ES2351090T3 - Proceso para la preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina. - Google Patents
Proceso para la preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina expresada mediante la fórmula 1, que comprende las siguientes etapas de: (a) hacer reaccionar ácido 2,2'-ditiosalicílico, que es expresado mediante la fórmula 5, con 1-cloro-2-nitrobenceno en una solución acuosa básica en presencia de un agente reductor, para producir ácido 2-(2-nitrofeniltio)benzoico expresado por la fórmula 6; (b) reducir un grupo nitro del ácido 2-(2-nitrofeniltio)benzoico, que es expresado por la fórmula 6, en presencia de hidrógeno, un disolvente y un catalizador metálico heterogéneo, para producir ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico expresado por la fórmula 7; (c) realizar simultáneamente reacciones de ciclación y cloración de ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico, que es expresado por la fórmula 7, en un disolvente orgánico en presencia de un agente de halogenación y una base y hacer reaccionar continuamente el compuesto resultante con piperazina sin separación, para producir 11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina expresada por la fórmula 4; y (d) hacer reaccionar 11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina que es expresada por la fórmula 4 con 2-haloetoxietanol en un disolvente orgánico bajo condiciones básicas para producir 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina expresada por la fórmula 1. **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**
Description
Proceso para la preparación de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina.
Más particularmente, la presente invención se dirige a un proceso
para producir de forma económica, eficaz y comercial
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
de una manera aceptable para el medio ambiente. En el proceso, el
ácido 2,2'-ditiozalicílico, que es usado como un
material de partida, es sometido a una reacción de formación de
enlaces con
1-cloro-2-nitrobenceno
en una solución acuosa básica, se realiza una reacción de reducción
del grupo nitro bajo un catalizador heterogéneo, se llevan a cabo
simultáneamente reacciones de ciclación y cloración en presencia de
una cantidad equivalente de agente de halogenación y una base, se
realiza continuamente una reacción con piperazina sin separación y
se realiza una reacción con 2-haloetoxietanol, con
el fin de minimizar la generación de residuos ácidos y el uso de
disolvente orgánico.
La
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
que es denominada quetiapina, es un antipsicótico y se expresa
mediante la siguiente fórmula 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Un proceso representativo para producir
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
es como sigue.
El documento EP 240228 B1 describe un proceso de
producción en el que la
1-(2-hidroxietoxi)etilpiperazina reacciona
con un compuesto de imino-cloruro expresado por la
siguiente fórmula 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Al mismo tiempo, el compuesto de
imino-cloruro, que es expresado mediante la fórmula
2 anterior, es producido haciendo reaccionar
10H-dibenzo[b,f][1,4]tiazepino-11-ona,
que es expresada por la siguiente fórmula 3, con oxicloruro de
fósforo (POCl_{3}) (Helv. Chim Acta, 50, 245 (1967)).
\vskip1.000000\baselineskip
La
10H-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepino-11-ona
que tiene la fórmula 3 anterior, es producida haciendo reaccionar
sulfuro de 2-aminodifenilo con éster fenílico de
cloroformiato con el fin de producir
2-(feniltio)fenil-carbamato de fenilo y
realizando seguidamente una reacción de ciclación en presencia de
ácido polifosfórico.
Sin embargo, en el proceso de producción
anteriormente mencionado, se usa una cantidad en exceso de ácido
polifosfórico como disolvente, que provoca la generación de una
cantidad excesiva de residuo acuoso ácido, dando lugar a efectos
perjudiciales para el medio ambiente. Adicionalmente, se genera una
gran cantidad de calor cuando se realiza la dilución usando agua en
la fase final de la reacción, por lo que es difícil llevar a la
práctica este proceso de forma comercial.
Además de ello, se debe realizar una
purificación usando cromatografía de columna con el fin de producir
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
altamente pura de la fórmula 1 anterior, dando lugar a una
ineficacia económica.
También, como el compuesto de
imino-cloruro de la fórmula 2 anterior es inestable
y, por tanto es fácilmente hidrolizado debido a la humedad del
aire, hay muchos problemas en el transcurso de su separación,
purificación y almacenamiento. Particularmente, en un proceso de
producción comercial que use una gran cantidad del compuesto, de
forma no deseable, las impurezas hidrolizadas están contenidas en su
producto final, reduciendo así su pureza.
El documento EP 282236 B1 describe un método
para producir
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
a través de una reacción de
11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
de la siguiente fórmula 4 con
2-cloroetoxietanol.
Sin embargo, puesto que el método emplea el
mismo intermedio que el documento EP 240228 B1 anteriormente
mencionado, es desventajoso en cuanto que es difícil conseguir una
producción comercial debido a la gran cantidad de residuo acuoso
ácido generado mediante el uso de una cantidad excesiva de ácido
polifosfórico y la emisión de calor. Adicionalmente, hay muchos
problemas en el método, por ejemplo, se produce una hidrólisis
debido a la escisión del compuesto de imino-cloruro
inestable de fórmula 2.
Según el documento WO 0155125, el sulfuro de
2-aminodifenilo reacciona con el éster fenílico de
cloroformiato para producir carbamato de
2(feniltio)fenilo y sulfuro de
N-[4-(2-cloroetil)piperazino]-1-aminodifenilo
a través de una reacción que usa
hidroxietil-piperazina y otra reacción que usa
cloruro de tionilo. El producto resultante reacciona seguidamente
con oxicloruro de fósforo y pentóxido de fósforo para producir
11-[4-(2-cloroetil)-1-piperazinil]-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
y reacciona seguidamente con etilenglicol para producir
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina.
Sin embargo, el oxicloruro de fósforo, que es
usado como un disolvente de la reacción en el método de producción,
genera una gran cantidad de residuo ácido y el pentóxido de fósforo
es difícil de manejar porque es inestable en aire y es altamente
corrosivo y tóxico, por lo que es difícil de conseguir una
producción comercial. El sodio metálico, que es usado como una base
en una reacción de adición con etilenglicol, es altamente
combustible y explosivo, por lo que es difícil conseguir una
producción comercial.
Los presentes inventores han realizado estudios
intensivos para resolver los problemas anteriores, dando lugar al
descubrimiento de que es posible producir comercialmente quetiapina
usando un compuesto de bajo precio como material de partida a una
elevada productividad y de una forma económica y aceptable para el
medio ambiente, con el fin de minimizar la producción de residuos
ácidos y el uso de un disolvente orgánico y reducir el número de
fases de un proceso, realizando así la presente invención.
Consecuentemente, es un objeto de la presente
invención proporcionar un proceso para producir comercialmente
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
de una forma económica, eficaz y aceptable para el medio ambiente,
con el fin de minimizar la generación de residuos ácidos y el uso de
un disolvente orgánico.
Con el fin de realizar el objeto anterior, la
presente invención proporciona un proceso para la preparación de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
expresado por la siguiente fórmula 1, que comprende las etapas
de:
(a) hacer reaccionar ácido
2,2'-ditiosalicílico, que es expresado mediante la
fórmula 5, con
1-cloro-2-nitrobenceno
en una solución acuosa básica en presencia de un agente reductor,
para producir ácido
2-(2-nitrofeniltio)benzoico expresado por la
fórmula 6;
(b) reducir un grupo nitro del ácido
2-(2-nitrofeniltio)benzoico, que es expresado
por la fórmula 6, en presencia de hidrógeno y un disolvente bajo un
catalizador metálico heterogéneo, para producir ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico expresado por la
fórmula 7;
(c) realizar simultáneamente reacciones de
ciclación y cloración de ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico, que es
expresado por la fórmula 7, en un disolvente orgánico en presencia
de un agente de halogenación y una base y hacer reaccionar
continuamente un compuesto resultante con piperazina sin separación,
para producir
11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
expresada por la fórmula 4; y
(d) hacer reaccionar
11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
que es expresada por la fórmula 4 con
2-haloetoxietanol en un disolvente orgánico bajo
una base para producir
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
expresada por la fórmula 1.
Un proceso para la preparación de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
según la presente invención es ventajoso en cuanto se usa ácido
2,2'-ditiosalicílico de bajo precio como material
de partida, que es sometido a una reacción de formación de enlaces
con
1-cloro-2-nitrobenceno
en una solución acuosa y se realiza una reacción de reducción del
grupo nitro bajo un catalizador heterogéneo con el fin de evitar el
uso de un disolvente orgánico innecesario, con lo que se asegura un
proceso económico y aceptable para el medio ambiente. Además de
ello, en procesos posteriores, se llevan a cabo simultáneamente
reacciones de ciclación y cloración en presencia de una cantidad
equivalente de agente de halogenación y base, y se realiza
continuamente una reacción con piperazina sin separación ni
purificación, con el fin de minimizar la generación de residuos
ácidos y aumentar la productividad, con lo que se resuelven
eficazmente así los problemas de una producción comercial.
Se proporcionará una descripción detallada de la
presente invención.
Como se describió anteriormente, la presente
invención proporciona un proceso para producir de forma económica,
eficaz y comercial
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
de una manera aceptable para el medio ambiente. En el proceso, se
usa ácido 2,2'-ditiosalicílico de bajo precio como
material de partida que es sometido a una reacción de formación de
enlaces con
1-cloro-2-nitrobenceno
en una solución acuosa básica, se realiza una reacción de reducción
del grupo nitro bajo un catalizador heterogéneo, se llevan a cabo
simultáneamente reacciones de ciclación y cloración en presencia de
una cantidad equivalente de agente de halogenación y una base, se
realiza continuamente una reacción con piperazina sin separación y
una reacción con 2-haloetoxietanol con el fin de
minimizar la generación de residuos ácidos y el uso de un disolvente
orgánico.
Según el proceso de la presente invención, en
primer lugar, el ácido 2,2'-ditiosalicílico,
expresado por la fórmula 5 anterior, reacciona con
1-cloro-2-nitrobenceno
en una solución acuosa básica para producir ácido
2-(2-nitrofeniltio)benzoico, expresado por la
fórmula 6 anterior.
El
1-cloro-2-nitrobenceno
es usado en la cantidad de 2-4 equivalentes y,
preferentemente, 2-2,5 equivalentes, basados en 1
equivalente de ácido 2,2'-ditiosalicílico expresado
por la fórmula 5 anterior. Si la cantidad usada de
1-cloro-2-nitrobenceno
es menor que 2 equivalentes, la reacción no tiene lugar hasta
completarse y, si la cantidad usada es de más de 4 equivalentes, la
cantidad usada es más que la necesaria, dando lugar una ineficacia
económica.
Como la base de la solución acuosa básica, se
usa una solución acusa básica de hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de
potasio o bicarbonato de potasio, preferentemente hidróxido de
sodio o hidróxido de potasio y lo más preferentemente hidróxido de
sodio. La cantidad de base usada es de 4-5
equivalentes y, preferentemente, 4-4,5 equivalentes
basada en 1 equivalente de ácido de
2,2'-ditiosalicílico. Si la cantidad de base usada
es menor que 4 equivalentes, se reduce la eficacia de conversión de
la reacción y si la cantidad de base usada es de más de 5
equivalentes, la cantidad usada es más que la necesaria, dando
lugar a una ineficacia económica.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura de
reacción de 10-150ºC y, preferentemente,
80-110ºC. Si la temperatura de la reacción es menor
que 10ºC, la velocidad de reacción se reduce, dando lugar a una
ineficacia económica.
Adicionalmente, la reacción se puede realizar en
presencia de un agente reductor. El agente reductor disponible en
la presente invención es ilustrado por medio de borohidruro de
sodio, hiposulfito de sodio, zinc, magnesio o hidrazina y,
preferentemente, borohidruro de sodio o zinc.
Además de ello, si se usa un catalizador de
transferencia de fases en la reacción de formación de enlaces, la
velocidad de reacción es ligeramente aumentada. Sin embargo, el
aumento es insignificante en comparación con el caso en el que no
se use el catalizador. Ejemplos de catalizadores de transferencia de
fases útiles en la presente invención incluyen cloruro de
benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de
benciltributilamonio, cloruro de tetrametilamonio, cloruro de
tetraetilamonio, cloruro de tetrabutilamonio, bromuro de
benciltrimetilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, bromuro de
benciltributalamonio, bromuro de tetrametilamonio, bromuro de
tetraetilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de
benciltrimetilamonio, yoduro de benciltrietilamonio, yoduro de
benciltributilamonio, yoduro de tetrametilamonio, yoduro de
tetraetilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, ácido
benciltrimetilamonio-sulfúrico, ácido
benciltrietilamonio-sulfúrico, ácido
benciltributilamonio-sulfúrico, ácido
tetrametilamonio-sulfúrico, ácido
tetraetilamonio-sulfúrico o ácido
tetrabutilamonio-sulfúrico, etc.
Seguidamente el ácido
2-(2-nitrofeniltio)benzoico, expresado
mediante la fórmula 6 anterior, es sometido a una reacción de
reducción del grupo nitro en presencia de hidrógeno y un disolvente
bajo un catalizador metálico heterogéneo, para producir ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico expresado
mediante la fórmula 7 anterior.
Como el catalizador de la reacción de reducción
(o hidrogenación) puede ser usado el propio metal o un soporte
impregnado con el metal.
El metal se selecciona entre níquel- Raney
(Ni-Raney), rutenio (Ru), paladio (Pd), platino (Pt)
o rodio (Rh), preferentemente níquel- Raney
(Ni-Raney).
Ejemplos del soporte disponible incluyen óxidos
inorgánicos como alúmina, sílice, zeolita o tamices moleculares.
El contenido del catalizador metálico
heterogéneo en los reactantes de la reacción de reducción es de
2-30% p y, preferentemente, 5-20%
p. Si el contenido del catalizador metálico es menor que 2% p, se
reducen la actividad de la reacción de reducción del grupo nitro y
la selectividad del ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico. Si el contenido
es de más de 30% p, hay una desventaja en cuanto que se reduce la
eficacia económica del proceso debido al precio elevado del
metal.
El disolvente adecuado para la reacción de
reducción del grupo nitro está ilustrado por agua (H_{2}O),
alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol
n-propílico, alcohol i-propílico o
una mezcla de los mismos y preferentemente agua (H_{2}O) o
alcohol metílico.
Adicionalmente, se mantiene una concentración de
ácido 2-(2-nitrofeniltio)benzoico en los
reactantes a 1-50% p y preferentemente
10-40%. Si la concentración es menor que 1% p, se
reduce la productividad porque el disolvente es usado en una
cantidad excesiva. Si la concentración es de más de 50% p, hay una
desventaja en cuanto se reduce la reactividad.
Además de ello, en la reacción de reducción del
grupo nitro, la presión de la reacción es de
68947.6-6894760 Pa y, preferentemente, 6205284 Pa.
La temperatura de la reacción es de 1-200ºC y
preferentemente 10-70ºC. El tiempo de reacción es
preferentemente de 1-14 horas.
Seguidamente, el ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico que es expresado
por la fórmula 7 anterior es simultáneamente sometido a reacciones
de ciclación y cloración en presencia de una cantidad equivalente de
agente de halogenación y base en un disolvente orgánico y
seguidamente se hace reaccionar con piperazina sin separación para
producir
11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]
tiazepina expresada por la fórmula 4 anterior.
El agente de halogenación que está disponible en
la presente invención es oxicloruro de fósforo (POCl_{3}) o
cloruro de tionilo (SOCl_{2}) y preferentemente es oxicloruro de
fósforo. El uso de cloruro de tionilo es problemático en cuanto que
la eficacia de la conversión es escasa en la reacción de cloración
incluso aunque la reacción de ciclación sea preferentemente
tratada. El agente de halogenación es usado en la cantidad de
2,0-4,0 equivalentes y preferentemente
2,0-2,5 equivalentes, basados en 1 equivalente de
ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico expresado
por la fórmula 7 anterior. Si el agente de halogenación usado es de
menos de 2,0 equivalentes, la reacción no tiene lugar hasta
completarse y, si la cantidad es de más de 4,0 equivalentes, la
cantidad usada es más de la necesaria, dando lugar a una ineficacia
económica.
La base que está disponible en las reacciones de
ciclación y cloración es dimetil-anilina, piridina o
trietilamina, etc., y preferentemente es
dimetil-anilina. La base es usada en la cantidad de
0,1-2,0 equivalentes y, preferentemente,
0,6-1,5 equivalentes, basada en 1 equivalente de
ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico. Si la
cantidad usada de base es de menos de 0,1 equivalentes, se reduce
la eficacia de conversión de la reacción y, si la cantidad es de
más de 2,0 equivalentes, la cantidad usada es más que la necesaria,
dando lugar a una ineficacia económica.
Una temperatura de reacción en las reacciones de
ciclación y cloración es de 10-150ºC y,
preferentemente 80-110ºC. Si la temperatura de la
reacción es menor que 10ºC, se reduce la velocidad de la reacción y,
si la temperatura de la reacción es mayor que 150ºC se aumenta la
generación de impurezas, dando lugar a una ineficacia económica.
El disolvente orgánico que está disponible en
las reacciones de ciclación y cloración es acetonitrilo, acetato de
etilo, benceno, tolueno, xileno o una mezcla de los mismos y
preferentemente es tolueno o xileno.
Al mismo tiempo, la piperazina se usa en una
cantidad de 1,0-5,0 equivalentes y, preferentemente,
2,0-3,5 equivalentes, basada en 1 equivalente de
ácido 2-(2-aminofeniltio)benzoico expresado
por la fórmula 7 anterior. Si la cantidad usada de piperazina es
menor que 1,0 equivalente, se reduce la eficacia de la conversión y
se reduce la selectividad debido a una reacción secundaria. Si la
cantidad es de más de 5,0 equivalentes, la cantidad usada es más de
la necesaria, dando lugar a una ineficacia económica.
La temperatura de la reacción con piperazina es
de 10-150ºC y, preferentemente,
90-120ºC. Si la temperatura de la reacción es menor
que 10ºC, se reduce la velocidad de la reacción, dando lugar a una
ineficacia.
Finalmente, la
11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
que es expresada mediante la fórmula 4 anterior reacciona con
2-haloetoxietanol en un disolvente orgánico bajo una
base para producir
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
expresada mediante la fórmula 1 anterior.
El 2-haloetoxietanol es
ilustrado mediante 2-cloroetoxietanol,
2-bromoetoxietanol o
2-yodoetoxietanol y, preferentemente
2-cloroetoxietanol.
La reacción en la última etapa no está limitada,
pero se debe realizar según una tecnología conocida en el estado de
la técnica. Preferentemente, la reacción se realiza bajo las
siguientes condiciones.
La base disponible en la reacción está ilustrada
por carbonato de sodio o carbonato de potasio y un disolvente para
la reacción está ilustrado por un disolvente aromático como benceno
o tolueno, etc., un disolvente de alcohol como metanol, etanol,
propanol, etc. o butanol, dimetil-formamida,
N-metil-pirrolidona o una mezcla de
los mismos y, preferentemente, un disolvente mixto de
N-metil-pirrolidona y propanol.
Además de ello, puede ser usado un haluro de
metal alcalino como catalizador y el catalizador más eficaz es
yoduro de sodio. Cuando se usa yoduro de sodio en una cantidad
requerida de catalizador, el halógeno del
2-haloetoxietanol es sustituido con yodo, dando
lugar a un aumento de la velocidad de reacción.
Adicionalmente, la temperatura de la reacción
varía en el intervalo desde temperatura ambiente hasta una
temperatura que corresponda a un estado de reflujo del disolvente
mixto y es preferentemente la temperatura que corresponde al estado
de reflujo del disolvente mixto. El tiempo de reacción es de
15-30 horas y, preferentemente 24 horas.
Como se describió anteriormente, en el proceso
según la presente invención el ácido
2,2'-ditiosalicílico de bajo precio se hace
reaccionar con
1-cloro-2-nitrobenceno
en una solución acuosa básica y la reacción de reducción de grupo
nitro se realiza posteriormente usando el catalizador heterogéneo en
la misma solución acuosa para evitar el uso de un disolvente
orgánico innecesario, con lo que se asegura un proceso económico y
aceptable para el medio ambiente. Además de ello, el ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico que es obtenido
en la reacción de reducción del grupo nitro es sometido a
reacciones de ciclación y cloración en presencia de una cantidad
equivalente de agente de halogenación y base, y se realiza
continuamente una reacción con piperazina sin separación, con el
fin de minimizar la generación de residuo ácido y el uso de un
disolvente orgánico con lo que es posible asegurar un proceso
aceptable para el medio ambiente y evitar una ineficacia económica.
Consecuentemente, es posible realizar una producción comercial y
mejorar la productividad comercial reduciendo el número de etapas
del proceso.
\vskip1.000000\baselineskip
Tras haber descrito de forma general esta
invención, se puede obtener una comprensión más a fondo haciendo
referencia a ejemplos específicos que se proporcionan en la presente
memoria descriptiva para fines de ilustración solamente y no deben
ser concebidos como limitativos salvo que se especifique otra
cosa.
Se colocaron ácido
2,2'-ditiosalicílico (45,7 g, 0,15 moles) e
hidróxido de sodio (24,5 g, 0,61 moles) en un reactor de 0,5 l que
tenía agitador y dispositivo de reflujo y se disolvieron en 160 ml
de agua. Se añadió zinc (9,8 g) y la reacción se realizó a 40ºC
durante 1 hora. Se añadió
1-cloro-2-nitrobenceno
(48,2 g, 0,31 moles) y la mezcla resultante se llevó a reflujo
durante 6 horas y se extrajo con tolueno (200 ml x 2) para separar
1-cloro-2-nitrobenceno
sin reaccionar con el fin de producir una solución acuosa de
2-(2-nitrofeniltio)benzoico.
Se añadieron níquel-Raney (16,7
g) y 87 ml de agua a la solución acuosa de ácido
2-(2-nitrofeniltio)benzoico que se obtuvo en
la etapa a) y se realizó una reacción a una presión de hidrógeno de
3102642 Pa y una temperatura de la reacción de 110ºC durante 3
horas. El reactante se enfrió a temperatura ambiente y el
catalizador metálico se filtró y así se separó. El filtrado se
neutralizó con una solución acuosa de ácido clorhídrico, los sólidos
se separaron por filtración y se realizó un secado a presión
reducida, para producir hidrocloruro de ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico (55 g).
El ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico (50 g) que se
obtuvo en la etapa b) se puso en suspensión en tolueno (216 ml) en
un reactor de 0,5 l que tenía un agitador y un dispositivo de
reflujo, se añadió oxicloruro de fósforo (27,3 g) y la reacción se
realizó a 90ºC durante 2 horas. La separación del material de
partida se confirmó usando HPLC, se añadieron
dimetil-anilina (21,5 g) y oxicloruro de fósforo
(28,6 g) adicionales y se realizó el reflujo durante 2 horas. Los
reactantes se enfriaron a temperatura ambiente y se lavaron con
agua (160 ml).
Se añadió piperazina (53,6 g) a la solución de
tolueno resultante, se realizó un reflujo durante 1 hora y la
solución resultante se enfrió a temperatura ambiente. Se llevó a
cabo un lavado con agua (125 ml x 3) para separar la piperazina
restante y una capa orgánica se destiló a vacío para producir un
aceite. El aceite se disolvió en etanol y se le añadió una solución
de ácido clorhídrico-etanol, para producir
hidrocloruro de
11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
(46,4 g).
El hidrocloruro de
11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
(40 g) obtenido en la etapa c), carbonato de sodio (69,3 g), yoduro
de sodio (0,65 g) y 2-cloroetoxietanol (14,7 g) se
disolvieron en alcohol n-propílico (260 ml) y
N-metil-pirrolidona (65 ml) y se
realizó un reflujo durante 24 horas. Se añadió acetato de etilo
(327 ml), se realizó un lavado usando agua (2 x 100 ml), se separó
la capa orgánica y se secó con sulfato de magnesio y el disolvente
se separó a presión reducida con lo que permaneció un aceite. El
aceite resultante se disolvió completamente en etanol, se añadió
ácido fumárico (7,1 g) para producir fumarato de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
(34 g).
Claims (14)
1. Un proceso para la preparación de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepina
expresada mediante la fórmula 1, que comprende las siguientes
etapas de:
(a) hacer reaccionar ácido
2,2'-ditiosalicílico, que es expresado mediante la
fórmula 5, con
1-cloro-2-nitrobenceno
en una solución acuosa básica en presencia de un agente reductor,
para producir ácido
2-(2-nitrofeniltio)benzoico expresado por la
fórmula 6;
(b) reducir un grupo nitro del ácido
2-(2-nitrofeniltio)benzoico, que es expresado
por la fórmula 6, en presencia de hidrógeno, un disolvente y un
catalizador metálico heterogéneo, para producir ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico expresado por la
fórmula 7;
(c) realizar simultáneamente reacciones de
ciclación y cloración de ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico, que es
expresado por la fórmula 7, en un disolvente orgánico en presencia
de un agente de halogenación y una base y hacer reaccionar
continuamente el compuesto resultante con piperazina sin separación,
para producir
11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
expresada por la fórmula 4; y
(d) hacer reaccionar
11-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
que es expresada por la fórmula 4 con
2-haloetoxietanol en un disolvente orgánico bajo
condiciones básicas para producir
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
expresada por la fórmula 1.
2. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (a), la temperatura de la reacción es de
10-150ºC y el
1-cloro-2-nitrobenceno
es usado en una cantidad de 2-4 equivalentes basada
en 1 equivalente de ácido 2,2'-ditiosalicílico.
3. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (a), la base de la solución acuosa básica es
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio o bicarbonato de sodio y
la base es usada en la cantidad de 4-5 equivalentes
basada en 1 equivalente de ácido
2,2'-ditiosalicílito.
4. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (a), el agente reductor es borohidruro de
sodio, hiposulfito de sodio, zinc, magnesio o hidrazina.
5. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (b), la presión de la reacción es de
68947,6-6894760 Pa, la temperatura de la reacción es
1-200ºC y el tiempo de reacción es de
1-14 horas.
6. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (b), el contenido de ácido
2-(2-nitrofeniltio)benzoico en los
reactantes es de 1-50% p.
7. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (b), el disolvente es agua, alcohol
metílico, alcohol etílico, alcohol n-propílico,
alcohol i-propílico o una mezcla de los mismos.
8. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (b), el catalizador metálico heterogéneo se
selecciona entre un grupo que consiste en
níquel-Raney (Ni-Raney), rutenio
(Ru), paladio (Pd), platino (Pt) y rodio (Rh), y el contenido de
catalizador metálico heterogéneo en los reactantes es
2-30% p.
9. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (b), el catalizador metálico heterogéneo es
producido impregnando al menos un soporte seleccionado entre un
grupo que consiste en alúmina, sílice, zeolita y tamices
moleculares, con al menos un metal seleccionado entre el grupo que
consiste en níquel-Raney, rutenio, paladio, platino
y rodio, y el contenido de catalizador metálico heterogéneo en los
reactantes es de 2-30% p.
10. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (c), la temperatura de reacción es de
10-150ºC en las reacciones de ciclación y cloración
y el agente de halogenación es usado en la cantidad de
2,0-4,0 equivalentes y la base es usada en la
cantidad de 0,1-2,0 equivalentes, basada en 1
equivalente de ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico.
11. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (c), la temperatura de reacción es de
10-150ºC en la reacción con piperazina y la
piperazina es usada en una cantidad de 1,0-5,0
equivalentes basada en 1 equivalente de ácido
2-(2-aminofeniltio)benzoico.
12. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (c), el agente de halogenación es oxicloruro
de fósforo (POCl_{3}) o cloruro de tionilo (SOCl_{2}).
13. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (c), la base es
dimetil-anilina, piridina o trimetilamina.
14. El proceso expuesto en la reivindicación 1,
en el que, en la etapa (c), el disolvente orgánico es acetonitrilo,
acetato de etilo, benceno, tolueno, xileno o una mezcla de los
mismos.
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