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ES2347055T3 - Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en esteres alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). - Google Patents

Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en esteres alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). Download PDF

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ES2347055T3
ES2347055T3 ES05802903T ES05802903T ES2347055T3 ES 2347055 T3 ES2347055 T3 ES 2347055T3 ES 05802903 T ES05802903 T ES 05802903T ES 05802903 T ES05802903 T ES 05802903T ES 2347055 T3 ES2347055 T3 ES 2347055T3
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ES
Spain
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pharmaceutical formulation
formulation according
microcapsules
pufa
statin
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ES05802903T
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English (en)
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Paolo Carminati
Antonio Parente
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GP Pharm SA
Defiante Farmaceutica SA
Original Assignee
GP Pharm SA
Defiante Farmaceutica SA
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Abstract

Formulación farmacéutica compuesta por una suspensión que comprende un aceite con elevado contenido de esteres alquílicos de ácidograso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina.

Description

Formulación farmacéutica que comprende microcápsulas de estatinas suspendidas en ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA).
Estado de la técnica
La presente invención describe una nueva composición farmacéutica para la administración de estatinas y su procedimiento de preparación.
La eficacia de las estatinas en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares ha sido demostrada en numerosos estudios clínicos. Evidencias recientes sugieren que el beneficio clínico obtenido con la terapia con estatinas podría estar relacionado con una reducción de los marcadores de inflamación sistémica (Ridker P.M., et al.; N. Engl. J. Med. 344:1959-65, 2001) más que a la reducción del nivel de colesterol. Si bien no ha sido posible evidenciar una relación directa del mecanismo antiinflamatorio de las estatinas en la reducción de los sucesos cardiovasculares, estudios recientes han evidenciado que el tratamiento con estatinas mejora la estabilidad de placa y reduce la reacción inflamatoria arterial en pacientes sometidos a endoarterectomía (Crisby M., et al.; Circulation 103:926-33, 2001). Por otra parte, en modelos experimentales la terapia con estatinas determina la reducción de expresores de la lesión inflamatoria como por ejemplo del contenido de macrófagos infiltrados (Van der Wal A.C., et al.; Circulation 89:36-44,1994), de la liberación de VCAM-1, de interleuquina-1\beta y de factor tisular en la lesión arterioesclerótica (Sukhova GK, et al.; Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:1452-8, 2002).
Los ácidos grasos poliinsaturados del tipo Omega-3 (\Omega-3 PUFA) han demostrado un efecto beneficioso en la prevención de sucesos cardiovasculares (Bucher HC, et al.; Am. J. Med. 2002; 112:298-304), posiblemente mediante un mecanismo antiinflamatorio, antitrombótico y antiarritmico (Sethi S, et al.; Blood 2002: 100:-1340-6; Billman GE, et al.; Circulation 1999: 99:2452-7).
En el estado de la técnica (Salvi A., et al.; Curr. Ther. Res. 53 (6):717-21) también se describe una terapia de combinación de simvastatina con aceite de pescado, en donde ambas drogas se administran en dos cápsulas orales separadas. En este documento no se indica nada a cerca de una cápsula común para ambas drogas juntas.
Se han publicado diferentes patentes en las cuales se describen formulaciones farmacéuticas de estatinas como por ejemplo:
US5180589 o US5356896 en donde se describen formas de composición farmacéutica para estabilización de las estatinas a bajo pH.
US6235311 describe una composición farmacéutica combinación de una estatina y aspirina.
US5225202 describe una composición farmacéutica de estatinas en forma de pellets gastroprotegidos para proteger el producto abajo pH.
WO00/76482, WO00/57918 y WO00/57859 describen composiciones farmacéuticas formadas por agentes reguladores lipídicos en aceites o en tensioactivos.
WO02/100394 y WO03/103640 describen composiciones farmacéuticas formadas por nanopartículas de estatinas puras sin ningún recubrimiento protector dispersas en aceites farmacéuticamente aceptables, sin embargo este tipo de formulaciones presentan problemas de estabilidad de las estatinas si la temperatura de preparación del sistema supera los 40ºC como es el caso de la mayoría de las preparados para vía oral. Particularmente en WO03/103640, el aceite farmacéuticamente aceptable puede ser un aceite de pescado. Sin embargo, no se mencionan los problemas de estabilidad de la composición farmacéutica descrita en WO02/100394, ni resueltos, en WO03/10364.
Resumen de la invención
Como resultado de nuestras investigaciones, hemos desarrollado una nueva formulación consistente en una suspensión de microcápsulas de estatinas en ésteres alquílicos de PUFA en la cual las estatinas están aisladas del contacto con el ester alquílico de PUFA mediante una membrana polimérica que puede desintegrarse fácilmente en el medio gastrointestinal.
Este recubrimiento proporciona una estabilización de la estatina que elimina la aparición de productos de degradación de la estatina durante los procesos de elaboración de la suspensión de microcápsulas y de incorporación de la citada suspensión de microcápsulas de estatinas en esteres alquílicos de PUFA en el sistema de administración final del producto (cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, comprimidos, granulados, etc), aunque estos procesos se realicen a una temperatura superior a 40ºC.
Descripción detallada de la invención
Hemos desarrollado un nuevo preparado para las estatinas que sorprendentemente permite evitar los problemas de degradación que presentan las estatinas al formularlas en presencia de aceites con elevado contenido de esteres alquílicos de PUFA.
Por lo tanto, según un primer aspecto esencial, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque está compuesta por una suspensión que comprende un aceite con más de 60% de esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina.
Preferiblemente, dichos esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) pertenece a la serie de los Omega3, más preferiblemente se seleccionan del grupo formado por el ácido eicosapentaenóico, el ácido docosahexaenóico o mezclas de los mismos.
De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, el éster alquílico de PUFA se selecciona del grupo formado por los ésteres etílicos, metílicos, propílicos, butílicos, o mezclas de los mismos.
Preferiblemente, las estatinas se seleccionan del grupo formado por la simvastatina, la lovastatina, la fluvastatina, la atorvastatina, la cerivastatina, la pravastatina , la rosuvastatina o mezclas de las mismas.
Preferiblemente, el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por los poliesteres, los poliacrilatos, los policianoacrilatos, los polisacáridos, el polietilénglicol, o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por la gelatina, la carboximetilcelulosa, los alginatos, los carragenatos, las pectinas, la etilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el acetoftalato de celulosa, el hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, los copolímeros del ácido metilacrílico (Eudragit® L y S), los copolímeros del dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit® E), los copolímeros del trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit® RL y RS), los polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico o mezclas de los mismos.
Opcionalmente, una formulación farmacéutica según la presente invención comprende un antioxidante, preferiblemente el acetato de vitamina E. De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, la formulación farmacéutica comprende carnitina.
Preferiblemente, las microcápsulas representan entre un 1% y un 60% del peso total de la formulación farmacéutica según la presente invención, y la cantidad de estatina incorporada en dichas microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso, preferiblemente entre el 1 y el 40% en peso con respecto al peso total de las microcápsulas.
De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, el polímero comprende un aditivo plastificante, preferiblemente aquellos plastificantes que se seleccionan del grupo formado por el citrato de trietilo, el ftalato de butilo o mezclas de los mismos. Opcionalmente pueden incorporarse otros aditivos técnicos del polímero que mejoren o faciliten el proceso de encapsulación como, por ejemplo, fluidificantes, preferiblemente el talco.
La relación entre el ácido eicosapentaenóico y el ácido docosahexaenóico, preferiblemente, está comprendida entre 0,5 y 2.
De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, la suspensión de microcápsulas está encapsulada por cápsulas de gelatina blanda para administración por vía oral. Preferiblemente, dichas cápsulas de gelatina blanda tienen un recubrimiento gastroprotector.
La preparación de las microcápsulas puede realizarse siguiendo cualquiera de los métodos descritos en la literatura. A modo de descripción y sin limitarse a ellos, los diferentes procedimientos de obtención de microcápsulas podrían agruparse en las siguientes categorías:
A) Métodos de coacervación simple
Se prepara una solución del polímero junto con los posibles aditivos del polímero en un disolvente adecuado. En dicha solución del polímero se suspende la droga a encapsular y se adiciona un no disolvente del polímero para forzar la deposición del polímero sobre los cristales de droga. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse en documentos tales como ES 2009346, EP 0 052 510 o EP 0 346 879
B) Método de coacervación compleja
Se basa en la interacción entre dos coloides de carga eléctrica opuesta para generar un complejo insoluble que se deposita sobre las partículas de la droga a encapsular formando una membrana que aislará a la droga. Ejemplos de estos procedimientos se pueden encontrar en documentos como GB1393805
C) Métodos de emulsión doble
La droga a encapsular se disuelve en agua o en una solución de algún otro coadyuvante y se emulsiona en una solución del polímero y aditivos en un disolvente adecuado como por ejemplo el diclorometano. La emulsión resultante se emulsiona a su vez en agua o en una solución acuosa de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico. Una vez realizada esta segunda emulsión se elimina el disolvente en el que se disolvieron el polímero y el plastificante mediante evaporación o extracción. Las microcápsulas resultantes se obtienen directamente por filtración o evaporación. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse también en documentos como USP 4.652.441
D) Métodos de emulsión simple
La droga a encapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta solución se emulsiona en agua o en una solución de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico y se elimina el disolvente orgánico por evaporación o por extracción. Las microcápsulas resultantes se recuperan por filtración o secado. Ejemplos de estos procedimientos pueden encontrarse también en documentos como USP 5.445.832
E) Métodos de evaporación de disolvente
La droga a encapsular, el polímero y los aditivos se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta solución se evapora y el residuo resultante se microniza hasta el tamaño adecuado. Ejemplos de este procedimiento se pueden encontrar también en documentos como GB 2.209.937.
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Ejemplos Ejemplo No. 1 Preparación de microcápsulas de simvastatina con gelatina y carboximetil celulosa mediante procedimientos de coacervación compleja
Solución A: Se prepara una solución al 1% de gelatina en agua y se ajusta el pH para que sea igual o superior a 7.
Solución B: Se prepara otra solución al 1% de carboximetil celulosa sódica en agua y se ajusta el pH para que sea igual o superior a 7.
Se mezclan 100 ml de la solución A y 100 ml de la solución B y se calienta a 40ºC. En la mezcla se dispersan 1,2 g de simvastanina en polvo. Cuando todo el polvo está dispersado y no se aprecian grumos se ajusta el pH a 4.0 mediante la adición de ácido acético. Se mantiene en agitación durante 1 hora a 40ºC y después se enfría la solución hasta 10ºC, manteniéndose esta temperatura durante 1 hora más. Se adiciona 1 ml de solución de glutaraldehído en agua al 50%.
La suspensión resultante se seca mediante secado por aspersión, obteniéndose un polvo de microcápsulas que contiene un 37% de simvastatina.
Este polvo de microcápsulas se dispersa directamente en aceite conteniendo un 88% de éster etílico de PUFA con una relación ácido eicosapentaenoico (EPA)/ ácido docosahexaenoico (DHA) de 1,2.
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Ejemplo No. 2 Preparación de microcápsulas de simvastatina con gelatina mediante procedimientos de coacervación simple
Se prepara una solución de gelatina en agua al 1%.
Se toman 100 ml de esta solución y en ellos se dispersan 1 g de simvastatina en polvo. Una vez se ha dispersado toda la simvastatina se adicionan 30 ml de solución saturada de sulfato sódico en agua. Se mantiene en agitación durante 1 hora y se adiciona 0,5 ml de solución de glutaraldehído en agua al 50%.
Se recogen las microcápsulas formadas por filtración, se lavan con agua y se secan en estufa de vacío. El contenido en simvastatina de estas microcápsulas es del 45%.
El polvo de microcápsulas resultante se dispersa directamente en aceite conteniendo un 70% de éster metílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 0,8.
Ejemplo No. 3 Preparación de microcápsulas de lovastatina con polietilenglicol
Se prepara una solución de polietilenglicol de peso molecular 35000 (PEG-35000) al 10% en agua.
En esta solución se dispersan 6 g de lovastatina mediante agitación intensa.
Cuando se ha obtenido una dispersión fina y sin grumos se seca la solución mediante secado por aspersión.
El polvo de microcápsulas obtenido presenta una concentración de lovastatina del 40%, y se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1.
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Ejemplo No. 4 Preparación de microcápsulas de simvastatina con acetoftalato de celulosa
Se prepara una solución en agua de acetoftalato sódico de celulosa al 2%. En 100 ml esta solución se suspenden 5 g de simvastatina polvo. La suspensión resultante se seca mediante secado por aspersión.
El polvo de microcápsulas obtenido se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 0,5.
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Ejemplo No. 5 Preparación de microcápsulas de simvastatina con copolímero de poli(ácido láctico-glicólico) (PLGA) y vitamina E. Método de emulsión sencilla (aceite en agua)
Solución A: Se prepara una solución al 10% en diclorometano (DCM) de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,17 y relación láctico/glicólico 1/1.
Solución B: En 100 ml de la solución A se disuelven 5 g de simvastatina y 1 g de acetato de vitamina E.
Solución C: Se prepara una solución al 1% de alcohol polivinílico (PVA) en agua.
Sobre 1000 ml de la solución C se adiciona lentamente y bajo intensa agitación 100 ml de solución B hasta obtener una emulsión lechosa.
Sin detener la agitación se hace pasar una corriente de nitrógeno por la emulsión anterior durante dos horas para eliminar la mayor parte del DCM.
Posteriormente se congela y liofiliza la suspensión resultante. Se obtiene un polvo que se lava con abundante agua para eliminar el exceso de PVA y se seca a presión reducida.
El polvo resultante se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1,5.
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Ejemplo No. 6 Preparación de microcápsulas de simvastatina con carnitina y polietilenglicol
Se prepara una solución de polietilenglicol de peso molecular 35000 (PEG-35000) al 10% en agua.
En esta solución se dispersan 5 g de simvastatina y 1 g de carnitina mediante agitación intensa. Cuando se ha obtenido una dispersión fina y sin grumos se seca la solución mediante secado por aspersión.
El polvo de microcápsulas obtenido se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1.
Ejemplo No. 7 Preparación de microcápsulas de simvastatina con carnitina, vitamina E y PLGA, método de emulsión triple (agua en aceite y en agua)
Solución A: Se prepara una solución al 10% de carnitina en agua.
Solución B: Se prepara una solución al 10% en diclorometano (DCM) de PLGA de viscosidad intrínseca (I.V.) 0,17 y relación láctico/glicólico 1/1.
Solución C: En 100 ml de la solución B se disuelven 10 g de simvastatina y 1 g de vitamina E acetato.
En la solución C se emulsionan mediante agitación intensa con un ultraturrax 20 ml de la solución A. La emulsión resultante se emulsiona a su vez en 1000 ml de una solución de PVA en agua al 1%.
Sin detener la agitación se hace pasar una corriente de nitrógeno por la emulsión anterior durante dos horas para eliminar la mayor parte del DCM.
Posteriormente se congela y liofiliza la suspensión resultante. Se obtiene un polvo de microcapsulas que se lava con abundante agua para eliminar el exceso de PVA y se seca a presión reducida en estufa de vacío.
El polvo de microcápsulas resultante presenta una concentración en simvastatina del 25% y se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1,2.
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Ejemplo No. 8 Preparación de microcápsulas de simvastatina y un copolímero de ácido metacrílico
En 100 ml de una suspensión de Eudragit FS 30D® (suspensión en agua al 30% de copolímeros del ácido metacrílico, metilmetacrílico y metil acrilato) se suspenden 10 g de simvastatina hasta conseguir una suspensión fina. En esta suspensión se adiciona trietilcitrato (plastificante del polímero) hasta una concentración del 5%.
La suspensión resultante se seca mediante secado por aspersión .
El polvo de microcápsulas resultante se dispersa directamente en aceite conteniendo un 85% de éster etílico de PUFA con una relación EPA/DHA de 1,2.

Claims (18)

1. Una formulación farmacéutica caracterizada porque está compuesta por una suspensión que comprende un aceite con más de 60% de esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina, estando aislada dicha estatina del contacto con dichos ésteres alquílicos de PUFA por una membrana polimérica que puede desintegrarse fácilmente en el medio gastrointestinal.
2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el PUFA pertenece a la serie de los Omega3.
3. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
PUFA se selecciona del grupo formado por ácido eicosapentaenóico, ácido docosahexaenóico o mezclas de los mismos.
4. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el éster alquílico de PUFA se selecciona del grupo formado por los ésteres etílicos, metílicos, propílicos, butílicos, o mezclas de los mismos.
5. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las estatinas se seleccionan del grupo formado por simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, pravastatina, rosuvastatina o mezclas de las mismas.
6. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por poliesteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, polisacáridos, polietilénglicol o mezclas de los mismos.
7. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por gelatina, carboximetilcelulosa, alginatos, carragenatos, pectinas, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, copolímeros del ácido metilacrílico, copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato, copolímeros de trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico o mezclas de los mismos.
8. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende un antioxidante.
9. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho antioxidante es acetato de vitamina E.
10. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende carnitina.
11. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las microcápsulas representan entre un 1% y un 60% del peso total de la formulación.
12. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la cantidad de estatina incorporada en las microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso, con respecto al peso total de las microcápsulas.
13. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque la cantidad de estatina incorporada en las microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 40% en peso, con respecto al peso total de las microcápsulas.
14. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además un aditivo plastificante del polímero.
15. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque dicho aditivo plastificante del polímero se selecciona del grupo formado por citrato de trietilo, ftalato de butilo y mezclas de los mismos.
16. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3-15, caracterizada porque la relación entre ácido eicosapentaenóico y ácido docosahexaenóico está comprendida entre 0,5 y 2.
17. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la suspensión de microcápsulas está encapsulada por cápsulas de gelatina blanda para administración por vía oral.
18. Una formulación según la reivindicación 17, caracterizada porque las cápsulas de gelatina blanda tienen un recubrimiento entérico o gastroprotector.
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