ES2363964A1 - Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica en forma de cápsula que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y principios activos farmacéuticos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares y/o procesos inflamatorios.
Description
Cápsulas de principios activos farmacéuticos y
ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica en forma de cápsula que comprende una
suspensión de microcápsulas poliméricas suspendidas en un aceite que
contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA),
donde las microcápsulas contienen al menos un polímero y un
principio activo farmacéutico, y su uso para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades cardiovasculares y/o procesos
inflamatorios.
Entre los principios activos farmacéuticos más
utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares se
encuentran los bloqueadores o antagonistas de los canales de calcio,
los betabloqueantes o antagonistas
beta-adrenérgicos, los antiagregantes plaquetarios
y/o los anticoagulantes.
El principal uso de los antagonistas de los
canales de calcio es el tratamiento de la angina de pecho, la
hipertensión y las arritmias cardíacas.
Los betabloqueantes son antagonistas
competitivos de los receptores beta-adrenérgicos y
se emplean para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares como
hipertensión, angina de pecho, arritmias cardíacas, infarto de
miocardio e insuficiencia cardíaca.
Los antiagregantes plaquetarios reducen la
agregación plaquetaria y se usan para prevenir eventos
tromboembólicos en pacientes que han sufrido infarto de miocardio,
infarto cerebral isquémico o ataques isquémicos transitorios, angina
inestable y para prevención primaria de eventos tromboembólicos en
pacientes de riesgo. Algunos de ellos se usan para la prevención de
la reoclusión o restenosis tras una angioplastia o un bypass
coronario.
Los fármacos anticoagulantes se usan para el
tratamiento y profilaxis de los desórdenes tromboembólicos.
Los antiinflamatorios no esteroideos son
fármacos con propiedades analgésicas y antiinflamatorias, de uso
generalizado. Están particularmente indicados para el tratamiento de
enfermedades o procesos que cursan con inflamación y/o dolor, tales
como los desórdenes de tipo reumático, entre otros.
También los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA)
poseen un conocido efecto beneficioso en la prevención de eventos
cardiovasculares y es frecuente su uso en una terapia combinada en
pacientes que han sufrido algún tipo de episodio cardiovascular. Hay
numerosos estudios sobre los efectos antihipertensivo, de reducción
del colesterol sérico, antihipertrigliceridémico, antiarrítmico,
antiagregante plaquetario y antiinflamatorio de los PUFA [Bucher
H.C. et al. Am. J. Med. 112: 298-304
(2002); Benatti P. et al. J. Am. Coll. Nutr. 23:
281-302 (2004); Lee J. H. et al. Mayo
Clin. Proc. 83: 324-332 (2008); Heinz R. Adv.
Ther. 26: 675-690 (2009)].
Los PUFA son ácidos grasos esenciales y deben
obtenerse de la dieta. Se dividen en ácidos grasos
omega-3 y omega-6 dependiendo de la
posición de la primera insaturación (n-3 y n-6
respectivamente). Los principales ácidos grasos
omega-3 se encuentran en los aceites de pescado,
como el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico
(DHA). Los PUFA pueden encontrarse en forma de triglicéridos o de
ésteres alquílicos. Las composiciones comerciales de ésteres
alquílicos de ácidos grasos omega-3 varían en pureza
y contenido de ácidos grasos y normalmente se expresan en relación
al contenido en EPA y DHA.
Los PUFA, en cualquiera de sus formas, se oxidan
fácilmente y deben almacenarse bajo atmósfera inerte y protegidos de
la luz. Las composiciones comerciales contienen antioxidantes para
minimizar su degradación.
También es conocida la inestabilidad de muchos
de los principios activos farmacéuticos antes mencionados. Es
conocida la fotolabilidad de los antagonistas de los canales de
calcio que poseen un anillo de 1,4-dihidropiridina y
existen numerosos estudios sobre su fotoestabilidad en la
literatura. El anillo de dihidropiridina se oxida y aromatiza
fácilmente para dar una piridina como producto de
fotodegradación.
El amlodipino presenta problemas de formulación
debido a que es higroscópico y puede degradar en presencia de
humedad mediante un proceso de oxidación que da lugar, entre otros,
a una impureza con el anillo de dihidropiridina aromatizado a
piridina [WO 2008/062435 A2]. El besilato de amlodipino es
fotosensible y degrada tanto en disolución como en estado sólido
formando derivados de tipo piridina que carecen de actividad
terapéutica. Los estudios de degradación muestran que el amlodipino
degrada lentamente bajo estrés térmico, pero degrada más rápidamente
bajo foto- estrés e incluso más en condiciones ácidas, alcalinas y
oxidativas, con el grado más alto de degradación en condiciones
alcalinas [Aryal, S. et al. Acta Pharm. 58:
299-308 (2008)]. Otro problema farmacéutico conocido
es que en las composiciones farmacéuticas sólidas de besilato de
amlodipino las mezclas de lactosa, excipientes básicos (estearato de
magnesio) y agua inducen cierta inestabilidad en el amlodipino
debido a la reacción de Maillard entre el grupo amino primario y la
lactosa [Abdoh, A. et al. Pharm. Dev. Technol. 9:
15-24 (2004)].
En un estudio comparativo de fotoestabilidad
entre amlodipino, nilvadipino y nifedipino, éste último activo
resultó ser el más fotosensible. Las reacciones de fotodegradación
implicadas incluyen aromatización del anillo de dihidropiridina y
conversión del grupo nitro del anillo de benceno en nitroso [Kawabe,
Y. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. 47:
618-624 (2008)]. La elevada fotosensibilidad del
nifedipino hace necesaria la protección de la luz durante la
manufactura, almacenamiento y manipulación de las composiciones
farmacéuticas [Aman, W. et al. Int. J. Pharm. 243:
33-41 (2002)]. En US 4954346 A se hace mención a la
fotosensibilidad de la preparación comercial de nifedipino en
cápsulas de gelatina blanda Procardia® (o Adalat®); en dicha patente
se propone la mejora de la estabilidad de este tipo de composiciones
mediante la adición de agentes solubilizantes tales como diésteres
de carbonatos cíclicos al contenido líquido de la cápsula.
Puesto que estos derivados de dihidropiridina
son inestables debido a la oxidación catalizada por luz o calor o
por la interacción con algunos excipientes, existen limitaciones en
la preparación de las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Además de proponerse la preparación de nuevas sales de amlodipino
fotoquímicamente más estables [WO 2008/010659 A1], en EP 1813274 A1
se propone la fotoestabilización de las dihidropiridinas por adición
de óxido de hierro y carragenanos, y en WO 2008/062435 A2 mediante
la adición de polioles; otras alternativas estudiadas son, por
ejemplo, la protección mediante complejos de inclusión con
ciclodextrinas [Bayomi, M. A. et al. Int. J. Pharm.
243: 107-117 (2002)].
En el caso de los betabloqueantes, la presencia
del grupo amino secundario en posición alfa respecto al grupo
hidroxilo les confiere inestabilidad química, debido a posibles
interacciones con los excipientes, y esto representa un problema
durante su almacenamiento. Así, el grupo amino del carvedilol, por
ejemplo, puede reaccionar con grupos funcionales aldehído o éster
[WO 2005/051383 A1], y degrada en presencia de polivinilpirrolidona
y humedad [Galanopoulou, O. et al. J. Pharm. Biomed.
Anal. 48: 70-77 (2008)]. Un estudio de
estabilidad del atenolol con diferentes excipientes comunes en la
industria farmacéutica concluye que éste es incompatible con algunos
de ellos, como el ácido ascórbico, el ácido cítrico o el
hidroxianisol butilado [Kumar, V. et al. J. Pharm. Biomed.
Anal. 49: 880-888 (2009)].
El grupo éster del hidrocloruro de esmolol es
inestable en medio acuoso debido a su gran susceptibilidad frente a
la degradación hidrolítica [EP 0403578 B1; EP 1368019 B1], por lo
que se debe evitar la presencia de agua en la formulación.
El atenolol, el nadolol y el sotalol presentan,
además, problemas de formulación por ser sólidos de naturaleza
pegajosa y de difícil compresión; por ello, requieren la adición de
elevadas cantidades de excipientes [EP 0454396 A1].
Un antiagregante plaquetario, el clopidogrel, es
comercializado en forma de sal. El más utilizado, el
hidrogenosulfato de clopidogrel, es una sal muy ácida. Esto da lugar
a incompatibilidades de la sal con muchos aditivos o excipientes,
influyendo en la estabilidad de las composiciones farmacéuticas.
Además, presenta muchos inconvenientes en los procesos de
manufactura de los comprimidos, como la corrosión de los equipos, y
en la preparación de las cápsulas de gelatina, ya que constituye un
relleno muy agresivo que perfora la cubierta. El hidrogenosulfato de
clopidogrel es, además, muy higroscópico y degrada en contacto con
la atmósfera para dar lugar a racemización e impurezas como el
producto de hidrólisis del grupo éster. En la literatura se
describen diversos ejemplos de formulaciones para solucionar estos
problemas, además de las variaciones en los excipientes
farmacéuticos de los comprimidos: en EP 1903046 A1 el problema se
intenta solucionar mediante la formación de una nueva sal más
estable y menos corrosiva, en WO 2008/072939 A1 se propone la
formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas que
proporcionan estabilidad frente a temperatura y humedad durante el
almacenamiento, y en WO 2008/122994 A2 se obtienen comprimidos más
estables y solubles utilizando un polímero hidrófilo. También para
superar el problema de la naturaleza higroscópica de diversas sales
de clopidogrel, en WO 2005/048992 A1 se utilizan las partículas,
gránulos o aglomerados del activo recubiertos de un polímero
vinílico en la preparación de los comprimidos.
Durante la preparación de composiciones de otro
antiagregante plaquetario, el dipiridamol, se generan proporciones
significativas de impurezas, parece que debido a incompatibilidades
del dipiridamol con excipientes ácidos. En EP 1894561 A1 se
estabiliza el dipiridamol en comprimidos mediante su inclusión en
una capa intermedia aislada con sucesivos recubrimientos del
comprimido.
Respecto a los anticoagulantes, tanto la sal
sódica de la warfarina como el clatrato son higroscópicos. La sal
sódica de la warfarina tiende a descomponer en presencia de agua y
exceso de alcalinidad, especialmente si aumenta la temperatura [US
6673944 B2].
El NSAID más conocido y utilizado, el
ibuprofeno, es muy insoluble, tiene un punto de fusión bajo y no es
compresible directamente, ya que da lugar a comprimidos que se
adhieren a la prensa y disgregan o se rompen fácilmente. Para evitar
este problema, el ibuprofeno normalmente es sometido a un proceso de
granulación húmeda como paso previo a la compresión [US 20080131507
A1]. Pero las composiciones obtenidas por granulación húmeda a
menudo envejecen durante el almacenamiento, provocando una
disminución de la velocidad de disolución del ibuprofeno. Este
envejecimiento está influido por factores como la temperatura y la
humedad, y provoca una compactación de las partículas de ibuprofeno
entre sí, disminuyendo su solubilidad. Una forma de minimizar este
problema es incrementar el nivel o porcentaje de excipientes o
diluyentes para aislar al máximo las partículas individuales, pero
esto da lugar a comprimidos o cápsulas demasiado voluminosos [EP
0172014 B1].
En la literatura se describen ejemplos de
formulaciones de ibuprofeno, naproxeno y flurbiprofeno en forma de
cápsula de gelatina blanda; en ellos, las suspensiones de estos
principios activos farmacéuticos se estabilizan por la adición de
diferentes excipientes [US6251426 B1; WO 2008/070950 A1; EP 1365749
B1; WO 97/03655 A1]. En EP 1321140 B1 se considera indispensable el
empleo de agentes tensioactivos, pero esto compromete la integridad
de la cápsula por interacción del tensioactivo con la membrana de la
cubierta.
También presentan problemas de estabilidad las
composiciones de otros NSAID, como el ketoprofeno y el pranoprofeno,
que son fotolábiles [US 5856345; EP 1688129 A1; EP 1526849 A1], o el
pirprofeno, que tiende a descomponer oxidativamente por exposición
al calor, la luz o el aire [US 4565807 A]. Los comprimidos de sales
de ketoprofeno presentan una gran inestabilidad debido a su gran
higroscopicidad, lo que obliga a un almacenamiento en una atmósfera
con un estricto control de la humedad [EP 0523153 B1].
El empleo de recubrimientos poliméricos en
NSAIDs tiene como objetivo el enmascaramiento de su sabor amargo [EP
524180 B1; WO 95/05166 A1], aumentar la biodisponibilidad [US
5653993 A] y mejorar las propiedades de compactación de los sólidos
para su formulación en comprimidos [Palmieri G.F. et al.
Int. J. Pharm. 242: 175-178 (2002)].
Las fuerzas de compresión que propician la
degradación son inevitables en la preparación de formulaciones
orales sólidas de tipo comprimido. Una alternativa a este tipo de
formulaciones orales sólidas son las cápsulas de gelatina.
Las cápsulas de gelatina, ya sean duras o
blandas, permiten incorporar los principios activos farmacéuticos en
su interior, pero la protección del activo no es satisfactoria en el
caso de que la sustancia sea degradable o inestable en presencia de
humedad o de agentes oxidantes.
Las cápsulas de gelatina convencionales poseen
una capa externa cuyo ingrediente básico es gelatina, y en general
dicha cápsula puede presentarse como dura o blanda, esta última
conteniendo plastificantes. La cubierta de las cápsulas de gelatina
convencionales consiste en una única capa externa, de grosor y
composición uniforme, que envuelve el interior, el cual contiene el
principio activo farmacéutico mezclado con los excipientes
adecuados. El contenido de las cápsulas de gelatina blanda es
normalmente líquido o semi-líquido: aceites,
líquidos polares, microemulsiones, suspensiones, ceras o coloides.
El contenido en agua del líquido interior no puede superar el 20%
para no disolver la capa de gelatina.
La capa externa de la cápsula contiene cierta
cantidad de agua como componente. Sin embargo, la presencia de agua
en la cubierta de las cápsulas de gelatina convencionales constituye
un serio problema, en el caso de que se deseen formular principios
activos farmacéuticos o sus sales solubles en agua, degradables en
presencia de humedad o inestables al contacto con el agua. De hecho,
utilizando los ingredientes y las técnicas habituales para la
producción de las cápsulas de gelatina blanda, es imposible evitar
el contacto del principio activo farmacéutico contenido en la
cápsula con la humedad de la masa de gelatina del estrato exterior,
ya sea durante el proceso de producción o durante el proceso de
almacenamiento de las cápsulas terminadas, debido a la difusión
parcial del agua de la cubierta hacia el interior de la cápsula o al
contacto de una parte del principio activo con las paredes de la
cápsula. Por otra parte, puesto que la cubierta exterior de la
cápsula contiene, además de agua, una notable cantidad de aditivos
convencionales como plastificantes, colorantes, opacificantes y
conservantes, es también muy difícil prevenir o controlar de manera
satisfactoria las posibles incompatibilidades entre éstos y el
principio activo. Dichos aditivos pueden facilitar los procesos de
oxidación, degradación o hidrólisis, causando una pérdida de
actividad del principio activo formulado [EP 0769938 B1]. Otro
factor a tener en cuenta es la posible interacción química entre el
contenido y la gelatina de la cápsula, que puede favorecer el
cross-linking y disminuir así la solubilidad
en medio acuoso de la cápsula (retardando la velocidad de
desintegración de ésta). Ciertos activos farmacéuticos favorecen el
cross-linking en la cubierta de la cápsula,
como el nifedipino [US 5874106 A].
Así pues, aunque las cápsulas de gelatina blanda
son ampliamente utilizadas en la industria farmacéutica, su uso no
está recomendado en el caso de principios activos que son inestables
en presencia de cantidades moderadas de agua.
Con el objetivo de evitar la degradación debida
a la humedad en los comprimidos de sales de ketoprofeno, en EP
0523153 B1 preparan cápsulas de gelatina que contienen sales de
ketoprofeno en una disolución oleosa de aceites vegetales
polietoxilados, aceite de ricino, o ésteres de ácidos grasos o de
polioles. Sin embargo, como ya se comentado, las cápsulas de
gelatina no constituyen un buen aislamiento de la humedad para los
principios activos contenidos en su interior.
Es conocido, además, que las formulaciones
basadas en lípidos aumentan la biodisponibilidad de ciertos
principios activos farmacéuticos. En la literatura se describen
ejemplos de formulaciones que aumentan la biodisponibilidad de los
principios activos mediante el empleo de PUFA, generalmente por
formación de emulsiones. Así, en US 5447729 A se propone un sistema
de liberación que consiste en una emulsión o dispersión de
partículas de un activo que puede ser nifedipino, indometacina o
naproxeno, entre otros, que alternan diversas capas hidrófobas e
hidrófilas; la emulsión puede incorporarse a cápsulas o comprimidos,
y para su formación se utilizan como agentes hidrófobos ácidos
grasos de cadena larga como los ácidos linolénico, linoleico o
araquidónico. En WO 01/021154 A2 se propone como sistema de
liberación la formación de partículas de 0,01 a 10 micrómetros de
diámetro y con la superficie modificada que comprenden un principio
activo insoluble en agua como nifedipino o piroxicam, entre otros,
disuelto en un medio no acuoso como aceite de pescado o PUFA, con
fosfolípidos como tensioactivos y un alcohol o poliol. Estas
micropartículas pueden incorporarse a comprimidos o cápsulas de
gelatina, y se autodispersan formando suspensiones en contacto con
medio acuoso. En WO 2006/135415 A2 se describe la preparación de
microemulsiones formadas por nanopartículas de aceites
biocompatibles tales como el ácido eicosapentaenoico (EPA), que
contienen principios activos farmacéuticos tales como bloqueadores
de canales de calcio, betabloqueantes o antiinflamatorios, entre
otros. En US 2007009559 A1 se propone una mejora de la
biodisponibilidad de diversos activos farmacéuticos poco solubles en
agua, tales como carvedilol, felodipino o amlodipino, entre otros,
mediante su incorporación a composiciones que contienen ácidos
grasos insaturados, tales como ácido linoleico o linoleato de etilo,
además de agua, un tensioactivo, un poliol y fosfolípidos. En todos
estos casos no se evitaría el contacto con agua o con excipientes de
la formulación, que es una causa de degradación para muchos de los
principios activos.
Además de los ejemplos comentados de
formulaciones específicamente destinadas a minimizar la degradación
de los antagonistas de los canales de calcio, los betabloqueantes,
los antiagregantes plaquetarios, los anticoagulantes y los NSAID,
existen otros ejemplos en la literatura de formulaciones con el
mismo objetivo y que además pueden incorporar PUFA.
En WO 2007/103557 A2 se propone, como solución a
los problemas de incompatibilidades químicas en las composiciones
con dos o más principios activos, la separación física de los
componentes en una cápsula de gelatina, dura o blanda, que contiene
un primer principio activo como los ácidos grasos
omega-3, con uno o más recubrimientos internos de la
cápsula donde al menos uno de ellos consiste en un polímero
combinado con otro principio activo, y el recubrimiento que contiene
este principio activo está aislado de la cápsula y opcionalmente del
exterior mediante recubrimientos adicionales. En WO 2007/016256 A2 y
WO 2008/063323 A2 la terapia combinada se consigue por sucesivos
recubrimientos internos de una cápsula que contiene ácidos grasos
omega-3 con recubrimientos que comprenden principios
activos antiarrítmicos. En WO 2008/088808 A1 los sucesivos
recubrimientos comprenden uno o más NSAID. El proceso de manufactura
es complejo por la fragilidad y solubilidad en agua de las cubiertas
de gelatina y requiere un riguroso control de la temperatura y
velocidad de deposición durante el recubrimiento.
En WO 2006/081518 A2, con el objetivo de
conseguir una liberación modificada de múltiples principios activos,
entre ellos antiarrítmicos, betabloqueantes o antiinflamatorios, se
preparan complejos de los principios activos con resinas de
intercambio iónico, recubiertos poliméricamente o no, suspendidos en
un vehículo no iónico y no acuoso (vehículo "NINA") como
alcoholes, polioles, poliéteres, aceites, triglicéridos o ceras,
entre ellos omega-3. El principio activo
farmacéutico debe contener necesariamente un grupo funcional ácido o
básico para poder formar el complejo. En los ejemplos de este
documento, además, la aplicación de estas formulaciones es
únicamente por vía tópica. El uso de resinatos para administración
oral es controvertido, ya que la administración de cantidades
grandes de resinas de intercambio iónico o su uso prolongado en
tratamientos crónicos puede alterar la fuerza iónica de los fluidos
gastrointestinales y provocar desequilibrios electrolíticos.
En US 2003161884 A1 se preparan formulaciones de
anticoagulantes, tales como heparinas, glicosaminoglicanos y
heparinoides, mediante la mezcla por extrusión en caliente de los
principios activos con lípidos, polímeros y otros excipientes. Los
lípidos pueden ser ácidos grasos insaturados, entre ellos el ácido
linoleico. Las temperaturas de formación de estas mezclas plásticas
normalmente superan los 100ºC, y en ellas el principio activo no
está completamente aislado, sino mezclado con el polímero, el lípido
y los excipientes. Sin embargo, es evidente que las elevadas
temperaturas utilizadas favorecen la degradación de los principios
activos farmacéuticos inestables.
Aunque muchas de las referencias descritas
representan un intento de solventar los problemas de inestabilidad
asociados a las composiciones farmacéuticas que contienen
antagonistas de los canales de calcio, betabloqueantes,
antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y/o antiinflamatorios
no esteroideos, el problema que plantea la técnica es la necesidad
de mejorar la estabilidad de dichas composiciones farmacéuticas,
especialmente en presencia de humedad, oxígeno y/o luz. La solución
que propone la presente invención es una cápsula farmacéutica que
incorpora ésteres alquílicos de PUFA y microcápsulas del principio
activo que se desea aislado por medio de un polímero.
El objeto de la presente invención es una
composición farmacéutica en forma de cápsula, que proporcione una
mayor protección de los principios activos farmacéuticos frente a la
humedad, los agentes oxidantes y/o las posibles interacciones
químicas con los aditivos de la cubierta exterior. La cápsula
farmacéutica de la invención permite formular convenientemente
principios activos farmacéuticos conocidos por su inestabilidad,
tales como antagonistas de los canales de calcio, betabloqueantes,
antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y NSAID, evitando su
degradación mediante el aislamiento proporcionado por la combinación
de un recubrimiento polimérico del principio activo farmacéutico y
su suspensión en ésteres alquílicos de PUFA.
Así pues, la presente invención se refiere a una
nueva composición farmacéutica que evita los problemas de
degradación de principios activos farmacéuticos tales como
antagonistas de los canales de calcio, betabloqueantes,
antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y NSAID, cuando éstos
son formulados en cápsulas farmacéuticas para su administración
oral.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a una cápsula farmacéutica que comprende una suspensión de
microcápsulas poliméricas que comprenden al menos un polímero y al
menos un principio activo farmacéutico seleccionado del grupo
formado por antagonistas de los canales de calcio, betabloqueantes,
antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y antiinflamatorios no
esteroideos, estando dichas microcápsulas suspendidas en un aceite
que contiene ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados. El
polímero de las microcápsulas constituye la parte externa de las
mismas y proporciona un recubrimiento completo del principio activo
farmacéutico encapsulado.
En la cápsula farmacéutica de la invención, los
principios activos farmacéuticos se encuentran en el interior de las
microcápsulas poliméricas en suspensión en un aceite que contiene
ésteres alquílicos de PUFA. Los principios activos farmacéuticos se
encuentran aislados tanto del medio exterior como de los ésteres
alquílicos de PUFA mediante el polímero, que se desintegra
fácilmente en el medio gastrointestinal. La cápsula farmacéutica de
la invención permite, además de la administración conjunta de
principios activos farmacéuticos en una terapia combinada, aislar el
principio activo farmacéutico de la humedad y aditivos de la
cubierta de la cápsula, así como de la humedad, luz y oxígeno del
exterior. El recubrimiento polimérico proporciona estabilidad a los
principios activos farmacéuticos, evitando la formación de productos
de degradación originados por la humedad, la compresión y las
temperaturas elevadas durante el proceso de preparación de la
composición final en forma de cápsulas farmacéuticas.
De manera preferida, los ácidos grasos de los
ésteres alquílicos de PUFA pertenecen a la serie
omega-3. Preferentemente, los PUFA se seleccionan
del grupo formado por el ácido
(all-cis)-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico
o eicosapentaenoico (EPA) o timnodónico o icosapento (C20:5
n-3), el ácido
(all-cis)-4,7,10,13,16,19-docosahexaenoico
o docosahexaenoico (DHA) o cervónico o doconexento (C22:6
n-3), y/o sus mezclas, tales como Omacor®, Lovaza® o Zodin®,
entre otras. En una realización preferida, la relación EPA:DHA puede
oscilar entre 100:0 y 0:100, preferentemente entre 4:1 y 1:4, y más
preferentemente entre 1:2 y 2:1. Los PUFA pueden comprender
únicamente EPA o sólo DHA.
De manera preferida, el radical alquilo de los
ésteres alquílicos de PUFA se selecciona del grupo formado por
radicales alquilo de cadena corta, con de 1 a 8 átomos de carbono.
Preferentemente, el radical alquilo se selecciona del grupo formado
por etilo, metilo, propilo, butilo y/o sus mezclas. Más
preferentemente, el radical alquilo es un grupo etilo.
De manera preferida, el aceite que contiene
ésteres alquílicos de PUFA es un aceite enriquecido en ésteres
alquílicos de PUFA, preferentemente, el aceite contiene más de un
50% de ésteres alquílicos de PUFA, más preferentemente más de un 60%
de ésteres alquílicos de PUFA y todavía más preferentemente, más de
un 85% de ésteres alquílicos de PUFA.
En una realización preferida, la cantidad de
ésteres alquílicos de PUFA contenidos en la cápsula farmacéutica de
la invención está comprendida entre 0,01 y 4 g, preferentemente
entre 0,1 y 2 g.
En una realización particular, el principio
activo farmacéutico es un antagonista de los canales de calcio,
selectivo o no selectivo, y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables. El antagonista de los canales de calcio selectivo se
selecciona, sin sentido limitativo, del grupo formado por los
antagonistas de los canales de calcio de tipo dihidropiridina, tales
como amlodipino, aranidipino, azelnidipino, azodipino, barnidipino,
benidipino, cilnidipino, clevidipino, dazodipino, efonidipino,
felodipino, flordipino, iodipino, isradipino, lacidipino,
lercanidipino, manidipino, mesudipino, nicardipino, nifedipino,
nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, oxodipino,
pranidipino, riodipino o ryosidino, antagonistas de canales de
calcio de tipo fenilalquilamina, tales como verapamilo, galopamilo,
tiapamilo, emopamilo, falipamilo, ronipamilo o anipamilo,
antagonistas de los canales de calcio de tipo benzotiazepina tales
como diltiazem, clentiazem o fostedilo, y otros como ziconotida.
Entre los antagonistas de los canales de calcio no selectivos se
encuentran, entre otros, flunarizina, cinarizina, prenilamina,
fendilina, mibefradil, bepridil, caroverina, lidoflazina y
perhexilina.
En otra realización particular, el principio
activo farmacéutico es un betabloqueante, seleccionado, sin sentido
limitativo, del grupo formado por acebutolol, alprenolol,
amosulalol, arotinolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol,
bopindolol, bucindolol, bupranolol, carazolol, carteolol,
carvedilol, celiprolol, esatenolol, esmolol, indenolol, labetalol,
landiolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol,
nadolol, nebivolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol,
sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, butoxamina, y/o
sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización particular, el principio
activo farmacéutico es un antiagregante plaquetario. El
antiagregante plaquetario, se selecciona del grupo formado por los
inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, tales como abciximab,
eptifibatida, tirofibán, orbofibán, lamifibán, sibrafibán o
xemilofibán; tienopiridinas tales como clopidogrel, ticlopidina o
prasugrel; y otros tales como cilostazol, cloricromeno, dipiridamol,
ditazol, indobufén, picotamida, sarpogrelato, trapidil, triflusal,
y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización particular, el principio
activo farmacéutico es un anticoagulante. El anticoagulante se
selecciona, sin sentido limitativo, del grupo formado por
anticoagulantes directos como las heparinas, los inhibidores
directos del factor Xa, los inhibidores directos de trombina (II) y
los anticoagulantes indirectos como los antagonistas de la vitamina
K, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las heparinas
incluyen la propia heparina no fraccionada, las heparinas de bajo
peso molecular tales como ardeparina, bemiparina, certoparina,
dalteparina, enoxaparina, nadroparina, parnaparina, reviparina o
tinzaparina, oligosacáridos como fondaparinux o idraparinux, y
heparinoides como danaparoide, sulodexida o sulfato de dermatán. Los
inhibidores directos del factor Xa incluyen los xabanes tales como
apixaban, otamixaban o rivaroxaban. Los inhibidores directos de
trombina II incluyen los bivalentes tales como hirudina,
bivalirudina, lepirudina o desirudina, y univalentes tales como
argatrobán, dabigatrán, melagatrán o ximelagatrán. Los antagonistas
de la vitamina K incluyen las cumarinas tales como acenocumarol,
dicumarol, biscumacetato de etilo, fenprocumon o warfarina, las
1,3-indanodionas tales como clorindiona,
anisindiona, fluindiona o fenindiona, y tioclomarol, entre otros.
Otro compuesto con actividad anticoagulante es la defibrotida.
En otra realización particular, el principio
activo es un antiinflamatorio no esteroideo (NSAID). El NSAID se
selecciona del grupo formado por ácidos arilalcanoicos, ácidos
2-arilpropiónicos o profenos, ácidos
N-arilantranílicos, derivados de pirazolidina, oxicams,
inhibidores de ciclooxigenasa-2
(COX-2), sulfonanilidas, CINOD
("COX-inhibiting nitric oxide donors",
inhibidores de la ciclooxigenasa donadores de óxido nítrico) y
fluproquazona, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos
de ácidos arilalcanoicos son diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina,
alclofenaco, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona,
oxametacina, proglumetacina, sulindaco y tolmetina, entre otros.
Ejemplos de ácidos 2-arilpropiónicos o profenos
incluyen ibuprofeno, dexibuprofeno, alminoprofeno, carprofeno,
fenbufén, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, tarenflurbil,
ibuproxam, ketoprofeno, dexketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno,
miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pranoprofeno, ácido tiaprofénico
y suprofeno, entre otros. Ejemplos de ácidos
N-arilantranílicos son el ácido mefenámico, ácido
meclofenámico, ácido flufenámico y ácido tolfenámico, entre otros.
Ejemplos de derivados de pirazolidina incluyen fenilbutazona,
azapropazona, clofezona, kebuzona, metamizol, mofebutazona,
oxifenbutazona, fenazona y sulfinpirazona, entre otros. Ejemplos de
oxicams incluyen piroxicam, lornoxicam, meloxicam y tenoxicam, entre
otros. Ejemplos de inhibidores COX-2 son celecoxib,
etoricoxib, firocoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, y
valdecoxib, entre otros. Un ejemplo de sulfonanilida es la
nimesulida, y un ejemplo de CINOD es el naproxcinod.
El polímero de las microcápsulas de la cápsula
farmacéutica de la presente invención se selecciona, sin sentido
limitativo, del grupo formado por proteínas, polisacáridos,
poliésteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, polietilenglicol y/o
sus mezclas. Preferentemente, el recubrimiento polimérico de las
microcápsulas se selecciona del grupo formado por gelatina,
albúmina, alginatos, carragenanos, pectinas, goma arábiga,
quitosano, carboximetilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), nitrato de celulosa,
acetobutirato de celulosa, acetoftalato de celulosa,
hidroxipropilmetil ftalato de celulosa,
acetato-succinato de hidroxipropilmetil celulosa,
acetoftalato de polivinilo,
poli(\varepsilon-caprolactona),
poli(p-dioxanona),
poli(\delta-valerolactona),
poli(\beta-hidroxibutirato), copolímeros de
poli(\beta-hidroxibutirato) y
\beta-hidroxivalerato,
poli(\beta-hidroxipropionato), copolímeros
del ácido metilacrílico (Eudragit® L y S), copolímeros de
dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit® E), copolímeros de
trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit® RL y RS), polímeros y
copolímeros de los ácidos láctico y glicólico, polímeros y
copolímeros de los ácidos láctico y glicólico y polietilenglicol y/o
sus mezclas. Más preferentemente, el recubrimiento polimérico está
formado por copolímeros del ácido metilacrílico (Eudragit® L y S),
polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico, polímeros
y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico y polietilenglicol,
y/o sus mezclas.
Opcionalmente, el polímero de las microcápsulas
de la cápsula farmacéutica de la presente invención puede comprender
un aditivo plastificante. El aditivo plastificante se selecciona,
sin sentido limitativo, del grupo formado por ésteres alquílicos del
ácido cítrico tales como el trietilcitrato, tributilcitrato,
acetiltributilcitrato y acetiltrietilcitrato, ftalatos tales como
ftalato de butilo y ftalato de dietilo, glicerina, sorbitol,
maltitol, propilenglicol, polietilenglicol, glucosa, sacarosa,
lanolina, ácido palmítico, ácido oleico, ácido esteárico, sales
metálicas de ácidos grasos tales como el ácido esteárico o el ácido
palmítico, estearato sódico, estearato potásico, monoestearato de
propilenglicol, monoglicéridos acetilados tales como glicerina
monoacetilada y triacetato de glicerilo o triacetina, gliceril
lecitina, monoestearato de glicerilo, sebacatos de alquilo tales
como el sebacato de dibutilo o el sebacato de dietilo, fumaratos de
alquilo, succinatos de alquilo, triglicéridos de cadena media (MCT),
aceite de ricino, aceites vegetales hidrogenados, ceras v/o sus
mezclas.
Opcionalmente pueden incorporarse otros aditivos
técnicos del polímero que mejoren o faciliten el proceso de
encapsulación como, por ejemplo, fluidificantes, tales como talco,
dióxido de silicio coloidal, glicerina, polietilenglicol,
monoestearato de glicerina y/o sales metálicas de estearatos.
Opcionalmente, la cápsula farmacéutica de la
presente invención comprende al menos un antioxidante, como por
ejemplo y sin sentido limitativo, butilhidroxitolueno (BHT),
butilhidroxianisol (BHA), terbutilhidroquinona (TBHQ), ésteres del
ácido gálico tales como el galato de propilo, tocoferoles tales como
el acetato de vitamina E, ésteres del ácido ascórbico tales como el
palmitato de ascorbilo y el acetato de ascorbilo, carnitina y/o sus
mezclas. Preferentemente, el antioxidante es acetato de vitamina
E.
En una realización particular, las microcápsulas
representan entre el 0,001% y el 80% del peso total de la cápsula
farmacéutica de la presente invención, preferentemente entre el
0,01% y el 60%, y más preferentemente entre el 0,1% y el 50% del
peso total de la cápsula farmacéutica de la presente invención.
La cantidad de principio activo farmacéutico
incorporado en dichas microcápsulas está comprendida entre el 1% y
el 80% en peso, preferentemente entre el 1% y el 60% en peso con
respecto al peso total de las microcápsulas. La cantidad total de
principio activo farmacéutico incluido en la cápsula farmacéutica de
la presente invención depende de las dosis diarias recomendadas.
La cápsula farmacéutica de la presente invención
puede ser una cápsula dura o blanda, de gelatina o de cualquier
polímero habitual en la preparación de cápsulas en la industria
farmacéutica, como por ejemplo y sin sentido limitativo,
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), pululano, almidones modificados,
carragenanos y/o sus mezclas. Preferentemente, es una cápsula de
gelatina. Más preferentemente, dicha cápsula es de gelatina blanda.
Opcionalmente, la cápsula tiene un recubrimiento entérico. La
cubierta de la cápsula puede contener otros aditivos tales como
plastificantes, colorantes, pigmentos, opacificantes, conservantes,
humectantes, tensioactivos, edulcorantes y/o aromatizantes. La
preparación de la cápsula se realiza mediante los procedimientos
habituales en la industria farmacéutica, y puede tener cualquier
forma y tamaño conocidos por el experto en la materia.
La preparación de las microcápsulas puede
realizarse siguiendo cualquiera de los procedimientos descritos en
la literatura. A modo de descripción y sin limitarse a ellos, los
diferentes procedimientos de obtención de microcápsulas pueden
agruparse en los siguientes apartados:
- Se prepara una disolución del polímero junto con los posibles aditivos de éste en un disolvente adecuado. En dicha disolución del polímero se suspende el principio activo farmacéutico a encapsular y se adiciona un disolvente en el que el polímero no es soluble para forzar la deposición del polímero sobre los cristales de principio activo. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse en documentos tales como ES 2009346 A6, EP 0052510 A2 y EP 0346879 A1.
- Se basa en la interacción entre dos coloides de carga eléctrica opuesta para generar un complejo insoluble que se deposita sobre las partículas del principio activo farmacéutico a encapsular formando una membrana que lo aísla. Ejemplos de estos procedimientos se pueden encontrar en documentos tales como GB 1393805 A.
- El principio activo farmacéutico a encapsular se disuelve en agua o en una disolución de algún otro coadyuvante y se emulsiona en una disolución del polímero y aditivos en un disolvente adecuado como por ejemplo el diclorometano. La emulsión resultante se emulsiona a su vez en agua o en una disolución acuosa de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico. Una vez realizada esta segunda emulsión se elimina el disolvente en el que se disolvieron el polímero y el plastificante mediante evaporación o extracción. Las microcápsulas resultantes se obtienen directamente por filtración o evaporación. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse en documentos tales como US 4652441 A.
- El principio activo farmacéutico a encapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente orgánico adecuado. Esta disolución se emulsiona en agua o en una disolución de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico y se elimina el disolvente orgánico por evaporación o por extracción. Las microcápsulas resultantes se recuperan por filtración o secado. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse en documentos tales como US 5445832 A.
- El principio activo farmacéutico a encapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta disolución se evapora y el residuo resultante se microniza hasta el tamaño adecuado, o bien se seca mediante spray-drying. Ejemplos de este procedimiento se pueden encontrar en documentos tales como GB 2209937 A.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a la cápsula farmacéutica de la invención para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades cardiovasculares. Preferentemente, las
enfermedades cardiovasculares se seleccionan del grupo formado por
arritmias cardíacas, hipertensión, angina de pecho, infarto de
miocardio, insuficiencia cardíaca y/o desórdenes tromboembólicos,
entre otros.
Otro aspecto más de la presente invención se
refiere la cápsula farmacéutica de la invención para el tratamiento
de enfermedades y/o procesos que cursan con inflamación y/o dolor,
preferentemente de tipo reumático, entre otros.
Otro aspecto más de la presente invención es un
método de tratamiento y/o prevención de enfermedades
cardiovasculares que comprende la administración de la cápsula
farmacéutica de la invención. Preferentemente, las enfermedades
cardiovasculares se seleccionan del grupo formado por arritmias
cardíacas, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio,
insuficiencia cardíaca y/o desórdenes tromboembólicos.
Otro aspecto más de la presente invención es un
método de tratamiento de enfermedades y/o procesos que cursan con
inflamación y/o dolor, preferentemente de tipo reumático, que
comprende la administración de la cápsula farmacéutica de la
invención.
Los siguientes ejemplos específicos que se
proporcionan aquí sirven para ilustrar la naturaleza de la presente
invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines
ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la
invención que aquí se reivindica.
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\global\parskip0.910000\baselineskip
Ejemplo
1
En 100 mL de una suspensión de Eudragit FS 30D®
(suspensión en agua al 30% de copolímeros del ácido metacrílico,
metilmetacrilato de metilo y acrilato de metilo) se suspendieron 10
g de besilato de amlodipino hasta conseguir una suspensión fina. A
esta suspensión se le adicionó trietilcitrato (plastificante del
polímero) hasta una concentración del 5%.
La suspensión resultante se secó mediante
spray-drying, obteniéndose un polvo de
microcápsulas que contenía un 20% de besilato de amlodipino.
El polvo de microcápsulas resultante se dispersó
directamente en aceite conteniendo un mínimo de un 90% de ésteres
etílicos de PUFA, con un contenido mínimo de EPA/DHA del 85% en una
relación 1,2:1. (3,57 g de la suspensión de microcápsulas obtenida
por 100 g de aceite). A continuación, 1,00 g de la dispersión de
microcápsulas en aceite se incorporó a una cápsula de gelatina
blanda, obteniéndose una dosis de 5 mg de amlodipino base
(equivalente a 6,9 mg de besilato) por cápsula.
Ejemplo
2
- Disolución A:
- Se preparó una disolución al 10% en diclorometano de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,17 y relación láctico/glicólico 1/1.
- Disolución B:
- En 100 mL de la disolución A se disolvieron 5 g de hidrocloruro de diltiazem y 1 g de acetato de vitamina E.
- Disolución C:
- Se preparó una disolución al 1% de alcohol polivinílico (PVA) en agua.
Sobre 1000 mL de la disolución C se adicionaron
lentamente y bajo intensa agitación 100 mL de disolución B hasta
obtener una emulsión lechosa. Sin detener la agitación, se hizo
pasar una corriente de nitrógeno por la emulsión anterior durante
dos horas para eliminar la mayor parte del DCM. Posteriormente se
congeló y liofilizó la suspensión resultante. Se obtuvo un polvo,
que se lavó con abundante agua para eliminar el exceso de PVA y se
secó a presión reducida.
El polvo de microcápsulas obtenido contenía un
21% de diltiazem, y se dispersó directamente en aceite conteniendo
un mínimo de un 65% de ésteres etílicos de PUFA, con un contenido
mínimo de EPA/DHA del 45% en una relación 1,2:1 (2,35 g de la
suspensión de microcápsulas obtenida por 10 g de aceite). A
continuación, 1,50 g de la dispersión de microcápsulas en aceite se
incorporó a una cápsula de gelatina blanda, obteniéndose una dosis
de 60 mg de diltiazem por cápsula.
Ejemplo
3
Se preparó una disolución de gelatina en agua al
1%.
Se tomaron 100 mL de esta disolución y se
dispersó en ellos 1 g de carvedilol en polvo. A continuación, se
adicionaron 30 mL de disolución saturada de sulfato sódico en agua.
La mezcla se mantuvo en agitación durante 1 hora y se adicionaron
0,5 mL de disolución de glutaraldehído en agua al 50%.
Se recogieron las microcápsulas formadas por
filtración, se lavaron con agua y se secaron en estufa de vacío. El
contenido en carvedilol de estas microcápsulas era del 39%.
El polvo de microcápsulas resultante se dispersó
directamente en aceite conteniendo un mínimo de un 90% de ésteres
etílicos de PUFA, con un contenido mínimo de EPA/DHA del 85% en una
relación 1,2:1 (1,63 g de la suspensión de microcápsulas obtenida
por 100 g de aceite). A continuación, 1,00 g de la dispersión de
microcápsulas en aceite se incorporó a una cápsula de gelatina
blanda, obteniéndose una dosis de 6,25 mg de carvedilol por
cápsula.
Ejemplo
4
Se preparó una disolución de polietilenglicol de
peso molecular 35000 (PEG-35000) al 10% en agua.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En 100 mL de esta disolución se dispersaron 5 g
de atenolol mediante agitación intensa. Una vez obtenida una
dispersión fina y sin grumos se secó la disolución mediante
spray-drying.
El polvo de microcápsulas obtenido presentaba
una concentración de atenolol del 33%, y se dispersó directamente en
aceite conteniendo un mínimo de un 65% de ésteres etílicos de PUFA,
con un contenido mínimo de EPA/DHA del 45% en una relación 1,2:1
(17,9 g de la suspensión de microcápsulas obtenida por 100 g de
aceite). A continuación, 1,00 g de la dispersión de microcápsulas en
aceite se incorporó a una cápsula de gelatina blanda, obteniéndose
una dosis de 50 mg de atenolol por cápsula.
Ejemplo
5
Se preparó una disolución en agua de
acetoftalato sódico de celulosa al 2%. En 100 mL de esta disolución
se suspendieron 2 g de dipiridamol polvo. La suspensión resultante
se secó mediante spray-drying.
El polvo de microcápsulas resultante contenía un
50% de dipiridamol, y se dispersó directamente en aceite conteniendo
un mínimo de un 90% de ésteres etílicos de PUFA, con un contenido
mínimo de EPA/DHA del 85% en una relación 1,2:1 (2,5 g de la
suspensión de microcápsulas obtenida por 10 g de aceite). A
continuación, 1,00 g de la dispersión de microcápsulas en aceite se
incorporó a una cápsula de gelatina blanda, obteniéndose una dosis
de 100 mg de dipiridamol por cápsula.
Ejemplo
6
- Disolución A:
- Se disolvieron 2,5 g de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,4 dL/g y relación láctico/glicólico 1/1 en 10 mL de diclorometano (DCM).
- Disolución B:
- Se disolvieron 1 g de warfarina sódica en 20 mL de agua.
- Disolución C:
- Se preparó una disolución de alcohol polivinílico (PVA) en agua al 0,5% de concentración p/v.
Se emulsionó la fase acuosa (disolución B) en la
disolución de PLGA (disolución A) con la ayuda de un homogeneizador
Ultra Turrax (emulsión W/O).
Sobre 250 mL de la disolución de PVA (disolución
C) se adicionó la emulsión W/O anteriormente preparada agitando
intensamente. La nueva emulsión formada se mantuvo en agitación
mientras se hacía pasar por el reactor una corriente de nitrógeno a
un flujo no inferior a 50 L/minuto para evaporar el DCM. Las
microcápsulas se recuperaron por filtración a través de una membrana
de diámetro de poro de 5 \mum, se lavaron con agua abundante para
eliminar el exceso de PVA y se secaron por liofilización.
El polvo de microcápsulas obtenido contenía un
28% de warfarina sódica, y se dispersó directamente en aceite
conteniendo un mínimo de un 90% de ésteres etílicos de PUFA, con un
contenido mínimo de EPA/DHA del 85% en una relación 1,2:1. A
continuación, la dispersión de microcápsulas en aceite obtenida se
incorporó a una cápsula de gelatina blanda. Las cantidades
utilizadas para preparar cápsulas de diferentes dosis de warfarina
sódica se muestran en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
7
Se preparó una disolución de alginato de sodio
en agua al 1,5%.
Se tomaron 100 mL de esta disolución y se
dispersó en ellos 1 g de acenocumarol en polvo. A continuación, la
dispersión se adicionó sobre una dispersión al 2% de cloruro de
calcio en agua.
Se recogieron las microcápsulas formadas por
filtración, se lavaron con agua y se secaron en estufa de vacío. El
contenido en acenocumarol de estas microcápsulas era del 40%.
El polvo de microcápsulas resultante se dispersó
directamente en aceite conteniendo un mínimo de un 90% de ésteres
etílicos de PUFA, con un contenido mínimo de EPA/DHA del 85% en una
relación 1,2:1. A continuación, la dispersión de microcápsulas en
aceite obtenida se incorporó a una cápsula de gelatina blanda. Las
cantidades utilizadas para preparar cápsulas de diferentes dosis de
acenocumarol se muestran en la Tabla 2.
Ejemplo
8
- Disolución A:
- Se preparó una disolución al 1% de gelatina en agua y se ajustó el pH para que fuera igual o superior a 7.
- Disolución B:
- Se preparó otra disolución de goma arábiga y pectina en agua al 2% (relación 1,2:1) y se ajustó el pH para que fuera igual o superior a 7.
Se mezclaron 100 mL de la disolución A y 100 mL
de la disolución B y se calentó a 40ºC. En la mezcla se dispersaron
2 g de dabigatrán etexilato en polvo. Cuando todo el polvo estaba
dispersado y no se apreciaban grumos se ajustó el pH a
4-4,5 mediante la adición de ácido acético. La
mezcla se mantuvo en agitación durante 1 hora a 40ºC y después se
enfrió la disolución hasta 10ºC, manteniéndose esta temperatura
durante 1 hora más. Se adicionó 1 mL de disolución de glutaraldehído
en agua al 50%.
La suspensión resultante se secó mediante
spray-drying, obteniéndose un polvo de
microcápsulas que contenía un 20% de dabigatrán etexilato.
Este polvo de microcápsulas se dispersó
directamente en aceite conteniendo un mínimo de un 60% de ésteres
etílicos de PUFA, con un contenido mínimo de DHA del 40% (4,58 g de
la suspensión de microcápsulas obtenida por 10 g de aceite). A
continuación, 1,00 g de la dispersión de microcápsulas en aceite se
incorporó a una cápsula de gelatina blanda, obteniéndose una dosis
de 110 mg de dabigatrán etexilato por cápsula.
Ejemplo
9
- Disolución A:
- Se preparó una disolución al 1% de gelatina en agua y se ajustó el pH para que fuera igual o superior a 7.
- Disolución B:
- Se preparó otra disolución al 1% de carboximetilcelulosa sódica en agua y se ajustó el pH para que fuera igual o superior a 7.
Se mezclaron 250 mL de la disolución A y 250 mL
de la disolución B y se calentó a 40ºC. En la mezcla se dispersaron
4 g de ibuprofeno en polvo. Cuando todo el polvo estaba dispersado y
no se apreciaban grumos se ajustó el pH a 4-4,5
mediante la adición de ácido acético. La mezcla se mantuvo en
agitación durante 1 hora a 40ºC y después se enfrió la disolución
hasta 10ºC, manteniéndose esta temperatura durante 1 hora más. Se
adicionaron 2 mL de disolución de glutaraldehído en agua al 50%.
La suspensión resultante se secó mediante
spray-drying, obteniéndose un polvo de
microcápsulas que contenía un 38% de ibuprofeno.
Este polvo de microcápsulas se dispersó
directamente en aceite conteniendo un mínimo de un 90% de ésteres
etílicos de PUFA, con un contenido mínimo de EPA/DHA del 85% en una
relación 1,2:1 (5,40 g de la suspensión de microcápsulas obtenida
por 10 g de aceite). A continuación, 1,50 g de la dispersión de
microcápsulas en aceite se incorporó a una cápsula de gelatina
blanda, obteniéndose una dosis de 200 mg de ibuprofeno por
cápsula.
Ejemplo
10
En 100 mL de una suspensión de Eudragit FS 30D®
(suspensión en agua al 30% de copolímeros del ácido metacrílico,
metilmetacrilato de metilo y acrilato de metilo) se suspendieron 10
g de ketoprofeno hasta conseguir una suspensión fina. A esta
suspensión se le adicionó trietilcitrato (plastificante del
polímero) hasta una concentración del 5%.
La suspensión resultante se secó mediante
spray-drying, obteniéndose un polvo de
microcápsulas que contenía un 22% de ketoprofeno.
El polvo de microcápsulas resultante se dispersó
directamente en aceite conteniendo un mínimo de un 60% de ésteres
etílicos de PUFA, con un contenido mínimo de DHA del 40% (12,8 g de
la suspensión de microcápsulas obtenida por 100 g de aceite). A
continuación, 1,00 g de la dispersión de microcápsulas en aceite se
incorporó a una cápsula de gelatina blanda, obteniéndose una dosis
de 25 mg de ketoprofeno por cápsula.
Ejemplo
11
Se realizaron estudios de estabilidad acelerada
(40\pm2ºC, 75\pm5% RH) de las cápsulas de gelatina blanda que
contenían suspensiones de los principios activos farmacéuticos en un
aceite que contenía ésteres alquílicos de PUFA, donde:
- a)
- El principio activo farmacéutico no tiene recubrimiento polimérico (composición control).
- b)
- El principio activo farmacéutico está en microcápsulas preparadas según los ejemplos anteriores (composición de la invención).
Se determinaron mediante HPLC los porcentajes de
principio activo farmacéutico en las cápsulas tras almacenamiento de
éstas en contenedores de vidrio ámbar durante 1 mes, 2 meses, 3
meses y 4 meses. Los porcentajes de principio activo farmacéutico se
muestran en la Tabla 3.
También se estudió la estabilidad de los PUFA
(concentración de ésteres alquílicos de EPA y DHA, así como relación
EPA/DHA) mediante cromatografía de gases, aunque no se observaron
variaciones en la composición.
Claims (21)
1. Cápsula farmacéutica que comprende una
suspensión de microcápsulas poliméricas que comprenden al menos un
polímero y al menos un principio activo farmacéutico seleccionado
del grupo formado por antagonistas de los canales de calcio,
betabloqueantes, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y
antiinflamatorios no esteroideos, estando dichas microcápsulas
suspendidas en un aceite que contiene ésteres alquílicos de ácidos
grasos poliinsaturados.
2. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde los ácidos grasos poliinsaturados de dichos ésteres
alquílicos pertenecen a la serie omega-3.
3. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
2, donde los ácidos grasos poliinsaturados de dichos ésteres
alquílicos se seleccionan del grupo formado por ácido
eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, y/o sus mezclas.
4. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde el radical alquilo de dichos ésteres alquílicos se
selecciona del grupo formado por radicales alquilo de cadena corta,
con de 1 a 8 átomos de carbono.
5. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
4, donde el radical alquilo de dichos ésteres alquílicos se
selecciona del grupo formado por etilo, metilo, propilo, butilo y/o
sus mezclas.
6. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde dicho aceite contiene más de un 50% de ésteres alquílicos
de ácidos grasos poliinsaturados.
7. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde dicho antagonista de los canales de calcio se selecciona
del grupo formado por antagonistas de los canales de calcio
selectivos, antagonistas de los canales de calcio de tipo
dihidropiridina, amlodipino, aranidipino, azelnidipino, azodipino,
barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, dazodipino,
efonidipino, felodipino, flordipino, iodipino, isradipino,
lacidipino, lercanidipino, manidipino, mesudipino, nicardipino,
nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino,
oxodipino, pranidipino, riodipino, ryosidino, antagonistas de
canales de calcio de tipo fenilalquilamina, verapamilo, galopamilo,
tiapamilo, emopamilo, falipamilo, ronipamilo, anipamilo,
antagonistas de los canales de calcio de tipo benzotiazepina,
diltiazem, clentiazem, fostedilo, ziconotida, antagonistas de los
canales de calcio no selectivos, flunarizina, cinarizina,
prenilamina, fendilina, mibefradil, bepridil, caroverina,
lidoflazina, perhexilina, y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
8. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde dicho betabloqueante se selecciona del grupo formado por
acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, betaxolol,
bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bupranolol,
carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esatenolol, esmolol,
indenolol, labetalol, landiolol, levobunolol mepindolol,
metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol,
penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, talinolol, tertatolol,
tilisolol, timolol, butoxamina, y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
9. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde dicho antiagregante plaquetario se selecciona del grupo
formado por inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa, abciximab,
eptifibatida, tirofibán, orbofibán, lamifibán, sibrafibán,
xemilofibán, tienopiridinas, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel,
cilostazol, cloricromeno, dipiridamol, ditazol, indobufén,
picotamida, sarpogrelato, trapidil, triflusal, y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
10. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde dicho anticoagulante se selecciona del grupo formado por
anticoagulantes directos, anticoagulantes indirectos, heparinas,
heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular,
ardeparina, bemiparina, certoparina, dalteparina, enoxaparina,
nadroparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, oligosacáridos,
fondaparinux, idraparinux, heparinoides, danaparoide, sulodexida,
sulfato de dermatán, inhibidores directos del factor Xa, xabans,
apixaban, otamixaban, rivaroxaban, inhibidores directos de trombina
II, hirudina, bivalirudina, lepirudina, desirudina, argatrobán,
dabigatrán, melagatrán, ximelagatrán, antagonistas de la vitamina K,
cumarinas, acenocumarol, dicumarol, biscumacetato de etilo,
fenprocumon, warfarina, 1,3-indanodionas,
clorindiona, anisindiona, fluindiona, fenindiona, tioclomarol,
defibrotida, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde dicho antiinflamatorio no esteroideo, se selecciona del
grupo formado por ácidos arilalcanoicos, diclofenaco, aceclofenaco,
acemetacina, alclofenaco, bromfenaco, etodolaco, indometacina,
nabumetona, oxametacina, proglumetacina, sulindaco, tolmetina,
ácidos 2-arilpropiónicos o profenos, ibuprofeno,
dexibuprofeno, alminoprofeno, carprofeno, fenbufén, fenoprofeno,
flunoxaprofeno, flurbiprofeno, tarenflurbil, ibuproxam, ketoprofeno,
dexketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, miroprofeno, naproxeno,
oxaprozina, pranoprofeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácidos
N-arilantranílicos, ácido mefenámico, ácido meclofenámico,
ácido flufenámico, ácido tolfenámico, derivados de pirazolidina,
fenilbutazona, azapropazona, clofezona, kebuzona, metamizol,
mofebutazona, oxifenbutazona, fenazona, sulfinpirazona, oxicams,
piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, inhibidores
COX-2, celecoxib, etoricoxib, firocoxib,
lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, sulfonanilidas,
nimesulida, CINOD, naproxcinod, fluproquazona, y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
12. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde el polímero de dichas microcápsulas se selecciona del grupo
formado por proteínas, poliésteres, poliacrilatos,
policianoacrilatos, polisacáridos, polietilenglicol y/o sus
mezclas.
13. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
12, donde el polímero de dichas microcápsulas se selecciona del
grupo formado por gelatina, albúmina, alginatos, carragenanos,
pectinas, goma arábiga, quitosano, carboximetilcelulosa,
etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, nitrato de celulosa,
acetobutirato de celulosa, acetoftalato de celulosa,
hidroxipropilmetil ftalato de celulosa,
acetato-succinato de hidroxipropilmetil celulosa,
acetoftalato de polivinilo,
poli(\varepsilon-caprolactona),
poli(p-dioxanona),
poli(\delta-valerolactona),
poli(\beta-hidroxibutirato), copolímeros de
poli(\beta-hidroxibutirato) y
\beta-hidroxivalerato,
poli(\beta-hidroxipropionato), copolímeros
del ácido metilacrílico, copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato,
copolímeros de trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros y
copolímeros de los ácidos láctico y glicólico, polímeros y
copolímeros de los ácidos láctico y glicólico y polietilenglicol y/o
sus mezclas.
14. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde dichas microcápsulas representan entre el 0,001% y el 80%
del peso total de la cápsula.
15. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde la cantidad de principio activo farmacéutico incorporado en
dichas microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en
peso.
16. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde el polímero de dichas microcápsulas contiene al menos un
plastificante, un fluidificante y/o un antioxidante.
17. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde la composición de la cubierta de dicha cápsula se
selecciona del grupo formado por gelatina,
hidroxipropilmetilcelulosa, pululano, almidones modificados,
carragenanos y/o sus mezclas.
18. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
17, donde dicha cubierta es de gelatina blanda.
19. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, donde dicha cápsula tiene un recubrimiento entérico.
20. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
cardiovasculares.
21. Cápsula farmacéutica según la reivindicación
1, para el tratamiento de enfermedades y/o procesos que cursan con
inflamación y/o dolor.
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