, 1H), 6,23 (d, J=7,33 Hz, 1H), 4,18 (s, 4H), 3,94 (s, 3H), 2,07 (d, J=7,33 Hz, 3H) 40

186

1-[1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]-Dprolinamida (400 MHz, MeOD) 5 ppm 2,12 2,23 (m, 3H), 2,35 – 2,46 (m, 1H), 3,72 (dt, J=9,66, 7 55 Hz, 1H), 3,89 -3,96 (m, 1H), 4,64(dd, J=8,34, 2,27 Hz, 1H), 5,86 5,97 (m, 2H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,00 -8,04 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,42 (d, J=7,58 Hz, 1H), 8,84 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H) 27

187

N,N-dimetil-2-{[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]oxi}etanamina (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,13 (s, 6H), 2,61 (t, J=5,67 Hz, 2H), 4,50 (t, J=5,67 Hz, 2H), 6,06 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,31, 4,03 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,69, 2,14 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,76 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,81 Hz,1H), 8,36 (dd, J=8,31, 1,01 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,90 (dd,J=4,15, 1,84 Hz, 1H) 28

188

(1,1-Dimetil-2{[1-(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]amino}etil)carb amato de tercbutilo (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,16 (s, 6H), 1,34 (s, 9H), 3,59(d, J=5,81 Hz, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,57 (s, 1H),7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,77 (dd,J=8,59, 1,52 Hz, 1H), 7,95 -8,01 (m, 2H), 8,04 (t, J=5,43 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,35 (dd, J=8,34, 1,01 Hz, 1H),8,89 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H) 27

189

3-Amino-1-[1 (400 MHz, MeOD) 5 ppm (2,03

(quinolin-6

– 2,13 (m, 1H), 2,49 – 2,61 (m,

ilmetil)-1H

1H), 3,68 (d, J=11,87 Hz, 1H), 27

[1,2,3]triazolo[4,5

3,83 – 3,94 (m, 2H), 3,99 (d,

-b]pirazin-6

J=11,62 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H),

il]pirrolidin-3

7,54 (dd, J=8,34, 4,55 Hz, 1H),

carboxamida

7,84 (dd, J=8,72, 1,98 Hz, 1H),

7,95 (d, J=1,52 Hz, 1H), 8,00 (d,

J=8,59 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H),

8,35 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,84

(dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H)

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

190

4,4-Dimetil-1-[1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]imidazolidin-2ona (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,32 (s, 6H), 3,79 (s, 2H), 6,04(s, 2H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,97 (d, J=1,77 Hz,1H), 8,00 – 8,04 (m, 2H), 8,37 (dd, J=8,34, 1,01 Hz, 1H),8,90 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,72 (s, 1H) 30

191

6-({6-[3-(4fluoropiperidin-1il)pirrolidin-1-il]1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il}metil)quinolina (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,67 - 1,78 (m, 2H), 1,80 - 1,92 (m, 3H),2,17 - 2,29 (m, 1H), 2,35 - 2,46 (m, 2H), 2,53 - 2,71 (m, 3H), 2,93 - 3,03 (m, 1H), 3,44 - 3,54 (m, 1H), 3,76 3,85 (m, 1H), 3,85 – 3,97 (m, 1H), 4,54 - 4,83 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H),8,36 (d, ,J=8,34 Hz, 1H), 8,89(ddJ=4,17, 1,64 Hz, 1H), 27

192

N,N-Dimetil-N’[1-(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]etano-1,2diamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,10 (s, 6 H), 2,39 (t,J=6,44 Hz, 2H), 3,42 (c, J=6,23 Hz, 2H), 5,88 (s,2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,73 (dd, ,1=8,72, 1,89 Hz 1H), 7,91 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,07 - 8,16 (m, 2H), 8,35 (d, J=8,34 Hz, 1 H), 8,89 (dd,J=4,17, 1,64 Hz, 1H) 27

193

6-[(6-Metoxi-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il)metil]quinolina RMN 1H (400 MHz,MeOD) 5ppm 4,08 (s, 3H), 6,36 (s, 2H),7,95 (dd, J=8,46, 5,18 Hz, 1H), 8,14 -8,22 (m,2H), 8,29 (s, 1H), 8,94 (d, J=7,83 Hz, 1H), 9,13 (d, J=4,04 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H) 28

194

�?cido 1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6carboxílico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,24 (s, 2H), 7,61 (dd, J=8,34, 4,55 Hz, 1H), 7,83 (dd,J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,02 (d,J=8,84 Hz, 1H), 8,47 (d, J=8,08 Hz, 1H), 8,95 (dd, J=4,42, 1,64 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H) 35

195

N-Metil-1(quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3][triazolo[4,5-b]pirazin-6carboxamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,92 (d, J=4,80 Hz, 3H), 6,28 (s,2H), 7,69 (dd, J=8,34, 4,55 Hz 1H), 7,98 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 8,08 - 8,13 (m, 2H), 8,55 (d, J=7,83 Hz, 1H), 9,02 (dd, J=4,42, 1,64 Hz, 1H), 9,13 (c, 36

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

J=4,46 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H)

196

1-(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6carboxilato de metilo RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,95 (s, 3H), 6,25 (s, 2H), 7,49 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 4H), 7,75 (dd,J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,88 (s,1H), 7,98 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,29 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,86 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H) 34

197

2-(4-{1-[(7fluoroquinolin-6il)metil]-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il}1H-pirazol-1il)etanol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,78 (t, J=5,43 Hz, 2H), 4,24 (t, J=5,43 Hz, 2H), 6,18 (s, 2H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,84 (d, J=11,37 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,44 (d, J=7,33 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,93 (dd, J=4,29, 1,52 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H) 39

198

N-{(3S)-1-[1(Quinolin-6ilmetil)-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-3il}acetamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,81 (s, 3H), 1,87 -1,98 (m, 1H), 2,13 - 2,24 (m, 1H), 3,41 -3,50 (m, 2H), 3,60- 3,78 (m, 2H),4,39 (sa, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,52 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd,J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,94 (d, J=1,77 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=6,57 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H),8,35 (d, J=7,33 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,04, 1 77 Hz, 1H) 27

199

6-({6-[(3S)-3metilmorfolin-4il]-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il}metil)quinolina RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,21 (d, J=6,04 Hz, 3H), 3,73 -3,77 (m, 5H), 5,92 -5,93 (m, 2H),7,49 -7,58 (m, 1H), 7,73 - 7,82 (m, 1H), 7 94 -8,04 (m, 2H), 8,30 -8,39 (m 1H), 8,46 -8,53 (m, 1H), 8,84 -8,93 (m, 1H) (dos protonesalifáticos no resueltos, debido al pico del agua) 27

200

(R)-1-(3(Quinolin-6ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,38 (s, 9H), 1,88 -1,99 (m, 1H), 2,10 -2,22 (m, 1H), 3,44 (dd, J=11,49, 4,42 Hz, 1H), 3,61 - 3,73 (m, 3H), 4,12 – 4,23 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,27 (d, J=5,56 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,93 (d, J=1,26 Hz,1H), 8,00 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,33 -8,38 (m, 1H), 8,89 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 26

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

1H)

201

4-(3-(Quinolin-6 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm

ilmetil)-3H

1,42 (s, 9H), 3,41 - 3,49 (m,

[1,2,3]triazolo[4,5

4H), 3,75 - 3,82 (m, 4H), 5,93 26

-b]pirazin-5

(s, 2H), 7,54 (dd, J=8,34, 4,29

il)piperazin-1-

Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,84, 2,02

carboxilato de

Hz, 1H), 7,96 (d, J=1,52 Hz,

terc-butilo

1H), 8,01 (d, J=8,84 Hz, 1H),

8,37 (d, J=7,33 Hz, 1H), 8,56 (s,

1H),

8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H),

202

(R )-1-(3(Quinolin-6ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il)piperidin-3ilcarbamato de (R)-terc-butilo (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,43 (s, 9H), 1,54- 1,65 (m, 2H), 1,79 - 1,89 (m, 1H), 1,94 - 2,03 (m, 1H), 3,24 -3,27 (m, 1H), 3,35 - 3,45 (m, 1H), 3,50 - 3,61 (m, 1H), 4,10 - 4,18 (m, 1H), 4,37 (dd, J=13,52,3,41 Hz, 1H),5,93 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34,4,29 Hz, 1H), 7,87 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,98 - 8,03 (m, 2H), 8,37 (d, J=7,83 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,83 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H) 26

203

(S)-1-(3(Quinolin-6ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il)piperidin-3ilcarbamato de terc-butilo (400 MHz, DICLOROMETANOd2) 5 ppm 1,43 (s, 9H), 1,58 – 1,69 (m, 2H), 1,76 - 1,86 (m, 1H), 1,95 - 2,04 (m, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 1H),3,46 - 3,57 (m, 1H), 3,63 - 3,73 (m, 1H), 3,92 - 4,01 (m, 1H), 4,23 (dd, J=13 14, 3,28 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H),7,40 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,59 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,17 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,87 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H) 26

204

Sal de TFA de 2(metil{(3R)-1-[1(quinolin-6ilmetil-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6il]pirrolidin-3il}amino)etanol RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 2,43 (td, J=8,21, 5,05 Hz, 1H), 2,64 - 2 74 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,34 - 3,46 (m, 3H),3,70 -3,79 (m, 1H),3,86 - 3,97 (m, 3H), 4,00 - 4,08 (m, 1H), 4,20 - 4,32 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 7,90 (dd, J=8,34, 5,05 Hz, 1H), 8,07 -8,11 (m, 1H), 8,18 (d, J=8,84 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,86 (d,J=7,83 Hz, 1H), 9,09 (dd, J=4,80, 1,52 Hz, 1H) 41

205

Sal de TFA de1- RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)

[1-(quinolin-6

5 ppm 1,96 - 2,04 (m, 2H), 3,61

ilmetil)-1H

- 3,72 (m, 3H), 4,39 - 4,49 (m,

[1,2,3]triazolo[4,5

1H), 5,05 -

-b]pirazin-6

5,17 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 7,53 41

il]pirrolidin-3-ol

(dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,36 (d, J=7 58 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H)

Ej.

Estructura Nombre RMN/CL-EM Procedimiento

206

Sal de TFA de 6({6-[(3R)-3morfolin-4ilpirrolidin-1-il]1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il}metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,76 – 1,88 (m, 1H), 2,16- 2,27 (m, 1H), 2,36 - 2,46 (m, 3H), 2,86 - 2,97 (m, 1H), 3,40 - 3,41 (m, 3H), 3,55 - 3,66 (m, 4H), 3,79 - 3,94 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,84, 2,02 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H),8,36 (d, J=7,58 Hz, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H) 41

207

Sal de TFA de 6({6-[(3S)-3-(4,4difluoropiperidin1-il)pirrolidin -1il]-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il}metil)quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,86- 2,02 (m, 5H), 2,18 - 2,28 (m, 1H), 2,54 - 2,65 (m, 4H), 3,04 -3,16 (m, 1H), 3,33 - 3,38 (m, 1H), 3,45 -3,57 (m, 1H), 3,75 -3,85 (m, 1H), 3,85 - 3,97 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,53 (dd,J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 7,75 (dd,J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,94 (d, J=1,26 Hz, 1H), 8,00 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,33 –8,38 (m, 1H), 8,89 (dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H) 41

208

Sal de TFA de 6({6-[(3R)-3-(4,4difluoropiperidin1-il)pirrolidin-1il]-1H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il}metil) quinolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,89 – 1,97 (m, 5H), 2,18- 2,25 (m, 1H), 2,52 – 2,64 (m, 4H), 3,03 -3,14 (m, 1H), 3,45 - 3,55 (m, 2H), 3,70 - 3,82 (m, 1H), 3,86 - 3,94 (m, 1H), 5,90 (s, 2H), 7,52(dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,35 (d, J=7,58 Hz, 1H), 8,88 (dd, J=4,29, 1,52 Hz, 1H) 41

Tabla 5

Ej.

Estructura Nombre RMN Procedimiento

209

Sal mesilato de 2-[4-(3quinolin-6ilmetil-3H[1,2,3]tirazolo[4,5-b]pirazin-5il)-pirazol-1il]etanol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,06 – 9,30 (m, 1H), 8,89(dd, J=4,17, 1,64 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,33 -8,40 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,94 - 8,09 (m, 2H),7,82 (dd, J=8,59, 2,02 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,34, 4,04 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,24(t, J=5,31 Hz, 2H), 3,78 (t,J=5,31 Hz, 2H) 42

210

�?cido [4-(3quinolin-6ilmetil-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il)pirazol-1-il]acético RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,21 (s, 1H), 8,89 (dd, J=4,14, 1,70 Hz, 1H), 8,56 (s,1H), 8,38 (dd, J=8,19, 1,60 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,98 - 8,08 (m, 2H), 7,83 (dd, J=8,67, 1,88 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,29, 4,33 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,59 (s, 2H). 43

Ej.

Estructura Nombre RMN Procedimiento

211

N,N-Dimetil-3(4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il)-1Hpirazol1il) propan-1amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,47 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,94 (dd, J=4,29, 1,77 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H),8,44 (d, J=7,83 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,59 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (dd, J=8,72, 1,89 Hz, 1H),7,59 (dd, J=8,34, 4,29 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,30 (t, J=6,69 Hz, 2H), 3,07 (dt, J=10,55, 5,21 Hz, 2H), 2,77 (d, J= 4,55 Hz, 6H), 2,16 - 2,25(m, 2H). CL-EM 413 44

212

6-[(S)-1-(6-Bromo[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il)-etil]quinolina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,99 (s, 1H), 8,90 (dd, J=4,14, 1,70 Hz, 1H), 8,28 – 8,46 (m, 1H), 7,94 – 8,08 (m, 2H), 7,82 (dd, J=8,85, 2,07 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,29, 4,14 Hz, 1H), 6,50 -6,66 (m, J=7,16 Hz, 1H), 2,19 (d, J=6,97 Hz, 3H) 44

213

6-{1-[6-(1Metil-1Hpirazol-4-il)[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il]-etil}quinolina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,18 (s, 1H), 8,89 (dd,J=4,14, 1,51 Hz, 1H), 8,62 (s,1H), 8,35 - 8,43 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 – 8,11 (m, 2), 7,81 – 7,94 (m, J=1,88 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,29, 4,14 Hz, 1H), 6,46 -6,65 (m, J=7,35 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,25 (d,J=7,16 Hz, 3H) 42

214

6-{(S)-1-[6-(1Metil-1Hpirazol-4-il)[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il)-etil}quinolina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,20 (s, 1H), 8 87- 8,96 (m, 1H), 8,57 - 8,72 (m, 1H), 8,36 - 8,47 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,98 -8,14 (m,J=19,97 Hz, 2H), 7,81 – 7,97 (m, 1H), 7,48 - 7,60 (m, J=8,29 Hz, 1H), 6,50 - 6,69 (m, J=7,54Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,27 (d,J=6,97 Hz, 3H) 42

215

6-{(R)-1-[6-(1Metil-1Hpirazol-4-il)[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1il)-etil}quinolina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,20 (s, 1H), 8,87 - 8,96 (m, 1H), 8,57 – 8,72 (m, 1H),8,36 - 8,47 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,98 -8,14 (m,J=19,97 Hz, 2H), 7,81 -7,97 (m, 1H), 7,48 - 7,60 (m, J=8,29 Hz,1H), 6,50 - 6,69 (m, J=7,54 Hz,1 H), 3,96 (s, 3H), 2,27 (d, J=6,97 Hz, 3H) 42

Ej.

Estructura Nombre RMN Procedimiento

216

2-{4-[3-(1Quinolin-6-iletil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il]-pirazol-1il}etanol RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,20 (s, 1H), 8,82 - 8,92 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,34 -8,45 (m, 1H), 8,22 - 8,33 (m, 1H), 8,05 - 8,11 (m, 1H), 7,96 - 8,04 (m, 1H), 7,82 - 7,93 (m, 1H), 7,44 – 7,59 (m, 1H), 6,47 - 6,64 (m, 1H), 4,88 - 5,05 (m, 1H), 4,17 - 4,28 (m, 2H), 3,71 - 3,86 (m, 1H), 2,24 (d, J=7,16 Hz, 3H) 42

217

2-{4-[3-((S)-1Quinolin-6-iletil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il]-pirazol-1il}etanol RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,20 (s, 1H), 8,89 (dd, J=4,14, 1,70 Hz, 1H), 8,63 (s,1H), 8,35 - 8,46 (m, 1H), 8,27 - 8,33 (m, 1H), 7,97 - 8,11 (m, 2H), 7,84 - 7,94 (m, 1H), 7,53 (dd, J=8,19, 4,24 Hz, 1H), 6,49 -6,66 (m, 1H), 4,98 (t, J=5,27 Hz,1H), 4,24 (t, J=5,27 Hz, 2H), 3,72 - 3,84 (m, 2H), 2,24 (d, J=7,16 Hz, 3H) 42

218

2-{4-[3-((R)-1Quinolin-6-iletil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il]-pirazol-1il}etanol RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,20 (s, 1H), 8,89 (dd, J=4,14, 1,70 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 8,46 (m, 1H), 8,27 - 8,33 (m, 1H), 7,97 - 8,11 (m, 2H), 7,84 - 7,94 (m, 1H), 7,53 (dd, J=8,19, 4,24 Hz, 1H), 6,49 -6,66 (m, 1H), 4,98 (t, J=5,27 Hz,1H), 4,24 (t, J=5,27 Hz, 2H), 3,72 - 3,84 (m, 2H), 2,24 (d, J=7,16 Hz, 3H) 42

219

2-[4-(3Quinazolin-6-ilmetil)-3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5il)-pirazol-1il]etanol RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 ppm 3,95 (t, J=5,31 Hz, 2H),4,33 (t, J=5,31 Hz, 2H), 6,23 (s, 2H), 8,05 (d, J=8,84 Hz, 1H), 8,14 -8,22 (m, 2H),8,30 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,53 (s,1H) 42

220

6-[6-(1-Metil1H-pirazol-4il)[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1ilmetil]quinazolina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3,93 (s, 3H), 4,09 (c, J=5,14 hz, 1H), 6,19 (s, 2H),8,00 – 8,06 (m, 1H), 8,08 – 8,15(m, 2H),8,29 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,21(s, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,60 (s,1H) 46

Ensayos biológicos

General

Se pueden usar ensayos in vitro para determinar el nivel de actividad y efecto de los diferentes compuestos de la presente invención en una o más de las PK. Se pueden diseñar ensayos similares a lo largo de las mismas líneaspara cualquier PD usando técnicas bien conocidas en la técnica. Véase por ejemplo, Technikova-Dobrova Z,Sardanelli AM, Papa S FEBS Lett. 1991 4 de Noviembre; 292: 69-72.

Un procedimiento general es como sigue: compuestos y reactivos de ensayo de quinasa se introducen en pocillos deensayo. El ensayo se inicia mediante adición del enzima quinasa. Los inhibidores del enzima reducen la actividadmedida del enzima.

En la presente se usó el ensayo espectrofotométrico acoplado en continuo para determinar el nivel de actividad y

5 efecto de los diferentes compuestos de la presente invención sobre la actividad de la tirosina quinasa del HGFR sobre el sustrato peptídico Met-2. En el ensayo espectrofotométrico acoplado en continuo la producción en funcióndel tiempo de ADP por la quinasa se determina por análisis de la tasa de consumo de NADH mediante medida de ladisminución de absorbancia a 340 nm. A medida que la PK produce ADP, este se re-transforma en ATP mediantereacción con piruvato de fosfoenol y piruvato quinasa. El piruvato es también producido en esta reacción. El piruvato

10 se transforma subsiguientemente en lactato mediante reacción con lactato deshidrogenasa, que transforma

simultáneamente NADH en NAD. El NADH tiene una absorbancia medible a 340 nm mientras que NAD no. Se proporciona a continuación el protocolo preferido en la presente para llevar a cabo los experimentos deespectrofotometría acoplada en continuo para PK específicas. No obstante, la adaptación de este protocolo para ladeterminación de la actividad de compuestos frente a otros RTK, así como también para CTK y STK, se encuentra

15 dentro del alcance del conocimiento de los especialistas en la técnica. Ensayo de espectrofotometría acoplada en continuo de HGFR Se usó este ensayo para analizar la actividad tirosina quinasa de HGFR sobre el sustrato peptídico Met-2, un

péptido derivado del bucle de activación del HGFR. Los resultados del ensayo en la forma de valores de Ki (1M) se resumen en la tabla 6. 20 Materiales y reactivos:

1.Enzima HGFR de Upstate (Met, activo) catálogo nº 14-526 2.Péptido Met-2 (bucle de activación del HGFR) Ac-ARDMYDKEYYSVHNK (peso molecular = 1960). Disolver en HEPES 200 mM, pH 7,5 a disolución madre 10 mM

3.PEP 1 M (piruvato de fosfo-enol) en HEPES 200 mM, pH 7,5

25 4.NADH 100 mM (dinucleótido B-nicotinamida adenina, forma reducida) en HEPES 200 mM, pH 7,5 5.MgCl2 4 M (cloruro de magnesio) en ddH2O 6.DTT 1 M (ditiotreitol) en HEPES 200 mM, pH 7,5 7.LDH 15 unidades/ml (láctico deshidrogenada) 8.PK 15 unidades/ml (piruvato quinasa)

30 9.NaCl 5 M disuelto en ddH2O 10.Tween-20 (calidad proteica) en solución al 10% 11.Tampón HEPES 1 M: sal sódica de (N-[2-hidroxietil]piperazin-N-[ácido 2-etanosulfónico]). Disolver en ddH2O,

ajustar pH hasta 7,5, llevar a volumen de 1 l. Filtrar a 0,1 1m. 12.Agua de calidad HPLC; Burdick and Jackson nº 365-4, 1 x 4 litros (o equivalente) 35 13.DMSO al 100% (SIGMA)

14.Costar nº 3880 – placas de semiárea de fondo plano negras transparentes para determinación de Ki y % de inhibición. 15.Costar nº 3359 – placas de polipropileno de 96 pocillos, fondo redondo para diluciones en serie 16.Costar nº 3635 – placas de fondo plano transparentes – placa UV para % de inhibición

40 17.Beckman DU-650 con microportas para células 18.Microcubeta para células de 4 posiciones Beckman Procedimiento: Preparar el tampón de dilución (DB) para enzima (para preparación de 30 ml) 1.Concentración final de DB es DTT 2 mM, NaCl2 25 mM, MgCl2 5 mM, 0,01% de Tween-20 y tampón HEPES 50

45 mM, pH 7,5. 2.Preparar el HEPES 50 mM añadiendo 1,5 ml de HEPES 1 M en 28,1 ml de ddH2O. Añadir el resto de los 93

reactivos. En un vial cónico de 50 ml, añadir 60 1l de DTT 1 M, 150 1l de NaCl2 5 M, 150 1l de MgCl2 1 M, y 30 1l de Tween-20 al 10% obteniendo un volumen total de 30 ml. 3.Agitar con vórtex durante 5 a 10 segundos. 4.Tomar alícuotas de DB a 1 ml/tubo y etiquetar tubos como “DB HGFR” 5.Nota: esto se puede preparar y almacenar con antelación. 6.Congelar alícuotas no usadas en tubos de microcentrífuga en congelador a -20º C

Preparar los compuestos 1.Para placa de dilución de compuesto, añadir 4 1l de solución madre 10 mM en columna 1 de placa, y llevar el volumen hasta 100 1l con DMSO al 100%.

2.Programar el procedimiento de dilución Precisión 2000. Una concentración final de compuesto 200 1M en 50% de

DMSO, HEPES 100 mM (dilución en serie 1:2).

Preparar tampón enzimático acoplado:

1. Concentración final en ensayo:

Reactivo (concentración sol. madre)

Conc. final en ensayo

a. PEP (1 M)

1 mM

b. NADH (100 mM)

300 1M

c. MgCl2 (4 M)

20 mM

d. DTT (1 M)

2 mM

e. ATP (500 mM)

300 1M

f. HEPES 200 mM (pH 7,5)

100 mM

g. Piruvato quinasa (PK)

15 unidades/ml

h. Deshidrogenasa láctica (LDH)

15 unidades/ml

i. Péptido Met-2 (10 mM)

0,500 mM

j. HGFR

50 nM

2. Para un tampón de reacción de 10 ml añadir 10 1l de PEP 1 M, 33 1l de NADH 100 mM, 50 1l de MgCl2 4 M, 20 1l de DTT 1 M, 6 1l de ATP 500 mM y 500 1l de péptido Met-2 10 mM en tampón HEPES 100 mM pH 7,5 y agitar con vórtex/mezclar.

3.Añadir enzimas de acoplamiento, LDH y PK, a la mezcla de reacción. Mezclar mediante inversión suave.

Muestras que se ensayan

1. Ajustes del espectrofotómetro:

i. Longitud de onda de absorbancia (A): 340 nm

ii. Tiempo de incubación: 10 min

iii. Tiempo de ensayo: 10 min

iv. Temperatura: 37º C

2.

Añadir 85 1l de mezcla de reacción CE a cada pocillo de la placa de ensayo.

3.

Añadir 5 1l de compuesto diluido en un pocillo de la placa de ensayo.

4.

Añadir 5 1l de DMSO al 50% para control negativo en la última columna de la placa de ensayo.

5.

Mezclar con pipeta multi-canal o agitador orbital.

6.

Pre-incubar durante 10 minutos a 37º C

7.

Añadir 10 1l de HGFR 500 nM a cada pocillo de la placa de ensayo; la concentración de HGFR final es 50 nM en

un volumen final total de 100 1l.

8.

Medir la actividad durante 10 minutos a A = 340 nm y 37º C Tabla 6

Ejemplo

Ki Ejemplo Ki Ejemplo Ki Ejemplo Ki

1

0,008 56 0,037 111 0,027 166 0,004

2

0,011 57 0,011 112 0,029 167 0,013

3

0,064 58 0,005 113 0,008 168 0,004

4

0,069 59 0,011 114 0,04 169 0,026

0,02

60 0,03 115 0,012 170 0,021

6

0,011 61 0,01 116 0,01 171 0,01

7

0,002 62 0,013 117 0,011 172 0,004

8

0,006 63 0,022 118 0,041 173 0,004

9

0,009 64 0,004 119 0,030 174 0,007

0,004

65 0,047 120 0,041 175 0,008

11

0,004 66 0,018 121 0,022 176 0,023

12

0,038 67 0,041 122 0,025 177 0,029

13

0,003 68 0,027 123 0,008 178 0,333

14

0,04 69 0,003 124 0,035 179 0,148

0,016

70 0,021 125 0,015 180 0,412

16

0,003 71 0,023 126 0,016 181 0,177

17

0,046 72 0,031 127 0,040 182 0,857

18

0,005 73 0,037 128 0,028 183 0,837

19

0,003 74 0,033 129 0,013 184 0,231

0,003

75 0,023 130 0,007 185 0,098

21

0,004 76 0,065 131 0,054 186 0,564

22

0,012 77 0,019 132 0,008 187 0,106

23

0,006 78 0,037 133 0,051 188 0,103

24

0,001 79 0,011 134 0,007 189 0,187

0,005

80 0,021 135 0,035 190 0,647

26

0,019 81 0,043 136 0,03 191 0,142

27

0,045 82 0,015 137 0,027 192 0,140

28

0,015 83 0,034 138 0,009 193 0,108

29

0,024 84 0,026 139 0,021 194 0,811

0,008

85 0,012 140 0,047 195 0,117

31

0,059 86 0,021 141 0,006 196 0,174

32

0,069 87 0,054 142 0,049 197 0,004

Ejemplo

Ki Ejemplo Ki Ejemplo Ki Ejemplo Ki

33

0,01 88 0,05 143 0,009 198 0,031

34

0,033 89 0,041 144 0,003 199 0,138

35

0,004 90 0,039 145 0,005 200 0,162

36

0,002 91 0,025 146 0,007 201 0,182

37

0,004 92 0,016 147 0,034 202 0,620

38

0,003 93 0,029 148 0,030 203 0,570

39

0,021 94 0,036 149 0,015 204 0,037

40

0,012 95 0,02 150 0,001 205 0,022

41

0,036 96 0,017 151 0,02 206 0,022

42

0,08 97 0,02 152 0,001 207 0,023

43

0,045 98 0,013 153 0,015 208 0,156

44

0,046 99 0,021 154 0,039 209 0,005

45

0,019 100 0,037 155 0,043 210 0,006

46

0,043 101 0,023 156 0,032 211 0,006

47

0,046 102 0,024 157 0,018 212 0,042

48

0,062 103 0,039 158 0,031 213 0,003

49

0,033 104 0,049 159 0,013 214 0,001

50

0,024 105 0,029 160 0,013 215 0,027

51

0,015 106 0,009 161 0,014 216 0,004

52

0,088 107 0,047 162 0,017 217 0,003

53

0,068 108 0,026 163 0,025 218 0,035

54

0,042 109 0,022 164 0,014 219 0,061

55

0,005 110 0,023 165 0,026 220 0,044

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

   1.Un compuesto de fórmula I:

   5 en la que:

   R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, (CR12R13)nNR10R11, -O(CH2)nOR10, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10S(O)2R11, -N(CH2)n(cicloalquilo C3-C8), -CN, -NO2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclilo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros10 (heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclilo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 en los que alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, (CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(R10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11,

   15 (CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, (CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), (CH2)n(arilo C6-C10), alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;

   R3 es un resto de fórmula:

   en la que R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6, en 25 los que alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos conuno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo C3-C8, heteroarilo de 5 a 7 miembros,

   30 arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;

   con la condición de que uno de R7 y R8, o R8 y R9 se combine para formar un anillo seleccionado de cicloalquilo C4-C8 saturado, cicloalquilo C5-C8 insaturado, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros y arilo C6-C10, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consisteen Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10SO2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo C3-C8, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6;

   R10

   y R11 se seleccionan independientemente de H, -(CH2)nOR12, -(CH2)nC(CH3)2OR12, -CHR12(CH2)nOR13, C(O)OR12, -(CH2)nCHR12OR13, -C-(CH3)2(CH2)nOR12, -CH2CF2H, -(CH2)nC(CH3)2NR12R13, -(CH2)nNR12R13, (CH2)nCHOR12(CH2)nOR13, -(CH2)n(NR12R13)C(O)NR12R13, -(CH2)nS(O)2R12, -(CH2)nC(O)NR12R13, NR12(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), -NR12(CH2)n(heterociclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heterobiciclo de 8 a 10 miembros), -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros y alquinilo C2-C6, en los que dicho heteroarilo de 5 a 7 miembros y heterobiciclode 8 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en-(CH2)nOR12, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros y alquinilo C2-C6; o cuando R10 y R11 están unidos al mismo átomo, R10 y R11 se combinan opcionalmente para formar un anillo heteroaliciclo de 3 a 8 miembros;

   R12

   y R13 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6, -C(O)CH3, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, heteroarilo de 5 a 7 miembros y alquinilo C2-C6, en los que dicho heteroarilo de 5 a 7 miembros estáopcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquiloC3-C8, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6; o cuando R12 y R13 están unidos al mismo átomo, R12 y R13 se combinan opcionalmente para formar un anillo heteroaliciclo de 3 a 8 miembros;

   R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, F, alquilo C1-C6 y arilo; y

   cada n es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4;

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Br, – OR10, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclode 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10 y alquenilo C2-C6, en los que alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclode 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10 y alquenilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, (CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, (CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), (CH2)n(arilo C6-C10), alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6.
3. 3.El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de –OR10, -O(CH2)nCH3, NR10C(O)OR12, -(CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10 y alquenilo C2-C6, en los que alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10 y alquenilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -C(O)R10, -C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, -NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -(CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), -(CH2)n(arilo C6-C10), alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6.
4. 4.El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de Br, –OR10, -O(CH2)nCH3, -NR10C(O)OR12, (CR12R13)nNR10R11, -OCH2(CH2)nOR10, -C(O)NR10R11, -NR10R11, alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10 y alquenilo C2-C6, en los que alquilo C1-C6, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), heterobiciclo de 8 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros, ariloC6-C10 y alquenilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, -(CH2)nCH(OR10)CH3, -(CH2)nOR10, -(CH2)nC(CH3)2OR10, -(CH2)n-(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), -C(O)R10, C(O)OR10, -(CR10R11)nC(O)OR10, -C(O)NR10R11, -(CR10R11)nC(O)NR10R11, -(CH2)nNR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -(CH2)nNR10C(O)NR10R11, -(CH2)nNR10C(O)OR11, -NR10C(O)R11, NR10C(O)OR11, NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, -(CH2)n(heteroaliciclo de 3 a 8 miembros), (CH2)n(heteroarilo de 5 a 7 miembros), -(CH2)n(arilo C6-C10), alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6.
5. 5.El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R7 y R8 se combinan para formar un anillo seleccionado de cicloalquilo C4-C8 saturado, cicloalquilo C5-C8 insaturado, heteroaliciclo de 3 a 8 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros y arilo C6-C10, en los que dicho anillo está opcionalmente sustituido conuno o más restos seleccionados del grupo que consiste en Br, Cl, F, -(CH2)nOR10, -C(O)R10, -C(O)OR10, C(O)NR10R11, -NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)R10, -S(O)2NR10R11, -CF3, -CF2H, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, NR10S(O)2R11, -CN, -NO2, oxo, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heteroaliciclo C3-C8, heteroarilo de 5 a 7 miembros, arilo C6-C10, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6.
6. 6.El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R9 es H.
7. 7.El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R2 es H. 8.El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es H. 9.El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es alquilo C1-C6. 10.El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es metilo. 11.El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R5 y R6 son H. 12.El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 se selecciona de
8. 13.El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de

   10 6-((6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, N-(piperidin-4-il)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida, N-(2-aminoetil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida, N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida, 6-((6-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina,

   15 N-metil-4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)benzamida, 6-((6-(3-metoxifenil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, 6-((6-(4-metoxifenil)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, 6-((6-(1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-il)metil)quinolina, (R)-1-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)pirrolidin-3-amina,

   20 (4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)metanol, (4-(3-(quinolin-6-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)fenil)metanamina, 6-[6-(1-etoxi-vinil)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina, 2-[4-(3-quinolin-6-ilmetil-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-5-il)-pirazol-1-il]-etanol, 6-[6-(2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina

   25 y 6-[6-(2H-pirazol-3-il)-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-1-ilmetil]-quinolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14.Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se define en unacualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente

   30 farmacéuticamente aceptable.
9. 15.El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno relacionado con c-Met en un mamífero.
10. 16.El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un mamífero.
11. 17.El uso de la reivindicación 16, en el que se selecciona el cáncer de cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer pancreático, glioma, cáncer de hígado, cáncer gástrico, cáncer de cabeza,cáncer de cuello, melanoma, cáncer renal, leucemia, mieloma y sarcoma.