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KR101038389B1 - 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 - Google Patents

11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 Download PDF

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KR101038389B1
KR101038389B1 KR1020040047128A KR20040047128A KR101038389B1 KR 101038389 B1 KR101038389 B1 KR 101038389B1 KR 1020040047128 A KR1020040047128 A KR 1020040047128A KR 20040047128 A KR20040047128 A KR 20040047128A KR 101038389 B1 KR101038389 B1 KR 101038389B1
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Abstract

본 발명은 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀의 제조방법에 관한 것으로서, 저가의 2,2`-디티오살리실산을 출발물질로 하여 염기성 수용액상에서 1-염화-2-니트로벤젠과의 결합반응과 니트로기 환원반응을 수행하고 당량의 할로겐화제를 이용한 고리화 반응과 염화 반응의 동시 수행한 후, 분리과정 없이 연속된 피페라진과의 반응 및 2-할로겐화에톡시에탄올과의 반응을 통해서 경제적이고 친환경적으로 큐티아핀(Quetiapine), 즉 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 제조하는데 그 특징이 있다.
특히, 본 발명에 따른 방법은 저가의 출발물질을 사용하여 경제적이며, 수용액에서의 반응을 포함함으로 해서 유기용매의 사용을 최소화하고, 반응단계 단축 및 산성폐기물 발생을 최소화하여 환경 친화적이고 경제적이며 상업적 유용성이 높은 장점이 있다.
11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀, 큐티아핀, 불균일촉매, 라니니켈, 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산, 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산, 2,2`-디티오살리실산

Description

11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법 {Process for the preparation of 11-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepine}
본 발명은 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 2,2`-디티오살리실산을 원료 물질로 하여 염기성 수용액상에서 1-염화-2-니트로벤젠과의 결합반응과 불균일촉매를 이용한 니트로기 환원반응을 수행하고, 당량의 활로겐화제와 염기를 이용하여 고리화 반응과 염화 반응을 동시에 진행한 후 분리과정 없이 연속해서 피페라진과 반응시킨 다음, 2-할로겐화에톡시에탄올과의 반응을 통해서 경제적이고 효율적이며 산성폐기물 발생 및 유기용매 사용을 최소화하여 환경 친화적으로 상업적 생산이 가능한 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀의 제조방법에 관한 것이다.
11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀은 큐티아핀(Quetiapine)이라는 이름으로 알려진 항정신병제로서 하기 화학식 1로 표시된다.
Figure 112004027200717-pat00001
상기 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 대표적인 제조방법을 살펴보면 다음과 같다.
유럽 특허 제240228호에는 1-(2-히드록시에톡시)에틸피페라진과 하기 화학식 2로 표시되는 염화이민 화합물과의 반응을 통해서 제조하는 방법이 언급되어 있다.
Figure 112004027200717-pat00002
한편, 상기 화학식 2로 표시되는 염화이민 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 10H-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온과 산염화인(POCl3)을 반응시켜 제조된다(Helv. Chim Acta, 50, 245 (1967)).
Figure 112004027200717-pat00003
상기 화학식 3의 10H-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온은 2-아미노디페닐설피 드와 염화포름산 페닐에스테르를 반응시켜 페닐 2-(페닐티오)페닐카마메이트를 제조한 후 이를 폴리인산(Polyphosphoric acid)에서 고리화 반응을 통해 제조한다.
그러나, 이 과정에서 과량의 폴리인산을 용매로 사용함으로 과량의 산성폐수를 발생시켜 환경 친화적이지 못하고 반응종료과정에서 물로 희석시킬 때 많은 열이 발생하여 상업적으로 생산하기에 어려움이 있다.
또한, 상기 화학식 1의 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 고순도로 얻기 위해서 컬럼 크로마토그라피를 이용하여 정제하여야 하기 때문에 경제적이지 못하다.
뿐만 아니라, 상기 화학식 2의 염화이민 화합물은 불안정하여 공기중의 수분에 의해 쉽게 가수분해됨으로 이를 따로 분리 정제하여 보관할 경우 많은 어려움이 있다. 특히, 많은 양을 다루는 상업생산에서는 가수분해된 불순물이 최종제품에 포함되어 제품의 순도를 떨어뜨리는 문제가 있다.
유럽 특허 제282236호에는 하기 화학식 4의 11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀과 2-염화에톡시에탄올과의 반응을 통해 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 제조하는 방법이 소개되어 있다.
Figure 112004027200717-pat00004
그러나, 이 방법도 상술한 유럽 특허 제240228호에서와 동일한 중간체를 거 치게 됨으로 과량의 폴리인산 사용에 따른 다량의 산성폐수 발생과 발열에 따른 상업적 생산의 어려움이 있다. 또한, 불안정한 화학식 2의 염화이민화합물의 분리에 따른 가수분해 등 여러 가지 문제점을 가지고 있다.
국제 공개특허 WO0155125호에서는 2-아미노디페닐설피드와 염화포름산 페닐에스테르를 반응시켜 페닐 2-(페닐티오)페닐카마메이트를 제조하고 히드록시에티피페라진과의 반응 및 염화티오닐과의 반응으로 N-[4-(2-염화에틸)피페라진-1-아미노디페닐설파이드를 제조하였다. 다음으로, 이를 산염화인과 오산화인에서 반응시켜 11-[4-(2-염화에틸)-1-피페라지닐]-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 제조한 후, 에틸렌글리콜과 반응시켜 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀을 제조하는 방법을 언급하고 있다.
그러나, 상기 제조방법에서 반응용매로 사용되는 산염화인은 다량의 산성폐기물을 발생시키며, 오산화인은 공기 중에서 불안정하고 부식성과 독성이 강해 취급에 어려움이 있어 상업적으로 생산하기에는 부적합하다. 또한, 에틸렌클리콜과의 결합반응에서 염기로 사용된 나트륨 금속은 가연성, 폭발성 등의 위험이 커 상업적 생산에 이용하는데 어려움이 있다.
이에 본 발명에서는 상기와 같은 문제점들을 해결하기 위해 연구 노력한 결과, 저가의 화합물을 출발물질로 사용하고 산성폐기물의 발생과 유기용매의 사용을 최소화하고 공정단축을 통해서 경제적이고 환경 친화적인 동시에 상업적 생산이 가능할 뿐만 아니라 상업 생산성을 향상시킬 수 있는 큐티아핀의 제조방법을 발견하 였고, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 경제적이고 효율적이며 산성폐기물의 발생과 유기용매의 사용을 최소화함으로 해서 환경 친화적으로 상업적 생산이 가능한 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법은:
하기 화학식 1로 표시되는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1- 피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법에 있어서, 상기 방법은
a) 염기성 수용액상에서 환원제의 존재 또는 부재 하에서 하기 화학식 5로 표시되는 2,2`-디티오살리실산과 1-염화-2-니트로벤젠을 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산을 제조하는 단계;
b) 상기 화학식 6으로 표시되는 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산을 수소, 용매 및 불균일 금속 촉매의 존재 하에서 니트로기 환원 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산을 제조하는 단계;
c) 상기 화학식 7로 표시되는 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산을 유기용매, 할로겐화제 및 염기의 존재 하에서 고리화 반응 및 염화 반응을 동시 수행한 후 분리과정 없이 연속하여 피페라진과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 제조하는 단계; 및
d) 상기 화학식 4로 표시되는 11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 유 기용매 및 염기의 존재 하에서 2-할로겐화에톡시에탄올과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 제조하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
화학식 1
Figure 112004027200717-pat00005
Figure 112004027200717-pat00006
Figure 112004027200717-pat00007
Figure 112004027200717-pat00008
화학식 4
Figure 112004027200717-pat00009
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서는 저렴한 2,2`-디티오살리실산을 원료 물질로 하여 염기성 수용액상에서 1-염화-2-니트로벤젠과의 결합반응과 불균일촉매를 이용한 니트로기 환원반응을 수행하고, 당량의 할로겐화제와 염기를 이용해 고리화 반응과 염화 반응을 동시에 진행한 후 분리과정 없이 연속해서 피페라진과 반응시킨 다음 2-할로겐화에톡시에탄올과의 반응을 통해 경제적이고 효율적이며 산성폐기물 발생과 유기용매의 사용을 최소화하여 환경 친화적으로 상업적 생산이 가능한 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 방법에 따르면, 우선, 상기 화학식 5로 표시되는 2,2`-디티오살리실산을 1-염화-2-니트로벤젠과 염기성 수용액상에서 반응시켜 상기 화학식 6으로 표시되는 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산을 제조한다.
여기서, 상기 1-염화-2-니트로벤젠의 사용량은 상기 화학식 5로 표시되는 2,2`-디티오살리실산 1당량에 대하여 2∼4당량이며, 바람직하게는 2∼2.5당량이다. 상기 1-염화-2-니트로벤젠의 사용량이 2당량 미만이면 반응이 완전히 종료되지 않 고, 4당량을 초과할 경우 필요이상으로 사용되어 비경제적이다.
상기 염기성 수용액 중의 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨 등이 사용되며, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 가장 바람직하게는 수산화나트륨이 좋다. 여기서, 상기 염기의 사용량은 상기 2,2`-디티오살리실산 1당량에 대하여 4∼5당량이며, 바람직하게는 4∼4.5당량이다. 상기 염기의 사용량이 4당량 미만이면 반응 전환율이 떨어지고, 5당량을 초과할 경우 필요이상으로 사용되어 비경제적이다.
상기 반응온도는 10∼150℃이며, 바람직하게는 80∼110℃이다. 상기 반응온도가 10℃ 미만이면 반응속도가 떨어져 비효율적이다.
한편, 상기 반응은 환원제의 존재 또는 부재 하에서 수행되는데, 환원제를 사용할 경우 반응속도가 빨라지고 수율 향상의 효과가 있으나 사용하지 않아도 무방하다. 본 발명에서 사용 가능한 환원제로는 수소화붕소나트륨, 하이포아황산나트륨, 아연, 마그네슘 또는 히드라진 등이 있으며, 바람직하게는 수소화붕소나트륨 또는 아연이다.
또한, 상기 결합반응에서 상전이 촉매를 사용할 경우 반응속도가 약간 빨라지는 영향이 있으나, 사용하지 않을 경우와 큰 차이는 없다. 본 발명에서 사용 가능한 상전이 촉매로는 염화벤질트리메틸암모늄, 염화벤질트리에틸암모늄, 염화벤질트리부틸암모늄, 염화테트라메틸암모늄, 염화테트라에틸암모늄, 염화테트라부틸암모늄, 브롬화벤질트리메틸암모늄, 브롬화벤질트리에틸암모늄, 브롬화벤질트리부틸암모늄, 브롬화테트라메틸암모늄, 브롬화테트라에틸암모늄, 브롬화테트라부틸암모 늄, 요오드화벤질트리메틸암모늄, 요오드화벤질트리에틸암모늄, 요오드화벤질트리부틸암모늄, 요오드화테트라메틸암노늄, 요오드화테트라에틸암모늄, 요오드화테트라부틸암모늄, 황산수소벤질트리메틸암모늄, 황산수소벤질트리에틸암모늄, 황산수소벤질트리부틸암모늄, 황산수소테트라메틸암모늄, 황산수소테트라에틸암모늄, 황산수소테트라부틸암모늄 등이 포함된다.
다음으로, 상기 화학식 6으로 표시되는 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산을 수소 및 용매의 존재 하에서 불균일 금속 촉매를 이용한 니트로기 환원 반응을 통해 상기 화학식 7로 표시되는 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산을 제조한다.
상기 환원(또는 수소화) 반응의 촉매로는 금속 자체를 사용하거나 또는 금속을 담체에 담지시켜 된 촉매를 사용한다.
상기 금속으로는 라니-니켈(Raney-Ni), 루테늄(Ru), 팔라듐(Pd), 백금(Pt), 로듐(Rh) 중 하나가 선택되며, 바람직하게는 라니-니켈(Raney-Ni)이 좋다.
상기 담체로는 알루미나(Alumina), 실리카(Silica), 지올라이트(Zeolite), 혹은 분자체(Molecular Sieve)와 같은 무기 산화물이 사용 가능하다.
여기서, 상기 불균일 금속 촉매의 함량은 상기 환원 반응의 반응물 중 2∼30중량%이며, 바람직하기로는 5∼20중량%이다. 상기 금속 촉매의 함량이 2중량% 미만일 경우에는 니트로기 환원 반응 활성 및 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산의 선택도가 감소하며, 30중량%을 초과할 경우에는 금속의 높은 가격으로 인해 공정의 경제성이 떨어지는 단점이 있다.
상기 니트로기 환원 반응에 적합한 용매로는 물(H2O), 메틸알코올(Methyl alcohol), 에틸알코올(Ethyl alcohol), 노르말프로필알코올(n-Propyl alcohol), 이소프로필알코올(i-Propyl alcohol) 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있고, 바람직하게는 물(H2O) 또는 메틸알코올이 좋다.
한편, 상기 반응물 중의 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산의 농도는 1∼50중량%, 바람직하기로는 10∼40중량%로 유지하는 것이 좋으며, 농도가 1중량% 미만일 경우에는 과도한 용매사용으로 인하여 생산성이 저하되고, 50중량%를 초과할 경우에는 반응성이 낮아지는 단점이 있다.
또한, 상기 니트로기 환원 반응에서의 반응압력은 10∼1,000psig, 바람직하게는 100∼900psig이다. 반응온도는 1∼200℃, 바람직하게는 10∼170℃이다. 반응시간은 1∼14시간이 적당하다.
다음으로, 상기 화학식 7로 표시되는 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산을 유기용매 하에서 당량만큼의 할로겐화제와 염기를 이용하여 고리화 반응 및 염화 반응을 동시에 수행한 후 분리과정 없이 피페라진과의 반응을 통해서 상기 화학식 4로 표시되는 11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 제조한다.
본 발명에서 사용 가능한 할로겐화제는 산염화인(POCl3) 또는 염화티오닐(SOCl2), 바람직하게는 산염화인이다. 상기 염화티오닐의 경우 고리화 반응은 잘 진행되나 염화 반응에서 전환율이 떨어지는 문제가 있다. 여기서, 상기 할로겐화제의 사용량은 상기 화학식 7로 표시되는 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산 1 당량에 대하여 2.0∼4.0당량, 바람직하게는 2.0∼2.5당량이다. 상기 할로겐화제의 사용량이 2.0당량 미만이면 반응이 완전히 종료되지 않고, 4.0당량을 초과할 경우 필요이상으로 사용되어 비경제적이다.
상기 고리화 반응 및 염화 반응에서 사용 가능한 염기는 디메틸아닐린, 피리딘 또는 트리에틸아민 등이며, 바람직하게는 디메틸아닐린이다. 여기서, 상기 염기의 사용량은 상기 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산 1당량에 대하여 0.1∼2.0당량, 바람직하게는 0.6∼1.5당량이다. 상기 염기의 사용량이 0.1당량 미만이면 반응 전환율이 떨어지고, 2.0당량을 초과할 경우 필요이상으로 사용되어 비경제적이다.
상기 고리화 및 염화 반응의 반응온도는 10∼150℃, 바람직하게는 80∼110℃이다. 상기 반응온도가 10℃ 미만이면 반응속도가 떨어지는 문제가 있으며, 150℃를 초과할 경우 불순물발생이 증가하여 비효율적이다.
상기 고리화 및 염화 반응에 사용 가능한 유기용매는 아세트니트릴, 초산에틸, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 이들의 혼합물 등이며, 바람직하게는 톨루엔 또는 자일렌이다.
한편, 상기 피페라진의 사용량은 상기 화학식 7로 표시되는 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산 1당량에 대하여 1.0∼5.0당량, 바람직하게는 2.0∼3.5당량이다. 상기 피페라진의 사용량이 1.0당량 미만이면 반응 전환율이 낮아지고 부반응으로 인한 선택도가 감소하는 문제가 있고, 5.0당량을 초과할 경우 필요 이상으로 사용되어 비경제적이다.
상기 피페라진과의 반응온도는 10∼150℃, 바람직하게는 90∼120℃이다. 상 기 반응온도가 10℃ 미만이면 반응속도가 떨어져 비효율적이다
마지막으로, 상기 화학식 4로 표시되는 11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 유기용매 및 염기의 존재 하에서 2-할로겐화에톡시에탄올과 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)- 디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 제조한다.
상기 2-할로겐화에톡시에탄올은 2-염화엑톡시에탄올, 2-브롬화에톡시에탄올 또는 2-요드화에톡시에탄올이며, 바람직하게는 2-염화에톡시에탄올이다.
상기 마지막 단계의 반응은 특별히 한정되지 않고 당해업계에 공지된 바에 따라 수행될 수 있지만, 바람직하게는 다음과 같은 조건하에서 수행될 수 있다.
상기 반응에서 사용가능한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 있고, 반응용매로는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 용매와 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올류 용매 및 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등을 단독 또는 혼합하여 사용가능하며, 바람직하게는 N-메틸피롤리돈과 프로판올의 혼합용매가 좋다.
또한, 할로겐화 알카리금속이 촉매로 사용될 수 있고, 가장 효과적인 촉매는 요오드화나트륨이다. 촉매량의 요오드화나트륨을 사용했을 경우 2-할로겐화에톡시에탄올의 할로겐을 요오드로 치환시켜 반응속도를 증가시키는 효과가 있다.
한편, 반응온도는 상온에서부터 혼합용매의 환류조건까지 가능하며, 바람직하게는 혼합용매를 환류시키는 조건이다. 반응시간은 15∼30시간, 바람직하게는 24시간이다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 저렴한 2,2`-디티오살리실산을 염 기성 수용액상에서 1-염화-2-니트로벤젠과 반응시킨 후 다음과정인 불균일촉매를 이용한 니트로기의 환원반응 역시 같은 수용액상에서 연속해서 수행함으로 해서 불필요한 유기용매의 사용을 배제하여 경제적이며 환경 친화적이다. 또한, 상기 니트로기 환원반응으로 얻어진 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산을 당량만큼의 할로겐화제와 염기를 사용하여 고리화 반응과 염화 반응을 수행하고 분리과정 없이 연속해서 피페라진과의 반응을 수행함으로 해서 산성폐기물의 발생과 유기용매의 사용을 최소화하여 환경 친화적인 동시에 경제성 문제를 해결할 수 있고, 공정단축을 통해서 상업적 생산이 가능할 뿐만 아니라 상업 생산성을 향상시킬 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하기로 하지만, 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
a) 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산의 제조
교반 및 환류장치가 부착된 0.5리터 반응기에 2,2`-디티오살리실산(45.7g, 0.15mol)과 수산화나트륨(24.5g, 0.61mol)을 넣고 160㎖의 물에 녹인 후 아연(9.8g)을 넣고 40℃에서 1시간 동안 반응하였다. 1-염화-2-니트로벤젠(48.2g, 0.31mol)을 넣고 6시간동안 환류한 후 톨루엔(200㎖×2)으로 추출하여 미반응 1-염화-2-니트로벤젠을 제거하고 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산 수용액을 얻었다.
b) 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산의 제조
상기 a)단계에서 얻은 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산 수용액에 라니-니켈(16.7g)과 87㎖의 물을 넣어준 후 수소 압력 450psi, 반응온도 110℃에서 3시간동안 반응시켰다. 반응물을 상온으로 냉각한 후 금속 촉매를 여과하여 제거하였다. 여과액을 염산수용액으로 중화하고 생성된 고체를 여과한 뒤 감압 건조하여 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산 염산염(55g)을 얻었다.
c) 11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조
교반 및 환류장치가 부착된 0.5 리터 반응기를 이용하여 상기 b) 단계에서 얻은 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산(50g)을 톨루엔(216㎖)에 현탁시킨 후 산염화인(27.3g)을 넣고 90℃에서 2시간 동안 반응시켰다. HPLC로 출발물질이 없어진 것을 확인한 후 디메틸아닐린(21.5g)과 산염화인(28.6g)을 추가로 넣어준 후 2시간동안 환류하였다. 반응물을 상온으로 냉각한 후 물(160㎖)로 세척하였다.
얻어진 톨루엔용액에 피페라진(53.6g)을 넣고 1시간 동안 환류한 후 상온까지 냉각시켰다. 물(125㎖×3)로 세척하여 잔량의 피페라진을 제거한 후 유기층을 감압증류하여 오일을 얻었다. 얻어진 오일을 에탄올에 녹인 후 염산 에탄올 용액을 첨가하여 11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 염산염 (46.4g)을 얻었다.
d) 11-[4-[2-(히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조
상기 c) 단계에서 얻은 11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀 염산염(40g)과 탄산나트륨(69.3g), 요오드나트륨(0.65g) 및 2-염화에톡시에탄올(14.7g)을 노말프로필알코올(260㎖)과 N-메틸피롤리돈(65㎖) 용액에 넣고 24시간 동안 환류시켰다. 초산에틸(327㎖)을 넣고 물(2×1000㎖)로 세척한 후 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 하에서 용매를 제거 하여 오일을 얻었다. 얻어진 오일을 에탄올에 완전히 녹인 후 퍼마릭산(fumaric acid, 7.1g)을 넣어 11-[4-[2-(히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]- 디벤조[b,f][1,4]티아제핀 퍼마릭염(34g)을 얻었다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법은 값싼 2,2`-디티오살리실산을 출발물질로 하여 수용액상에서 1-염화-2-니트로벤젠과의 결합반응과 불균일촉매를 이용한 니트로기 환원반응을 수행함으로써 불필요한 유기 용매의 사용을 배제하여 경제적이며, 환경 친화적이다. 또한, 다음공정으로 당량의 할로겐화제과 염기를 사용한 고리화 반응 및 염화 반응을 동시 수행한 후 분리 정제 없이 연속해서 피페라진과의 반응을 수행함으로써 산성폐기물 발생량을 최소화하고 생산성을 높여 상업적 생산의 어려움을 효과적으로 해결하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐) -디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법에 있어서, 상기 방법은:
    a) 염기성 수용액상에서 환원제의 존재 또는 부재 하에서 하기 화학식 5로 표시되는 2,2`-디티오살리실산과 1-염화-2-니트로벤젠을 반응시켜 하기 화학식 6으로 표시되는 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산을 제조하는 단계;
    b) 상기 화학식 6으로 표시되는 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산을 수소, 용매 및 불균일 금속 촉매의 존재 하에서 니트로기 환원 반응시켜 하기 화학식 7로 표시되는 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산을 제조하는 단계;
    c) 상기 화학식 7로 표시되는 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산을 유기용매, 할로겐화제 및 염기의 존재 하에서 고리화 반응 및 염화 반응을 동시 수행한 후 분리과정 없이 연속하여 피페라진과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 제조하는 단계; 및
    d) 상기 화학식 4로 표시되는 11-피페라지닐-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 유기용매 및 염기의 존재 하에서 2-할로겐화에톡시에탄올과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀을 제조하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112004027200717-pat00010
    화학식 5
    Figure 112004027200717-pat00011
    화학식 6
    Figure 112004027200717-pat00012
    화학식 7
    Figure 112004027200717-pat00013
    화학식 4
    Figure 112004027200717-pat00014
  2. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 반응온도는 10∼150℃이며, 상기 2,2`-디티오살리실산 1당량에 대하여 상기 1-염화-2-니트로벤젠 2∼4당량을 반응시키는 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조 [b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 상기 염기성 수용액중의 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨이고, 상기 염기의 사용량은 상기 2,2`-디티오살리실산 1당량에 대하여 4∼5당량인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (a) 단계에서 상기 환원제는 수소화붕소나트륨, 하이포아황산나트륨, 아연, 마그네슘 또는 히드라진인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 반응압력은 10∼1000psig, 반응온도는 1∼200℃ 및 반응시간은 1∼14시간인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 반응물 중 상기 2-(2-니트로페닐설파릴)벤조산의 함량은 1∼50중량%인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 상기 용매는 물, 메틸알코올, 에틸알코올, 노르말프로필알코올, 이소프로필알코올 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 상기 불균일 금속 촉매는 라니-니켈(Raney-Ni), 루테늄(Ru), 팔라듐(Pd), 백금(Pt) 및 로듐(Rh)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 반응물 중 상기 불균일 금속 촉매의 함량은 2∼30중량%인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)- 디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 (b) 단계에서 상기 불균일 금속 촉매는 알루미나, 실리카, 제올라이트 및 분자체로 이루어진 군으로부터 선택된 담체에 라니-니켈, 루테늄, 팔라듐, 백금 및 로듐으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속이 담지되어 이루어지며, 반응물 중 상기 불균일 금속 촉매의 함량은 2∼30중량%인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계에서 상기 고리화 반응 및 염화 반응의 반응온도는 10∼150℃이며, 상기 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산 1당량에 대하여 상기 할로겐화제의 사용량은 2.0∼4.0당량, 상기 염기의 사용량은 0.1∼2.0당량인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계에서 상기 피페라진과의 반응온도는 10∼150℃이며, 상기 2-(2-아미노페닐설파릴)벤조산 1당량에 대하여 상기 피페라진의 사용량은 1.0∼5.0당량인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계에서 상기 할로겐화제는 산염화인(POCl3) 또는 염화티오닐(SOCl2)인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계에서 상기 염기는 디메틸아닐린, 피리딘 또는 트리메틸아민인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 (c) 단계에서 상기 유기용매는 아세트니트릴, 초산에틸, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법.
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