ES2355379T3 - Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos con efecto antitumoral. - Google Patents
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Abstract
Utilización de estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos de la fórmula general I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades tumorales en las cuales la inhibición de la polimerización de tubulina ejerce un efecto positivo: en los que los radicales R 1 y R 2 , R 6 y R 7 , R 14 y R 15 , R 16 y R 17 , así como R 18 presentan los siguientes significados: R 1 es hidrógeno, C1-C5-alquilo o C1-C5-acilo, R 2 es C1-C5-alcoxi, C1-C5-alquilo o un radical -O-CnFmHo en el que n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m>1 y m+0=2n+1, si R 2 es alquilo, R 17 puede ser C1-C5-alcoxi, R 6 es hidrógeno, R 7 es hidrógeno, hidroxi, amino, acilamino, donde si R 6 y R 7 no son hidrógeno, R 17 puede ser C1-C5-alcoxi, o R 6 y R 7 juntos son oxígeno, oxima u O(C1-C5-alquil)-oxima, y R 14 y R 15 son cada uno hidrógeno o juntos un grupo metileno o un enlace adicional, R 16 es hidrógeno, R 17 es un grupo CHXY en el que X representa un átomo de hidrógeno, fluoro, un grupo hidroxi o un radical alquilo con C1-4 átomos de carbono e Y representa un átomo de hidrógeno o fluoro, en el que, si X es un grupo hidroxi, Y puede ser sólo hidrógeno, R 18 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, donde si R 18 es un grupo metilo, R 17 puede ser un sulfamato SO3NHR 1 , en el que en los anillos B y D del esqueleto de esteroide las líneas interrumpidas pueden ser adicionalmente hasta dos doble enlaces, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
La presente invención se refiere a estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos y a su utilización para la preparación de medicamentos que presentan una actividad antitumoral.
Los microtúbulos son orgánulos que aparecen en la mayoría de las células 5 eucariontes y desempeñan allí una serie de funciones, tales como mitosis, movimientos intracelulares, migración celular y el diseño de la forma celular. Los microtúbulos son polímeros de tubulina, que por su parte constituye un dímero constituido por una unidad α y una unidad β. Dichos heterodímeros están unidos a dos moléculas de guanosintrifosfato (GTP), estando unido uno de los GTP fijamente y 10 siendo el otro intercambiable. Los heterodímeros polimerizan en una disposición cabeza a cola para dar macromoléculas filiformes, los denominados protofilamentos, que por su parte se agregan formando orgánulos tubulares, los microtúbulos. Los microtúbulos están sujetos a una formación y degradación continua. El equilibrio entre crecimiento y degradación depende de la disponibilidad de nuevas sub-unidades de 15 GTP-tubulina y de la velocidad de hidrólisis del segundo GTP unido. Al extremo positivo, se unen nuevas sub-unidades, mientras que del extremo negativo se eliminan sub-unidades por difusión. Es conocido que las sustancias citotóxicas, tales como colchicina, vinblastina, vincristina, taxol, epotilonas, podofilotoxina, steganicina, combretastatina y 2-metoxiestradiol afectan a la formación y degradación de los 20 microtúbulos (polimerización de tubulina y despolimerización de tubulina) y por tanto son capaces de influenciar la división celular con especificidad de fases. Esto se refiere, en particular, a células neoplásticas de rápido crecimiento cuyo crecimiento se ve sustancialmente inafectado por mecanismos de regulación intracelulares. Los principios activos de este tipo son básicamente aptos para el tratamiento de tumores 25 malignos.
Fotsis et al. Nature 1994, 368, 237-239 se refieren a que 2-metoxiestradiol inhibe el crecimiento de tumores y la angiogénesis.
Cushman et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 2041-2049 han investigado el efecto citotóxico e inhibidor de la polimerización de tubulina de 2-metoxiestradiol y han 30 relatado en J. Med. Chem. 1997, 40, 2323-2334 que los derivados de 2-alcoxi-6-oxiiminoestradiol inhiben la polimerización de tubulina así como la unión de [3H]-colchicidina a tubulina. Los derivados de 2-alcoxi-6-oxiiminoestradiol citados aquí presentan, con relación a la inhibición de la polimerización de tubulina, una actividad similar a la de 2-etoxiestradiol, el cual presenta una mayor actividad que 2-35 metoxiestradiol.
Por otro lado, los esteroide-3-sulfamatos se han descrito en la literatura como sustancias inhibidoras de la esteroidesulfatasa.
El documento WO 93/05064 se refiere, entre otros, a compuestos de la fórmula
40
en la que R1 y R2 son, el uno independientemente del otro, hidrógeno o un grupo metilo, con la condición de que por lo menos uno de los radicales R1 y R2 sea un átomo de H y el radical O-policiclo sea un 3-esterol cuyo éster sulfático puede ser 45 hidrolizado por una enzima con actividad de esteroidesulfatasa. En la posición 2 del esqueleto de esteroide, no se han descrito explícitamente compuestos sustituidos específicamente.
La patente US nº 6.011.024 se basa en el documento WO 93/05064 y comprende, por ejemplo, todos los compuestos en los que la función primaria de 50 sulfamato está unida a un anillo hexagonal. En la posición 2 del esqueleto del esteroide, otra vez no se han descrito explícitamente compuestos sustituidos específicamente.
El documento WO 96/05216 se refiere a derivados de estra-1,3,5(10)-triensulfamato no sustituidos en C2. 5
El documento WO 96/05217 se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen principios activos de la fórmula general
10
en la que R es NH2, R3 es un grupo C1-5-alcoxi, OH; R8, R9 y R10, el uno independientemente de los otros, son H, OH; R9 y R10 juntos pueden significar O. Las composiciones farmacéuticas conocidas por dicho documento pueden utilizarse para el control de la fertilidad femenina, la terapia climatérica de sustitución de hormonas 15 (HRT) y para el tratamiento de cuadros clínicos ginecológicos y andrológicos tales como los carcinomas de mama y próstata.
El documento WO 97/14712 se refiere a derivados de esteroidesulfamatos de la fórmula general 20
en la que R1 es un grupo acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, sulfonilo o sulfonamidilo, R2 puede representar un átomo de hidrógeno o de un metal, R7 y R8, 25 independientemente el uno del otro, pueden representar H, OH y C1-5-alcoxi; R13, R12, R11, el uno independientemente de los otros, pueden representar H u OH.
El documento WO 98/42729 se refiere a estra-1,3,5(10)-trien-3-monosulfamatos 16-halógeno-sustituidos así como a 3,17β-bissulfamatos, que pueden 30 estar alcoxi-sustituidos en C2. La sustitución 16-halógeno aumenta tanto el efecto inhibidor de sulfatasa como la estrogenicidad de los derivados de sulfamato correspondientes.
La incorporación de una función 17-sulfamato además de la función 3-sulfamato reduce drásticamente la estrogenicidad. 35
El documento WO 98/24802 se refiere a sulfamatos que inhiben la estronasulfatasa. Se cita explícitamente 2-metoxiestronasulfamato. El campo de terapia potencial mencionado en la descripción es el carcinoma de mama, pero no el carcinoma de próstata.
El documento WO 99/33858 describe también inhibidores de la estronasulfatasa de la fórmula
5
en la que R1 y R2, independientemente el uno del otro, representan H, alquilo, o juntos piperidino, morfolino, piperazino; R3 representa H, CN, NO2, CO2R4; R8 representa H, NO2, NR6R7. En la descripción, se menciona el carcinoma de mama 10 como posible campo de terapia.
El documento WO 99/64013 se refiere a una composición farmacéutica de un derivado de sulfamato con un modificador de señales celulares (tal como, por ejemplo, TNFα). En esta combinación, 2-metoxiestronasulfamato se reivindica explícitamente como sulfamato preferido; sin embargo, un gran número de otros esteroide-3-15 sulfamatos se incluyen en el alcance de la fórmula general. Como mecanismo de acción para las composiciones farmacéuticas según la invención o para los esteroide-3-sulfamatos contenidos en las mismas (preferentemente con por lo menos un sustituyente 2-alcoxi) se describen 1) la inhibición de la captación de glucosa en células tumorales, 2) la inhibición de la tumorangiogénesis, 3) la degradación de los 20 microtúbulos, 4) la inducción de la apoptosis. El documento WO 00/76487 se refiere a sustancias que inhiben la actividad de aromatasa inducida por TNFα. Entre los sulfamatos reivindicados, se incluyen 2-alcoxiestrona-3-sulfamatos, preferentemente 2-metoxiestronasulfamato.
El documento WO 01/18028 describe esteroide-3-sulfamatos N-acil-18a-25 sustituidos no estrógenos que inhiben la estronasulfatasa, tal como, por ejemplo 16α-fluoro-2-metoxi-18a-homoestradiol-(N-acetilsulfamato) o 16α-fluoro-2-metoxi-18a-homoestrona-(N-acetilsulfamato).
En Cancer 2000, 85, 983-994, se comparan la apoptosis inducida por 2-metoxiestradiol, docetaxel y paciltaxel en células de hepatoma y su correlación con 30 especies de oxígeno reactivas.
Potter et al. Int. J. Cancer 2000, 85, 584-589, han investigado la acción de 2-metoxiestronasulfamato en comparación con 2-metoxiestrona sobre el crecimiento de células cancerígenas de mama y tumores de mama inducidos y hallado que el 2-metoxiestronasulfamato presenta un potencial terapéutico considerable para el 35 tratamiento del cáncer del mama.
D’Amato et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91, 3964-3968, 1994, han investigado la inhibición de la angiogénesis en el huevo gallino por medio del ensayo de la membrana corioalantoide y han demostrado que 2-metoxiestradiol inhibe la polimerización de tubulina por medio de una interacción en el sitio de unión de 40 colchicina.
Potter et al. Molecular and Cellular Endocrinology 2000, 160, 61-66, han investigado la inhibición de la captación de desoxiglucosa por células de cáncer de mama MCF-7 provocada por 2-metoxiestrona y 2-metoxiestrona-3-sulfamato, que inhiben la captación de glucosa en un 25 a un 49% a 10 μM (igualmente 2-45 metoxiestradiol y 2-metoxiestrona) y han llegado a la conclusión que la capacidad de dichos compuestos de inhibir la captación de glucosa podría conferirles un potencial terapéutico para la inhibición del cáncer de mama.
Potter et al. Cancer Research 2000, 60, 5441-5450, han descrito 2-metoxiestronasulfamato y 2-etoxiestronasulfamato como nuevos compuestos activos antimicrotúbulos, que presentan una actividad anticancerígena in vitro en células de 5 carcinomas de mama y por tanto, podrían ser activos también in vivo. En J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1999, 69, 227-238, se describe que la inhibición de la actividad de la esteroidesulfatasa constituye un importante punto de partida para el tratamiento de carcinomas de mama dependientes de hormonas. Se mencionan explícitamente 2-metoxiestronasulfamato, 17-desoxiestronasulfamato y estronasulfamato. Aunque los 10 sulfamatos monocíclicos o bicíclicos no esteroides inhiben la esteroidesulfatasa, no son tan eficaces como los derivados esteroides correspondientes.
El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos adicionales que inhiban la polimerización de tubulina de forma eficaz.
Por lo tanto, según la invención, dicho objetivo se alcanza por medio de la 15 utilización de estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos de la fórmula general I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades tumorales sobre las que la inhibición de la polimerización de tubulina ejerce un efecto positivo:
20
en la que los radicales R1 y R2, R6 y R7, R14 y R15, R16 y R17 así como R18 presentan los siguientes significados:
25
R1 es hidrógeno, C1-C5-alquilo o C1-C5-acilo,
R2 es C1-C5-alcoxi, C1-C5-alquilo o un radical -O-CnFmHo en el que n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m>1 y m+0=2n+1,
si R2 es alquilo, R17 puede ser C1-C5-alcoxi, 30
R6 es hidrógeno,
R7 es hidrógeno, hidroxi, amino, acilamino, donde,
35
si R6 y R7 no son hidrógeno, R17 puede ser C1-C5-alcoxi, o
R6 y R7 juntos son oxígeno, oxima u O(C1-C5-alquil)-oxima, y
R14 y R15 son cada uno hidrógeno o juntos un grupo metileno o un enlace 40 adicional,
R16 es hidrógeno,
R17 es un grupo CHXY en el que X representa un átomo de hidrógeno, fluoro, un grupo hidroxi o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de 5 carbono y Y representa un átomo de hidrógeno o fluoro, donde, si X es un grupo hidroxi, Y puede ser sólo hidrógeno,
R18 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo,
10
si R18 es un grupo metilo, R17 puede ser un sulfamato SO3NHR1,
en el que en los anillos B y D del esqueleto de esteroide las líneas interrumpidas pueden ser adicionalmente hasta dos doble enlaces, así como de sus sales farmacéuticamente aceptables. 15
Además, la presente invención comprende las nuevas sustancias como principios activos farmacéuticos, su preparación, su aplicación terapéutica y las formas farmacéuticas que contienen las nuevas sustancias. Los compuestos según la invención de la fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se proponen para la preparación de un medicamento para el tratamiento de 20 enfermedades tumorales que pueden ser influenciadas positivamente por la inhibición de la polimerización de tubulina.
Se ha hallado que los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la invención de la fórmula general I inhiben la polimerización de tubulina in vitro sorprendentemente en mayor grado que el propio 2-metoxiestradiol. Los compuestos 25 según la invención inhiben la proliferación de células tumorales y presentan también un efecto antitumoral in vivo. Además, los compuestos según la invención presentan una buena biocompatibilidad oral.
Por radicales alquilo, se entienden radicales saturados o insaturados lineales o ramificados. Entre los ejemplos de representantes de radicales alquilo lineales o 30 ramificados con 1-5 átomos de carbono, se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, 1-etilpropilo, 1-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo. Entre los ejemplos de radicales alquilo insaturados, se incluyen alilo, vinilo, propenilo, butenilo, pero también etinilo, propinilo o butinilo. 35
Entre los ejemplos de radicales acilo, se incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, iso-butirilo o valerilo.
Un radical C1-C5-alcoxi puede ser un grupo metoxi, etoxi, n-popoxi, iso-propoxi, n-, iso- o terc.-butoxi o pentoxi. 40
Según la presente invención, se prefiere la utilización de los compuestos de la fórmula general I en la que:
R1 es hidrógeno o C1-C5-acilo,
45
R2 es metoxi, etoxi ó 2,2,2-trifluoroetoxi,
R6 y R7 son cada uno hidrógeno o juntos oxima,
R14 y R15 son cada uno hidrógeno o juntos un grupo metileno, 50
R16 es hidrógeno,
R17 es metilo, difluorometilo, hidroximetilo,
R18 es hidrógeno, metilo,
en el que en los anillos B y D del esqueleto de esteroide las líneas interrumpidas pueden ser adicionalmente un doble enlace 8,9 ó 16,17.
5
La utilización de los compuestos citados a continuación es particularmente preferida según la invención.
1) 2-etil-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (3)
10
2) 2-metoxi-17β-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (5)
3) 17β-difluorometil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (9)
4) 17β-hidroximetil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (11) 15
5) 2,17β-dimetoxi-6-oxiimino-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato
6) 17β-etoxi-2-metoxi-6-oxiimino-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato
20
La presente invención se refiere también a estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos de la fórmula general I para el tratamiento de enfermedades tumorales sobre las cuales la inhibición de la polimerización de tubulina ejerce un efecto positivo:
25
en la que los radicales R1 y R2, R6 y R7, R14 y R15, R16 y R17 así como R18 presentan los siguientes significados:
R1 es hidrógeno, C1-C5-alquilo o C1-C5-acilo, 30
R2 es C1-C5-alcoxi, C1-C5-alquilo o un radical -O-CnFmHo,
en el que n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m>1 y m+0=2n+1,
35
si R2 es alquilo, R17 puede ser C1-C5-alcoxi,
R6 es hidrógeno,
R7 es hidrógeno, hidroxi, amino, acilamino, 40
si R6 y R7 no son hidrógeno, R17 puede ser C1-C5-alcoxi, o
R6 y R7 juntos son oxígeno, oxima u O(C1-C5-alquil)-oxima,
R14 y R15 son cada uno hidrógeno o juntos un grupo metileno o un enlace adicional,
5
R16 es hidrógeno,
R17 es un grupo CHXY en el que X representa un átomo de hidrógeno, fluoro, un grupo hidroxi o un radical alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y Y representa un átomo de hidrógeno o fluoro, donde, si X 10 es un grupo hidroxi, Y puede ser sólo hidrógeno,
R18 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, donde, si R18 es un grupo metilo,
15
R17 puede ser un sulfamato SO3NHR1,
en el que en los anillos B y D del esqueleto de esteroide las líneas interrumpidas pueden ser adicionalmente hasta dos doble enlaces, así como a sus sales farmacéuticamente aceptables. 20
Los distintos grupos alquilo, grupos alquilo insaturado, grupos acilo, alcoxi son los que se han enumerado para la utilización según la invención.
Los sustituyentes preferidos para los compuestos son también los que se han 25 citado para la utilización según la invención.
Los compuestos citados a continuación son particularmente preferidos según la invención.
30
1) 2-etil-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato
2) 2-metoxi-17β-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato
3) 17β-difluorometil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato 35
4) 17β-hidroximetil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato
5) 2,17β-dimetoxi-6-oxiimino-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato
40
6) 17β-etoxi-2-metoxi-6-oxiimino-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato
Datos farmacológicos
1. Inhibición de la polimerización de tubulina 45
Los compuestos según la invención se han ensayado en varios modelos. Los compuestos según la invención de la fórmula general I se distinguen por el hecho de que inhiben la polimerización de tubulina en mayor grado que 2-metoxiestradiol. El ensayo in vitro del efecto sobre la polimerización de tubulina se realizó de la siguiente 50 manera:
Una proteína microtubular se purificó según Shelanski et al. (Shelanski et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1973, 70, 765-8) a través de ensamblaje/desensamblaje cíclico a partir del cerebro de cerdo. Se utilizó un sistema de tampón de la siguiente composición: PIPES 20 mM (ácido 1,4-piperazinodietanosulfónico, pKa 6,8), NaCl 80 55 mM, MgCl2 0,5 mM, EGTA 1 mM (ácido etilenglicol-bis(2-aminoetilen)-tetraacético). Para el ensayo del principio activo, se utilizaron concentraciones de proteína de 1 mg/ml (tubulina a aproximadamente 10-5 mM). La determinación de proteína se realizó según el método de Lowry (Lowry et al. J. Biol. Chem. 1951, 193, 265-75) con albúmina de suero bovino como estándar. El ensamblaje de los microtúbulos se llevó 5 a cabo en presencia de GTP 0,25 mM y por calentamiento de las muestras a 37ºC.
La formación de microtúbulos se comprobó por medio de turbidimetría a una longitud de onda de 340 nm. El estado de equilibrio, en el que la proteína microtubular ya no presenta un aumento de la concentración de ensamblado (según la concentración de microtúbulos) y el valor de turbidez ya no incrementa, se alcanza 10 típicamente tras 20 minutos.
El ensayo de los principios activos se llevó a cabo por adición de los mismos al principio del ensamblaje o en el estado de equilibrio. Las desviaciones de las curvas de turbidez del control caracterizan su eficacia. Para el control de su acción y la evaluación de los valores de turbidez medidos, se realizó siempre una investigación 15 con un microscopio electrónico de transmisión (CEM 902 A, Zeiss, Oberkochen, Alemania) de los ensamblados tras una coloración negativa con acetato de uranilo acuoso al 1%.
Tabla 1 20
- Nombre
- Inhibición de la polimerización de tubulina IC50 [µM]
- 2-Metoxiestradiol
- 2,70
- 2-Metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato* (1)
- 0,67
- 2-Metoxi-17(20)-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato* (4)
- 1,4
- 2-Etil-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato (3)
- 1,4
- 17β-difluorometil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (9)
- 1,5
- 17(20)-Difluorometilen-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato* (8)
- 1,10
- 2-Metoxi-17β-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (5)
- 1,30
- Compuesto comparativo
2. Inhibición de la proliferación de células
Los compuestos según la invención se distinguen por una inhibición potente de 25 la proliferación de células.
Cultivos de células de las siguientes líneas de células se produjeron en placas de microtítulo de 96 pozos:
1. Células de tumor de mama MaTu/ADR resistentes a múltiples fármacos 30 (Epo GmbH Berlín), 5.000 células/pozo
2. Células de tumor de colon humanas HCT116 (ATCC CCL-247), 3.000 células/pozo
35
3. Células de carcinoma de pulmón humanas de células no pequeñas NCI-H460 (ATCC HTB-177), 3.000 células/pozo
4. Células de tumor de próstata humanas DU145 (ATCC HTB-81), 5.000 células/pozo 40
5. Células endoteliales dermales microvasculares primarias humanas HMVEC, 7.500 células/pozo
Tras una incubación de 24 horas a 37ºC en una incubadora de cultivos celulares, las células de una placa de microtítulo se colorearon con cristal violeta 5 (placa de referencia), mientras que las células en las placas de ensayo se incubaron con las sustancias de prueba en las concentraciones 0,1-10 μM, así como solamente con el disolvente DMSO (control de disolvente) durante 4 días. La proliferación de células se determinó por coloración de las células con cristal violeta. La extinción de cristal violeta se determinó por fotometría a 595 nm. Se determinó el porcentaje del 10 cambio del número de células en las placas de prueba después de la normalización de los valores de extinción, relativo a la placa de referencia (0%) y a los controles de disolvente (100%). Se determinó la inhibición del crecimiento de células a medio máximo (IC50), que es la concentración de sustancia a la que un 50% del número de células de los controles estaba presente. 15
Tabla 2
- Nombre
- Inhibición de la proliferación celular IC50 [µM]
- NCI-H460 HCT116 DU145 MaTu/ADR HMVEC
- Taxol
- 0,004 0,004 0,004 0,4 0,004
- 2-Metoxiestradiol
- 1,8 1,1 1,9 0,2 2
- 2-Metoxi-17(20)-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato * (4)
- 0,18 0,18 0,18 <0,1 0,16
- 2-Metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato * (1)
- 0,4 0,4 0,5 0,11 <0,1
- 2-Etil-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (3)
- 0,18 0,18 0,18 0,12 0,16
- 17β-Difluorometil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (9)
- 0,22 0,3 0,4 0,11 0,2
- (continuación)
- 17(20)-Difluorometilen-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato* (8)
- 0,22 0,3 0,5 0,17 0,2
- 17β-Hidroximetil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (11)
- 0,18 0,18 0,2 <0,1 <0,1
- 2-Metoxi-17(20)-metilen-6-oxiimino-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato * (7)
- 0,5 0,5 0,55 0,13 0,13
- * Compuesto comparativo
20
Dosificación
Por lo general, pueden esperarse resultados satisfactorios cuando las dosis diarias están comprendidas entre 5 μg y 50 mg del compuesto según la invención por kg de peso corporal. En mamíferos más grandes, por ejemplo el ser humano, la dosis 25 diaria recomendada está comprendida entre 10 μg y 30 mg por kg de peso corporal.
Las dosificaciones aptas para los compuestos según la invención están comprendidas entre 0,005 mg y 50 mg por día por kg de peso corporal, según la edad y constitución del paciente, pudiendo administrarse la dosis diaria necesaria por medio de un suministro único o múltiple. 30
Sin embargo, debido al efecto de liberación sostenida específico de los sulfamatos de estrógeno, los compuestos según la invención pueden administrarse también en intervalos mayores que una vez al día.
La formulación de los preparados farmacéuticos a base de los nuevos compuestos se lleva a cabo de manera de por sí conocida, procesando el principio 5 activo con los excipientes, cargas, agentes que afectan a la desintegración, aglutinantes, humectantes, lubricantes, absorbentes, diluyentes, correctores del sabor, colorantes, etc., convencionales en la galénica y convirtiendo la mezcla resultante en la forma de administración deseada. Para ello, se hace referencia a Remington’s Pharmaceutical Science, 15ª Edición Mack Publishing Company, East Pennsylvania 10 (1980).
Para la administración oral, son aptos, en particular, comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones.
Para la administración parenteral, son posibles preparaciones por inyección o 15 infusión. Para la inyección intraarticular, pueden utilizarse suspensiones cristalinas preparadas de forma adecuada.
Para la inyección intramuscular, pueden utilizarse soluciones de inyección o suspensiones acuosas y aceitosas y las preparaciones de liberación sostenida correspondientes. 20
Para la administración rectal, los nuevos compuestos pueden utilizarse en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (por ejemplo en forma de lavativas) y ungüentos tanto para la terapia sistémica como la local.
Para la administración pulmonar de los nuevos compuestos, los mismos pueden utilizarse en forma de aerosoles e inhalados. 25
Para la aplicación tópica, son posibles formulaciones en geles, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, polvos, leche y tinturas. La dosificación de los compuestos de la fórmula general I en dichas preparaciones debería estar comprendida entre un 0,01% y un 20% para conseguir un efecto farmacológico suficiente. 30
La presente invención comprende la utilización los compuestos de la fórmula general I para la preparación de un medicamento, en particular para el tratamiento de enfermedades tumorales que pueden ser afectadas favorablemente por la inhibición de la polimerización de tubulina.
Los compuestos según la invención de la fórmula general I se utilizan 35 preferentemente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades tumorales de las gónadas masculinas y femeninas, de los órganos sexuales masculinos y femeninos, incluidas las glándulas mamarias, en particular del carcinoma de próstata o carcinoma de mama.
Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que 40 contienen por lo menos un compuesto particularmente preferido según la invención, si se desea, en forma de una sal farmcéutica/farmacológicamente aceptable, sin o con sustancias auxiliares y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Dichas composiciones farmacéuticas y medicamentos pueden estar previstos para la administración oral, rectal, vaginal, subcutánea, percutánea, intravenosa o 45 intramuscular. Contienen, además de los excipientes y/o diluyentes convencionales, por lo menos un compuesto particularmente preferido según la invención.
Los medicamentos según la invención se preparan de manera conocida con los excipientes o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y las sustancias auxiliares farmacéutico-técnicas utilizadas convencionalmente según el tipo de 50 administración deseado con una dosificación adecuada. Las preparaciones preferidas consisten en una forma de administración apta para la administración oral. Entre los ejemplos de formas de administración de este tipo, se incluyen comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, soluciones o suspensiones o también formas de liberación sostenida. 55
Las composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos uno de los compuestos según la invención se administran preferentemente por vía oral.
Preparaciones parenterales tales como soluciones de inyección son aptas también. Entre los ejemplos de preparaciones, se incluyen también supositorios y agentes para la administración vaginal. 5
Los comprimidos adecuados pueden obtenerse, por ejemplo, mezclando el principio activo con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo diluyentes inertes, tales como dextrosa, azúcar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes de desintegración, tales como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes, tales como almidón o gelatina, lubricantes, tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes 10 para conseguir un efecto de liberación sostenida, tales como carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa, acetato y ftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos pueden consistir también en varias capas.
Por tanto, las grageas pueden prepararse recubriendo los núcleos preparados de forma análoga a los comprimidos con agentes utilizados convencionalmente en los 15 recubrimientos de grageas, por ejemplo polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábiga, talco, óxido de titanio o azúcar. La envoltura de dichas grageas puede consistir también en varias capas, para las cuales pueden utilizarse las sustancias auxiliares mencionadas para los comprimidos.
Las soluciones o suspensiones que contienen los compuestos según la 20 invención de la fórmula general I pueden contener adicionalmente agentes que mejoran el sabor, tales como sacarina, ciclamato o azúcar así como por ejemplo sustancias aromáticas, tales como vainilla o extracto de naranja. Además, pueden contener agentes auxiliares de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica o conservantes, tales como p-hidroxibenzoatos. 25
Las cápsulas que contienen los compuestos de la fórmula general I pueden prepararse, por ejemplo, mezclando el (los) compuesto(s) de la fórmula general I con un excipiente inerte, tal como lactosa o sorbitol y encapsulando la mezcla en cápsulas de gelatina.
Supositorios aptos pueden prepararse, por ejemplo, mezclando los 30 compuestos con excipientes previstos para tal fin, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.
Los compuestos según la invención pueden administrarse combinados con uno o más de los siguientes principios activos para la terapia de carcinomas de próstata:
35
1) Antiandrógenos, tales como CPA, flutamida, Casodex, etc.
2) Agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
3) Inhibidores de la 5α-reductasa, tal como finastride
4) Citostáticos
5) Inhibidores de la VEGF-cinasa 40
6) Antigestágenos
7) Antiestrógenos
8) Oligonucleótidos antisense
9) Anticuerpos EGF
10)Estrógenos 45
Además, los compuestos según la invención de la fórmula general I pueden utilizarse para la terapia y profilaxis de otros estados clínicos no mencionados anteriormente.
Los compuestos según la invención de la fórmula general I pueden prepararse de la manera descrita a continuación: 50
Parte de síntesis general
La funcionalización del átomo C2 de un derivado de estra-1,3,5(10)-trien-17-ona se realiza preferentemente por acilación según Friedel-Crafts, tal como se ha 5 descrito en la literatura (T. Nambara et al., Chem. Pharm. Bull. 1979, 18, 474-480).
Después de cambiar el grupo protector en la posición 3 se genera una 2-carboxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona por medio de una oxidación según Baeyer-Villiger (M. B. Smith, J. March, Advanced Organic Chemistry, 5ª Edición, Wiley & Sons 2001, 1417-1418 y las referencias citadas allí). El éster se saponifica y se convierte en un 10 éter 2-alquilo, haciéndolo reaccionar con el haluro de alquilo correspondiente en condiciones básicas. Alternativamente, la 17-cetona puede reducirse y convertirse en el éter de forma conocida. La eliminación del grupo protector en la posición 3 se lleva a cabo tal como se ha descrito en la literatura (T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons 1999, 249-275). Dicho método 15 u otros métodos conocidos por la literatura (P. N. Rao, J. W. Cessac, Steroids 2002, 67, 1065-1070 y las referencias citadas allí) pueden aplicarse de forma análoga a los derivados 18a-homo.
Los derivados 2-acilo obtenidos preferentemente por acilación según Friedel-Crafts pueden transformarse en los derivados 2-alquilo correspondientes por 20 reducción con borohidruro sódico, seguido de hidrogenación.
La 2-hidroxilación, a partir de los compuestos de la fórmula general II (R2 = H),
en la que R14 y R15 juntos forman un puente metileno o que poseen enlaces 25 dobles adicionales en el esqueleto de esteroide, se realiza por medio de orto-metalización, utilizándose para R3 como grupo protector orto-dirigente preferentemente un grupo protector para éteres (por ejemplo H.E. Paaren, S.R. Duff, US 6448419 y las referencias citadas allí) o para carbamatos (V. Snieckus, Chem. Rev., 1990, 90, 879-933). Tras 2-litiación, la sustitución electrófila se realiza con 30 borato de trialquilo, seguida de oxidación básica con peróxido de hidrógeno. A continuación, el grupo 2-hidroxi obtenida de forma selectiva puede convertirse en el compuesto 2-alcoxi y desprotegerse de forma conocida (Z. Wang, M. Cushman, Synth. Commun. 1998, 28, 4431). La oxidación según Oppenauer (C. Djerassi, Org. React. 1951, 6, 207, S. Schwarz et al. Pharmazie 2001, 56, 843-849) realizada a 35 continuación produce los compuestos 17-ceto, que pueden someterse a una funcionalización ulterior y convertirse en los sulfamatos de manera conocida.
A partir de los derivados 17-ceto 2-funcionalizados, pueden prepararse 17-oxiranos (M. Hübner, I. Noack, J. Prakt. Chem. 1972, 314, 667) y, a partir de éstos últimos, pueden prepararse los derivados 17-formilo correspondientes (M. Hübner, K. 40 Ponsold, Z. Chem. 1982, 22, 186) o los derivados metilo 17-monofluorados (B. Menzenbach et al. DE 10043846).
Igualmente pueden prepararse, a partir de los derivados 2-funcionalizados, los derivados 17-oxima, 17-alquileno (reacción según Wittig, ver, por ejemplo, S. Schwarz et al. Pharmazie 2001, 56, 843-849), 17-diflurometileno (reacción según Wadsworth-45 Emmons, S. R. Piettre, L. Cabanas, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5881-5884), 17-desoxi, 17β-alquilo, 17β-hidroximetilo correspondientes (por ejemplo R. H. Peters et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1642; G. E. Agoston et al. WO 02/42319 y a continuación sulfamoilarse en la posición 3.
Según Cushman et al. (J. Med. Chem. 1997, 40, 2323), la síntesis de los derivados de estrógeno 6-funcionalizados se realiza por oxidación del derivado de estrógeno acetil-protegido con trióxido de cromo. 5
Los derivados 17-fluorados pueden prepararse a partir de los derivados 17-oxo y 17-hidroxi correspondientes por reacción con trifluoruro de dietilaminoazufre (M. Hudlicky, Org. Reactions 1988, 35, 513; J. T. Welch, Fluorine in Bioorganic Chemistry 1991, John Wiley, Nueva York; S. Rozen et al. Tetrahedron Lett. 1979, 20, 1823-1826) y a continuación sulfamoilarse. 10
A continuación, la presente invención se ilustrará con mayor detalle haciendo referencias a los siguientes ejemplos sin estar limitada a los mismos:
Procedimientos de preparación
15
Procedimiento de síntesis general 1 para la preparación de sulfamatos
Un equivalente del derivado de estra-1,3,5(10)-trieno se disuelve o suspende en cloruro de etileno con agitación y se adicionan 5 equivalentes de 2,6-di-terc.-butilpiridina. A continuación, se adicionan 10 equivalentes de cloruro de sulfamoilo 20 bajo argón, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. La agitación de la solución se continúa hasta obtener una conversión completa (control por DC, 1-5 h), y a continuación se adiciona agua. En el caso de compuestos sensibles a ácidos, la mezcla se tampona antes con aproximadamente 10 equivalentes de trietilamina. La fase orgánica se extrae varias veces con diclorometano o acetato de etilo. Las fases 25 orgánicas unidas se secan sobre sulfato sódico, se concentran al vacío, y se purifican a continuación por cromatografía flash.
Procedimiento de síntesis general 2 para la acilación de sulfamatos
30
Un equivalente del estra-1,3,5(10)-triensulfamato se disuelve en piridina, y se adicionan 5 equivalentes de anhídrido con enfriamiento por hielo (0 a 5ºC). La agitación se continúa durante 1 h a temperatura ambiente, y a continuación se adiciona agua. La fase acuosa se extrae varias veces con diclorometano o acetato de etilo. Las fases orgánicas unidas se lavan con ácido clorhídrico 6 N y a continuación 35 con agua y solución de cloruro sódico. A continuación, la mezcla resultante se seca sobre sulfato sódico, se concentra al vacío, y se purifica a continuación por cromatografía flash.
Ejemplo 1 (ejemplo comparativo) 40
2-Metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (1):
Se convirtieron 1,48 g de 3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno en el producto, utilizando el procedimiento de síntesis general 1, y, a continuación, el mismo 45 se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo = 19:1 → 10:1) para dar 1,69 g (89%) de 2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (1) como polvo amorfo.
RMN 1H (CDCl3): δ= 0,75 (s, 3H; 18-CH3), 2,76-2,84 (m, 2H; 6-CH2), 3,87 (s, 3H; 2-OCH3), 4,96 (s, 2H; NH2), 6,94, 7,03 (2s, 2H; 1-H, 4-H). 50
Ejemplo 2 (ejemplo comparativo)
17α-Alil-17β-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (2a) y 2-metoxi-17-(E-vinil)metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (2b):
5
Se disolvieron 622 mg de 3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona en 35 mL de tetrahidrofurano abs. bajo argón, y a la solución resultante se adicionaron a -70ºC 20 mL de una solución de bromuro de alilmagnesio (1 M en éter dietílico). A continuación, la mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y después de 3 h se vertió sobre una solución de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con 10 acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas unidas se lavaron con una solución acuosa saturada de sal común, se secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo = 5:1 → 3:1) para dar 663 mg (94%) de 17α-alil-3,17β-dihidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno como cristales incoloros. 15
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,94 (s, 3H; 18-CH3), 3,86 (s, 3H; 2-OCH3), 5,16-5,23 (m, 1H; C=CH2), 5,44 (s, 1H; OH), 5,96-6,06 (m, 1H; -CH=C), 6,63, 6,79 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
20
Se convirtieron 104 mg de 17α-alil-3,17β-dihidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno en los productos, utilizando el procedimiento de síntesis general 1, y, a continuación, el mismo se purificó por cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo = 15:1 → 10:1 → 5:1) para dar, además del material de partida y material de partida del cual se había eliminado agua, 28 mg (22%) de 17α-alil-17β-hidroxi-2-25 metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (2a) así como 36 mg (29%) de 2-metoxi-17-(E-vinil)metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (2b) como polvos amorfos.
2a: RMN 1H (CDCl3): δ = 0,94 (s, 3H; 18-CH3), 2,78-2,82 (m, 2H; 6-CH2), 3,87 (s, 3H; 2-OCH3), 5,01 (s, 2H; NH2), 5,16-5,24 (m, 1H; C=CH2), 5,95-6,07 (m, 1H; -30 CH=C), 6,92, 7,03 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
2b: RMN 1H (CDCl3): δ = 0,83 (s, 3H; 18-CH3), 2,77-2,84 (m, 2H; 6-CH2), 3,87 (s, 3H; 2-OCH3), 4,98-5,13 (m, 4H; 22-CH2, NH2), 5,76 (d, 3J = 10,8 Hz, 1 H; 20-CH=C), 6,40-6,50 (m, 1H; 21-CH=C), 6,94, 7,03 (2s, 2H; 1-H, 4-H). 35
Ejemplo 3
2-Etil-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (3):
40
Se disolvieron 362 mg de 2-acetilo-3-benciloxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona en 150 mL de tetrahidrofurano/metanol 10/1, y a la solución resultante se adicionó borohidruro sódico, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se adicionó ácido acético, y la mezcla se concentró en un evaporador rotatorio. Al residuo se adicionó agua, y la mezcla resultante se extrajo con diclorrometano (2x). Las fases 45 orgánicas unidas se lavaron con una solución acuosa de bicarbonato sódico saturada, se secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en 5 mL de dimetilformamida abs. bajo argón, se adicionaron 0,32 g de hidruro sódico (al ~ 50%) y luego 1,5 mL de ioduro de metilo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras la adición de agua, la mezcla resultante se extrajo 50 con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas unidas se lavaron con agua y después con una solución saturada de sal común, se secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo = 60:1) para dar 301 mg (77%) de 2-(1-metoxietil)-3-benciloxi-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno como cristales incoloros.
Se disolvieron 290 mg de 2-(1-metoxietil)-3-benciloxi-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno en 20 ml cada uno de acetato de etilo y diclorometano, y a la mezcla resultante se adicionaron 3 gotas de ácido acético y 110 mg de paladio soportado 5 sobre carbón activo (al 10%). La hidrogenación se llevó a cabo a presión estándar durante 8 h. El catalizador se eliminó por filtración, y la solución se concentró en un evaporador rotatorio y se co-evaporó varias veces con tolueno. El residuo se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetona = 80:1) para dar 220 mg (98%) de 2-etil-3-hidroxi-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno como espuma incolora. 10
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,79 (s, 3H; 18-CH3), 1,22 (t, 3J = 7,6 Hz, 3H; CH3), 2,59 (q, 3J = 7,6 Hz, 2H; 2-CH2-Me), 2,76-2,79 (m, 2H; 6-CH2), 3,13 (t, 3J = 8,4 Hz, 1H; 17α-H), 3,38 (s, 3H; 17β-OCH3), 4,57 (s, 1H; OH), 6,48, 7,04 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
15
Se convirtieron 93 mg de 2-etil-3-hidroxi-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno en el producto, utilizando el procedimiento de síntesis general 1, que, a continuación, se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo = 20:1 → 10:1) para dar 110 mg (94%) de 2-etil-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (3) como cristales incoloros. 20
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,78 (s, 3H; 18-CH3), 1,22 (t, 3J = 7,6 Hz, 3H; CH3), 2,69 (q, 3J = 7,6 Hz, 2H; 2-CH2-Me), 2,81-2,84 (m, 2H; 6-CH2), 3,31 (t, 3J = 8,2 Hz, 1H; 17α-H), 3,37 (s, 3H; 17β-OCH3), 4,97 (s, 2H; NH2), 7,07, 7,18 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
25
Ejemplo 4 (ejemplo comparativo)
2-Metoxi-17(20)-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (4):
A una solución de 11,8 g de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 50 mL de 30 sulfóxido de dimetilo abs., se adicionaron 1,6 g de hidruro sódico (al 55%) a temperatura ambiente. Después de 30 min, a la mezcla resultante se adicionó una solución de 1,00 g de 3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona en 50 mL de sulfóxido de dimetilo abs. y, a continuación, la mezcla se calentó a 70ºC. Tras 1 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua, y la mezcla resultante se 35 extrajo con éter dietílico (3x). Las fases orgánicas unidas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo = 40:1) para dar 979 mg (98%) de 3-hidroxi-2-metoxi-17(20)-metilen-estra-1,3,5(10)-trieno como cristales incoloros.
40
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,83 (s, 3H; 18-CH3), 3,86 (s, 3H; 2-OCH3), 4,67 (t, 1H; =CH2), 5,41 (s, 1H; 3-OH), 6,64, 6,80 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
Se convirtieron 100 mg de 3-hidroxi-2-metoxi-17(20)-metilen-estra-1,3,5(10)-trieno en el producto, utilizando el procedimiento de síntesis general 1 (pero con 45 exceso de base, relativo al cloruro de sulfamoilo), que, a continuación, se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo = 15:1 → 10:1) para dar 90 mg (72%) de 2-metoxi-17(20)-metilen-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (4) como polvo incoloro.
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,83 (s, 3H; 18-CH3), 2,79-2,81 (m, 2H; 6-CH2), 3,87 (s, 50 3H; 2-OCH3), 4,68 (t, 2J = 1,2 Hz, 2H; 20-CH2), 5,01 (s, 2H; NH2), 6,94, 7,03 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
Ejemplo 5
2-Metoxi-17β-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (5):
Se convierton 108 mg de 3-hidroxi-2-metoxi-17β-metil-estra-1,3,5(10)-trieno 5 (obtenido por hidrogenación de 3-hidroxi-2-metoxi-17(20)-metilen-estra-1,3,5(10)-trieno) en el producto, utilizando el procedimiento de síntesis general 1, y, a continuación, el mismo se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo = 30:1 → 15:1) para dar 124 mg (91%) de 2-metoxi-17β-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (5) como cristales incoloros. 10
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,59 (s, 3H; 18-CH3), 0,88 (d, 3J = 7,0 Hz, 3H; 17-CH3), 2,77-2,80 (m, 2H; 6-CH2), 3,86 (s, 3H; 2-OCH3), 5,01 (s, 2H; NH2), 6,93, 7,02 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
15
Ejemplo 6 (ejemplo comparativo)
2-Metoxi-17(20)-metilen-6-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (6):
Se oxidó 3-acetoxi-2-metoxi-17(20)-metilen-6-oxo-estra-1,3,5(10)-trieno en la 20 posición 6 con trióxido de cromo en ácido acético a 10ºC con un rendimiento de un 48%, y, a continuación, el grupo acetilo se disoció cuantitativamente con metanolato sódico en metanol. La sulfamoilación de 72 mg de este intermedio, utilizando el procedimiento de síntesis general 1, seguida de cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo = 5:1) dio 2-metoxi-17(20)-metilen-6-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (6) 25 con un rendimiento de un 75% como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,83 (s, 3H; 18-CH3), 3,98 (s, 3H; 2-OCH3), 4,71 (s, 2H; =CH2), 5,23 (s, 2H; NH2), 7,00, 7,98 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
30
Ejemplo 7 (ejemplo comparativo)
2-Metoxi-17(20)-metilen-6-oxiimino-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (7):
Se calentaron 55 mg de 2-metoxi-17(20)-metilen-6-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-35 ilsulfamato (6) a 60ºC durante 3 h junto con 70 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y 100 mg de bicarbonato sódico en 3 mL de metanol. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas unidas se lavaron con una solución de cloruro sódico saturada, se secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El 40 residuo se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetona = 8:1 → 5:1) para dar 26 mg (46%) de 2-metoxi-17(20)-metilen-6-oxiimino-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (7) como sólido amorfo blanco así como, en calidad de producto secundario, 3-hidroxi-2-metoxi-17(20)-metilen-6-oxiimino-estra-1,3,5(10)-trieno.
45
RMN 1H (acetona-d6): δ = 0,71 (s, 3H; 18-CH3), 3,78 (s, 3H; 2-OCH3), 4,55 (d, 2H; =CH2), 6,94, 7,75 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
Ejemplo 8 (ejemplo comparativo)
50
17(20)-Difluorometilen-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (8):
A una solución de 1,53 mL de bromuro de diflurometilfosfonato de dietilo en 10 mL de 1,2-dimetoxietano abs., se adicionaron, por goteo y con agitación a -70ºC, 6,4 mL de una solución de terc.-butillitio (1,5 M en pentano). Tras 20 min, a la mezcla resultante se adicionó por goteo una solución de 733 mg de 3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona en 20 mL de 1,2-dimetoxietano abs. y, a continuación, el baño de refrigeración se retiró y la solución de reacción se continuó agitando durante 30 min más. A continuación, la solución se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a 5 temperatura ambiente, se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas unidas se lavaron con una solución de sal común saturada, se secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo = 20:1 → 15:1 → 10:1) para dar 514 mg (63%) de 10 17(20)-difluorometilen-3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno como sólido amorfo.
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,92 (s, 3H; 18-CH3), 3,86 (s, 3H; 2-OCH3), 5,43 (s, 1H; 3-OH), 6,64, 6,78 (2s, 2H; 1-H, 4-H) - RMN 19F (CDCl3): δ = - 91,1, -96,4 (2d, 2J = 68,9 Hz). 15
Se convirtieron 113 mg de 17(20)-difluorometilen-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno en el producto, utilizando el procedimiento de síntesis general 1, (pero con exceso de base, relativo al cloruro de sulfamoilo), que, a continuación, se purificó por cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo = 3:1 → 2:1) para dar 101 mg (72%) 20 de 17(20)-difluorometilen-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (8) como polvo amorfo.
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,93 (s, 3H; 18-CH3), 3,88 (s, 3H; 2-OCH3), 4,96 (s, 2H; NH2), 6,92, 7,03 (2s, 2H; 1-H, 4-H) - RMN 19F (CDCl3): δ = - 91,9, -96,2 (2d, 2J = 68,9 25 Hz).
Ejemplo 9
17β-Diflurometil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (9): 30
Se disolvieron 200 mg de 17(20)-difluorometilen-3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno en 10 mL de acetato de etilo, y a la mezcla resultante se adicionaron 3 gotas de ácido acético y 70 mg de paladio soportado sobre carbón activo (al 10%). La hidrogenación se llevó a cabo a presión estándar durante la noche. El catalizador se 35 eliminó por filtración, y la solución se concentró en un evaporador rotatorio y se co-evaporó varias veces con tolueno. El residuo se purificó por cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo = 10:1 → 5:1) para dar 150 mg (74%) de 17β-diflurometil-3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno como sólido incoloro.
40
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,81 (s, 3H; 18-CH3), 3,85 (s, 3H; 2-OCH3), 5,42 (s, 1H; OH), 5,73 (td, 1H; CHF2), 6,63, 6,77 (2s, 2H; 1-H, 4-H) - RMN 19F (CDCl3): δ = - 113,5 (ddd, 2JF,F = 285,6 Hz, 2JF,H = 57,6 Hz, 3JF,H = 10,2 Hz), -117,9 (ddd, 2JF,F = 293,0 Hz, 2JF,H = 56,5 Hz, 3JF,H = 12,8 Hz).
45
Se convirtieron 80 mg de 17β-diflurometil-3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno en el producto, utilizando el procedimiento de síntesis general 1, que, a continuación, se purificó por cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo = 4:1) para dar 82 mg (83%) de 17β-diflurometil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (9) como cristales incoloros. 50
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,81 (s, 3H; 18-CH3), 2,79-2,82 (m, 2H; 6-CH2), 3,87 (s, 3H; 2-OCH3), 4,95 (s, 2H; NH2), 5,73 (td, 1H; CHF2), 6,91, 7,03 (2s, 2H; 1-H, 4-H) - RMN 19F (CDCl3): δ = - 113,6 (ddd, 2JF,F = 285,6 Hz, 2JF,H = 59,1 Hz, 3JF,H = 11,7 Hz), -117,9 (ddd, 2JF,F = 285,6 Hz, 2JF,H = 56,1 Hz, 3JF,H = 12,8 Hz).
Ejemplo 10 (ejemplo comparativo)
5
17β-Carbaldehido-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (10):
Se suspendieron 3,02 g de 3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona junto con 4,1 g de ioduro de trimetilsulfonio en 30 mL de dimetilformamida abs. A 10ºC, se adicionaron 3,95 g de terc.-butilato potásico en porciones, y, a continuación, la mezcla 10 se calentó lentamente a temperatura ambiente. Tras 30 min, la mezcla se vertió sobre agua de hielo y, tras neutralización con una solución de cloruro de amonio saturada, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Las fases orgánicas unidas se lavaron con agua y luego con una solución de sal común saturada, se secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio para dar 3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17β-15 espiro-1’,2’-oxirano con un rendimiento cuantitativo (3,19 g) como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,93 (s, 3H; 18-CH3), 2,65, 2,96 (2 d, 2J = 4,9 Hz, 2H; oxirano-CH2), 3,85 (s, 3H; 2-OCH3), 5,43 (s, 1H; 3-OH), 6,64, 6,77 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
20
Se suspendieron 3,19 g de 3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno-17β-espiro-1’,2’-oxirano y 2 g de azido sódico en 30 mL de etilenglicol, y la mezcla resultante se calentó a 100ºC bajo argón. Tras 1,5 h, la solución se enfrió, se adicionó una solución cloruro de amonio saturada, y la mezcla se extrajo con diclorometano (3x, un total de 0,25 L). Las fases orgánicas unidas se lavaron con agua, se secaron y 25 se concentraron en un evaporador rotatorio. Tras dejarlo cristalizar de acetato de etilo, se obtuvo 17α-azidometil-3,17β-dihidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno con un rendimiento cuantitativo (3,61 g) como sólido blanco.
RMN 1H (DMSO-d6): δ = 0,82 (s, 3H; 18-CH3), 3,09, 3,43 (2 d, 2J = 12,5 Hz, 2H; 30 CH2N3), 6,45, 6,74 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
Se suspendieron 3,67 g de 17α-azidometil-3,17β-dihidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno en 80 mL de diclorometano, y a la suspensión resultante se adicionaron 3,7 g de trifenilfosfina a temperatura ambiente bajo argón. Después de 16 35 h, se adicionó una pequeña cantidad de agua, la mezcla resultante se concentró en un evaporador rotatorio y se co-evaporó varias veces con tolueno. El residuo se purificó por cromatografía flash del residuo (tolueno/acetato de etilo = 1:0 → 20:1) para dar 1,95 g (62%) de una mezcla de epímeros α,β, de la cual precipitó 17β-carbaldehido-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol de acetona como cristales incoloros. 40
RMN 1H (CDCl3): δ= 0,80 (s, 3H; 18-CH3), 3,86 (s, 3H; 2-OCH3), 5,07 (s, 2H; NH2), 5,43 (s, 1H; OH), 6,64, 6,77 (2s, 2H; 1-H, 4-H), 9,80 (s, 1H; CHO).
Se convirtieron 125 mg de 17β-carbaldehido-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol 45 en el producto, utilizando el procedimiento de síntesis general 1, que, a continuación, se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo = 10:1 → 4:1) para dar dar 127 mg (81%) de 17β-carbaldehido-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (10) como espuma incolora.
50
RMN 1H (DMSO-d6): δ = 0,71 (s, 3H; 18-CH3), 3,76 (s, 3H; 2-OCH3), 5,07 (s, 2H; NH2), 6,97, 6,99 (2s, 2H; 1-H, 4-H), 7,82 (s, 2H; NH2), 9,75 (d, 3J = 1,6 Hz, 1H; CHO).
Ejemplo 11
17β-Hidroximetil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (11):
Se disolvieron 89 mg de 17β-formil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol en 2 mL 5 de metanol y 6 mL de tetrahidrofurano, y a la solución resultante se adicionaron 83 mg de borohidruro sódico a temperatura ambiente. Después de 1 h, a la mezcla se adicionó una pequeña cantidad de ácido acético y gel de sílice, y la mezcla resultante se concentró en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo = 3:2) para dar 75 mg (84%) de 17β-hidroximetil-2-metoxi-10 estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (11) como espuma incolora.
RMN 1H (DMSO-d6): δ = 0,63 (s, 3H; 18-CH3), 3,47-3,52 (m, 1H; CHHOH), 3,76 (s, 3H; 2-OCH3), 4,26 (d, 2J = 4,7 Hz, 1H; OH), 5,07 (s, 2H; NH2), 6,97 (s, 2H; 1-H, 4-H), 7,81 (s, 2H; NH2). 15
Ejemplo 12 (ejemplo comparativo)
2-Metoxi-6-oxo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (12):
20
3-acetoxi-2-metoxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno se oxidó en la posición 6 con trióxido de cromo en ácido acético a 10ºC con un rendimiento de un 71%, y, a continuación, el grupo acetilo se eliminó cuantitativamente por reacción con metanolato sódico en metanol. La sulfomoilación del residuo obtenido, utilizando el procedimiento de síntesis general 1, seguida de cromatografía flash (tolueno/acetato 25 de etilo = 5:1), dio 2-metoxi-6-oxo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (12) con un rendimiento de un 90% como espuma incolora.
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,81 (t, 3J = 7,4 Hz, 3H; 18-CH3), 2,44-2,74 (m, 2H; 7-CH2), 3,97 (s, 3H; 2-OCH3), 5,37 (s, 2H; NH2), 6,97, 7,95 (2s, 2H; 1-H, 4-H). 30
Ejemplo 13 (ejemplo comparativo)
2-Metoxi-6-oxiimino-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (13):
35
Se calentaron 61 mg de 2-metoxi-6-oxo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (12) a 60ºC durante 4 h junto con 65 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y 78 mg de bicarbonato sódico en 3 mL de metanol. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x). Las fases orgánicas unidas se secaron y se concentraron en un 40 evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetona = 9:1 → 5:1) para dar 38 mg (60%) de 2-metoxi-6-oxiimino-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (13) como sólido amorfo.
RMN 1H (acetona-d6): δ = 0,82 (t, 3J = 7,4 Hz, 3H; 18-CH3), 3,18 (dd, 2J = 18,0, 45 3J = 4,3 Hz, 1H; 7-CH), 3,90 (s, 3H; 2-OCH3), 6,96 (s ancho, 2H; NH2), 7,04, 7,89 (2s, 2H; 1-H, 4-H), 10,07 (s, 1H; OH).
Ejemplo 14 (ejemplo comparativo)
50
2-Metoxi-6-(O-metiloxiimino)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (14):
Se calentaron 74 mg de 2-metoxi-6-oxo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (12) a 70ºC durante 3 h junto con 158 mg de hidrocloruro de O-metilhidroxilamina y 157 mg de bicarbonato sódico en 3 mL de metanol. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x). Las fases orgánicas unidas se 5 secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetona = 14:1 → 9:1) para dar 59 mg (74%) de 2-metoxi-6-(O-metiloxiimino)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (14) como espuma gris.
10
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,79 (t, 3J = 7,4 Hz, 3H; 18-CH3), 3,18 (dd, 2J = 18,2 Hz, 3J = 4,5 Hz, 1H; 7-CH), 3,91 (s, 3H; NOCH3), 3,95 (s, 3H; 2-OCH3), 5,21 (s, 2H; NH2), 6,90, 7,89 (2s, 2H; 1-H, 4-H).
Ejemplo 15 (ejemplo comparativo) 15
6α-Hidroxi-2-metoxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (15):
Se disolvieron 2-metoxi-6-oxo-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (12) en metanol y a la solucíón resultante se adicionó un exceso de borohdruro sódico. Se 20 retiró el baño de hielo, tras 2 h se adicionó acetona, y la mezcla resultante se concentró en un evaporador rotatorio. Al residuo se adicionó una solución acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo con diclorometano (3x). Las fases orgánicas unidas se secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo = 5:1 → 3:1) para dar 25 aproximadamente un 50% de 6α-hidroxi-2-metoxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (15) como cristales incoloros.
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,78 (t, 3J = 7,4 Hz, 3H; 18-CH3), 3,87 (s, 3H; 2-OCH3), 4,77 (dd, 1H; 6β-H), 5,32 (s, 2H; NH2), 6,88, 7,44 (2s, 2H; 1-H, 4-H). 30
Ejemplo 16 (ejemplo comparativo)
17α-Fluoro-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (16):
35
Se disolvieron 215 mg de 2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol en 20 ml de diclorometano abs., y la solución resultante se enfrió a -35ºC. A continuación, se adicionaron 280 µL de trifluoro de dietilaminoazufre, y se retiró el baño de refrigeración. Tras 1 h, la mezcla se vertió sobre una solución acuosa de bicarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x). Las fases orgánicas 40 unidas se secaron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El residuo se purificó por cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo = 10:1) para dar un 49% de un producto crudo, que se purificó mediante HPLC (Chiracel OD-H 250x6 mm; n-heptano/2-propano = 95/5) para dar 46 mg (21%) de 17α-fluoro-3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno como cristales incoloros. 45
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,70 (d, 3H; 18-CH3), 3,85 (s, 3H; 2-OCH3), 4,57 (dd, JH,F = 55,3 Hz, JH,H = 5,3 Hz, 1H; 17β-H), 5,46 (s, 1H; OH), 6,64, 6,80 (2s, 2H; 1-H, 4-H) - RMN 19F (CDCl3): δ = -177,25 (ddd, 2J = 70,4 Hz, 3J = 34,6 y 21,5 Hz).
50
Se convirtieron 34 mg de 17α-fluoro-3-hidroxi-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trieno en el producto, utilizando el procedimiento de síntesis general 1, que, a continuación, se purificó por cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo = 12:1 → 5:1) para dar 42 mg (98%) de 17α-fluoro-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (16) como sólido amorfo.
RMN 1H (CDCl3): δ = 0,71 (d, J = 1,6 Hz, s, 3H; 18-CH3), 2,79-2,82 (m, 2H; 6-CH2), 3,88 (s, 3H; 2-OCH3), 4,58 (dd, JHF = 55,5, JHH = 5,1 Hz, 1H; 17β-H), 5,29 (s, 2H; 5 NH2), 6,94, 7,04 (2s, 2H; 1-H, 4-H) - RMN 19F (CDCl3): δ = -177,38 (ddd, 2J = 70,4 Hz, 3J = 34,6 y 19,9 Hz).
Ejemplo 17 (ejemplo comparativo)
10
2-Metoxi-(E)-17-(oxiimino)-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (17):
Una suspensión de 570 mg de 2-metoxi-17-oxo-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato, 365 mg de hidrocloruro de hidroxilamina y 441 mg de bicarbonato sódico en 8 mL de metanol se agitó a reflujo durante una hora. A continuación, se 15 adicionaron 30 mL cada uno de agua y aceatato de etilo. Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo dos veces más con 15 mL de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas unidas se lavaron primero con 15 mL de HCl 0.5 N y después con una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron en un evaporador rotatorio. El producto crudo se purificó por medio de 20 cromatografía flash (tolueno/acetato de etilo 3:1) para dar 444 mg (73%) de 2-metoxi-(E)-17-(oxiimino)-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato (17) como cristales incoloros.
RMN 1H (DMSO-d6): δ = 0,87 (s, 3H; 18-CH3), 3,76 (s, 3H; 2-OCH3), 6,98, 6,99 (2s, 2H; 1-H, 4-H), 7,82 (s, 2H; NH2), 10,09 (s, 1H; N-OH). 25
Claims (26)
- REIVINDICACIONES1. Utilización de estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos de la fórmula general I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades tumorales en las cuales la inhibición de la polimerización de tubulina 5 ejerce un efecto positivo:en los que los radicales R1 y R2, R6 y R7, R14 y R15, R16 y R17, así como R18 10 presentan los siguientes significados:R1 es hidrógeno, C1-C5-alquilo o C1-C5-acilo,R2 es C1-C5-alcoxi, C1-C5-alquilo o un radical -O-CnFmHo en el que n es 15 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m>1 y m+0=2n+1,si R2 es alquilo, R17 puede ser C1-C5-alcoxi,R6 es hidrógeno, 20R7 es hidrógeno, hidroxi, amino, acilamino,donde si R6 y R7 no son hidrógeno, R17 puede ser C1-C5-alcoxi, o25R6 y R7 juntos son oxígeno, oxima u O(C1-C5-alquil)-oxima, yR14 y R15 son cada uno hidrógeno o juntos un grupo metileno o un enlace adicional,30R16 es hidrógeno,R17 es un grupo CHXY en el que X representa un átomo de hidrógeno, fluoro, un grupo hidroxi o un radical alquilo con C1-4 átomos de carbono e Y representa un átomo de hidrógeno o fluoro, en el que, si 35 X es un grupo hidroxi, Y puede ser sólo hidrógeno,R18 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo,donde si R18 es un grupo metilo, R17 puede ser un sulfamato SO3NHR1,en el que en los anillos B y D del esqueleto de esteroide las líneas interrumpidas pueden ser adicionalmente hasta dos doble enlaces, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.
- 2. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la 5 reivindicación 1, en los que R1 es hidrógeno o C1-C5-acilo.
- 3. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que R2 es metilo, etilo, metoxi, etoxi ó 2,2,2-trifluoroetoxi.10
- 4. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que, si R2 es alquilo, R17 es C1-5-alcoxi.
- 5. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que R6 y R7 son cada uno hidrógeno o juntos oxima. 15
- 6. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que R14 y R15 son cada uno hidrógeno o juntos un grupo metileno.20
- 7. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que R17 es metilo, difluorometilo o hidroximetilo.
- 8. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que R18 es hidrógeno o metilo. 25
- 9. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que el compuesto se ha seleccionado de entre el grupo constituido por compuestos que consisten en 2-etil-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sul-famato, 2-metoxi-17β-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 17β-difluoro-metil-30 2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 17β-hidroximetil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 2,17β-dimetoxi-6-oxiimino-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 17β-etoxi-2-metoxi-6-oxiimino-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato.35
- 10. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento de enfermedades tumorales de las gónadas femeninas y masculinas, de los órganos sexuales femeninos y masculinos, incluidas las glándulas mamarias. 40
- 11. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento del cáncer de mama.45
- 12. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un agente farmacéutico para el tratamiento del cáncer de próstata.
- 13. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la 50 reivindicación 12 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento del cáncer de próstata, utilizándose por lo menos un principio activo adicional.
- 14. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos de la fórmula general I para el tratamiento de enfermedades tumorales en las cuales la inhibición de la polimerización de tubulina ejerce un efecto positivo:5en los que los radicales R1 y R2, R6 y R7, R14 y R15, R16 y R17 así como R18 presentan los siguientes significados:R1 es hidrógeno, C1-C5-alquilo o C1-C5-acilo,10R2 es C1-C5-alcoxi, C1-C5-alquilo o un radical -O-CnFmHo en el que n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m>1 y m+0=2n+1,si R2 es alquilo, R17 puede ser C1-C5-alcoxi,15R6 es hidrógeno,R7 es hidrógeno, hidroxi, amino, acilamino,donde si R6 y R7 no son hidrógeno, R17 puede ser C1-C5-alcoxi, o 20R6 y R7 juntos son oxígeno, oxima u O(C1-C5-alquil)-oxima, yR14 y R15 pueden ser cada uno hidrógeno o juntos son un grupo metileno o un enlace adicional, 25R16 es hidrógeno,R17 es un grupo CHXY en el que X representa un átomo de hidrógeno, fluoro, un grupo hidroxi o un radical alquilo con C1-4 átomos de 30 carbono e Y representa un átomo de hidrógeno o fluoro, en el que si X es hidroxi, Y puede ser sólo hidrógeno,R18 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,donde si R18 es un grupo metilo, R17 puede ser un sulfamato SO3NHR1, 35en el que en los anillos B y D del esqueleto de esteroide las líneas interrumpidas pueden ser adicionalmente hasta dos doble enlaces, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.40
- 15. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R1 es hidrógeno o C1-C5-acilo.
- 16. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R2 es metilo, etilo, metoxi, epoxi ó 2,2,2-trifluoroetoxi.
- 17. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 5 14, en los que, si R2 es alquilo, R17 es C1-5-alcoxi.
- 18. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R6 y R7 son cada uno hidrógeno o juntos oxima.10
- 19. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R14 y R15 son cada uno hidrógeno o juntos un grupo metilo.
- 20. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R17 es metilo, difluorometilo o hidroximetilo. 15
- 21. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R18 es hidrógeno o metilo.
- 22. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 20 14, en los que el compuesto se ha seleccionado de entre el grupo constituido por compuestos que consisten en 2-etil-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sul-famato, 2-metoxi-17β-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato, 17β-difluoro-metil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 17β-hidroximetil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfa-mato, 2,17β-dimetoxi-6-oxiimino-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 17β-25 etoxi-2-metoxi-6-oxiimino-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato.
- 23. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 22 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento de enfermedades tumorales de las gónadas femeninas y masculinas, de 30 los órganos sexuales femeninos y masculinos, incluidas las glándulas mamarias.
- 24. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 23 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento del cáncer de mama. 35
- 25. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 24 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento del cáncer de próstata.40
- 26. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según según la reivindicación 25 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento del cáncer de próstata, utilizándose por lo menos un principio activo adicional.
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