ES2877799T3 - Sal de derivado de quinolina, formas polimórficas de la misma, métodos de preparación de la misma, composición y aplicaciones - Google Patents
Sal de derivado de quinolina, formas polimórficas de la misma, métodos de preparación de la misma, composición y aplicaciones Download PDFInfo
- Publication number
- ES2877799T3 ES2877799T3 ES16881241T ES16881241T ES2877799T3 ES 2877799 T3 ES2877799 T3 ES 2877799T3 ES 16881241 T ES16881241 T ES 16881241T ES 16881241 T ES16881241 T ES 16881241T ES 2877799 T3 ES2877799 T3 ES 2877799T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- sph1772
- ditartrate
- crystalline form
- solvent
- subjected
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 Quinoline derivative salt Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 68
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical group CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 37
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 31
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 28
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 21
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 13
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 10
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 10
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 10
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 10
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 10
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 10
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 5
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 claims description 5
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 60
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NN2C(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CN=C2N=C1 LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 6
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 6
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- COWBUPJEEDYWKD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide hydrate dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CNC(=O)c1ccc(cc1F)-c1cnc2ncc(Cc3ccc4ncccc4c3)n2n1 COWBUPJEEDYWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 4
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 238000003043 HTRF KinEASE-TK Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122661 MET tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000010832 independent-sample T-test Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de quinolina ditartrato de SPH1772, **(Ver fórmula)** Ditartrato de SPH1772
Description
DESCRIPCIÓN
Sal de derivado de quinolina, formas polimórficas de la misma, métodos de preparación de la misma, composición y aplicaciones
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente china n.° CN201511030013.4, presentada el 31 de diciembre de 2015.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una sal de derivado de quinolina y una forma cristalina, un método de preparación, una composición y un uso de los mismos.
Técnicas anteriores
El compuesto 3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6-(6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-¿>]pirazin-1 -il)metil)quinolina, abreviado como SPH1772 (la estructura se muestra a continuación), se ha descrito en la patente CN104109166A. SPH1772 es un inhibidor oral en investigación altamente potente y selectivo del receptor de tipo tirosina quinasa c-Met del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, Hepatocyte Growth Factor). SPH1772 se está desarrollando para el tratamiento de varios tumores sólidos, incluido el Cáncer de Pulmón No Microcítico (CPNM), cáncer de hígado, cáncer intestinal y cáncer de ovario, y otros cánceres.
El polimorfismo (aparición de diferentes formas cristalinas) es una propiedad de algunas moléculas y complejos moleculares. Una sola molécula puede dar lugar a diferentes polimorfos con diferentes estructuras cristalinas y propiedades físicas como el punto de fusión, el comportamiento térmico (por ejemplo, medido mediante Análisis TermoGravimétrico-"ATG" o Calorimetría Diferencial de Barrido [CDB]), el patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (DRXP o DRX en polvo), la identificación genética mediante absorción infrarroja y el espectro de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) de estado sólido. Se pueden utilizar una o más de una de estas técnicas para distinguir diferentes polimorfos de un compuesto.
El descubrimiento de materiales que tengan propiedades de procesamiento deseables, tales como la facilidad de manipulación, la facilidad de procesamiento, la estabilidad en almacenamiento y la facilidad de purificación, o pueden servir como formas cristalinas intermedias deseables que faciliten la purificación o conversión en otras formas polimórficas. Los polimorfos y solvatos de un compuesto farmacéutico o una sal del mismo también pueden proporcionar una oportunidad para mejorar el rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales disponibles para la optimización de la formulación para un científico de formulación, por ejemplo, proporcionando un producto con diferentes propiedades (p. ej., mejores características de procesamiento o manipulación, perfil de disolución mejorado o vida útil mejorada). Por al menos estas razones, existe la necesidad de una forma sólida de la base libre de SPH1772 y la sal de la misma.
Contenido de la presente invención
La presente invención proporciona una sal de compuesto de quinolina, y una forma cristalina, un método de preparación, una composición y un uso de los mismos. El ditartrato de SPH1772 o la forma cristalina A del mismo presenta las siguientes excelentes propiedades, incluida una alta estabilidad, gran biodisponibilidad, excelentes propiedades farmacocinéticas y mejor eficacia in vivo que la base libre de SPH1772.
La presente invención proporciona un compuesto de quinolina ditartrato de SPH1772,
El ácido tartárico del compuesto de quinolina ditartrato de SPH1772 es preferiblemente ácido L-tartárico (es decir, la estructura del compuesto de quinolina ditartrato de SPH1772 es
La presente invención proporciona una forma cristalina A de ditartrato de SPH1772, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo representado por el ángulo de difracción 20 que comprende máximos característicos a 7,5 ± 0,2°, 9,2 ± 0,2°, 14,5 ± 0,2°, 16,6 ± 0,2°, 20,3 ± 0,2° y 28,8 ± 0,2°; la diana utilizada en la difracción de rayos X en polvo es diana de Cu.
Preferiblemente, la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo representado por el ángulo de difracción 20 que comprende máximos característicos en los valores que se muestran en la columna de la izquierda de la Tabla 1:
Tabla 1: Listado de máximos de DRXP de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772
Preferiblemente, la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo representado por el ángulo de difracción 20 que comprende máximos característicos e intensidad relativa en los valores que se muestran en la Tabla 1.
Preferiblemente, la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo representado por el ángulo de difracción 20 como se muestra en la Figura 1.
Preferiblemente, el punto de fusión de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 es 202 °C.
Preferiblemente, la CDB de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 tiene un máximo endotérmico principal a 199,4 °C (la CDB es calorimetría diferencial de barrido).
La forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 se puede preparar según el contenido descrito en las realizaciones de la presente solicitud y el conocimiento común en la técnica.
La presente invención también proporciona un método de preparación para la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 que comprende, en un disolvente orgánico, hacer reaccionar el compuesto SPH1772 con ácido tartárico; en donde el disolvente orgánico es un disolvente alcohólico, un disolvente de éster, un disolvente mixto de DCM:MeOH = 6:1 a 9:1 v/v, un disolvente de éter o un disolvente de cetona.
En el método de preparación para la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772, el disolvente alcohólico es preferiblemente metanol; el disolvente de éster es preferiblemente acetato de etilo; el disolvente de éter es preferiblemente tetrahidrofurano; el disolvente de cetona es preferiblemente acetona. La proporción en volumen/masa del disolvente orgánico con respecto al SPH1772 es preferiblemente de 40 ml/g a 80 ml/g, más preferiblemente de 60 a 70 ml/g. La proporción molar del SPH1772 con respecto al ácido tartárico es preferiblemente de 1:2,0 a 1:2,2, más preferiblemente de 1:2,1; la temperatura de reacción es preferiblemente de 40 a 60 °C, más preferiblemente de 50 °C; el tiempo de reacción es preferiblemente de 24 h a 72 h, más preferiblemente de 24 h a 48 h.
El método de preparación para la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 comprende preferiblemente añadir el ácido tartárico a la "mezcla del compuesto SPH1772 y del disolvente orgánico". El ácido tartárico se añade preferiblemente durante 1 a 5 minutos, más preferiblemente 2 minutos; el ácido tartárico también puede participar en la reacción en forma de una "solución de ácido tartárico en el disolvente orgánico", en la "solución de ácido tartárico en el disolvente orgánico", la proporción en volumen/molar del disolvente orgánico con respecto al ácido tartárico es preferiblemente de 3,5:1 a 4,5:1 ml/mmol, más preferiblemente de 4:1 ml/mmol. Cuando el ácido tartárico participa en la reacción en forma de una "solución de ácido tartárico en el disolvente orgánico", la velocidad de adición de la "solución de ácido tartárico en el disolvente orgánico" es preferiblemente de 1 a 5 ml/min, más preferiblemente de 2,5 ml/min. El compuesto SPH1772 y el disolvente orgánico se mezclan preferiblemente mediante la adición del compuesto SPH1772 al disolvente orgánico, dando la "mezcla del compuesto SPH1772 y el disolvente orgánico".
El método de preparación para la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772, una vez completada la reacción, puede además comprender un tratamiento posterior que incluya filtrar la solución de reacción, dando la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772. Después de la filtración, se puede incluir además una operación de lavado de la torta de filtración con el disolvente orgánico. Después de la filtración, se puede incluir además una operación de secado de la torta de filtración; el secado se realiza preferiblemente al vacío; el secado al vacío es preferiblemente de 40 a 60 °C, más preferiblemente de 50 °C.
La presente invención también proporciona un método de preparación para una forma cristalina B de ditartrato de SPH1772, que es cualquiera de los siguientes métodos:
método 1: se somete la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 a un experimento de cristalización por infiltración de gas-líquido; en donde el buen disolvente es THF:H2O = 19:1 v/v; el antidisolvente es butanona (MEK);
método 2: se somete una solución de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 en 1,4-dioxano a un experimento de cristalización por evaporación del disolvente a temperatura ambiente;
método 3: se somete la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 a un experimento de cristalización inducida por superpolímero; en donde cuando la proporción en masa de polivinilpirrolidona (PVP): alcohol polivinílico (PVA): cloruro de polivinilo (PVC): acetato de polivinilo (PVAC): hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC): metilcelulosa (MC) como superpolímero es de 1:1:1:1:1:1, el disolvente es 1,4-dioxano; cuando la proporción en masa de policaprolactona (PCL): polietilenglicol (PEG): polimetilmetacrilato (PMMA): alginato de sodio (SA): hidroxietilcelulosa (HEC) como superpolímero es de 1:1:1:1:1, el disolvente es 1,4-dioxano o tetrahidrofurano: agua = 19:1 v/v.
En la presente invención, el experimento de cristalización por infiltración de gas-líquido es un método convencional para preparar una forma cristalina en la técnica, y la operación específica comprende un recipiente pequeño que contiene una "solución saturada de un compuesto en un buen disolvente" abierto se coloca en un recipiente grande que contiene un antidisolvente, el recipiente grande se sella y se deja reposar, cuando el sólido precipita, se recoge el
sólido; en donde el recipiente pequeño no se puede sumergir en el antidisolvente contenido en el recipiente.
En la presente invención, el método 1 del método de preparación para la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772 comprende preferiblemente que se puede preparar una solución saturada de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 en el buen disolvente mezclando la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772. con el buen disolvente y recogiendo el sobrenadante; en donde la proporción de masa/volumen de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 con respecto al buen disolvente es preferiblemente de 4 a 6 mg/ml.
En la presente invención, el experimento de cristalización por evaporación de disolvente a temperatura ambiente es un método convencional para preparar una forma cristalina en la técnica, y la operación específica comprende que un recipiente que contiene una "solución transparente de un compuesto en un disolvente" se sella con una membrana de sellado y se coloca a temperatura ambiente, tras perforar la membrana de sellado con algunos orificios (p. ej., de 2 a 4 orificios), el disolvente se evapora de manera natural hasta secarse, dando un sólido.
En la presente invención, en el método 2 del método de preparación para la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772, la solución de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 en 1,4-dioxano puede comprender mezclar la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 con 1,4-dioxano, a continuación, recoger el líquido sobrenadante; la proporción en masa/volumen de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 con respecto al 1,4-dioxano es preferiblemente de 5 a 10 mg /ml.
En la presente invención, el experimento de cristalización inducida por superpolímero es un método convencional para preparar una forma cristalina en la técnica, y la operación específica comprende que, tras mezclar una solución saturada de un compuesto en un disolvente suficientemente con un superpolímero (normalmente, se utilizan ultrasonidos para mezclar lo suficiente), el recipiente se cubre con una membrana de sellado perforada, se evapora el disolvente a temperatura ambiente y el sólido se recoge.
En la presente invención, en el método 3 del método de preparación para la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772, el volumen/masa de la solución saturada de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 con respecto al superpolímero es preferiblemente de 0,75:1 a 1,5:1.
La presente invención también proporciona una forma cristalina B de ditartrato de SPH1772 preparada mediante el método de preparación para la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772 mencionado anteriormente.
La presente invención también proporciona un método de preparación para una forma cristalina C de ditartrato de SPH1772, que comprende que la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 se somete a un experimento de cristalización por infiltración de gas-sólido; en donde el disolvente es W,W-dimetilformamida.
En la presente invención, el experimento de cristalización por infiltración de gas-sólido es un método convencional para preparar una forma cristalina en la técnica, y la operación específica comprende que un recipiente pequeño abierto que contiene un compuesto se coloca en un recipiente grande que contiene un disolvente, el recipiente grande se sella y se deja reposar, cuando el sólido precipita, se recoge el sólido.
En la presente invención, en el método de preparación para la forma cristalina C de ditartrato de SPH1772, la proporción de masa/volumen de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 con respecto al disolvente es preferiblemente de 4 a 7 mg/ml, más preferiblemente de 5 mg/ml.
La presente invención también proporciona una forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 preparada mediante el método de preparación para la forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 mencionado anteriormente.
La presente invención también proporciona un método de preparación para una forma cristalina D de ditartrato de SPH1772, que comprende que la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 se somete a un experimento de cristalización por infiltración de gas-sólido; en donde el disolvente es DMSO.
En la presente invención, en el método de preparación para la forma cristalina D de ditartrato de SPH1772, la proporción de masa/volumen de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 con respecto al disolvente es preferiblemente de 4 a 7 mg/ml, más preferiblemente de 5 mg/ml.
La presente invención también proporciona una forma cristalina D de ditartrato de SPH1772 preparada mediante el método de preparación para la forma cristalina D de ditartrato de SPH1772 mencionado anteriormente.
La presente invención también proporciona un uso de ditartrato de SPH1772 en la preparación de un inhibidor de la tirosina quinasa c-Met.
La presente invención también proporciona un uso de ditartrato de SPH1772 en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad asociada con la sobreexpresión o actividad de la tirosina quinasa c-Met.
La presente invención también proporciona un uso de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 en la preparación de un inhibidor de tirosina quinasa c-Met.
La presente invención también proporciona un uso de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad asociada con la sobreexpresión o actividad de la tirosina quinasa c-Met.
La presente invención también proporciona una composición que comprende una dosis eficaz de ditartrato de SPH1772 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una composición que comprende una dosis eficaz de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona la forma cristalina de ditartrato de SPH1772 seleccionada del grupo que consiste en la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772, la forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 y la forma cristalina D de ditartrato de SPH1772 para usar como un inhibidor de la tirosina quinasa c-Met.
La presente invención también proporciona un uso de la forma cristalina de ditartrato de SPH1772 seleccionada del grupo que consiste en la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772, la forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 y la forma cristalina D de ditartrato de SPH1772 en la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad asociada con la sobreexpresión o actividad de la tirosina quinasa c-Met.
La presente invención también proporciona una composición que comprende la forma cristalina de ditartrato de SPH1772 seleccionada del grupo que consiste en la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772, la forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 y la forma cristalina D de ditartrato de SPH1772, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la presente invención, el excipiente farmacéuticamente aceptable es un excipiente farmacéuticamente convencional en la técnica, la selección del excipiente farmacéuticamente aceptable varía dependiendo de la vía de administración y de la característica de acción, preferiblemente incluye cargas, diluyentes, adhesivos, agentes humectantes, disgregantes, lubricantes, emulsionantes y agentes de suspensión.
En la presente invención, la vía de administración de la composición farmacéutica puede ser administración oral, inyección (intravenosa, intramuscular, subcutánea e intracoronaria), administración sublingual, administración bucal, administración rectal, administración transuretral, administración transvaginal, administración nasal, administración por inhalación o administración tópica, preferiblemente administración oral.
En la presente invención, la enfermedad asociada con la sobreexpresión o actividad de la tirosina quinasa c-Met es una enfermedad convencional provocada por el cambio de la tirosina quinasa c-Met en la técnica, preferiblemente incluye cáncer, sarcoma musculoesquelético, sarcoma de tejidos blandos, malignidad hematopoyética y otros tumores. El cáncer incluye preferiblemente cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello de útero, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de riñón, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer nasofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata y cáncer de tiroides; el sarcoma musculoesquelético preferiblemente incluye osteosarcoma, sarcoma sinovial y rabdomiosarcoma; el sarcoma de tejidos blandos incluye preferiblemente histocitoma/fibrosarcoma fibroso maligno, leiomiosarcoma y sarcoma de Kaposi; la neoplasia maligna hematopoyética incluye preferiblemente mieloma múltiple, linfoma, leucemia de linfocitos T del adulto, leucemia mieloide aguda y leucemia mielógena crónica; los otros tumores incluyen preferiblemente tumor de glioblastoma, astrocitoma, melanoma, mesotelioma y carcinosarcoma embrionario.
Salvo que se indique lo contrario, en la presente invención, el ácido tartárico generalmente se refiere a ácido L-tartárico. Por ejemplo, el ácido tartárico contenido en el ditartrato de SPH1772 y la forma cristalina A a D del mismo se refiere generalmente a ácido L-tartárico. La estructura del ácido L-tartárico es
En la presente solicitud, la sal del compuesto de quinolina SPH1772 o el polimorfo del mismo (el ditartrato de SPH1772 o la forma cristalina A del mismo) se caracteriza generalmente por datos gráficos "como se muestra en la figura". Estos datos incluyen (p. ej.) patrón de difracción de rayos X en polvo, espectro FTIR (Fourier Transform Infrared Spectroscopy, espectroscopia infrarroja transformada de Fourier) y espectro de RMN de estado sólido. Un experto comprenderá que estas representaciones de los datos pueden estar sujetas a pequeños cambios, tales como la intensidad relativa del máximo y la posición del máximo, debido a factores tales como cambios en la respuesta del instrumento, y cambios en la concentración y pureza de la muestra que son bien conocidos por el experto. No obstante, el experto en la técnica podrá comparar fácilmente los datos gráficos de las figuras de la presente memoria con los datos gráficos generados a partir de una forma de cristal desconocida y confirmar si los dos conjuntos de datos gráficos caracterizan la misma forma de cristal o dos formas de cristal diferentes. En la presente memoria, se hace referencia al ditartrato de SPH1772 o la forma cristalina A del mismo como caracterizado por datos gráficos "como se muestra
en la figura" y, por lo tanto, se entenderá que puede incluir cualquier forma cristalina de ditartrato de SPH1772 o forma cristalina A del mismo caracterizada por datos gráficos con cambios menores (como los conocidos por el experto en la técnica) en comparación con las figuras de la presente invención.
El término DRXP y la expresión DRX en polvo son utilizados indistintamente en la bibliografía científica por los expertos en la técnica del análisis de difracción de rayos X en polvo, y la presente solicitud no hace distinción entre estas dos expresiones o sus abreviaturas.
Como se emplea en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, la DRXP se realiza utilizando una radiación de Cu Ka de longitud de onda A = 1,5406 Á.
Los artículos (p. ej., la mezcla de reacción) se pueden caracterizar en la presente memoria por estar a, o permitir que alcancen, la "temperatura ambiente", a menudo abreviada como "TA". Esto significa que la temperatura del artículo es cercana a la temperatura del espacio, o igual que la temperatura del espacio, pudiendo ser un ejemplo del espacio la sala o la vitrina donde se ubica el artículo. Normalmente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C, o de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 27 °C, o de aproximadamente 25 °C. El método o la etapa de la presente memoria pueden denominarse "durante la noche". Se refiere a, por ejemplo, el intervalo de tiempo de un método o una etapa que abarca la noche cuando el método o la etapa puede no observarse activamente. El intervalo de tiempo es de aproximadamente 8 a aproximadamente 20 horas, o de aproximadamente 10 a 18 horas, normalmente de aproximadamente 16 horas.
Como se emplea en la presente memoria, la expresión "presión reducida" se refiere a una presión de aproximadamente 1 kPa (10 mbar) a aproximadamente 5 kPa (50 mbar).
Como se emplea en la presente memoria, el término "aislado" se refiere a cualquiera de los siguientes casos: la sal de SPH1772 o el polimorfo de la misma en la presente invención, y correspondiente a SPH1772 o al polimorfo de la sal de SPH1772 físicamente separado de la mezcla de reacción formada a partir del mismo.
La presente invención se refiere a un Ingrediente Farmacéutico Activo IFA (p. ej., ditartrato de SPH1772 o la forma cristalina A del mismo) que contiene un isómero óptico individual de SPH1772, una mezcla de enantiómeros individuales o un racemato.
En la presente invención, el ditartrato de SPH1772 o la forma cristalina A del mismo generalmente presenta una higroscopicidad reducida. Debido a que estas sales no tienen una absorción de agua tan fuerte como las sales comparativas de la técnica, tienen ventajas en una formulación galénica.
Preferiblemente, en la presente invención, la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 está al menos en forma de cristal parcial, y un mayor grado de cristalinidad produce una sal de SPH1772 más estable.
Preferiblemente, en la presente invención, el ditartrato de SPH1772 tiene un contenido de agua de menos del 0,1 % al 8 % en peso, más preferiblemente del 0,5 % al 5 % en peso, más preferiblemente del 0,8 % al 3,5 % en peso. En la presente invención, el ditartrato de SPH1772 o la forma cristalina A del mismo existe preferiblemente en una forma aislada y sustancialmente pura tal como >95 % en peso, preferiblemente >98 % en peso, más preferiblemente >99 % en peso.
En la presente invención, el ditartrato de SPH1772 o la forma cristalina A del mismo existe preferiblemente en forma de micropartícula.
Los reactivos y materias primas utilizados en la presente invención están disponibles en el mercado.
El efecto positivo y progresivo de la presente invención es que el ditartrato de SPH1772 o la forma cristalina A del mismo expresa las siguientes excelentes propiedades que incluyen alta estabilidad, gran biodisponibilidad, excelentes propiedades farmacocinéticas y mejor eficacia in vivo que la base libre de SPH1772.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un patrón de DRXP de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772.
La Figura 2 es el patrón de DRXP de la forma cristalina A de SPH1772.
La Figura 3 es el patrón de DRXP de la forma cristalina B de SPH1772.
La Figura 4 es el patrón de DRXP de la forma cristalina A del monotartrato de SPH1772.
La Figura 5 es una curva de concentración de fármaco-tiempo del compuesto de ensayo en rata obtenida en la Realización del efecto 3.
La Figura 6 es un histograma del área bajo la curva del compuesto de ensayo en rata obtenido en la Realización del
efecto 3.
La Figura 7 es un histograma de la concentración máxima del compuesto de ensayo en rata obtenido en la Realización del efecto 3.
La Figura 8 es una curva de crecimiento del volumen tumoral en ratones de cada grupo de tratamiento y grupo de control en el modelo de hepatoma humano MHCC97H.
La Figura 9 es una curva de crecimiento del volumen tumoral en ratones de cada grupo de tratamiento y grupo de control en el modelo de tumor de pulmón humano LU2503.
Descripción detallada de la realización preferida
Las siguientes realizaciones ilustran adicionalmente la presente invención, pero la presente invención no se limita a las mismas. Los métodos experimentales que no especifican las condiciones específicas en las siguientes realizaciones se seleccionan según métodos y condiciones convencionales, o según la descripción del producto. En las realizaciones de la presente invención, la unidad M se refiere a mol/l, nM se refiere a nmol/l, mM se refiere a mmol/l.
Salvo que se indique lo contrario, el ácido tartárico en las siguientes realizaciones es ácido L-tartárico.
Salvo que se indique lo contrario, los dispositivos y métodos de ensayo incluidos en las realizaciones de la presente invención fueron los siguientes:
Patrón de DRXP: las muestras se analizaron en un difractómetro de rayos X en polvo PANalytical Empyrean; las condiciones de medición fueron las siguientes:
Contenido de humedad residual: determinado según el método de Karl Fischer como se describe en Ph. Eur. 6a edición, 2008, sección 2.5.12. Las mediciones se realizaron utilizando un valorador Karl Fischer DL31 de Mettler Toledo. Normalmente, se analizaron muestras de sal de 50 mg a 100 mg.
IR: Tipo Perkin Elmer de modo de reflexión difusa;
CDB: calorímetro de barrido diferencial TA Q200/2000;
ATG: Analizador termogravimétrico TA Q500/5000;
Punto de fusión: aparato de intervalo de fusión Lab India Visual;
HPLC (High Performance Liquid Chromatography): cromatografía líquida de alto rendimiento;
La cromatografía líquida de alto rendimiento se realizó en HPLC Agilent 1100 y 1260.
RMN en solución: El espectro de resonancia magnética nuclear de la solución se determinó en un espectrómetro de RMN Bruker 400M con DMSO-afe como disolvente.
Realización 1: forma cristalina A de SPH1772
Se cargó una mezcla de 5,0 g (11,8 mmol) de SPH 1772 y 100 ml de DMF en un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con una aguja magnética, un termómetro y un globo de nitrógeno, se calentó hasta 110 °C, se disolvió lentamente hasta obtenerse una solución transparente, se agitó a esta temperatura durante 30 minutos, se detuvo el calentamiento y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se lavó la torta de filtración con 20 ml de DMF. Se transfirió la torta de filtración anterior a un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con una aguja magnética, un termómetro y un balón de nitrógeno, y se añadieron 100 ml de etanol anhidro. Se calentó la mezcla hasta 50 °C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas, se detuvo el calentamiento, y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se lavó la torta filtrante con 20 ml de etanol anhidro. Se colocó el sólido en un horno de vacío a 50 °C durante 2 horas, dando 4,0 g (80 %) de producto blanco. El listado de máximos de DRXP de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 se muestra a continuación; el patrón de DRXP se muestra en la Figura 2.
La CDB mostró un máximo endotérmico principal a 273,0 °C.
IR (cm-1): 3432,3, 1618,2, 1575,9, 1541,7, 1195,9, 1126,6, 1099,6, 917,8, 817,7 y 616,9.
Disolvente residual - no detectado.
Punto de fusión = 270,5 °C.
RMN de 1H (5ppm, DMSO-de,400 MHz) 9,22 (s, 1H), 9,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
Realización 2: preparación de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772
Se añadió acetato de etilo (10 ml) a la base libre de SPH1772 (250,8 mg, 0,59 mmol), se agitó la mezcla a temperatura ambiente, dando una suspensión blanca, se añadió una solución de ácido tartárico (187,5 mg, 1,25 mmol) en acetato de etilo (5 ml) durante dos minutos. La mezcla se agitó a 50 °C durante 24 horas, luego se filtró y se enjuagó la torta de filtración con MeOH (5 ml), se transfirió el sólido a un horno de vacío a 50 °C y se secó durante la noche, dando 370,5 mg (rendimiento del 86,3 %) de sólido blanco.
La CDB mostró un máximo endotérmico principal a 199,4 °C.
El patrón de DRXP se muestra en la Figura 1, el listado de máximos de DRXP se muestra a continuación:
IR (cm-1): 3415,3, 3225,4, 3117,1,2356,6, 1742,6, 1714,0, 1579,5, 1541,8, 1191,2, 1135,7, 1076,4, 873,7 y 608,2. Disolvente residual - no detectado.
Punto de fusión = 202 °C.
La RMN de 1H indicó la existencia de tartrato.
RMN de 1H (5ppm, DMSO-afe, 400 MHz) 9,22 (s, 1H), 9,18 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2= 2,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,33 (s, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
Realización 3: estudio del polimorfismo del tartrato de SPH1772
La forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 utilizada en esta realización se preparó en su totalidad a partir de la Realización 2.
El estudio del polimorfismo se realizó en 96 tipos de condiciones, incluida la adición de antidisolvente, la agitación a temperatura ambiente, la infiltración de gas-sólido, la infiltración de gas-líquido, enfriando lentamente, la evaporación del disolvente a temperatura ambiente y la cristalización inducida por superpolímero, etc. El sólido obtenido en el ensayo ha sido completamente separado y caracterizado.
(1) Adición de antidisolvente
Se añadieron 15 mg de forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 a un vial de 20 ml, se añadió un buen disolvente apropiado para disolver el sólido, se añadió gota a gota un antidisolvente con agitación. Una vez precipitado el sólido, el sólido se separó por centrifugación. Si se añadieron 15 ml de antidisolvente y no precipitó ningún sólido después de agitar durante la noche, se dejó que la solución se evaporara a temperatura ambiente y se aisló el sólido de la misma. En la Tabla 2, se muestra el resultado.
Tabla 2: antidisolvente añadido y forma cristalina
Nota: En la tabla, acetona:H2O = 4:1, v/v; * indica que el sólido se obtiene mediante agitación durante la noche a 5 °C; ** indica que el sólido se obtiene por evaporación del disolvente a temperatura ambiente.
El método de adición de antidisolvente se realizó en 18 tipos de condiciones experimentales, obteniéndose así formas cristalinas que incluían la forma cristalina A del monotartrato de SPH1772, la forma cristalina A de SPH1772 y la forma cristalina B de SPH1772.
(2) Método de infiltración de gas-sólido
Se añadieron 10 mg de forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 a un vial de 3 ml, Se añadieron 2 ml de disolvente a un vial de 20 ml, el vial de 3 ml se colocó abierto en el vial de 20 ml, y el vial de 20 ml se selló. El sólido se recogió después de que el vial permaneciera a temperatura ambiente durante 7 días. En la Tabla 3, se muestra el resultado.
Tabla 3: el disolvente utilizado en el experimento de infiltración de gas-sólido y la forma cristalina obtenida
El método de infiltración de gas-sólido se realizó en 14 tipos de condiciones experimentales, obteniéndose así formas cristalinas que incluían la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772, la forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 y la forma cristalina D de ditartrato de SPH1772.
(3) Método de agitación a temperatura ambiente:
Se añadieron 15 mg de forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 a un vial de 1,5 ml, se añadió 1,0 ml de diferentes disolventes o disolventes mixtos para formar una suspensión, que se sometió a agitación magnética con una temperatura establecida de 25 °C (800 rpm), después de aproximadamente 3,5 días, el sólido se separó por centrifugación y la solución que se volvió transparente tras agitar se evaporó a temperatura ambiente, y se separó el sólido. En la Tabla 4, se muestra el resultado.
Tabla 4: el disolvente utilizado en el experimento de agitación a temperatura ambiente y la forma cristalina obtenida
en donde, aa se refiere a la actividad del agua.
El método de agitación a temperatura ambiente se realizó en 19 tipos de condiciones experimentales, obteniéndose así la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772.
(4) Método de agitación a 50 °C:
se añadieron 15 mg de forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 a un vial de vidrio de 1,5 ml, se añadieron respectivamente 0,5 ml de disolvente enumerado en la Tabla 5 para formar una suspensión, que se agitó a 50 °C durante 3,5 días, luego, el sólido se recogió por centrifugación y se sometió a medición de DRXP. En la Tabla 5, se muestra el resultado.
Tabla 5: el disolvente utilizado en el experimento de agitación a 50 °C y la forma cristalina obtenida
El experimento de agitación a 50 °C se realizó en 14 tipos de condiciones experimentales, obteniéndose así la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772.
(5) Experimento de enfriamiento lento
Se añadieron 30 mg de forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 a un vial de 3 ml, Se añadió 1,0 ml de diferentes disolventes, la mezcla se agitó a 50 °C durante aproximadamente 2 horas y se filtró, dando una solución saturada de la misma, la solución se enfrió hasta 5 °C a una velocidad de 0,1 °C/min, y luego precipitó un sólido. La muestra en la
que no precipitó el sólido se evaporó a temperatura ambiente, y se separó el sólido. En la Tabla 6, se muestra el resultado.
Tabla 6: el disolvente utilizado en el experimento de enfriamiento lento y la forma cristalina obtenida
Nota: * se refiere a que el sólido se obtuvo mediante la evaporación del disolvente a temperatura ambiente.
El experimento de enfriamiento lento se realizó en 6 tipos de condiciones experimentales, obteniéndose así un sólido amorfo de tartrato de SPH1772.
(5) Experimento de infiltración de gas-líquido:
Se añadieron 15 mg de forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 a un vial de 3 ml, se añadieron respectivamente 2,5 ml de disolvente enumerado en la Tabla 7, se filtró, se colocó el sobrenadante en un vial de 3 ml, se utilizó otro vial de 20 ml al que se añadieron aproximadamente 3 ml de antidisolvente, se colocó el vial de 3 ml abierto en un vial de 20 ml, luego se selló el vial de 20 ml y se dejó reposar a temperatura ambiente. Cuando se observó un precipitado, el precipitado se midió mediante DRXP. En la Tabla 7, se muestra el resultado.
Tabla 7: el disolvente en el experimento de infiltración de gas-líquido y la forma cristalina obtenida
Nota: THF:H2O = 19:1, v/v.
La difusión de gas-líquido se realizó en 13 tipos de condiciones experimentales, obteniéndose así la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772 y la forma cristalina A de la base libre de SPH1772.
(7) Experimento de cristalización por evaporación de disolvente a temperatura ambiente
Se añadieron 15 mg de forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 a un vial de 3 ml, se añadieron 1,5 ml-3,0 ml de disolvente correspondiente o disolvente mixto para preparar una solución transparente, o para obtener una solución transparente tras la filtración, se selló la solución con una membrana de sellado y se colocó a temperatura ambiente, se perforó con 2 a 4 orificios para que se evapora de manera natural, dando un sólido.
Tabla 8: el disolvente en la cristalización por evaporación del disolvente a temperatura ambiente y la forma cristalina obtenida
Nota: N/D se refiere a poco sólido.
El experimento de cristalización por evaporación del disolvente a temperatura ambiente se realizó en 5 tipos de condiciones experimentales, obteniéndose así la forma cristalina B del tartrato de SPH1772.
(8) Experimento de cristalización inducida por superpolímero
Se pesaron 15 mg de compuesto y se formularon en una solución saturada en el buen disolvente enumerado en la Tabla 9, se añadieron de 1,5 a 3,0 ml por porción de la solución saturada a un vial de 3 ml que contenía 2 mg de polímero mixto correspondiente. Se mezcló la mezcla suficientemente por ultrasonidos, se cubrió el vial con una membrana de sellado, se perforó con algunos orificios en la membrana de sellado y la mezcla se evaporó a temperatura ambiente, el sólido se recogió y se caracterizó por DRXP. En la Tabla 9, se muestra el resultado.
Tabla 9: el disolvente en el experimento de cristalización inducida por superpolímero y la forma cristalina obtenida
Nota: la proporción en masa del superpolímero A: polivinilpirrolidona (PVP): alcohol polivinílico (PVA): cloruro de polivinilo (PVC): acetato de polivinilo (PVAC): hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC): metilcelulosa (MC) es de 1:1:1:1:1:1. La proporción en masa de superpolímero B: policaprolactona (PCL): polietilenglicol (PEG): polimetilmetacrilato (PMMA): alginato de sodio (SA): hidroxietilcelulosa (HEC) es de 1:1:1:1:1.
El experimento de cristalización inducida por superpolímero se realizó en 8 tipos de condiciones experimentales, obteniéndose así la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772.
En las presentes realizaciones, según el resultado de la DRXP, se obtuvieron cuatro formas cristalinas de ditartrato (A a D), el resultado de la identificación indicó que la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 era anhidra, la forma cristalina B y la forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 eran la forma cristalina de desproporción de ditartrato de SPH1772, la forma cristalina D de ditartrato de SPH1772 era un solvato de DMSO. Debido a la posible estabilidad débil de la forma cristalina B, la forma cristalina C y la forma cristalina D de ditartrato de SPH1772, la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 fue la forma cristalina preferida. Al mismo tiempo, también se obtuvieron la forma cristalina A del monotartrato de SPH1772 y la forma cristalina B de SPH1772, la forma cristalina A del monotartrato de SPH1772 era anhidra y la forma cristalina B de SPH1772 era un solvato de DMAc.
Los datos de caracterización son los siguientes:
(1) Forma cristalina A del monotartrato de SPH1772
La CDB mostró un máximo endotérmico principal a 209,2 °C. Disolvente residual: acetona, acetato de etilo - no detectado. Punto de fusión = 202,1 °C. La Rm N de 1H confirmó la forma cristalina A del monotartrato de SPH1772.
RMN de 1H (5ppm, DMSO-ds, 400 MHz) 9,22 (s, 1H), 9,18 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2= 2,0 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H).
El patrón de DRXP se muestra en la Figura 4, los máximos de DRXP se enumeran a continuación:
(2) Forma cristalina B de SPH1772
Punto de fusión = 263,2 °C. La CDB mostró máximos endotérmicos principales a 113,9 °C, 171,7 °C y 268,8 °C. Disolvente residual: DMAc = 51,5 %. La RMN de 1H confirmó la forma cristalina B de SPH1772.
RMN de 1H (5ppm, DMSO-afe, 400 MHz) 9,22 (s, 1H), 9,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2 = 2,0 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,94 (s, 15H), 2,79 (s, 15H), 1,96 (s, 15H).
El patrón de DRXP se muestra en la Figura 3, los máximos de DRXP se muestran a continuación:
Realización del efecto 1: actividad inhibidora de la actividad de tirosina quinasa c-Met
Materiales y reactivos:
quinasa c-Met, adquirida en Carna Biosciences, Inc. artículo n° 08-151;
dimetilsulfóxido, adquirido en Sigma-Aldrich, artículo n.° D8418;
ATP, adquirido en Sigma-Aldrich, artículo n.° A7699;
solución de TDT, adquirido en Sigma-Aldrich, artículo n.° 43816;
solución de EDTA, adquirida en GIBCO, artículo n.° 15575;
kit de ensayo kit HTRF kinEASE-TK y componentes relacionados, adquirido en Cisbio Bioassays, en donde el artículo n.2 del kit HTRF kinEASE-TK es 62TK0PEC;
placa de compuesto de 96 pocillos, adquirida en Thermo Scientific, artículo n.° 267245;
placa de 384 pocillos, adquirida en Greiner Bio-One, artículo n.° 784075;
Se adquirieron otros reactivos químicos convencionales en Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.
El ensayo de quinasa in vitro utiliza tecnología de fluorescencia homogénea de resolución temporal (HTRF, Homogeneous Time-Resolved Fluorescence) para seleccionar los compuestos de ensayo en la quinasa c-Met a una
concentración de ATP de Km (en donde, Km representa la constante de Michaelis, la unidad es mol/l, que es la concentración de ATP a la que la velocidad de reacción enzimática es la mitad de la velocidad máxima de reacción). Durante el experimento, la concentración inicial del compuesto de ensayo se seleccionó para que fuera de 111,11 nM, cada compuesto estableció 10 concentraciones diluidas en serie, el factor de dilución fue de 3, cada concentración estableció 2 pocillos duplicados, se utilizó INCB28060 (Capmatinib) como patrón de control.
Todas las muestras se formularon a una solución madre 10-2 M utilizando DMSO y se almacenaron en pequeñas cantidades a -80 °C para usar.
Método experimental:
1, Se prepara un tampón de reacción x1 (el tampón de reacción adquirido estaba a alta concentración, se requirió su dilución cuando se usó, se diluyó hasta la concentración final requerida para el experimento, que se denominó tampón de reacción x1).
Se prepara tampón de reacción x1 adecuado para cada quinasa utilizando tampón enzimático x5 en el kit HTRF kinEASE-TK.
2, Se prepara y se transfiere compuesto x5 (p. ej., la concentración final de compuesto requerida para el experimento fue de 1 pm, a continuación, la concentración de la muestra se formuló primero hasta 5 pm, denominada compuesto x5).
1) Dilución del compuesto: se tomó una solución madre 10 mM del compuesto de ensayo, en una placa de compuesto de 96 pocillos, se usó DMSO para diluir la solución con múltiples etapas para preparar compuesto x100 como concentración inicial, a continuación, se utilizó esta concentración como la primera concentración, se utilizó diluida con factor de dilución de 3 con DMSO para preparar 10 concentraciones en serie; a continuación, se añadió 1 pl de cada dilución en serie a 19 pl de tampón de reacción x1 para preparar el compuesto x5 para usar;
2) se transfiere compuesto x5: se transfirieron 2 pl de compuesto x5 de una placa de 96 pocillos a una placa de 384 pocillos; se añadieron al pocillo de control libre de compuesto 2 pl del siguiente líquido: 19 pl de tampón de reacción x1 con una adición de 1 pl de DMSO; se añadieron 2 pl de EDTA 250 mM al pocillo de control Min.
En la presente realización, los datos de la actividad inhibidora del compuesto de ensayo sobre la actividad de tirosina quinasa c-Met se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10: los datos de la actividad inhibidora del compuesto de ensayo sobre la actividad de tirosina quinasa c-Met
La CI50 de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 y la forma cristalina A de SPH1772 sobre la inhibición de la tirosina quinasa c-Met fue menor que la del compuesto de referencia positivo INCB28060, lo que indica que la actividad inhibidora in vitrofue mayor que la de INCB28060.
Realización del efecto 2: actividad inhibidora sobre la proliferación de células H1993 de cáncer de pulmón humano Materiales y reactivos:
kit de recuento celular Cell Counting Kit-8, adquirido en Dojindo, artículo n.° CK04;
célula de cáncer de pulmón humano H1993, adquirida en ATCC, artículo n.° CRL-5909;
RPMI 1640, adquirido en GIBCO, artículo n° 11875-093;
estrep./pen., adquirida en GIBCO, artículo n° 15240-062;
suero fetal bovino FBS (Fetal Bovine Serum), adquirido en GIBCO, artículo n° 10099-141;
placa de cultivo celular de 96 pocillos, adquirida en Coming, artículo n.° 3599;
placa de compuesto de 96 pocillos, adquirida en Thermo Scientific, artículo n.° 267245;
Se adquirieron otros reactivos químicos convencionales en Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.
En la presente realización, se utilizó el reactivo del kit recuento celular Cell Counting Kit-8 (CCK-8) para seleccionar el
compuesto SPH1772 y la sal del mismo para inhibir la proliferación de células tumorales contra la estirpe celular H1993 de cáncer de pulmón humano, que se utilizó para evaluar la actividad inhibidora in vitro de los compuestos de ensayo sobre esta estirpe celular.
CCK-8 es un kit para detectar la proliferación celular, la supervivencia celular y la citotoxicidad, y un método alternativo al método de MTT. Durante el experimento, la concentración inicial del compuesto de ensayo se seleccionó para que fuera de 111,11 nM, cada compuesto estableció 9 concentraciones diluidas en serie, el factor de dilución fue de 3, cada concentración estableció 2 pocillos duplicados, se utilizó INCB28060 (Capmatinib) como patrón de control.
Todas las muestras se formularon a una solución madre 10-2 M con DMSO y se almacenaron en pequeñas cantidades a -80 °C para usar.
Método experimental:
1, Cultivo celular e inoculación: el primer día del experimento, se tomaron células cultivadas normales, cuando las células estaban en la fase de crecimiento exponencial, las células se dispersaron por digestión y, a continuación, se inocularon en una placa de cultivo celular de 96 pocillos a una densidad de 5,5 x 104 células/ml (que representa 55000 células por ml), 90 pl por pocillo; una vez completada la inoculación, se colocó la microplaca a 37 °C en condiciones de CO2 al 5 % durante la noche.
2, Dosificación a las células: el segundo día del experimento, se sacó la microplaca de la incubadora, se añadió compuesto x10 a cada pocillo de la microplaca, se añadieron 10 pl por pocillo, cada concentración estableció 2 pocillos duplicados, cada compuesto tenía 9 concentraciones de dosificación. Según diferentes estirpes celulares, la concentración inicial de cada compuesto fue diferente.
3, Adquisición de datos: se incubaron el compuesto y las células durante 72 horas, se sacó la microplaca que contenía las células de la incubadora, se añadieron 10 pl de solución de reacción del kit de recuento celular Cell Counting Kit-8 a cada pocillo y se colocó la microplaca en una incubadora durante 2-3 horas. Se midieron los valores de absorbancia a 450 nm en la Flexstation 3 y se estableció el valor de 650 nm como la longitud de onda de referencia.
4, Se calculó la actividad inhibidora in vitro del compuesto mediante la siguiente fórmula: velocidad de inhibición de la proliferación celular: velocidad de inhibición (%) = (valor de control de la señal- valor de dosificación de la señal)/valor de control de la señal x 100 %. Según la velocidad de inhibición de cada concentración, se utilizó el método LOGIT para calcular la concentración inhibidora del 50 % (IC50).
Tabla 11: actividad inhibidora in vitro del compuesto de ensayo sobre la proliferación de la estirpe celular H1993
La forma cristalina A de SPH1772 y la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 presentan una mejor actividad inhibidora sobre la proliferación de células H1993 que el compuesto de referencia positivo INCB28060, y un efecto inhibidor más potente sobre la proliferación de la estirpe celular H1993 in vitro por debajo del nivel nM.
Realización del efecto 3: Estudio farmacocinético en ratas
Fármacos, animales y reactivos:
Los compuestos experimentales analíticos y en animales fueron proporcionados por Central Research Institute Pharmacy. El acetonitrilo era un reactivo puro de HPLC (Merck), el ácido fórmico (HCOOH) era un reactivo puro de HPLC fabricado por CNW. Otros reactivos orgánicos puros analíticos fueron proporcionados por Shanghai Chemical Reagent Co., Ltd. de Sinopharm (Grupo). Se preparó agua pura analítica a partir de agua desionizada mediante el sistema de purificación de agua MilliQ.
Ratas SD, macho, 180-200 g, proporcionadas por Shanghai Sciple Rubicam Ex Animal Co., Ltd.
Instrumentos experimentales: El sistema de análisis de cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC/MS/MS, Liquid Chromatography/Mass Spectrometry) consistía en Waters AcQuity UPLC en conexión en serie con el detector de espectrómetro de masas IFA 4000 Q-trap.
Método experimental:
Se sometieron a ultrasonidos todas las soluciones madre del compuesto de ensayo y se calentaron para aclararse, y se formularon hasta una solución 25 nM con DMSO.
Todas las muestras se dosificaron a 20 gmol/kg.
Las ratas SD se dividieron en 3 grupos (tres ratas por grupo), las ratas recibieron por administración intragástrica la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772, la forma cristalina A de SPH1772 e hidrocloruro de INCB28060 (8 ml/kg, 2,5 mM) a una dosis de 20 gmol/kg, respectivamente. Se recogieron muestras de sangre (aproximadamente 0,4 ml en cada punto de tiempo) a través del plexo venoso oftálmico antes de la administración intragástrica, y 5, 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480, 720 y 1440 min después de la administración intragástrica, respectivamente. La muestra de sangre se centrifugó a 8000 rpm durante 5 min, el plasma se recogió en un tubo de centrífuga y se almacenó a -20 °C para usar.
Tratamiento de la muestra de plasma: se precipitaron las proteínas en 50 gl de la muestra de plasma con 200 gl de acetonitrilo que contenía patrón interno (Propranolol (PRO), 2,5 ng/ml). Se agitó con formación de vórtice durante 10 min, se centrifugó a 6000 g durante 10 min, se tomó el sobrenadante y se diluyó 5 veces con la fase móvil, y el sobrenadante se inyectó en una placa de 96 pocillos para su análisis.
Método de medición de la muestra:
1, Instrumentos
Sistema de cromatografía líquida: Sistema de cromatografía líquida Acquity UPLC (que incluía bomba de infusión binaria, muestreador automático, horno de columna, desgasificador), Waters Corporation, EE.UU.
Sistema de MS/MS: espectrómetro de masas de triple cuadrupolo IFA 4000 Q-Trap con ionización por electronebulización (ESI, ElectroSpray lonization), Applied Biosystems, EE.UU.
Adquisición de datos: Software Analyst 1.5.1, Applied Biosystems, EE.UU.
2, Condiciones de la LC
Columna analítica: columna BEH C18, tamaño de partícula de 1,7 gm, 50 x 2,1 mm de D.I., Waters Corporation, EE.UU.
Caudal: 0,3 ml/min; volumen de inyección: 2 gl; temperatura de la columna de 45 °C. El procedimiento de elución en gradiente fue:
3, Condiciones de la MS
La fuente de iones fue una fuente de ionización por electronebulización (Turbo lonspray, ESI); la tensión de electronebulización fue de 5500 V; la temperatura fue de 500 °C; la presión del gas 1 de la fuente de iones (N2) fue de 344,7 kPa (50 psi); la presión del gas 2 de la fuente de iones (N2) fue de 344,7 kPa (50 psi); la presión del gas de cortina (N2) de 137,8 kPa (20 psi); la presión del gas de colisión (CAD) fue media; el tiempo de barrido fue de 100 ms; la detección en el modo de iones positivo; el modo de barrido fue el monitoreo de reacciones múltiples (MRM), la reacción iónica y la energía de colisión (EC) para el análisis cuantitativo, y el potencial de desagrupamiento (PD) se muestran en la siguiente tabla:
El intervalo lineal de la curva patrón de SPH1772 en plasma de rata fue de 0,01 a 22,5 gM, el límite inferior de cuantificación fue de 0,01 gM. El intervalo lineal de la curva patrón de hidrocloruro de INCB28060 en plasma de rata fue
de 0,002 a 5 pM, el límite inferior de cuantificación fue de 0,002 pM. Los parámetros farmacocinéticos in vivo de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772, la forma cristalina A de SPH1772 e hidrocloruro de INCB28060 se muestran en las Tablas 12 a 14. La curva de concentración de fármaco-tiempo del compuesto de ensayo en ratas se muestra en la Figura 5, y el histograma del área bajo la curva (AUC(0-t)) del compuesto de ensayo en ratas se muestra en la Figura 6; el histograma de la concentración máxima (Cmáx) del compuesto de ensayo en ratas se muestra en la Figura 7.
Tabla 12: concentración en plasma de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 en ratas
Tabla 13: concentración en plasma de la forma cristalina A de SPH1772 en ratas
Tabla 14: concentración en plasma de la forma cristalina A del hidrocloruro de INCB28060 en ratas
Tabla 15: datos farmacocinéticos in vivo del compuesto de ensayo en ratas
Como se muestra en la tabla, cuando la dosis fue de 20 pmol/kg, el AUC(0-24 h) de la forma cristalina A de SPH1772 fue de 4057,55 pM*min, el a Uc (0-24 h) de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 fue de 8802,13 pM*min. En comparación con la forma cristalina A de SPH1772, el valor de AUC de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 aumentó 2,17 veces y la Cmáx aumentó 1,80 veces. A la misma dosis, la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 presenta mejores propiedades farmacocinéticas que la forma cristalina A de SPH1772. En conjunto, la exposición del hidrocloruro de INCB28060 en ratas no fue tan buena como la de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 y la forma cristalina A de SPH1772.
Realización del efecto 4: Evaluación del efecto antitumoral de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 en la estirpe celular de hepatoma humano MHCC97H en modelo de xenoinjerto de ratones lampiños BALB/c
4.1 Método experimental
Se inocularon por vía subcutánea células MHCC97H en ratones lampiños BALB/c para desarrollar un modelo tumoral de carcinoma hepatocelular humano trasplantado por vía subcutánea. El experimento se dividió en grupos que incluían la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 (0,05 mg/kg, 0,5 mg/kg y 5 mg/kg), control positivo de hidrocloruro de INC280 (5 mg/kg) y grupo de control de vehículo, 10 ratones en cada grupo, administración intragástrica una vez al día, con una duración de 21 días. La eficacia se basó en la velocidad de inhibición tumoral relativa (ICT) y en el tiempo de retraso del crecimiento tumoral, la seguridad se evaluó según el peso y la muerte del animal.
4.2 Animales experimentales
ratones lampiños BALB/c, hembra, de 7 a 9 semanas de vida (la edad en la que los ratones fueron inoculados con células tumorales), peso de 19,5 a 23,9 g, 75 animales. Se adquirieron ratones lampiños BALB/c en Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd., número de certificado del animal: 2013001816956. Entorno de crianza: nivel de SPF.
4.3 Células y reactivos relacionados
Se cultivó MHCC97H (filial del Hospital Zhongshan de la Universidad de Fudan) en DMEM que contenía suero bovino fetal al 10 %. Las células MHCC97H se recogieron durante la fase de crecimiento exponencial, se volvieron a suspender las células en PBS hasta una concentración adecuada para la inoculación del tumor subcutáneo en ratones.
4.4 Modelización y agrupación de animales
Se volvieron a suspender 0,2 ml 1 x 107 células MHCC97H en PBS, y se inoculó por vía subcutánea Matrigel (1:1) en el lado derecho de 75 ratones. Cuando el volumen tumoral medio alcanzó 157 mm3, los ratones se agruparon
aleatoriamente en función del volumen tumoral. La fórmula para calcular el volumen tumoral fue el diámetro largo x diámetro corto2/2.
4.5 Criterio de juicio de los resultados
Velocidad de inhibición tumoral relativa ICT (%): ICT = 1-T/C (%). El % de T/C es la velocidad relativa de proliferación tumoral, que es el porcentaje del volumen tumoral relativo o del peso tumoral en el grupo de tratamiento con respecto al del grupo de control en un momento determinado. T y C son, respectivamente, el volumen tumoral relativo (VTR) o el peso tumoral (PT) del grupo de tratamiento y del grupo de control en un momento determinado.
La fórmula fue la siguiente: % de T/C = Tvtr/Cvtr* 100 % (Tvtr: VTR medio en el grupo de tratamiento; Cvtr: VTR medio en el grupo de control; VTR = W V 0, V0 era el volumen tumoral del animal cuando se agruparon, y Vt era el volumen tumoral del animal después del tratamiento). O % de T/C = Tpt/Cpt x 100 % (Tp t : peso tumoral medio en el grupo de tratamiento al final del experimento; Cp t : peso tumoral medio en el grupo de control al final del experimento).
4.6 Criterio de valoración experimental
1,5 h y 24 h después de la última dosis, se recogieron sangre y el tumor, se pesó el tumor y se tomaron fotografías.
4.7 Análisis estadístico
Todos los resultados experimentales se expresaron como volumen tumoral medio ± ETM (Error Típico de la Media). El análisis estadístico entre diferentes grupos se realizó en el mejor punto del tratamiento farmacológico (generalmente después de la última dosis). Se utilizó el método de ensayo t para muestras independientes para evaluar si había una diferencia significativa entre el volumen tumoral relativo y el peso tumoral del grupo de tratamiento en comparación con los del grupo de control. Todos los datos fueron analizados con SPSS 18.0. Se consideró que p < 0,05 tenía diferencias significativas.
4.8 Resultados experimentales
El volumen tumoral medio de los ratones al Día 25 después de la dosificación en el grupo de control de disolvente fue de 1815 mm.3. El volumen tumoral medio al Día 25 después de la dosificación en el grupo de tratamiento de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 (0,05 mg/kg) fue de 469 mm3, la velocidad de inhibición tumoral relativa ICT (%) fue del 74 %. El volumen tumoral medio al Día 25 después de la dosificación en el grupo de tratamiento de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 (0,5 mg/kg) fue de 60 mm3, la velocidad de inhibición tumoral relativa ICT (%) fue del 97 %. El volumen tumoral medio al Día 25 después de la dosificación en el grupo de tratamiento de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 (5 mg/kg) fue de 22 mm3, la velocidad de inhibición tumoral relativa ICT (%) fue del 99 %. El volumen tumoral medio al Día 25 después de la dosificación en el grupo de tratamiento de INC280 (5 mg/kg) fue de 166 mm3, la velocidad de inhibición tumoral relativa ICT (%) fue del 91 %. El resultado del análisis del peso tumoral coincidió básicamente con el resultado del análisis del volumen tumoral relativo. El crecimiento tumoral en cada grupo de tratamiento y en el grupo de control se muestra en la Tabla 16, Tabla 17 y Figura 8.
Tabla 17: peso tumoral en cada grupo
En el grupo de tratamiento de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 en el modelo de hepatoma humano MHCC97H descrito anteriormente, ningún animal murió, no se mostró toxicidad significativa por los fármacos y fueron bien tolerados durante el período de tratamiento.
Realización del efecto 5: Evaluación del efecto antitumoral de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 en el xenoinjerto de tumor de pulmón derivado del paciente modelo LU2503
5.1 Información del modelo
Para este experimento farmacodinámico, se utilizó un xenoinjerto de tumor pulmonar de una paciente HuPrime® modelo LU2503. Había una deleción en el exón 14 del gen m Et en este modelo. Al mismo tiempo, el modelo tenía una ligera caquexia y tendía a tener una tendencia al colapso del tumor.
5.2 Método experimental
Se recogió tejido tumoral de ratones portadores de tumor de xenoinjerto de tumor pulmonar HuPrime® modelo LU2503 (R11P6) y se cortó en bloques tumorales de 2 a 3 mm de diámetro inoculados por vía subcutánea en el escapulario anterior derecho de ratones lampiños BALB/c. Cuando el volumen tumoral medio alcanzó aproximadamente 139 mm3, los ratones se dividieron aleatoriamente en 6 grupos experimentales según el volumen tumoral, 8 ratones en cada grupo, 4 ratones por jaula. El día de la agrupación se definió como el Día 0. La dosificación comenzó el Día 0 y finalizó el Día 20. El experimento terminó el Día 21. El experimento se dividió en grupos de forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 (0,3 mg/kg, 3 mg/kg y 30 mg/kg), control positivo de INC280 (30 mg/kg), control positivo de Crizotinib (30 mg/kg) y grupo de vehículo, 8 ratones en cada grupo, administración intragástrica una vez al día, con una duración de 21 días.
5.3 Animales experimentales
ratones lampiños BALB/c, hembra, de 8 a 9 semanas de vida (la edad en la que los ratones fueron inoculados con células tumorales), 52 animales. Se adquirieron ratones lampiños BALB/c del Instituto de Investigación Biomédica de Nanjing de la Universidad de Nanjing, Número de licencia: SCXK (Su) 2015-0001; Número de certificación de calidad: 201602064. Entorno de crianza: nivel de SPF.
5.4 Agrupación de animales
Cuando el volumen tumoral medio alcanzó 139 mm3, los ratones se agruparon aleatoriamente en función del volumen tumoral. La fórmula para calcular el volumen tumoral fue el diámetro largo x diámetro corto2/2.
5.5 El criterio de juicio de resultados se refiere a 4.5
5.6 El criterio de valoración experimental se refiere a 4.6
5.7 El análisis estadístico se refiere a 4.7
5.8 Resultados experimentales
El Día 21 después de la agrupación y del tratamiento, el porcentaje de cambio de peso de los ratones portadores de tumores del 1er grupo (INC280, 30 mg/kg, 1 vez/día x 21), 2° grupo (vehículo, 1 vez/día x 21), 3er grupo (forma cristalina A de ditartrato de SPH1772, 0,3 mg/kg, 1 vez/día x 21), 4° grupo (forma cristalina A de ditartrato de SPH1772,
3 mg/kg, 1 vez/día x 21), 5° grupo (forma cristalina A de ditartrato de SPH1772, 30 mg/kg, 1 vez/día x 21) y 6° grupo (Crizotinib, 30 mg/kg, 1 vez/día x 21) fue -5,00 %, -9,86 %, -1,61 %, -1,88 %, -2,01 % y 3,26 %, respectivamente.
El Día 21 después de la agrupación y del tratamiento, el volumen tumoral medio del grupo de vehículo alcanzó 1886,32 mm3. El tumor en otros grupos retrocedió por completo, la velocidad relativa de proliferación tumoral (% de T/C) fue del 0,00 %, teniendo un efecto estadísticamente significativo sobre el crecimiento tumoral anti-LU2503 (p <0,05). El volumen tumoral de los ratones portadores de tumores en cada grupo de tratamiento y grupo de vehículo en diferentes momentos se muestra en la Tabla 18, Tabla 19 y Figura 9.
Tabla 18: volumen tumoral de ratones portadores de tumores en cada grupo de tratamiento y grupo de vehículo
Volumen tumoral (mm3)
1er grupo 2a grupo 3er grupo 4° grupo 5° grupo 6° grupo Días después forma cristalina A forma cristalina A forma cristalina A
del tratamiento INC280 vehículo de ditartrato de de ditartrato de de ditartrato de Crizotinib SPH1772 SPH1772 SPH1772
30 mg/kg - 0,3 mg/kg 3 mg/kg 30 mg/kg 30 mg/kg
0 139,14 ± 139,13 ± 139,09 ± 19,03 138,85 ± 16,77 138,93 ± 18,13 138,99 ±
19,30 17,81 18,22 86,20 ± 216,85 ± 78,65 ± 2 71,49 ± 9,02 74,25 ± 7,03 67,62 ± 8,136,49 27,34 7,77
23,03 ± 495,06 ± 21,63 ± 6 22,13 ± 2,10 24,04 ± 2,67 13,38 ± 2,674,10 68,25 2,93
10,55 ± 928,64 ± 12,83 ± 9 15,19 ± 2,89 9,15 ± 2,23 6,07 ± 1,651,97 143,77 2,68
13 5,89 ± 1433,91 ± 8,95 ± 0,91 4,78 ± 1,56 2,19 ± 1,44 8,30 ±
1,81 245,76 2,08 5,07 ± 1972,58 ± 8,27 ± 16 6,22 ± 1,65 2,25 ± 1,47 0,00 ± 0,001,99 339,36 2,55
19 1,53 ± 2176,65 ± 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 2,77 ±
1,53 314,52 2,77 0,00 ± 1886,32 ± 2,11 ±
21 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,00 0,00 ± 0,000,00 271,80 2,11
Nota: Los datos se expresaron como la "media ± error típico".
Tabla 19: efecto inhibidor del tumor en el xenoinjerto de tumor pulmonar HuPrime® modelo LU 2503
En este estudio, se utilizó la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 en monoterapia y tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre el crecimiento del xenoinjerto de tumor pulmonar anti-HuPrime® modelo LU2503 a una dosis de 0,3 mg /kg, 3 mg/kg y 30 mg/kg. A la misma dosis, el efecto de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 sobre el crecimiento del xenoinjerto de tumor pulmonar anti-HuPrime® modelo LU2503 fue equivalente al de INC280 y Crizotinib.
Se ha de entender que la descripción anterior de dos realizaciones preferidas pretende ser puramente ilustrativa de los principios de la invención, en lugar de ser exhaustiva, y que los cambios y variaciones serán evidentes para los expertos en la técnica, y que la presente invención no pretende limitarse a algo que no sea lo expresamente establecido en las siguientes reivindicaciones.
Claims (10)
1. Un compuesto de quinolina ditartrato de SPH1772,
2. El compuesto de quinolina ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 1, en donde el ácido tartárico es ácido L-tartárico.
3. Una forma cristalina A del compuesto de quinolina ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 1 o 2, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo representado por el ángulo de difracción 20 que comprende máximos característicos a 7,5 ± 0,2°, 9,2 ± 0,2°, 14,5 ± 0,2°, 16,6 ± 0,2°, 20,3 ± 0,2° y 28,8 ± 0,2°; la diana utilizada en la difracción de rayos X en polvo es diana de Cu.
4. La forma cristalina A del compuesto de quinolina ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3, en donde el punto de fusión de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 es 202 °C y/o la CDB de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 tiene un máximo endotérmico principal a 199,4 °C.
5. Un método de preparación para la forma cristalina A del compuesto de quinolina ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4, que lo comprende en un disolvente orgánico, el compuesto SPH1772 reacciona con ácido tartárico; en donde el disolvente orgánico es un disolvente alcohólico, disolvente de éster, DCM: MeOH = 6:1 a 9:1 v/v, disolvente de éter o disolvente de cetona.
6. El método de preparación según la reivindicación 5, en donde el disolvente alcohólico es metanol;
y/o el disolvente de éster es acetato de etilo;
y/o el disolvente de éter es tetrahidrofurano;
y/o el disolvente de cetona es acetona;
y/o la proporción en volumen/masa del disolvente orgánico con respecto al SPH1772 es de 40 ml/g a 80 ml/g; y/o la proporción molar del SPH1772 con respecto al ácido tartárico es de 1:2,0 a 1:2,2;
y/o la temperatura de reacción es de 40 a 60 °C;
y/o el tiempo de reacción es de 24 h a 72 h;
y/o el método de preparación para la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 comprende añadir el ácido tartárico a la "mezcla del compuesto SPH1772 y del disolvente orgánico";
y/o el método de preparación para la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772, una vez completada la reacción, además comprende que la solución de reacción se filtra, dando la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772.
7. El método de preparación según la reivindicación 5 o 6, en donde la proporción en volumen/masa del disolvente orgánico con respecto a SPH1772 es de 60 a 70 ml/g;
y/o la proporción molar del SPH1772 con respecto al ácido tartárico es de 1:2,1;
y/o la temperatura de reacción es de 50 °C;
y/o el tiempo de reacción es de 24 h a 48 h;
y/o cuando el ácido tartárico participa en la reacción en forma de una "solución de ácido tartárico en el disolvente orgánico", en la "solución de ácido tartárico en el disolvente orgánico", la proporción en volumen/molar del disolvente orgánico con respecto al ácido tartárico es de 3,5:1 a 4,5:1 ml/mmol, preferiblemente de 4:1 ml/mmol; y/o cuando el ácido tartárico participa en la reacción en forma de una "solución de ácido tartárico en el disolvente orgánico", la velocidad de adición de la "solución de ácido tartárico en el disolvente orgánico" es de 1 a 5 ml/min, preferiblemente de 2,5 ml/min.
8. El ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 1 o 2, la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4, una forma cristalina B de ditartrato de SPH1772, una forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 y/o una forma cristalina D de ditartrato de SPH1772 para usar como inhibidor de la tirosina quinasa c-Met, en donde
la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772 se prepara mediante uno cualquiera de los siguientes métodos 1 a 3:
método 1: se somete la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 a un experimento de cristalización por infiltración de gas-líquido; en donde el buen disolvente es THF:H2O = 19:1 v/v; el antidisolvente es butanona;
método 2: se somete una solución de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 en 1,4-dioxano a un experimento de cristalización por evaporación del disolvente a temperatura ambiente;
método 3: la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 se somete a un experimento de cristalización inducida por superpolímero; en donde cuando la proporción en masa de polivinilpirrolidona (PVP): alcohol polivinílico (PVA): cloruro de polivinilo (PVC): acetato de polivinilo (PVAC): hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC): metilcelulosa (MC) como superpolímero es de 1:1:1:1:1:1, el disolvente es 1,4-dioxano; cuando la proporción en masa de policaprolactona (PCL): polietilenglicol (PEG): polimetilmetacrilato (PMMA): alginato de sodio (SA): hidroxietilcelulosa (HEC) como superpolímero es de 1:1:1:1:1, el disolvente es 1,4-dioxano o tetrahidrofurano: agua = 19:1 v/v;
la forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 se prepara mediante el siguiente método que comprende que la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 se somete a un experimento de cristalización por infiltración de gas-sólido; en donde el disolvente es W,W-dimetilformamida;
la forma cristalina D de ditartrato de SPH1772 se prepara mediante el siguiente método que comprende que la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 se somete a un experimento de cristalización por infiltración de gas-sólido; en donde el disolvente es DMSO.
9. El ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 1 o 2, la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4, una forma cristalina B de ditartrato de SPH1772, una forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 y/o una forma cristalina D de ditartrato de SPH1772 para usar en el tratamiento y/o LA profilaxis de una enfermedad asociada con la sobreexpresión o actividad de la tirosina quinasa c-Met, en donde
la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772 se prepara mediante uno cualquiera de los siguientes métodos 1 a 3:
método 1: se somete la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 a un experimento de cristalización por infiltración de gas-líquido; en donde el buen disolvente es THF:H2O = 19:1 v/v; el antidisolvente es butanona;
método 2: se somete una solución de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 en 1,4-dioxano a un experimento de cristalización por evaporación del disolvente a temperatura ambiente;
método 3: la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 se somete a un experimento de cristalización inducida por superpolímero; en donde cuando la proporción en masa de polivinilpirrolidona (PVP): alcohol polivinílico (PVA): cloruro de polivinilo (PVC): acetato de polivinilo (PVAC): hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC): metilcelulosa (MC) como superpolímero es de 1:1:1:1:1:1, el disolvente es 1,4-dioxano; cuando la proporción en masa de policaprolactona (PCL): polietilenglicol (PEG): polimetilmetacrilato (PMMA): alginato de sodio (SA): hidroxietilcelulosa (HEC) como superpolímero es de 1:1:1:1:1, el disolvente es 1,4-dioxano o tetrahidrofurano: agua = 19:1 v/v;
la forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 se prepara mediante el siguiente método que comprende que la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 se somete a un experimento de cristalización por infiltración de gas-sólido; en donde el disolvente es W,W-dimetilformamida;
la forma cristalina D de ditartrato de SPH1772 se prepara mediante el siguiente método que comprende que la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 se somete a un experimento de cristalización por infiltración de gas-sólido; en donde el disolvente es DMSO.
10. Una composición, que comprende el ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 1 o 2, la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4, una forma cristalina B de ditartrato de SPH1772, una forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 y/o una forma cristalina D de ditartrato de SPH1772, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde
la forma cristalina B de ditartrato de SPH1772 se prepara mediante uno cualquiera de los siguientes métodos 1 a 3:
método 1: se somete la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 a un experimento de cristalización por infiltración de gas-líquido; en donde el buen disolvente es THF:H2O = 19:1 v/v; el antidisolvente es butanona;
método 2: se somete una solución de la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 en 1,4-dioxano a un experimento de cristalización por evaporación del disolvente a temperatura ambiente;
método 3: la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 se somete a un experimento de cristalización inducida por superpolímero; en donde cuando la proporción en masa de polivinilpirrolidona (PVP): alcohol polivinílico (PVA): cloruro de polivinilo (PVC): acetato de polivinilo (PVAC): hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC): metilcelulosa (MC) como superpolímero es de 1:1:1:1:1:1, el disolvente es 1,4-dioxano; cuando la proporción en masa de policaprolactona (PCL): polietilenglicol (PEG): polimetilmetacrilato (PMMA): alginato de sodio (SA): hidroxietilcelulosa (HEC) como superpolímero es de 1:1:1:1:1, el disolvente es 1,4-dioxano o tetrahidrofurano: agua = 19:1 v/v;
la forma cristalina C de ditartrato de SPH1772 se prepara mediante el siguiente método que comprende que la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 se somete a un experimento de cristalización por infiltración de gas-sólido; en donde el disolvente es W,W-dimetilformamida;
la forma cristalina D de ditartrato de SPH1772 se prepara mediante el siguiente método que comprende que la forma cristalina A de ditartrato de SPH1772 según la reivindicación 3 o 4 se somete a un experimento de cristalización por infiltración de gas-sólido; en donde el disolvente es DMSO.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201511030013 | 2015-12-31 | ||
| PCT/CN2016/112942 WO2017114452A1 (zh) | 2015-12-31 | 2016-12-29 | 喹啉类化合物的盐，其晶型、制备方法、组合物与应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2877799T3 true ES2877799T3 (es) | 2021-11-17 |
Family
ID=59224599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16881241T Active ES2877799T3 (es) | 2015-12-31 | 2016-12-29 | Sal de derivado de quinolina, formas polimórficas de la misma, métodos de preparación de la misma, composición y aplicaciones |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10344035B2 (es) |
| EP (1) | EP3398951B1 (es) |
| JP (1) | JP6659850B2 (es) |
| CN (5) | CN109369657B (es) |
| DK (1) | DK3398951T3 (es) |
| ES (1) | ES2877799T3 (es) |
| WO (2) | WO2017114452A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3398951B1 (en) | 2015-12-31 | 2021-04-07 | Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. | Salt of quinolone compound, polymorphs thereof, preparation method therefor, composition, and applications |
| CA3122575A1 (en) * | 2018-12-14 | 2020-06-18 | Beta Pharma, Inc. | Organophosphorus-substituted compounds as c-met inhibitors and therapeutic uses thereof |
| CN113861198B (zh) * | 2020-06-30 | 2024-08-02 | 上海医药集团股份有限公司 | 咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IS4164A (is) * | 1993-06-11 | 1994-12-12 | Ab Astra | Efnasambönd sem hindra flæði magasýru |
| EP1572212A2 (en) * | 2002-12-11 | 2005-09-14 | 7TM Pharma A/S | Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders |
| KR101167573B1 (ko) * | 2003-11-07 | 2012-07-30 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염 |
| RU2395486C2 (ru) * | 2004-04-09 | 2010-07-27 | ДжиТиСи ТЕКНОЛОДЖИ ИНК. | Очистка карбоновых кислот путем комплексообразования с селективными растворителями |
| NL2000613C2 (nl) * | 2006-05-11 | 2007-11-20 | Pfizer Prod Inc | Triazoolpyrazinederivaten. |
| CN101558070A (zh) * | 2006-10-23 | 2009-10-14 | Sgx药品公司 | 三唑并哒嗪蛋白激酶调节剂 |
| US20110039856A1 (en) * | 2007-11-29 | 2011-02-17 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a c-met/hgfr inhibitor |
| CL2009000241A1 (es) * | 2008-02-07 | 2010-09-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos derivados de 5-(2-morfolin-4-il-7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)pirimidin-2-ilamina; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y uso de los compuestos para tratar o prevenir una enfermedad proliferativa tal como el cancer. |
| EP2719699B1 (en) * | 2009-12-31 | 2015-07-08 | Hutchison Medipharma Limited | Certain triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor |
| WO2011115069A1 (ja) | 2010-03-19 | 2011-09-22 | 第一三共株式会社 | 結晶の網羅的探索 |
| EP2733143A1 (en) * | 2012-11-14 | 2014-05-21 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds, their preparation and use as sigma receptors ligands |
| CZ307217B6 (cs) * | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| CN107312009B (zh) * | 2013-04-17 | 2022-09-20 | 上海医药集团股份有限公司 | 喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用 |
| EP3398951B1 (en) | 2015-12-31 | 2021-04-07 | Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. | Salt of quinolone compound, polymorphs thereof, preparation method therefor, composition, and applications |
-
2016
- 2016-12-29 EP EP16881241.0A patent/EP3398951B1/en active Active
- 2016-12-29 ES ES16881241T patent/ES2877799T3/es active Active
- 2016-12-29 CN CN201811558204.1A patent/CN109369657B/zh active Active
- 2016-12-29 WO PCT/CN2016/112942 patent/WO2017114452A1/zh not_active Ceased
- 2016-12-29 CN CN201811558202.2A patent/CN109369656B/zh active Active
- 2016-12-29 WO PCT/CN2016/112943 patent/WO2017114453A1/zh not_active Ceased
- 2016-12-29 US US16/067,144 patent/US10344035B2/en active Active
- 2016-12-29 JP JP2018534625A patent/JP6659850B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-12-29 CN CN201910005031.9A patent/CN109400613B/zh active Active
- 2016-12-29 CN CN201611245708.9A patent/CN106928232B/zh active Active
- 2016-12-29 CN CN201611248951.6A patent/CN106928233B/zh active Active
- 2016-12-29 DK DK16881241.0T patent/DK3398951T3/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109400613B (zh) | 2021-05-07 |
| CN106928233B (zh) | 2021-02-12 |
| WO2017114452A1 (zh) | 2017-07-06 |
| WO2017114453A1 (zh) | 2017-07-06 |
| CN106928232B (zh) | 2019-07-09 |
| JP6659850B2 (ja) | 2020-03-04 |
| JP2019504054A (ja) | 2019-02-14 |
| CN106928233A (zh) | 2017-07-07 |
| EP3398951A1 (en) | 2018-11-07 |
| EP3398951A4 (en) | 2019-07-10 |
| CN109400613A (zh) | 2019-03-01 |
| CN106928232A (zh) | 2017-07-07 |
| US10344035B2 (en) | 2019-07-09 |
| DK3398951T3 (da) | 2021-07-12 |
| EP3398951B1 (en) | 2021-04-07 |
| CN109369656A (zh) | 2019-02-22 |
| CN109369657B (zh) | 2021-05-07 |
| US20190010160A1 (en) | 2019-01-10 |
| CN109369656B (zh) | 2021-05-07 |
| CN109369657A (zh) | 2019-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6035423B2 (ja) | 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 | |
| ES2706525T3 (es) | Derivados de piridinilquinolinona como inhibidores de isocitrato deshidrogenasa mutante | |
| ES2516940T3 (es) | 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2H-indazol-5-iltio)-[1,2,4] triazolo[4,3-b]piridazina como inhibidor de c-Met | |
| CN105461714B (zh) | 并环类pi3k抑制剂 | |
| AU2016312011A1 (en) | Process for preparing Parp inhibitor, crystalline forms, and uses thereof | |
| CN114656482A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| CN106604919B (zh) | 6-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型 | |
| CN104447740B (zh) | 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途 | |
| BR112017024367B1 (pt) | Cristal de forma ii de 3-etil-4-{3-isopropil-4-(4-(1-metil-1hpirazol-4-il)-1h- imidazol-1-il)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-1-il}benzamida, composição farmacêutica compreendendo o dito cristal, método para fabricação e uso terapêutico do dito cristal | |
| CN112771049B (zh) | Fgfr4抑制剂及其应用 | |
| CN106674202A (zh) | 化合物a的二甲磺酸盐及其晶型和含有该盐的药物组合物 | |
| ES2877799T3 (es) | Sal de derivado de quinolina, formas polimórficas de la misma, métodos de preparación de la misma, composición y aplicaciones | |
| JP2017530139A (ja) | 未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤 | |
| CN105732616B (zh) | 含联芳基酰胺结构的吡咯并吡啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| ES2686683T3 (es) | Derivados de tieno-indol funcionalizados | |
| CN116496318A (zh) | 一种杂环衍生物及其组合物和药学上的应用 | |
| ES2954453T3 (es) | Compuestos de pirimidina y métodos que utilizan los mismos | |
| BR112021015813A2 (pt) | Derivado de 7h-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-amina | |
| ES2734364T3 (es) | Agente preventivo y/o terapéutico para enfermedades inmunitarias | |
| WO2019223777A1 (zh) | 一种含有芳胺基取代的吡咯并嘧啶类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN115433207A (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
| ES2667247T3 (es) | Sal novedosa de compuesto de pirimidina condensado y cristal del mismo | |
| WO2018001251A1 (zh) | 苯并呋喃吡唑胺类蛋白激酶抑制剂 | |
| AU2023256032A1 (en) | Crystal of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-amine derivative | |
| TW202311267A (zh) | 咪唑烷酮類化合物的多晶型物、包含其的藥物組合物、其製備方法及其應用 |