ES2351067T3

ES2351067T3 - Composiciones farmacéuticas fáciles de tragar, que no provocan una sensación desagradable en la boca y que comprenden partículas con un ingrediente activo.

Info

Publication number: ES2351067T3
Application number: ES07801698T
Authority: ES
Inventors: Peter Gruber; Peter Kraahs
Original assignee: Losan Pharma GmbH
Current assignee: Losan Pharma GmbH
Priority date: 2006-08-18
Filing date: 2007-08-16
Publication date: 2011-01-31
Anticipated expiration: 2027-08-16
Also published as: EP1891936A1

Abstract

Una composición farmacéutica para la administración oral, que comprende al menos una partícula que contiene un ingrediente activo, comprendiendo dicha al menos una partícula: a) un núcleo que contiene el ingrediente activo de la partícula y, opcionalmente, adyuvantes adecuados, y b) una o más capas de revestimiento aplicadas al núcleo, de forma que una única capa de revestimiento, cuando sólo está presente una capa de revestimiento, o la capa de revestimiento más externa, cuando está presente más de una capa de revestimiento, contiene: (i) al menos un polímero capaz de formar un gel con agua, (ii) al menos un polímero que no es capaz de formar un gel con agua, (iii) al menos un compuesto capaz de liberar dióxido de carbono, y (iv) opcionalmente, otros adyuvantes.

Description

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral directa que es muy fácil de tragar, en especial para niños pequeños, y que comprende al menos un compuesto farmacéuticamente activo. La composición farmacéutica está presente en forma de una o más partículas. Las partículas consisten en un núcleo que contiene el ingrediente activo al que se le ha proporcionado uno o más revestimientos. La composición farmacéutica se administra preferiblemente junto con un polvo y/o gránulos que, cuando se aplican a la lengua, generan saliva de modo espontáneo. En unos pocos segundos, las partículas revestidas forman una superficie blanda y lisa, pero mecánicamente estable, con la saliva, que se percibe como agradable en la boca de forma que pueden tragarse con facilidad y prácticamente en la cantidad adecuada. Antecedentes de la invención

La ingestión oral de formas de medicamentos sólidas (en especial comprimidos y cápsulas) presenta numerosos problemas para los niños y los ancianos. Los niños deben tener de 6 a 8 años para que puedan tragar sin peligro formas de medicamentos sólidas, existiendo limitaciones importantes para el tamaño de las formas de medicamentos. Los ancianos a menudo también padecen trastornos de deglución, que son provocados por una disminución en la formación de la saliva por la edad, de forma que las formas de medicamentos sólidas pueden tragarse pero con dificultad. Actúan con reticencia frente a la ingestión regular, que a menudo es necesario realizar a lo largo de muchos años, lo cual conduce con frecuencia a un cumplimiento irregular.

Para intentar solucionar estos problemas se han ofrecido numerosas alternativas en el mercado. Sin embargo, los comprimidos para masticar o chupar y los comprimidos orodispersables tampoco son una genuina alternativa, en especial para niños pequeños. Además, debido a problemas dentales, los ancianos a menudo tienen aversión a los comprimidos masticables, y los comprimidos para chupar o los comprimidos orodispersables tampoco les convencen debido a su menor salivación. Además, a menudo es necesaria una etapa cara y complicada para convertir primero los ingredientes activos, que a menudo tienen un sabor amargo, en partículas resistentes a la saliva antes de ser procesados para producir comprimidos masticables, comprimidos para chupar o comprimidos orodispersables, destruyéndose a menudo en mayor o menor medida el enmascaramiento del sabor por la posterior compresión necesaria para fabricar comprimidos, con el resultado de que el sabor amargo a menudo conduce a una aversión hacia esta forma de medicamento. El procesamiento de partículas con revestimiento entérico de liberación controlada o retardada para producir las anteriores formas de medicamentos es aún más problemática. De nuevo, la posterior compactación provoca la destrucción al menos parcial de la capa de revestimiento. Como resultado, los formuladores intentan proteger a las partículas resistentes a la saliva mediante una gran cantidad de adyuvantes, que pueden comprimirse con facilidad. Esto, a su vez, aumenta el coste de preparación de estos comprimidos y aumenta el tamaño del comprimido de una manera innecesaria.

Por tanto, en el mercado existen gránulos y polvos que normalmente deben convertirse en una suspensión con cierta cantidad de agua antes de la ingestión. En algunos casos, estas suspensiones requieren conservación, deben mantenerse en la nevera y, en general, acarrean altos costes de producción. A menudo se producen errores cuando se prepara la suspensión. Debido a la formación de espuma o a una agitación insuficiente antes de la aplicación pueden producirse errores de dosificación problemáticos y, en especial, los ancianos tienen problemas con esta forma de dosificación.

Con los niños pequeños o con los adultos con problemas de deglución, a menudo se elige un jarabe como alternativa. Sin embargo, en muchos casos se producen problemas porque el ingrediente activo es muy amargo. Los jarabes deben siempre protegerse con conservantes, que tienen un riesgo de alergia inherente. En muchos ingredientes activos se producen problemas de estabilidad cuando se procesan para producir un jarabe acuoso.

El documento US-A-4.882.169 propone gránulos revestidos con un diámetro de 0,2 a 3 mm que supuestamente forman una dispersión homogénea en agua. Las partículas contienen al menos una sustancia farmacéuticamente activa, opcionalmente uno o más revestimientos de liberación controlada o de enmascaramiento del sabor, y una capa externa hinchable. Esta última contiene un polímero hinchable, preferiblemente guar, y un ligante. Junto con los gránulos de guar y con agentes aromatizantes, los gránulos revestidos se envasan en sobres a partir de los cuales se extraen y se dispersan en agua.

El documento US-A-5.288.500 propone combinar una pluralidad de partículas que contienen el ingrediente activo que tienen un diámetro de 0,05 a 7 mm con un agente gelificante

o hinchable. Éste último puede estar presente mezclado con las partículas que contienen el ingrediente activo, puede estar contenido en el revestimiento, puede añadirse a las partículas que contienen el ingrediente activo antes de mezclar con un vehículo líquido, o puede dispersarse en un vehículo líquido en el que se mezclan las partículas que contienen el ingrediente activo. La formulación propuesta se dispersa en un vehículo acuoso. En particular, los polímeros hidrófilos que forman dispersiones coloidales, soles o suspensiones en un medio acuoso son indicados como agentes gelificantes o hinchables para las formulaciones propuestas en el documento USA-5.288.500. Los polímeros se emplean en una cantidad suficiente para asegurar que la dispersión en un vehículo acuoso no sea dificultosa. Si se desea, puede influirse en la viscosidad de la inmediata vecindad de las partículas dispersadas mediante la formación de una sal, quelación, cambios en la polaridad y similares. Los componentes de la formulación pueden mantenerse separados hasta que se procesen o pueden envasarse en sobres o procesarse en comprimidos o cápsulas.

Las formulaciones descritas en los documentos US-A-4.882.169 y US-A-5.288.500 se ingieren junto con un vehículo acuoso en el que deben estar dispersadas antes de la administración. En este proceso las formulaciones se desintegran en partículas individuales, de forma que, por regla general, no se garantiza una ingestión cuantitativa. Esto es debido a que, en general, beber una dispersión o suspensión de partículas es un verdadero problema, porque después de haber bebido la disolución, normalmente queda un residuo de las partículas en el fondo del recipiente y sólo puede llevarse a la boca con dificultad. Tampoco es seguro que el paciente lo vaya a hacer. La sedimentación de las partículas puede evitarse parcialmente únicamente bebiendo la suspensión de partículas con rapidez después de su agitación. Esta forma de medimento que requiere beber con rapidez resulta particularmente inadecuada para niños pequeños y pacientes ancianos.

Las formulaciones según las dos patentes citadas tienen la desventaja de que la ingestión cuantitativa en la dosis prescrita no se garantiza en general, y también que deben predispersarse primero en un vehículo líquido, es decir, agua para beber limpia, y debe estar disponible un recipiente adecuado que hace que la ingestión sea difícil, en especial si se está de viaje.

En el documento WO 98/06385 se describe un agente mejorado. La publicación impresa describe una composición farmacéutica en forma de partículas que puede ingerirse directamente incluso sin líquido. La composición farmacéutica es para la administración oral, y contiene una o más partículas de ingrediente activo revestidas que tienen un revestimiento que consiste en una

o más capas, caracterizándose la composición de revestimiento porque:

a) la capa de revestimiento o las capas de revestimiento contienen al menos un polímero hidratable que, tras ponerse en contacto con la saliva o con agua, forma un masa de partículas pegajosa, viscosa, modelable y continua, que evita que las partículas que contienen el ingrediente activo se escapen de esta masa y la liberación del ingrediente activo en la cavidad oral; y

b) la capa de revestimiento externo contiene una cantidad eficaz de al menos un agente que estimula la salivación.

Una desventaja de esa invención es que es difícil que los niños pequeños y los ancianos mantengan juntas las partículas vertidas sobre la lengua hasta que la saliva combine las partículas individuales en una masa de partículas. En especial, los niños distribuirán las partículas revestidas de polímero por la boca, y la saliva formada será insuficiente para que las partículas se peguen a la superficie que se va a tragar sin necesitar agua. Puesto que las partículas vertidas en la boca a menudo no se unen o no se unen lo suficiente entre sí para formar una masa de partículas, la liberación del ingrediente activo desde las partículas aumenta, de forma que sólo existe una protección insuficiente contra el sabor amargo desagradable del ingrediente activo. Este ingrediente activo puede difundirse con mucha más facilidad desde las partículas individuales que desde una masa pegajosa de partículas, que tiene una superficie de liberación del ingrediente activo mucho más reducida. El objetivo de esta novedad de la técnica anterior es generar sólo la cantidad de saliva suficiente para que los polímeros tengan su superficie pegajosa, de manera que formen una masa. El objetivo de esta novedad no es provocar una importante salivación espontánea inmediatamente después de la ingestión que facilitaría la deglución de las partículas de sabor protegido. Sólo si las partículas vertidas en mitad de la lengua se presionan con destreza contra el paladar durante aproximadamente 30 a 60 segundos se podrán aglutinar, formando una pasta de partículas viscosa, moldeable y continua que pueda tragarse con relativa facilidad. Además se ha demostrado que nunca se logra una aglutinación prácticamente cuantitativa de las partículas individuales, y que partículas individuales se difunden en la cavidad oral, por ejemplo entre los dientes, lo cual es una desventaja.

En especial para los niños, resulta de particular importancia que se forme una superficie de partícula blanda, mecánicamente estable, rápidamente tras el contacto con la saliva, que no pueda retirarse por el movimiento de la lengua y que proporcione a la partícula una sensación agradable en la boca. En general, los gránulos duros, los cristales más toscos, pero también la granza, se perciben como cuerpos extraños desagradables en la boca debido a su superficie áspera. En especial para los niños pequeños, esto conducirá a una negativa a ingerir o tragar estas partículas, o los niños intentarán escupirlas. Por tanto, es importante que se forme una superficie blanda, pero mecánicamente estable, sobre estas partículas a los pocos segundos después de la ingestión. En especial para los niños, resulta difícil tragar las partículas que contienen el ingrediente activo con rapidez y en la cantidad adecuada. En lugar de esto, tenderán a distribuir las partículas a través de toda la cavidad oral. Además, los movimientos incontrolados de la lengua ejercerán una fuerte tensión mecánica sobre la superficie de la partícula, de forma que un polímero hinchado y no fijado presente sobre la superficie puede eliminarse con facilidad y vuelve a emerger la superficie áspera de la partícula que se percibe como desagradable.

Para asegurarse de que, en especial, los niños pequeños se traguen una composición farmacéutica en forma de partículas sin persuadirles en exceso, es importante que estas partículas no provoquen una sensación arenosa, dura, granulosa y desagradable en la boca, sino que tengan una superficie no pegajosa, blanda y mecánicamente estable que se forme con

mucha rapidez.

El documento WO 97/42941 describe composiciones farmacéuticas en forma de pastilla que tiene un ingrediente activo embebido en una matriz de una agente formador de película insoluble.

En el documento WO 2005/105036 se describen formulaciones de matriz mucoadhesiva que comprenden un polímero gelificante independiente del pH, un polímero gelificante dependiente del pH, y un polímero de revestimiento de película. El polímero capaz de formar un gel en la matriz provoca la erosión de la matriz durante el chupado de la pastilla. Sumario de la invención

Por tanto, un objeto de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que no muestre ninguno de los problemas anteriores. La composición farmacéutica también debe ser adecuada para una ingestión fácil por niños pequeños y ancianos en la cantidad apropiada sin que se produzcan sensaciones desagradables (en la boca) durante la ingestión. En una realización preferida, la composición farmacéutica debe ingerirse con facilidad sin agua.

Este objeto se logra mediante la cuestión de la que tratan las reivindicaciones. Por tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la administración oral en forma de al menos una partícula que contiene un ingrediente activo, que comprende:

a) un núcleo que contiene el ingrediente activo de la partícula y, opcionalmente, adyuvantes adecuados, y

b) una o más capas de revestimiento aplicadas al núcleo, conteniendo la única capa de revestimiento o la capa de revestimiento más externa de las otras capas de revestimiento:

(i): al menos un polímero capaz de formar un gel con agua,

(ii): al menos un polímero que no es capaz de formar un gel con agua,

(iii) al menos un compuesto capaz de liberar dióxido de carbono, y

(iv) opcionalmente, otros adyuvantes.

En una realización preferida, la composición farmacéutica de la invención está presente en combinación con uno o más compuestos que estimulan la salivación. Esta realización es especialmente preferida si la composición farmacéutica se va a administrar sin un vehículo, tal como agua, u otro alimento.

Estos y otros objetos, características, beneficios y ventajas de la presente invención serán más evidentes cuando se lea la siguiente descripción detallada junto con los ejemplos, figuras y datos adjuntos y todas las inferencias razonables que puedan extraerse de ellos. Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra el resultado de un ensayo de disolución realizado en jugo gástrico artificial según la U.S. Pharmacopoeia, procedimiento de la pala, 50 rpm, que muestra los valores de liberación de gránulos de guaifenesina 1a), gránulos 1b) no revestidos según la invención, y gránulos 1c) según la invención.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que puede lograrse una superficie mecánicamente estable pero blanda, y no pegajosa, de formación rápida, para partículas de ingrediente activo, si a las partículas de ingrediente activo se les proporciona un revestimiento, en el que un polímero resistente a la saliva, es decir, un polímero que es insoluble en la saliva (o en agua, respectivamente) y que no es capaz de formar un gel con la saliva (o con agua, respectivamente), se combina con un polímero que es capaz de formar un gel con la saliva (o con agua, respectivamente) y, por tanto, se hincha con rapidez, y si se genera dióxido de carbono en el revestimiento tras el contacto con la saliva o con agua. Sin querer limitarse por la teoría, los solicitantes suponen que el dióxido de carbono se crea en forma de microburbujas de dióxido de carbono que “inflan” el revestimiento y, con ello, generan la superficie ventajosa.

Se entiende que un polímero capaz de formar un gel con agua (polímero formador de gel) es un polímero que forma un gel en agua en una disolución o dispersión coloidal al 2% en peso a pH 7,0. Se entiende que un polímero que no es capaz de formar un gel con agua (polímero no formador de gel) es un polímero que no forma un gel y que es insoluble en agua a pH 7,0.

Con respecto a la definición de un gel, se hace referencia al trabajo clásico Römmp, Lexikon der Chemie, 10ª ed., Thieme Verlag, Stuttgard. Si es necesario se ajusta el valor de pH a 7,0 mediante la adición de un ácido, tal como HCl (con polímeros alcalinos) o una base, tal como NaOH (con polímeros ácidos).

Según la invención, un polímero formador de gel o no formador de gel puede definirse, de modo alternativo, mediante la viscosidad. Por consiguiente, un polímero formador de gel es un polímero que tiene una viscosidad de al menos 1000 mPa·s, preferiblemente al menos 2000 mPa·s, más preferiblemente al menos 5000 mPa·s, y en especial al menos 10.000 mPa·s en una disolución o dispersión acuosa al 2% (en p/p) a un valor de pH de 7,0. Si es necesario se ajusta el valor de pH a pH 7,0 como se describió anteriormente con un ácido o una base.

Por consiguiente, un polímero formador de gel es un polímero que tiene una viscosidad no mayor que 200 mPa·s, preferiblemente no mayor que 100 mPa·s, más preferiblemente al menos 5000 mPa·s, y en especial no mayor que mPa·s, más preferiblemente no mayor que 20 mPa·s en una dispersión acuosa al 2% (en p/p) a un valor de pH de 7,0. Si es necesario se realiza un ajuste del valor de pH a pH 7,0 como se describió anteriormente con un ácido o una base.

En la invención, en especial se entiende que un polímero formador de gel son los polímeros que se mencionan expresamente como polímeros formadores de gel o como componente b) (i); en especial se entiende que un polímero no formador de gel según la invención son los polímeros que se mencionan expresamente como polímeros no formadores de gel o como componente b) (ii).

El grado de formación de gel puede determinarse midiendo la viscosidad. A menos que se indique lo contrario o que sea obvio, las siguientes observaciones se aplican a todos los valores de viscosidad indicados en esta solicitud.

Para una serie de polímeros, las reglas para determinar la viscosidad se describen en Ph. Eur., 5ª ed., trabajo clásico, 2005. Para estos polímeros, la viscosidad se determina como se prescribe allí, pero en una dispersión o disolución al 2% a un valor de pH de 7,0.

Si no ofrece ninguna regla con respecto a la determinación de la viscosidad en Ph. Eur., 5ª ed., trabajo clásico, 2005, o si la regla no está suficientemente clara o no es practicable, la viscosidad se determina como se indica a continuación.

Una cantidad correspondiente a 2,00 g de la sustancia secada se suspende en 50 g de agua R con agitación. La suspensión se diluye con agua R y, para ajustar el valor de pH a 7,0, opcionalmente con una base adecuada (tal como NaOH) o con un ácido adecuado (tal como HCl), hasta 100,0 g, y se agita hasta que la sustancia se dispersa o se disuelve completamente. La viscosidad se determina a 25 ºC con la ayuda de un viscosímetro de rotación y un gradiente de cizallamiento de 100 s-1 para sustancias con una viscosidad esperada no mayor que 100 mPa·s, un gradiente de cizallamiento de 10 s-1 para sustancias con una viscosidad esperada de entre 100 y 20.000 mPa·s, y un gradiente de cizallamiento de 1 s-1 para sustancias con una viscosidad esperada mayor que 20.000 mPa·s. Si el gradiente de cizallamiento prescrito no puede cumplirse con exactitud se emplea un gradiente de cizallamiento algo mayor o menor y después se interpola.

Si la viscosidad no puede determinarse mediante este procedimiento, se emplea el siguiente procedimiento.

En un vaso de precipitado de 500 ml se añaden 6,0 g de la sustancia a 250 ml de una disolución de cloruro de potasio R (12 g/l) con agitación en un agitador propulsor ligeramente inclinado que se hace funcionar a una velocidad de rotación de 800 rpm a lo largo de 45 a 90 seg y, si es necesario, se ajusta el valor de pH a 7,0 con una base adecuada (tal como NaOH) o con un ácido adecuado (tal como HCl). Cuando se añaden las sustancias no debe quedar ningún agregado. Los residuos que se adhieren a las paredes del vaso de precipitado se enjuagan con más agua R de manera que se produce un peso de 300 g. La composición se agita a una temperatura de 25 ºC con una velocidad de rotación de 800 rpm durante 2 horas. Esta viscosidad entonces debe determinarse en 15 min, utilizando un viscosímetro rotacional que funcione a 60 rpm. Este viscosímetro está equipado con un huso rotacional que tiene un diámetro de 12,7 mm y una altura de 1,6 mm. Dicho huso rotacional está montado sobre un eje que tiene un diámetro de 3,2 mm. El espacio entre la parte superior del cilindro hasta la parte inferior del eje es de 25,4 mm, y la profundidad de inmersión es de 50,0 mm.

Esta regla es similar a la regla en Ph. Eur., 5ª ed., trabajo clásico, 2005, para la goma de xantano.

A menos que se indique expresamente lo contrario o que sea evidente para los expertos en la técnica, se determina un valor de pH a 25 ºC en una disolución o dispersión acuosa al 3%.

A menos que se indique expresamente lo contrario o que sea evidente para los expertos en la técnica, las partes y las proporciones siempre se basan en el peso.

La composición farmacéutica para la administración oral está presente en forma de al menos una partícula que contiene el ingrediente activo. Sin embargo, por regla general, la composición farmacéutica está compuesta de varias partículas que contienen el ingrediente activo. El tamaño de las partículas que contienen el ingrediente activo que constituye la composición farmacéutica para la administración oral no está particularmente limitada. Si la composición farmacéutica de la invención es una única partícula (por ejemplo, un comprimido), la partícula puede tener un tamaño de hasta aproximadamente 15 mm, preferiblemente de hasta aproximadamente 10 mm. También son posibles los denominados comprimidos oblongos que tienen una longitud de hasta 25 mm, un espesor de hasta 10 mm, y una anchura de hasta 12 mm. Si la composición farmacéutica está compuesta de varias partículas, el tamaño de las partículas estará, en general, en un intervalo de 0,05 a aproximadamente 7 mm, preferiblemente de 0,1 a 5 mm, y más preferiblemente de 0,2 a 3 mm.

Una partícula de la invención que contenga el ingrediente activo comprende un núcleo y uno o más revestimientos. Normalmente, el ingrediente activo está contenido sólo en el núcleo de las partículas que contienen el ingrediente activo. Los núcleos adecuados que contienen el ingrediente activo son, por ejemplo, gránulos tamizados preparados de la manera clásica y que tienen un tamaño de grano de 0,05 a 1,0 mm, teniendo los cristales de ingrediente activo con superficie áspera o bordes cortantes un tamaño de grano en el intervalo de 0,05 a 2,0 mm. Ni que decir tiene que los gránulos preparados a partir de las denominadas partículas inertes mediante la aplicación del ingrediente o ingredientes activos, en especial los que tienen una superficie áspera, así como los gránulos preparados mediante el procedimiento conocido de extrusión y esferonización de una masa trabajable que contiene el ingrediente activo también constituyen núcleos adecuados que contienen el ingrediente activo. Por último, la invención es particularmente muy adecuada para minicomprimidos de 1,5 a 3,5 mm, puesto que pueden tener bordes cortantes como resultado de la compactación que se perciben como particularmente desagradables cuando se tragan.

La composición de la invención en general es adecuada para la administración de cualquier ingrediente activo de administración oral terapeútica y/o profilácticamente eficaz (fitoextractos, minerales, oligoelementos, vitaminas, sustancias vitales), estando presente dicha sustancia en los núcleos, es decir, como gránulos, granza o microcomprimidos de un tamaño de 0,05 a 3,5 mm (antes del revestimiento).

Los ingredientes activos son, por ejemplo, agentes gastrointestinales y agentes que estimulan la digestión, tales como loperamida, metoclopramida, pancreatina, amilasa, proteasa, lipasa o sulfasalazina, olsalazina y mesalazina y cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina e inhibidores de la bomba de protones, tales como omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, así como laxantes, tales como bisacodilo, picosulfato de sodio.

Los ingredientes activos adecuados son, en particular, analgésicos y agentes antirreumáticos, tales como ácido acetilsalicílico, paracetamol, ibuprofeno y sus sales solubles en agua de sodio, potasio y lisina, tramadol, acemetacina, naproxeno, naproxeno sodio, diclofenaco, cetoprofeno, piroxicam, indometacina, así como agentes antialérgicos, tales como astemizol, cetotifeno, cetirizina, loratadina y fexofenadina, bloqueantes del receptor β, antagonistas del calcio e inhibidores de ACE, medicamentos coronarios, agentes antiparkinsonianos y sedantes, tales como nitrazepam, oxazepam, docusato sodio y zolpidem.

Otros ingredientes activos adecuados son antibióticos, tales como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, ácido nalidixínico, cinoxacina, pefloxacina, fenoximetilpenicilina, amoxicillina y otras penicilinas que tengan una estructura de penamo, cefalosporinas que tienen una estructura de cefemo, tales como cefaclor, cefadroxil, cefalexina, cefpodoxim, ceftibuteno, cefuroxim y cefetamet, ácido clavulánico en combinación con amoxicilina, tetraciclina, antibióticos de macrólidos, tales como eritromicina y sus ésteres, espiramicina y josamicina, colistina y polimicina B, nitrofuranos, tales como nitrofurantoína, nitroimidazoles, tales como metronidazol e ingredientes activos tales como claritromicina, azitromicina, griseofulvina y sulfametoxazol en combinación con trimetoprim. La composición de la invención también es adecuada para la administración de sales minerales de calcio, magnesio, cinc, hierro, y de oligoelementos, tales como cromo, manganeso, selenio, etc., y en especial de todas las vitaminas. Si se desea, la composición puede contener combinaciones de vitaminas y/o minerales y/o oligoelementos con o sin sustancias vitales (carnitina, isoflavonas de soja, fitoesteroles). Particularmente adecuados son los ingredientes activos utilizados en pediatría, tales como los agentes antitusivos y expectorantes guaifenesina, ambroxol, bromhexina, acetilcisteína, codeína, teofilina y, por ejemplo, combinaciones de guaifenesina con hidrobromuro de dextrometorfano, fenilefrina-HCl y difenilhidramina-HCl. Las partículas de la invención que contienen el ingrediente activo pueden contener, por ejemplo, guaifenesina en combinación con fenilefrina o dextrometorfano-HBr. Como alternativa, las partículas de ingrediente activo de guaifenesina y dextrometorfano o fenilefrina fabricadas según la invención pueden mezclarse entre sí y, opcionalmente, con el componente formador de saliva. También se prefieren las preparaciones que contienen esteroides, tales como prednisolona y sus sales, como ingrediente activo.

En general, los ingredientes activos particularmente adecuados son los que tienen un sabor desagradable y/o amargo, tales como guaifenesina, prednisolona, codeína y cafeína, así como ingredientes activos que tienen una alta cantidad de dosificación, y opcionalmente, también un sabor desagradable, tales como ácido 5-aminosalicílico (dosis individual de hasta 1,5 g), gabapentina (dosis individual de hasta 1,5 g), ibuprofeno y sus sales solubles en agua (dosis individual de hasta 800 mg de ibuprofeno) y paracetamol (dosis individual de hasta 1,0 g). Sin embargo, las combinaciones de paracetamol y/o ácido acetilsalicílico y/o cafeína y/o vitamina C son combinaciones adecuadas de ingredientes activos. Según la invención, el ingrediente activo guaifenesina, el ingrediente activo dextrometorfano (o su sal), una mezcla de guaifenesina y dextrometorfano (o sus sales), una mezcla de guaifenesina y fenilefrina (o sus sales) o prednisolona son particularmente preferidos. Opcionalmente, la prednisolona puede estar presente en forma de un éster, tal como acetato de prednisolona, prednisolona fosfato-Na o prednisolona sulfato-Na.

Cuando un ingrediente activo se menciona en esta solicitud, éste puede ser un ingrediente activo individual o una mezcla de varios ingredientes activos.

Además del ingrediente activo, el núcleo de la composición farmacéutica de la invención puede contener los adyuvantes farmacéuticos habituales conocidos por los expertos en la técnica, en especial los adyuvantes que normalmente se emplean para preparar granza granular o microcomprimidos. Para la preparación de las partículas de la invención que contienen el ingrediente activo, se puede hacer referencia a la bibliografía convencional habitual sobre tecnología farmacéutica, tal como W.A. Ritschel, A. Bauer-Brandl, Die Tablette, editorial Editio-Cantor, 2002.

Resulta fundamental para la invención que el núcleo de la composición farmacéutica de la invención tenga uno o más revestimientos. En el caso de que estén presentes varios revestimientos, éstos se colocan habitualmente uno encima de otro, y el revestimiento más externo es particularmente importante en la invención. El revestimiento más externo o, en el caso en que sólo se utilice un revestimiento, este único revestimiento, se denomina “revestimiento según la invención” en lo sucesivo.

El revestimiento según la invención contiene al menos tres componentes que son diferentes entre sí. Uno de los componentes (componente b) (i)) es un polímero capaz de formar un gel con agua. Este polímero se hincha como resultado de una captación rápida de agua o saliva. El segundo componente (componente b) (ii)) es un polímero que no forma un gel con agua y, por tanto, prácticamente no se hincha cuando se pone en contacto con agua o saliva. Es sustancialmente insoluble a un pH de 7,0, es decir, también es insoluble en saliva. Este polímero que no es capaz de formar un gel con agua puede ser soluble o insoluble en el jugo gástrico. Preferiblemente, es un polímero que es soluble o forma una dispersión en agua a un pH de 5 o menor, preferiblemente de 3,5 o menor (y, por tanto, también en jugo gástrico). Si este polímero forma una dispersión a pH de 5 o menor, preferiblemente de 3,5 o menor, esta dispersión tiene una viscosidad de 100 mPa·s o menor, preferiblemente de 50 mPa·s o menor, en especial de 10 mPa·s o menor (dispersión al 2% en p/p).

El tercer componente sustancial (componente b) (iii)) del revestimiento de la invención es un compuesto capaz de liberar dióxido de carbono. Según la invención, este compuesto o varios de estos compuestos pueden estar presentes en el revestimiento según la invención. Especialmente preferido, estos compuestos capaces de liberar dióxido de carbono son carbonatos inorgánicos o bicarbonatos; carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos y metales alcalinotérreos, es decir, compuestos de fórmula MHn(CO3), en la que M es un ion de metal alcalino o alcalinotérreo, y n = 0 ó 1, siendo n = 0 cuando M es un ion de metal alcalinotérreo. Los más preferidos son bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio y las mezclas de estos compuestos. El glicincarbonato de sodio también se prefiere según la invención. Para la invención, los más preferidos son los bicarbonatos, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio, y sus mezclas.

En otra realización, el revestimiento según la invención puede contener adyuvantes alcalinos, tales como citrato de trisodio, citrato de trisodio/tripotasio o fosfato de trisodio, además de los compuestos que liberan dióxido de carbono alcalinos. Los compuestos que liberan dióxido de carbono, en especial bicarbonatos/carbonatos, bicarbonato de sodio/potasio, carbonato de sodio/potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, glicincarbonato de sodio y, opcionalmente los otros adyuvantes alcalinos que también pueden emplearse, se utilizan preferiblemente en forma micronizada cuando se prepara el revestimiento según la invención. El tamaño medio de partícula es preferiblemente 0,1 mm como máximo, más preferiblemente de 5 a 50 µm como máximo.

Los carbonatos o bicarbonatos inorgánicos liberan dióxido de carbono en particular cuando se ponen en contacto con compuestos ácidos y agua. Además del compuesto capaz de liberar dióxido de carbono, el revestimiento según la invención contiene preferiblemente, por tanto, un compuesto que cuando se pone en contacto con agua o saliva proporciona un ácido que estimula o realiza la liberación del dióxido de carbono. Según la invención, el polímero que forma un gel con agua o el polímero que no forma un gel con agua puede ser un polímero ácido. También es posible que ambos polímeros sean polímeros ácidos. Según la invención, un “polímero ácido” significa un polímero que proporciona un valor de pH de <7 en una disolución o dispersión acuosa; preferiblemente significa un polímero que proporciona un valor de pH de ≤6, más preferiblemente ≤5 en una disolución o dispersión en agua al 3%.

También se prefiere para la invención que se añada un compuesto ácido como se describe a continuación, al revestimiento según la invención. Por tanto, en cuanto el revestimiento según la invención se pone en contacto con agua o saliva en la boca se forman microburbujas de dióxido de carbono en el revestimiento según la invención que, junto con los otros componentes del revestimiento según la invención, aseguran que se forme en unos pocos segundos una superficie de partícula suave que se percibe como agradable en la boca, pero que es mecánicamente estable.

Los polímeros que son capaces de formar un gel con agua (componente b) (i)) son muy conocidos. Si se proporciona agua o saliva a estos polímeros (que prácticamente siempre es el caso cuando se administran directamente a la boca de un paciente), se provoca que estos polímeros primero se hinchen para formar un gel por la cantidad existente de agua o saliva presente. Por tanto, estos polímeros se caracterizan preferiblemente por una excelente capacidad de hinchamiento. Lo más preferiblemente, estos polímeros que forman un gel con agua son poli(ácidos acrílicos) y poliacrilatos, en especial los que tienen un peso molecular de

400.000 a 4 millones.

Preferiblemente en especial, los polímeros capaces de formar un gel con agua son polímeros ácidos, porque son capaces de reaccionar directamente con los compuestos que liberan dióxido de carbono cuando se ponen en contacto con agua o saliva, liberando dióxido de carbono. Se prefieren los polímeros ácidos que contienen grupos carboxilo o ácido sulfúrico, tales como Carbopoles y policarbofilos, pero también ácido algínico que tiene una viscosidad de >500 mPa·s a un valor de pH de aproximadamente 7 y un peso molecular de aproximadamente 200.000, carragenos que tienen una viscosidad de al menos 1000 mPa·s (disolución al 2%), y pectinas, utilizándose estas últimas si se desea un hinchamiento lento.

Los polímeros no ácidos preferidos según el componente b) (i) son óxido de polietileno que tiene un peso molecular de 4 millones a 7 millones, y una viscosidad de una disolución al 2% de 1.000 a 10.000 mPa·s; xantano (neutralizado hasta un valor de pH de >6,0) que tiene una viscosidad de 1.000 a 3.000 mPa·s, un pH de aproximadamente 6, y un peso molecular mayor que 100.000; carboximetilcelulosa de sodio que tiene una viscosidad de 500 a 8.000 mPa·s, preferiblemente de 2.000 a 8.000 mPa·s, con un grado de polimerización de 500 a 2.000, y un grado de sustitución no mayor que 3, es decir, un máximo de 3 grupo carboximetilo por unidad de anhidroglucosa; éter de celulosa que tiene una viscosidad de 1.000 a 10.000 mPa·s, un grado de polimerización de hasta 2.000, y un grado de sustitución no mayor que 3, tal como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa que tiene un grado de sustitución de 1 a 2, preferiblemente un contenido en metilhidroxilo del 18% al 32%, y un contenido en hidroxipropilo del 7% al 15%.

Los más preferidos para el componente b) (i) son los carbómeros (denominados según la farmacopea europea) que se distribuyen con la denominación de Carbopoles (por lo que saben los inventores, son homopolímeros de ácidos acrílicos que normalmente están reticulados con alilpentaeretritol) y policarbofilos, es decir, homopolímeros de ácido acrílico reticulados con divinilglicol. En forma de una dispersión o disolución acuosa al 1%, estos compuestos tienen un valor de pH de 2,0 a 3,0 y, por tanto, pueden reaccionar con facilidad con bicarbonatos/carbonatos de metal alcalino/alcalinotérreo. En la invención, los polímeros que no sólo forman un gel con agua sino que también son solubles en el jugo gástrico, es decir, a un valor de pH menor que 3,5, o en los que el gel disperso coloidal sufre una degradación grave de viscosidad en el jugo gástrico, son especialmente preferidos como componente b) (i), porque puede garantizarse una liberación particularmente rápida de los núcleos que contienen el ingrediente activo (opcionalmente con otros revestimientos) en el estómago.

Otros polímeros capaces de formar un gel con agua y preferidos en la invención son los que son ácidos y se hinchan considerablemente a medida que aumenta el valor de pH, disminuyendo su viscosidad a medida que disminuye el valor de pH. En particular, son poli(ácidos acrílicos) (como el producto comercial Carbopol), poli(ácidos acrílicos) reticulados, tales como policarbofilo y ácidos algínicos. Sin embargo, también son adecuados éteres de celulosa típicos, tales como metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros iónicos, tales como carboximetilcelulosa de sodio, pectina, xantano, galactomanano, goma de guar, hidroxipropil-goma de guar, alginato de sodio y similares, si son capaces de formar un gel con agua.

Los polímeros capaces de formar un gel con agua preferiblemente tienen un tamaño medio de grano de 0,25 mm como máximo, de forma típica de 0,05 a 0,1 mm. Si se desea la formación uniforma y lo más rápida posible de una superficie de partícula blanda, pero mecánicamente estable, preferiblemente se selecciona un tamaño de grano muy pequeño. Como regla, los polímeros formadores de gel tienen un tamaño medio de grano de 50 µm como máximo, lo más preferiblemente se emplea de 1 a 25 µm.

El compuesto según b) (ii), es decir, el polímero que no es capaz de formar un gel en agua, es más preferiblemente un polímero Eudragit, en especial un polímero Eudragit de tipo E. Para una definición de los polímeros Eudragit, se hace referencia a Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe zur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 5ª ed., 2002. Preferiblemente en especial, los polímeros que no son capaces de formar un gel con agua son un copolímero de naturaleza catiónica basado en metacrilato de dimetilaminoetilo y ésteres del ácido metacrílico neutros que a menudo tienen un peso molecular medio ponderado de aproximadamente 150.000. Los compuestos también son conocidos con la denominación química de poli(metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), metacrilato de metilo)

1:2:1. Aunque el polímero Eudragit E es especialmente preferido, pueden utilizarse otros polímeros como componente b) (ii), tales como Eudragit E30D, Eudragit RS y Eudragit RS30D, Eudragit RL, y Eudragit RL30D, así como etilcelulosa y acetato de celulosa. Aunque el Eudragit E es soluble a un valor de pH menor que 5 y, por tanto, también en jugo gástrico, algunos de los otros polímeros listados anteriormente no son soluble en jugo gástrico. En este caso, la proporción entre el polímero capaz de formar un gel con agua, el polímero que no es capaz de formar un gel con agua, y los agentes liberadores de dióxido de carbono utilizados puede ajustarse para asegurarse de que la liberación en el estómago apenas disminuya. Las proporciones adecuadas pueden descubrirse con facilidad mediante la experimentación habitual. Una mayor cantidad de polímero formador de gel (componente b) (i)) frente al polímero no formador de gel utilizado (componente b) (ii)) aumenta la liberación en el jugo gástrico. Una mayor cantidad de compuesto liberador de dióxido de carbono (en especial de los carbonatos inorgánicos) provoca la destrucción del revestimiento según la invención, de forma que pierde su función de retraso en la liberación. Entre otras cosas, esto es provocado por la producción de dióxido de carbono dentro del revestimiento de la invención si los gránulos se ponen en contacto con el jugo gástrico ácido.

El revestimiento según la invención también puede contener componentes ácidos, en especial si los polímeros utilizados en el revestimiento no son suficientemente ácidos para asegurar una producción suficiente de dióxido de carbono cuando se emplea un carbonato inorgánico. Ni que decir tiene que estos ácidos también pueden utilizarse si se emplean polímeros ácidos para potenciar la formación de CO2. Los ácidos particularmente adecuados que pueden mezclarse con el revestimiento según la invención en casos individuales son, por ejemplo, bicitrato de monosodio, ácido adípico, ácido fumárico y cualquier otro ácido no tóxico habitual en el campo farmacéutico, tal como ácido cítrico, ácido tartárico, pero también tartrato de monosodio o, por ejemplo, fosfato de monosodio.

Los componentes del revestimiento según la invención se seleccionan lo más preferiblemente de tal forma que una dispersión al 3% del revestimiento, es decir, una dispersión al 3% del polímero capaz de formar un gel con agua, del polímero que no es capaz de formar un gel con agua, del agente liberador de dióxido de carbono y, opcionalmente, del ácido y otros adyuvantes, tiene un pH de al menos 4, más preferiblemente un pH de 5,5. Esto asegura que el polímero no formador de gel no se disuelva en la boca. A un valor de pH bajo, también existe el riesgo de que los polímeros capaces de formar un gel con agua, que pueden actuar como agentes espesantes, a menudo muestren una disminución excesiva en la viscosidad, que reduce en gran medida la gelificación de los polímeros.

Según la invención, pueden estar presentes uno o más revestimientos adicionales entre el núcleo de la composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo y el revestimiento según la invención. En particular, dicho revestimiento adicional colocado entre el núcleo y el revestimiento según la invención puede ser un revestimiento entérico o de liberación controlada. Estos revestimientos son muy conocidos en la técnica anterior; se hace referencia a los libros convencionales pertinentes de la tecnología farmacéutica.

Las cantidades de componentes individuales del revestimiento según la invención no están particularmente limitadas, y pueden ser determinadas por los expertos en la técnica mediante la experimentación habitual, dependiendo de los polímeros b) (i) y b) (ii) específicos utilizados, y del compuesto liberador de dióxido de carbono específico, sirviendo como orientación los ejemplos de la invención. Sin embargo, la proporción entre polímero b) (ii) y polímero b) (i) es preferiblemente de 10:1 a 1:5, más preferiblemente de 3:1 a 1:3, y lo más preferiblemente de 1,5:1 a 1:1,5. La proporción entre el polímero soluble y el compuesto liberador de dióxido de carbono es preferiblemente de 10:1 a 1:5, más preferiblemente de 2:1 a

1:2.

El peso del revestimiento según la invención sobre los núcleos que contienen el ingrediente activo y que pueden estar opcionalmente revestidos es del 1% al 40%, preferiblemente del 3% al 25%, lo más preferiblemente del 6% al 20%, basado en el peso total de las partículas según la invención.

El revestimiento según la invención es destruido por el jugo gástrico (si todos los polímeros son solubles en jugo gástrico) o se hincha hasta tal grado (si, por ejemplo, el polímero según b) (ii) es insoluble en jugo gástrico) que no influye en la liberación del ingrediente activo. Esto sucede con mucha rapidez, preferiblemente en menos de 30 minutos, más preferiblemente en menos de 10 minutos, en especial en menos de 5 minutos.

En una realización preferida, la composición farmacéutica de la invención está prevista para la administración directa a la boca de un paciente, es decir, sin que se haya colocado en agua antes. En este caso, resulta ventajoso administrar la composición farmacéutica según la invención junto con uno o más compuestos que estimulan la salivación. Por tanto, la invención también se refiere a un medicamento que, además de la composición farmacéutica según la invención, comprende al menos un compuesto que estimula la salivación. Este compuesto no es parte de la composición farmacéutica (aunque la invención no excluye que el revestimiento según la invención de la composición según la invención contenga otros componentes que estimulen la salivación).

El medicamento que contiene la composición farmacéutica según la invención puede diseñarse de tal manera que contenga una mezcla de la composición farmacéutica según la invención y el compuesto estimulante de la salivación. Esto es preferido para la invención. Como alternativa, la composición farmacéutica según la invención y el compuesto estimulante de la saliva pueden estar presentes por separado en el medicamento para la administración simultánea, o la composición farmacéutica según la invención puede venir acompañada de la instrucción de tomarla junto con un compuesto que estimula la salivación.

En general, cualquier sustancia farmacéuticamente aceptable que induzca una fuerte salivación puede ser adecuada para el componente que genera una salivación inmediata. Los adyuvantes solubles en agua que tienen un sabor agradable y dulce y que son eficaces debido a su efecto osmótico son especialmente apropiados para este propósito. Además de la sacarosa, la glucosa y la maltodextrina, los adyuvantes no cariogénicos tales como el sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, malbitol, inulina e isomalta son especialmente adecuados. La solubilidad en agua a 37 ºC es al menos 5%, preferiblemente más del 15%. Sin embargo, los edulcorantes tales como aspartamo, acesulfam K, ciclamato de sodio, sacarina y sus sales, también generan un impresionante grado de salivación espontánea. La salivación espontánea es estimulada de manera refleja mediante aromas añadidos, tales como aroma de limón o aroma de pomelo. Los aromas comercializados con el nombre de Optaflow (Symrise) que, por ejemplo, inducen una mayor salivación después de dos minutos que es más pronunciada que la salivación provocada por el ácido cítrico agrio son de particular interés. Una salivación de larga duración y retardada es particularmente ventajosa, porque se forma más saliva después de que la masa principal de las partículas que contienen el ingrediente activo se haya tragado, para facilitar la deglución de las partículas remanentes.

Una salivación fuerte y espontánea también es inducida por ácidos orgánicos solubles en agua, tales como el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido málico, el ácido ascórbico y similares, y sus sales solubles en agua, en especial las sales de sodio y potasio, tales como bitartrato de sodio o potasio, bicitrato de sodio o ascorbato de sodio.

En numerosos ensayos, se ha descubierto que la cantidad de saliva necesaria para tragar depende de la cantidad de saliva que ya está presente en la boca y del tamaño de partícula de las partículas que tienen la superficie blanda, pero estable, según la invención. Las partículas de un tamaño de hasta aproximadamente 2,5 mm de diámetro pueden tragarse con facilidad. Resulta interesante advertir que las partículas más pequeñas que aproximadamente 0,5 mm son adsorbidas con más facilidad sobre la lengua y la membrana mucosa de la boca debido a su tamaño, de forma que es necesaria más saliva para retirar todas las partículas que contienen el ingrediente activo de la cavidad oral. En caso de partículas que tienen un diámetro de aproximadamente 2,5 mm y mayor, también puede pasar que algunas partículas permanezcan después del primer acto de deglución de modo que, de nuevo, es necesaria más saliva para retirarlas completamente de la cavidad oral. La cantidad de saliva del adyuvante estimulante de la salivación resulta de su composición y de su cantidad. Por ejemplo, sin duda es apropiado añadir de 1,5 a 2,5 g de una mezcla de adyuvante generador de saliva sabroso a 50 mg de las partículas que contienen el ingrediente activo. De manera similar, es posible tragar cuantitativamente aproximadamente 1 g de partículas que contienen el ingrediente activo y que tienen una superficie blanda y alisada, con la ayuda de la saliva generada por aproximadamente 50 mg de ácido cítrico. La proporción entre el peso de la composición farmacéutica según la invención al peso del compuesto inductor de la salivación, por tanto, es preferiblemente de 1:50 a 10:1, preferiblemente de 1:5 a 1:1. Ni que decir tiene que pueden utilizarse varios compuestos inductores de la salivación en una mezcla.

Si el revestimiento según la invención contiene sólo o predominantemente polímeros solubles a un valor de pH bajo, como es el caso cuando se usa Eudragit E, que es especialmente preferido para la invención, como componente b) (ii), pueden producirse dificultades cuando el compuesto inductor de la salivación hace que el valor de pH en la boca sea muy bajo. En este caso, puede resultar desventajoso añadir un componente alcalino, tal como citrato de trisodio o fosfato de trisodio. Esto evita la disolución prematura del revestimiento según la invención. El valor de pH de la misma saliva se neutraliza en pocos segundos tras la ingestión y la fuerte salivación deseada provocada por el ácido, y aumenta hasta un intervalo en que el Eudragit E es insoluble.

Las realizaciones preferidas de la invención se describen a continuación. Estas realizaciones preferidas no pretenden ser limitantes.

En una realización preferida, una suspensión de Eudragit E resistente a la saliva disuelto se mezcla con el polímero preferido poli(ácido acrílico) (Carbopol 971 P) y preferiblemente compuestos alcalinos, tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio y carbonato de magnesio, que forman con rapidez dióxido de carbono en presencia de un ácido, y se pulverizan sobre cristales desiguales, a menudo con bordes ásperso, o partículas con una superficie áspera. Incluso si permanecen en la boca partículas individuales, todavía tienen una superficie estable y blanda que se percibe como agradable después de 30 minutos. Este comportamiento se diferencia fundamentalmente de las realizaciones de la técnica anterior, en que el polímero hinchado a menudo es quitado de las partículas/núcleos por un breve movimiento de la lengua, o cuando la concentración del polímero que se hincha sobre la superficie de la partícula es tan fuerte que las partículas revestidas se aglutinan en una pasta de gránulos muy viscosa o se pegan al paladar y a los dientes cuando se ponen en contacto con la saliva.

El polímero formador de gel incorporado al polímero no formador de gel es preferiblemente ácido acídico, y reacciona con los bicarbonatos/carbonatos cuando se pone en contacto con la saliva, formando dióxido de carbono y aumentando el pH. Como resultado de la formación de una sal de este polímero, su viscosidad aumenta mucho, y las burbujas de dióxido de carbono que se escapan (aproximadamente 50 µm de diámetro) ayudan al rápido alisamiento de la superficie de la partícula. Este alisamiento o redondeamiento de las partículas, con su superficie de bordes ásperos percibida como arenosa o granulosa en la boca, es debido a la extensión de la estructura del polímero provocada por el hinchamiento del poli(ácido acrílico) y el escape de las microburbujas de CO2. El polímero hinchado no se escapa de la estructura del polímero y no se forma una superficie de la partícula de tipo gel o pegajosa. En cuanto se forma una superficie de tipo gel y/o pegajosa, la estabilidad mecánica de la superficie de una partícula blanda es insuficiente, es decir, unos pocos movimientos de la lengua son suficientes para quitarla. Sin embargo, la tensión mecánica entre la superficie de la partícula y la lengua, y entre el paladar, la partícula y la lengua, es inevitable para transportar prácticamente todas las partículas al estómago. En especial para niños pequeños, debe suponerse una tensión incontrolada sobre la superficie de la partícula. En la composición farmacéutica según la invención, las partículas que permanecen en la cavidad oral aún tienen una superficie de partícula blanda después de 10 a 20 minutos, y no producen una sensación granulosa o arenosa que podría provocar una negativa a tomarla.

Estas características de la superficie de la partícula son nuevas frente a la técnica anterior, porque se evita la aglutinación de las partículas y prácticamente no se produce adhesión de las partículas al paladar o a los dientes. En particular, debe enfatizarse que la superficie de partícula blanda percibida como agradable en la cavidad oral es mecánicamente estable y no será quitada incluso por los movimientos de la lengua. En el intervalo de pH de la saliva de aproximadamente 5,0 a 7,0, la viscosidad del polímero formador de gel según b) (i) es preferiblemente la mayor posible. Sin embargo, a medida que desciende el pH, en especial a 3,5 o inferior, el polímero de la realización más preferida, en la que el polímero no formador de gel b) (ii) es soluble en el jugo gástrico, se disuelve a una velocidad creciente y la viscosidad del polímero formador de gel b) (i) también desciende. En el medio ácido del estómago, el exceso de adyuvantes formadores de CO2 ayuda al proceso de disolución del revestimiento de la invención, de forma que la liberación del ingrediente activo prácticamente no se inhibe. Esta es una ventaja especial del revestimiento de la invención porque, a pesar de la estabilidad y de la sensación agradable en la boca de las partículas y de la excelente resistencia a la saliva, puede liberar con facilidad el ingrediente activo cuando el valor de pH disminuye (a menos que se desee controlar la liberación del ingrediente activo desde el núcleo a través de una capa colocada bajo el revestimiento según la invención).

La velocidad de formación de una superficie de partícula blanda pero estable se controla en la invención mediante el comportamiento de hinchamiento, la velocidad de hinchamiento de los polímeros utilizados, la cantidad de carbonato/bicarbonato añadida, la proporción entre el polímero no formador de gel y el polímero formador de gel, y la cantidad de ácido disponible para la formación de CO2. Si el polímero formador de gel utilizado no es suficientemente ácido o si se desea acelerar la formación de dióxido de carbono, la formación de una superficie de partícula blanda puede ser fomentada mediante la adición de una pequeña cantidad de ácido, que provoca más formación de dióxido de carbono, junto con el exceso de bicarbonato/carbonato presente. Por así decirlo, las minúsculas burbujas de gas inflan la capa de polímero no formador de gel y de polímero formador de gel, y ayudan a la formación de una superficie de partícula blanda, pero mecánicamente estable, percibida como agradable en la boca. Puesto que la saliva en sí normalmente es neutra a ligeramente ácida, y puesto que los bicarbonatos/carbonatos también están presentes, no existe riesgo de que este polímero se disuelva en la boca cuando se emplea Eudragit E, que es soluble en ácidos. Las pequeñas cantidades de ácido preferiblemente reaccionan con el exceso de bicarbonatos/carbonatos y son neutralizadas en fracciones de segundo, formando CO2.

Cuando se emplea un polímero soluble en jugo gástrico, tal como Eudragit E, como componente b) (ii), la proporción entre el polímero b) (ii), el polímero b) (i), el compuesto liberador de CO2 y, opcionalmente, un compuesto ácido preferiblemente se ajusta de tal forma que una dispersión acuosa al 3% de dichos componentes tiene un valor de pH de 5,5, para evitar la disolución prematura en la boca. Por otra parte, en el caso de polímeros resistentes a la saliva no solubles en un medio ácido empleados como componente b) (ii), el valor de pH de una dispersión acuosa al 3% de dichos componentes se ajusta de tal forma que se logra un pH de preferiblemente al menos 4. La razón para este ajuste es, fundamentalmente, que estos polímeros solubles muestran una disminución marcada en la viscosidad a un valor de pH por debajo de 4 en una disolución acuosa.

En general, los polímeros no formadores de gel b) (ii) mencionados anteriormente se disuelven en un disolvente orgánico, tal como etanol, isopropanol, acetona o sus mezclas. Los polímeros formadores de gel b) (i), el compuesto liberador de CO2, opcionalmente los compuestos preferiblemente micronizados mencionados anteriormente, y otros adyuvantes típicos que se emplean para la preparación de revestimientos, tales como plastificantes y agentes antipegado, tales como talco, agentes colorantes, tales como pigmentos de óxido de hierro y dióxido de titanio, se suspenden en disoluciones del polímero no formador de gel b) (ii). Las suspensiones se pulverizan de una manera conocida, preferiblemente en un lecho fluido, sobre los núcleos fluidificados de ingrediente activo. El proceso de revestimiento se realiza con facilidad bajo condiciones muy conocidas para la entrada de la cantidad de aire, la temperatura de entrada del aire y la velocidad de pulverización.

Sin embargo, también es posible iniciar un movimiento fuerte de los núcleos de ingrediente activo que se van a revestir en un dispositivo adecuado, por ejemplo un esferonizador, y pulverizarlos con una disolución del polímero insoluble b) (ii). En cuanto todas las partículas se hayan humedecido de manera uniforme con la disolución, la mezcla de polvo micronizado del polímero soluble b) (i), los compuestos liberadores de CO2, los agentes antipegado, los pigmentos colorantes y, opcionalmente, el ácido micronizado se pegan sobre las partículas y se pulverizan con más disolución. Este proceso se repite hasta que toda la masa de polvos se haya aplicado. De esta manera, también es posible incorporar el polímero formador de gel b) (i) y los adyuvantes a la estructura del polímero no formador de gel b) (ii) con suficiente homogeneidad de modo que, después del secado y del contacto con la saliva, también se crea una superficie de partícula blanda y mecánicamente estable con rapidez en la boca.

Según la invención, los expertos en la técnica son capaces de controlar el grado de aumento en el volumen de partícula en la boca, la blandura percibida de la superficie de partícula, y la estabilidad mecánica de las superficies de partícula blandas de muchas formas diferentes. Si, por ejemplo, se desea una formación muy rápida de una superficie blanda, se aumentará la proporción entre el polímero no formador de gel b) (ii) y el polímero formador de gel b) (i) a favor del polímero formador de gel, y se emplea un polímero que forme un gel con rapidez e intensamente para este fin. Como alternativa o además, los expertos en la técnica también pueden aumentar la cantidad de compuestos formadores de CO2 y la cantidad de ácido en el revestimiento. Por otra parte, si se pretende que las partículas de un ingrediente activo particularmente amargo, algunas de las cuales pueden permanecer en la boca después de una hora, aún mantengan una superficie blanda que se perciba como agradable y que haga que se traguen con facilidad, se aumentará la cantidad de polímero no formador de gel b) (ii) frente al polímero formador de gel b) (i), no se utilizará un polímero ácido, o se reducirá la cantidad de ácido para formar CO2. Sin embargo, también se puede utilizar un polímero formador de gel b) (i) cuya característica sea una velocidad lenta de formación de gel. Sin embargo, para obtener una superficie de partícula que se forme con rapidez y que permanezca blanda durante un largo periodo de tiempo después de la ingestión de las partículas, los expertos en la técnica utilizarán una combinación de polímeros de formación de gel rápida y lenta como polímero formador de gel b) (i). En este caso, por ejemplo la combinación de Carbopol 971 P, que forma un gel con rapidez e intensamente, con un éter de celulosa que forma un gel con lentitud pero que es muy viscoso, a saber, metilhidroxipropilcelulosa KM 100 (Methocel KM 100), resulta adecuada para el polímero b) (i). En cualquier caso, resulta indeseable que se cree una superficie débilmente adherente, muy hinchada, de tipo gel o pegajosa, sobre las partículas porque podría quitarse por los movimientos de la lengua después de un tiempo de residencia corto en la cavidad oral y separarse completamente de las partículas, de forma que vuelve a emerger la superficie de partícula granulosa y arenosa percibida como desagradable.

Según la invención, también es posible, por ejemplo, incorporar bicarbonato de potasio micronizado y carbonato de calcio micronizado en el revestimiento según la invención. Tras la ingestión, el bicarbonato de potasio, con su alta solubilidad en agua, reaccionará inmediatamente con el polímero ácido y contribuirá al alisamiento deseado, mientras que el carbonato de calcio preferiblemente reaccionará con el ácido gástrico, mucho más ácido, después de que las partículas hayan sido tragadas y, por tanto, contribuirá a la liberación rápida del ingrediente activo mediante la destrucción rápida del revestimiento blando según la invención como resultado de la formación de CO2.

Según la invención, los expertos en la técnica pueden influir en el espesor, la velocidad de expansión, la blandura y la estabilidad mecánica del revestimiento según la invención que se percibe como agradable en la boca. La composición del revestimiento seleccionado también contribuye significativamente a su destrucción bajo la influencia del jugo gástrico y, por tanto, a una liberación más rápida del ingrediente activo.

En la invención, es posible proporcionar mezclas de partículas de ingrediente activo de liberación rápida y, por ejemplo, retrasada, con el revestimiento según la invención. Sin embargo, por regla general éstas son partículas que contienen el ingrediente activo que se va a liberar en el estómago tan rápido como sea posible después de la aplicación directa a la boca. Por tanto, es importante que, a pesar de una sensación óptima en la boca, el revestimiento según la invención no obstruya, sino que más bien estimule la liberación del ingrediente activo en el estómago. Esto no puede asegurarse con los revestimientos resistentes a la saliva conocidos, que contienen pequeñas cantidades de un polímero soluble en agua. En estas realizaciones conocidas, el polímero soluble en agua tiene la única función de influir en la liberación del ingrediente activo. Por regla general, la técnica anterior no utiliza prácticamente polímeros no formadores de gel, sino exclusivamente polímeros solubles en agua, tales como hidroxipropilmetilcelulosa que, en una disolución al 2%, tiene una viscosidad no mayor que 50, preferiblemente de 3 a 6 mPa·s. En ningún caso se logra o se pretende el alisamiento rápido de la superficie de una partícula mediante la formación de un revestimiento blando y mecánicamente estable que se perciba como agradable en la boca.

A menudo se utiliza etilcelulosa como polímero resistente a la saliva en la técnica anterior. Este es insoluble en el estómago, de forma que la liberación rápida del ingrediente activo se retrasa incluso si se incorpora un polímero soluble en agua a la etilcelulosa, a menos que se emplee una gran cantidad de polímero soluble en agua. Según la invención, el compuesto formador de CO2 que reacciona no sólo en la boca sino también en el estómago, asegura que el revestimiento según la invención se destruya en el estómago o que se hinche hasta tal punto que la liberación del ingrediente activo no se vea afectada. Si, por ejemplo, existe otra capa, por ejemplo una capa de retraso que controle la liberación del ingrediente activo, bajo el revestimiento según la invención, la liberación deseada del ingrediente activo según la capa de retraso prácticamente no se ve afectada como resultado de la rápida separación del revestimiento de la invención. Por ejemplo, esto también se aplica a partículas que tengan una capa entérica bajo el revestimiento según la invención.

La proporción entre los componentes de polímero no formador de gel b) (ii), polímero formador de gel b) (i), compuesto formador de CO2 y un ácido opcional se selecciona de modo adecuado de tal forma que el polímero formador de gel b) (i) expande la estructura de polímero del polímero no formador de gel b) (ii) con el apoyo de las microburbujas de CO2 en la boca del paciente, pero permanece dentro de la estructura del polímero. El polímero formador de gel no escapa del revestimiento hinchado resistente a la saliva y no provoca un efecto pegajoso sobre la superficie que pegue las partículas entre sí en la boca. Sin embargo, resulta sorprendente para los expertos en la técnica que sigue produciéndose un aumento de volumen de las partículas en 30% a los 30 segundos y que se genere una superficie blanda alisada, que es fácil de tragar y se percibe como agradable en la boca, y que es capaz de soportar la tensión mecánica en la boca durante más de 30 minutos. En agua (pH 7,0, 37 ºC), el aumento de volumen después de 4 minutos es al menos 50%, más preferiblemente aproximadamente 100%.

Por ejemplo, la composición farmacéutica según la invención puede introducirse directamente en la boca con un poco de agua. Sin embargo, preferiblemente la composición farmacéutica según la invención se mezcla con el componente formador de saliva y se embolsa en las denominadas “bolsa de tubo” (“Stick Pack”) y después se introduce directamente en la boca, preferiblemente en mitad de la lengua, desde las bolsas de tubo sin agua. Para lograr la mayor precisión de la dosificación, también es posible embolsar una o más partículas que contienen uno o más ingredientes activos por separado de la mezcla formadora de saliva en las bolsas de tubo. Existen dispositivos de dosificación especiales que son capaces de embolsar partículas que contiene el ingrediente activo por separado de la mezcla formadora de saliva en la misma bolsa de tubo de modo simultáneo. Sin embargo, las partículas revestidas que contienen el ingrediente activo y la mezcla formadora de saliva también pueden mezclarse o introducirse por separado en cápsulas de gelatina dura especiales o embolsarse, por ejemplo, en sobres que sean fáciles de abrir. Los contenidos entonces se vierten directamente en la lengua del paciente. Sin embargo, en general se prefieren especialmente las denominadas bolsas de tubo como envases principales, porque las bolsas de tubo fabricadas de láminas con refuerzo de aluminio son completamente herméticas y protegen perfectamente a los contenidos frente a la humedad. Además, los contenidos pueden colocarse en la boca con facilidad después de abrir la bolsa de tubo alargada, de sólo 1 a 2 cm de anchura. Sin embargo, el fármaco también puede consistir en una mezcla de partículas que contienen el ingrediente activo preparado según la invención y el componente formador de saliva que, por ejemplo, está enlatada o embotellada. La mezcla entonces se vierte en la boca con la ayuda de una cuchara dosificadora. Según la invención, también es posible envasar la composición farmacéutica según la invención y el compuesto formador de saliva por separado con la instrucción de administrarlos juntos.

Por último, las partículas de la invención también pueden verterse en un vaso de agua en el que se dispersan con facilidad y flotan como resultado de un aumento del volumen, de modo que las partículas flotantes pueden beberse con facilidad con el agua.

La invención se ilustra más a fondo mediante los siguientes ejemplos, que sólo pretenden ilustrar los principios de la invención. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden realizarse variaciones y modificaciones en las realizaciones sin cambiar los principios de la invención descrita en la presente. Por consiguiente, los ejemplos descritos en detalle a continuación no pretenden limitar de ninguna forma el alcance de la presente invención. EJEMPLOS Ejemplo 1 1a) Preparación de gránulos de guaifenesina

Guaifenesina: (1) 100,0 kg

Celulosa microcristalina: (2) 102,0 kg

Povidona K25: (3) 8,0 kg

Los tres componentes (1) a (3) se mezclan en un dispositivo de mezclado en húmedo adecuado y se humidifican con 30 kg de agua. La masa trabajable resultante se extrusiona y se redondea para formar gránulos con un tamaño de grano que varía de 0,4 a 1,6 mm en un esferonizador. 1b) Preparación de gránulos de guaifenesina resistentes a la saliva

Después de secar, se proporcionan partículas con la siguiente capa de revestimiento:

Eudragit E: (1) 12,1 kg

Citrato de trietilo: (2) 1,0 kg

Talco: (3) 22,1 kg

Estearato de magnesio: (4) 1,4 kg

Etanol: (5) 101,0 kg

Agua: (6) 8,0 kg

Se disuelven (1) y (2) y se suspenden (3) y (4) en una mezcla de (5) y (6). La

10 suspensión se pulveriza de una manera conocida sobre las partículas que contienen 210 kg de guaifenesina del ejemplo 1a) (= 246,6 kg de gránulos de guaifenesina, resistente a la saliva). 1c) Preparación de gránulos de guaifenesina con un revestimiento según la invención

Eudragit E: (1) 9,0 kg

Carbopol 971P: (2) 7,2 kg

Talco: (3) 3,7 kg

Ácido esteárico: (4) 1,8 kg

Bicarbonato de sodio: (5) 7,2 kg

Etanol: (6) 116,0 kg

15 Se disuelven (1) y (4) y se suspenden (2), (3) y (4) en etanol. La suspensión se pulveriza sobre los 246,6 kg de gránulos de guaifenesina resistente a la saliva del ejemplo 1b) de una manera conocida en un lecho fluido. Después de secar se obtienen 275,5 kg de gránulos de guaifenesina según la invención (10,5% de revestimiento según la invención). 1d) Las partículas de la invención preparadas en 1c) tienen una capa blanda que se

20 percibe como agradable en la boca pero que sigue siendo mecánicamente estable. Esta estabilidad se sigue conservando después de 30 minutos y soporta la tensión mecánica por el frotamiento con la lengua. El alisamiento de la superficie de la partícula, que se realiza con una rapidez sorprendente a ojos de los expertos en la técnica, se demuestra en el siguiente experimento.

Una cierta cantidad de partículas preparadas en el ejemplo 1c) se vierte en una probeta de 250 ml llena de agua a aproximadamente 37 ºC, y se determina el volumen de las partículas sedimentadas en 5 segundos. Después de ciertos intervalos, se determina el aumento de volumen que resulta de la expansión y el alisamiento de la superficie de la partícula.

Volumen de las partículas en agua, 37 ºC

Comienzo: 0,5 min 1 min 2 min 3 min 4 min 5 min

70 ml: 93 ml 100 ml 116 ml 128 ml 136 ml 142 ml

72 ml: 98 ml 104 ml 118 ml 132 ml 140 ml 144 ml

68 ml: 96 ml 106 ml 120 ml 134 ml 142 ml 142 ml

75 ml: 88 ml 108 ml 116 ml 138 ml 146 ml 156 ml

70 ml: 92 ml 104 ml 112 ml 140 ml 145 ml 148 ml

Valores medios

71 ml: 93 ml 104 ml 116 ml 134 ml 142 ml 147 ml

Si el experimento se repite con las partículas del ejemplo 1b) no revestidas según la 10 invención, el volumen de las partículas aumentará desde 70 ml iniciales a sólo 72 ml después de 4 minutos.

Resulta inesperado para los expertos en la técnica que, después de una media de sólo

30 segundos, se produzca un aumento de volumen de más del 30% como resultado de la

expansión y el alisamiento de las superficies de partícula, y que el volumen de las partículas

15 aumente en 100% después de sólo 3 a 4 minutos. Observando el aumento de volumen de las partículas al microscopio, aparecen superficies de partícula lisas e uniformes a partir de las cuales escapan burbujas de gas individuales de aproximadamente 50 µm. Las partículas no se perciben como cuerpos extraños en la boca, porque las superficies son lisas, blandas y dúctiles, pero siguen siendo tan mecánicamente estables que las superficies alisadas no

20 pueden ser retiradas por el movimiento de la lengua ni presionando contra el paladar. Incluso las partículas que puedan haberse deslizado entre los dientes por accidente y que vuelven a emerger a la cavidad oral después de 30 minutos siguen teniendo la sensación agradable en la boca.

Las partículas de la invención, por tanto, se expanden en agua a 37 ºC en 30 segundos 25 hasta un volumen aumentado en 30%, y forman una superficie de gránulos blanda y lisa. Los gránulos se dispersan individualmente y no se pegan entre sí. Tienen tendencia a flotar. Si las

partículas se retiran del agua después de 5 minutos, el revestimiento según la invención no puede ser destruido por una ligera presión con una espátula. La capa externa blanda y lisa puede retirarse del núcleo de ingrediente activo interno duro sólo mediante una significativa tensión mecánica, tal como un frotamiento entre el dedo índice y pulgar.

5 Si las partículas se introducen en la boca, la lengua sentirá un superficie lisa, suave y uniforme sin sensación granulosa o arenosa después de 30 segundos como mucho. Estas últimas sensaciones surgen inmediatamente cuando se colocan en la boca los gránulos de guaifenesina resistente a la saliva 1b) sin el revestimiento según la invención. Incluso después de 30 minutos, las partículas 1c) según la invención siguen teniendo una superficie estable,

10 blanda y continua que se percibe como muy agradable, pero que sigue siendo estable cuando se toca con la lengua. 1e) Se realizó un ensayo de disolución en jugo gástrico artificial, según la U.S. Pharmacopoeia, procedimiento de la pala, 50 rpm. El resultado se muestra en la figura 1, que ofrece los valores de liberación de gránulos de guaifenesina 1a), gránulos 1b) no revestidos

15 según la invención, y gránulos 1c) según la invención. A pesar del revestimiento adicional, la liberación del ingrediente activo desde las partículas de guaifenesina 1c) según la invención sorprendentemente no se reduce frente a las partículas resistentes a la saliva 1b). Como resultado del aumento de volumen de las partículas 1c), éstas empiezan a flotar, de modo que se mueven por el medio de disolución con más

20 intensidad y, por tanto, muestran sorprendentemente una liberación más rápida del ingrediente activo frente a 1b). Tal como se deseaba, la liberación de guaifenesina en el agua es muy baja. Incluso después de un tiempo de residencia en agua de 5 minutos, sólo se libera 1% del ingrediente activo.

25 Ejemplo 2 Los siguientes componentes de la invención que estimulan la salivación:

Sorbitol, 0,1-1,0 mm: (1) 558,0 kg

Carboximetilcelulosa de sodio: (2) 10,0 kg

Aspartamo: (3) 2,0 kg

Aroma de tutti-frutti (650916, Symrise): (4) 7,0 kg

Aroma de plátano (214746, Symrise): (5) 2,0 kg

Estearato de magnesio: (6) 3,0 kg

se tamizan a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan durante 15 minutos. La cantidad de saliva formada tras la ingestión de 582 mg de la masa estimulante de la salivación según el ejemplo 2 se ensayó en 10 personas. A los 30 segundos después de la

5 ingestión se habían formado 2,3 ml de saliva (intervalo de 1,8 a 3,2 ml). Esto es completamente suficiente para tragar la cantidad de 278 mg de partículas de guaifenesina 1c) según la invención. Ejemplo 3 Embolsado en bolsas de tubo

10 Se mezclan 275,5 kg de los gránulos de guaifenesina 1c) con 1 kg de estearato de magnesio y 1,5 kg de talco. Mediante una deslizadora dosificadora de dos cámaras en una máquina de embolsar, se embolsan 278 mg de esta mezcla en una bolsa de tubo con 582 mg del componente estimulante de la salivación según el ejemplo 2, y se sella. El peso neto es de 860 mg y contiene 100 mg de guaifenesina. La proporción de gránulos de guaifenesina según

15 la invención a mezcla estimulante de la salivación es 1:2,1. Ejemplo 4

Siguiendo exactamente el ejemplo 1a) y 1b), se preparan 171 kg de gránulos de guaifenesina resistentes a la saliva que contienen 50 kg de guaifenesina. Ejemplo 5

20 Se preparan gránulos de guaifenesina con un revestimiento según la invención.

Gránulos de guaifenesina (según el ejemplo 4): (1) 171 kg

Eudragit E: (2) 5,9 kg

Carbopol 971 P: (3) 4,7 kg

Talco: (4) 2,5 kg

Ácido esteárico: (5) 1,2 kg

Bicarbonato de sodio: (6) 4,7 kg

Etanol: (7) 75,0 kg

Siguiente exactamente el ejemplo 1c), se prepara una dispersión a partir de los componentes y se pulveriza sobre los gránulos de guaifenesina resistentes a la saliva del

25 ejemplo 4 = 190 kg de gránulos según la invención (10,6% del revestimiento según la invención). Se mezclan con 1 kg de estearato de magnesio y 1 kg de talco. Ejemplo 6

28 Mezcla estimulante de la salivación según la invención

Sorbitol, 0,1-1,0 mm: (1) 276,0 kg

Carboximetilcelulosa de sodio: (2) 5,0 kg

Aroma de uva (208275, Symrise): (3) 3,0 kg

Aroma de frambuesa (652742, Symrise): (4) 1,0 kg

Aspartamo: (5) 1,0 kg

Estearato de magnesio: (6) 3,0 kg

Según los ejemplos 2 y 3, 192 mg de los gránulos según la invención del ejemplo 5 se

5 embolsan en una bolsa de tubo junto con 289 mg de la mezcla estimulante de la salivación del ejemplo 6. El peso neto es de 481 mg y contiene 50 mg de guaifenesina. La proporción de gránulos de guaifenesina según la invención a mezcla estimulante de la salivación es 1:1,5.

En los 30 segundos posteriores a la ingestión oral se forman aproximadamente 1,5 ml de saliva en la boca, lo cual es completamente suficiente para tragar 192 mg de gránulos de

10 guaifenesina según la invención. Ejemplo 7 7a) Partículas de cafeína con una capa resistente a la saliva

Se revisten partículas de cafeína compactadas de un tamaño medio de partícula de 0,3 mm con un revestimiento de Eudragit exactamente como en el ejemplo 1b). El peso del 15 revestimiento es 10,8%. 7b) Preparación de partículas de cafeína que tienen un revestimiento según la invención

Partículas de cafeína 7a): (1) 4000 g

Eudragit E: (2) 300 g

Carbopol 971 P: (3) 240 g

Talco: (4) 125 g

Ácido esteárico: (5) 60 g

Bicarbonato de sodio: (6) 240 g

Etanol: (7) 3800 g

Se prepara una suspensión según el ejemplo 1c) y se pulveriza de una manera 20 conocida en un lecho fluido. Después de secar se obtienen 4.965 g de partículas de cafeína según la invención (19,4% del revestimiento de la invención).

El volumen de las partículas en agua a 37 ºC se expande en 35% a los 30 segundos. Después de tan solo tres minutos se logra la expansión final del 85%. Si estas partículas se introducen en la boca puede percibirse una superficie agradable, lisa, blanda pero mecánicamente estable en 15 segundos tocándolas con la lengua o presionándolas contra el

5 paladar. Estas partículas no se perciben como cuerpos extraños en la boca y pueden tragarse con mucha facilidad. Las partículas individuales que quedan en la boca no saben amargas y muestran una superficie blanda y continua cuando se tocan con la lengua o el paladar.

En el ensayo de disolución descrito en el ejemplo 1e), se obtiene una liberación de cafeína de más del 90% después de 15 minutos en jugo gástrico artificial. Las partículas 10 muestran una marcada tendencia a flotar debido al aumento de volumen de las partículas. 7c) Componente estimulante de la salivación según la invención

Sorbitol, 0,1-1,0 mm: (1) 14,0 kg

Carboximetilcelulosa de sodio: (2) 0,3 kg

Sucralosa: (3) 0,06 kg

Aroma de capuccino (142618, Symrise): (4) 0,1 kg

Estearato de magnesio: (5) 0,15 kg

Talco: (6) 0,15 kg

Se tamiza a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm y se mezcla 15 durante 15 minutos. 7d) Embolsado en bolsas de tubo

Se mezclan 4.965 g de las partículas de cafeína 7b) según la invención con 50 g de estearato de magnesio y 50 g de talco. Mediante una deslizadora dosificadora de dos cámaras en una máquina de embolsar, se embolsan 284 mg de esta mezcla en una bolsa de tubo, junto

20 con 828 mg del componente estimulante de la salivación 7d) en una única operación y se sella. El peso neto total es de 1.112 mg y contiene 200 mg de cafeína. La proporción de partículas de cafeína según la invención a mezcla estimulante de la salivación es 1:2,9. Ejemplo 8 8a) Preparación de gránulos de guaifenesina/dextrometorfano

25

Guaifenesina: (1) 100,0 kg

Dextrometorfano: (2) 5,0 kg

Celulosa microcristalina: (3) 100,0 kg

Polietilenglicol 6000: (4) 10,0 kg

Povidona K 25: (5) 8,0 kg

Los cuatro componentes (1 a 4) se mezclan en un dispositivo de mezclado en húmedo adecuado y se humidifican con 23 kg de agua. La masa resultante se extrusiona y se redondea en un esferonizador para producir gránulos con un intervalo de tamaño de grano de 0,6 a 1,6

5 mm. 8b) Preparación de gránulos de guaifenesina/dextrometorfano resistentes a la saliva Después de secar, se proporcionan 223 kg de 8a) con el siguiente revestimiento:

Eudragit E: (1) 10,4 kg

Citrato de trietilo: (2) 0,5 kg

Talco: (3) 6,0 kg

Estearato de magnesio: (4) 1,2 kg

Etanol: (5) 75,0 kg

Agua: (6) 5,0 kg

10 Según el ejemplo 1b), la suspensión se pulveriza de una manera conocida sobre 223 kg de partículas de guaifenesina/dextrometorfano = 241,1 kg de gránulos de guaifenesina/dextrometorfano resistentes a la saliva. 8c) Preparación de gránulos de guaifenesina/dextrometorfano con un revestimiento según la invención

15

Eudragit E: (1) 10,0 kg

Carbopol 971 P: (2) 11,0 kg

Talco: (3) 3,0 kg

Ácido esteárico: (4) 1,5 kg

Bicarbonato de sodio: (5) 10,0 kg

Etanol: (6) 106,0 kg

Según el ejemplo 1d), la suspensión preparada se pulveriza de una manera conocida

sobre 241,1 kg de gránulos de guaifenesina/dextrometorfano resistentes a la saliva en un

aparato de lecho fluido. Después de secar se obtienen 276,6 kg de gránulos según la

20 invención (12,8% del revestimiento según la invención). Los gránulos según la invención se expanden en agua a 37 ºC en 30 segundos, con un aumento de volumen del 39%, y forman una superficie de gránulos blanda y lisa. Los gránulos se dispersan de modo individual y no se aglutinan. Después de tan sólo 5 segundos se percibe una superficie lisa, blanda, mecánicamente estable en la boca, que no puede ser destruida tocando con la lengua o comprimiendo contra el paladar. Las partículas no se perciben como cuerpos extraños en la boca y pueden tragarse con facilidad. 8d) Componente estimulante de la salivación según la invención

Sorbitol, 0,1-1,0 mm: (1) 558,0 kg

Carboximetilcelulosa de sodio: (2) 10,0 kg

Aspartamo: (3) 2,0 kg

Aroma de tutti-frutti (650916, Symrise): (4) 7,0 kg

Aroma de plátano (214746, Symrise): (5) 2,0 kg

Estearato de magnesio: (6) 3,0 kg

Se tamiza a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm y se mezcla durante 15 minutos. 10 8e) Embolsado en bolsas de tubo

Se mezclan 276,6 kg de los gránulos de guaifenesina/dextrometorfano 8c) con 1 kg de estearato de magnesio y 1,4 kg de talco. Mediante una deslizadora dosificadora de dos cámaras en una máquina de embolsar, se embolsan 279 mg de esta mezcla en una bolsa de tubo, junto con 582 mg del componente estimulante de la salivación según el ejemplo 3 en una

15 única operación y se sella. El peso neto total es de 861 mg y contiene 100 mg de guaifenesina y 5 mg de dextrometorfano. La proporción de guaifenesina según la invención a mezcla estimulante de la salivación es 1:2,1.

De la misma forma, se embolsan 139,5 mg de gránulos junto con 291 mg de componente estimulante de la salivación en una única operación. El peso neto total es de 20 430,5 mg y contiene 50 mg de guaifenesina y 2,5 mg de dextrometorfano.

8f) En el ensayo de disolución según la Pharmacopoeia, procedimiento de la pala, 50

rpm, en jugo gástrico artificial, más del 90% de la guaifenesina y del dextrometorfano se libera

en 20 minutos. Los gránulos muestran una marcada tendencia a flotar.

Ejemplo 9

25 9a) Preparación de gránulos de guaifenesina/fenilefrina

Guaifenesina: (1) 100,0 kg

Fenilefrina: (2) 5,0 kg

Celulosa microcristalina: (3) 100,0 kg

Polietilenglicol 6000: (4) 10,0 kg

Povidona K 25: (5) 8,0 kg

Los cuatro componentes (1 a 4) se mezclan en un dispositivo de mezclado en húmedo

adecuado y se humidifican con 23 kg de agua. La masa trabajable resultante se extrusiona y

se redondea para producir gránulos con un tamaño de grano en el intervalo de 0,6 a 1,6 mm.

9b) Preparación de gránulos de guaifenesina/fenilefrina resistentes a la saliva

Después de secar se proporcionan 223 kg de 9a) con el siguiente revestimiento:

Eudragit E: (1) 10,4 kg

Citrato de trietilo: (2) 0,5 kg

Talco: (3) 6,0 kg

Estearato de magnesio: (4) 1,2 kg

Etanol: (5) 75,0 kg

Agua: (6) 5,0 kg

Según el ejemplo 1b), la suspensión se pulveriza de una manera conocida sobre 223 kg

10 de partículas de guaifenesina/fenilefrina = 241,1 kg de gránulos de guaifenesina/fenilefrina resistentes a la saliva. 9c) Preparación de gránulos de guaifenesina/fenilefrina con un revestimiento según la invención

Eudragit E: (1) 10,0 kg

Carbopol 971 P: (2) 11,0 kg

Talco: (3) 3,0 kg

Ácido esteárico: (4) 1,5 kg

Bicarbonato de sodio: (5) 10,0 kg

Etanol: (6) 106,0 kg

15

Según el ejemplo 1d), la suspensión preparada se pulveriza de una manera conocida sobre 241,1 kg de gránulos de guaifenesina/fenilefrina resistentes a la saliva 9b) en un aparato de lecho fluido. Después de secar se obtienen 276,6 kg de gránulos según la invención (12,8% del revestimiento según la invención). Los gránulos según la invención se expanden en 36% en 20 volumen en agua a 37 ºC en 30 segundos, formando una superficie de gránulos blanda y lisa. Los gránulos se dispersan de modo individual y no se aglutinan. Después de tan sólo 5

segundos se percibe una superficie lisa, blanda, mecánicamente estable en la boca, que no puede ser destruida tocando con la lengua o presionando contra el paladar. Las partículas no se perciben como cuerpos extraños en la boca y pueden tragarse con facilidad. 9d) Componente estimulante de la salivación según la invención

Sorbitol, 0,1-1,0 mm: (1) 558,0 kg

Carboximetilcelulosa de sodio: (2) 10,0 kg

Aspartamo: (3) 2,0 kg

Aroma de tutti-frutti (650916, Symrise): (4) 7,0 kg

Aroma de plátano (214746, Symrise): (5) 2,0 kg

Estearato de magnesio: (6) 3,0 kg

Se tamiza a través de un tamiz con una anchura de malla de 1,5 mm y se mezcla durante 15 minutos. 9e) Embolsado en bolsas de tubo

10 Se mezclan 276,6 kg de los gránulos de guaifenesina/fenilefrina 9c) con 1 kg de estearato de magnesio y 1,4 kg de talco. Mediante una deslizadora dosificadora de dos cámaras en una máquina de embolsar, se embolsan 279 mg de esta mezcla en una bolsa de tubo, junto con 582 mg del componente estimulante de la salivación según el ejemplo 3 en una única operación, tal como en el ejemplo 3, y se sella. El peso neto total es de 861 mg y

15 contiene 100 mg de guaifenesina y 5 mg de fenilefrina. La proporción de gránulos de guaifenesina/fenilefrina según la invención a mezcla estimulante de la salivación es 1:2,1.

De la misma forma, se embolsan 139,5 mg de gránulos junto con 291 mg de componente estimulante de la salivación en una única operación. El peso neto total es de 430,5 mg y contiene 50 mg de guaifenesina y 2,5 mg de fenilefrina.

20 9f) En el ensayo de disolución según la Pharmacopoeia, procedimiento de la pala, 50 rpm, en jugo gástrico artificial, más del 90% de la guaifenesina y del dextrometofano se libera en 20 minutos. Los gránulos muestran una marcada tendencia a flotar. Ejemplo 10 10a) Gránulos de prednisolona fosfato de sodio

25

Prednisolona fosfato de sodio: (1) 125 g

Povidona K 25: (2) 100 g

Eudragit E: (3) 500 g

Talco: (4) 100 g

Polietilenglicol 6000: (5) 100 g

Etanol: (6) 4500 g

Agua: (7) 900 g

Se disuelven los componentes (1), (2), (3) y (5) y se suspende el componente (4) en una mezcla de (6) y (7). La suspensión se pulveriza sobre 5000 g de partículas inertes que tienen un tamaño de partícula de 0,5 a 0,8 mm en un lecho fluido = 5,925 g de gránulos de prednisolona fosfato de sodio. 10b) Gránulos de prednisolona fosfato de sodio con un revestimiento según la invención

Eudragit E: (1) 300 g

Carbopol 971 P: (2) 200 g

Talco: (3) 140 g

Ácido esteárico: (4) 50 g

Bicarbonato de sodio: (5) 180 g

Carbonato de calcio: (6) 90 g

Etanol: (7) 3000 g

Se disuelven (1) y (4) y se suspenden los componentes (2), (3), (5) y (6) en etanol. Esta

10 suspensión se pulveriza de una manera conocida sobre 5.925 g de gránulos de prednisolona fosfato de sodio a) en un aparato de lecho fluido. Después de secar se obtienen 6.885 g de gránulos de prednisolona según la invención (13,9% de revestimiento según la invención). 10c) Componente estimulante de la salivación

Manitol, secado por pulverización, 0,05 a 0,4 mm: (1) 28000 g

Sorbitol, 0,1 a 1,0 mm: (2) 11000 g

Carboximetilcelulosa de sodio: (3) 700 g

Sucralosa: (4) 700 g

Aroma de uva (208275, Symrise): (5) 500 g

Aroma de frambuesa (652742, Symrise): (6) 500 g

Estearato de magnesio: (7) 600 g

10d) Según los ejemplos 2 y 3, 139 mg (2,5 g de prednisolona fosfato de sodio) y 278 mg (5 mg de prednisolona fosfato de sodio), respectivamente, de las partículas del ejemplo

10b) se embolsan en una bolsa de tubo con 848 mg de la mezcla estimulante de la salivación del ejemplo 10c). El peso neto es de 987 mg y 1.126 mg, respectivamente. La proporción de gránulos de prednisolona según la invención a mezcla estimulante de la salivación es 1:6,1 (2,5 mg de prednisolona sodio por bolsa de tubo) o 1:3,05 (5 mg de prednisolona fosfato de sodio 5 por bolsa de tubo), respectivamente. Si el contenido de una bolsa de tubo se vierte en la lengua se forma una media de 2,4 ml de saliva en un minuto. La viscosidad de la saliva aumenta mediante la adición de carboximetilcelulosa de sodio. Las partículas según la invención se suspenden en la saliva. La superficie de las partículas se percibe blanda y lisa cuando se toca con la lengua; la superficie según la invención no puede retirarse mediante

10 movimientos de la lengua o presionando contra el paladar. Prácticamente todas las partículas según la invención pueden tragarse con facilidad junto con la saliva formada. Ejemplo 11 11a) Partículas de paracetamol resistentes a la saliva

Cristales de paracetamol, 0,05 a 0,4 mm: (1) 85,0 kg

Eudragit E: (2) 10,0 kg

Talco: (3) 2,0 kg

Ácido esteárico: (4) 2,0 kg

Laurilsulfato de sodio: (5) 1,0 kg

Agua: (6) 60,0 kg

15 En un aparato de lecho fluido se revisten cristales de paracetamol con una suspensión acuosa de Eudragit E que tiene una composición según 11a) de una manera conocida, y se secan. Se obtienen 100,0 kg de partículas de paracetamol resistentes a la saliva. Éstas se cubren con el revestimiento 11b) según la invención.

20 11b) Partículas de paracetamol con un revestimiento según la invención

Eudragit E: (1) 5,9 kg

Carbopol 971 P: (2) 5,0 kg

Talco: (3) 2,5 kg

Ácido esteárico: (4) 1,0 kg

Bicarbonato de sodio: (5) 2,5 kg

Etanol: (6) 50,0 kg

36

5: Después de secar, se obtienen 116,9 kg de partículas revestimiento según la invención. Las partículas se mezclan con magnesio. El contenido en ingrediente activo es 72,0%. 11c) Mezcla estimulante de la salivación de paracetamol con el 1,1 kg de estearato de

Sorbitol, 0,1 a 1,0 mm: (1) 100,0 kg

Carboximetilcelulosa de sodio: (2) 2,5 kg

Aroma de capuccino (142618, Symrise): (3) 1,5 kg

Aroma estimulante de la salivación (Optaflow, 150226, Symrise): (4) 0,9 kg

Sucralosa: (5) 0,5 kg

Estearato de magnesio: (6) 1,5 kg

11d) Se mezclan cantidades de partículas de paracetamol revestidas según la invención que se corresponden con 250, 500 ó 1000 mg de paracetamol, con el componente estimulante de la salivación como se muestra en la siguiente tabla, y se embolsan en bolsas de

10 tubo. En el caso de bolsas de tubo con 1.000 mg de paracetamol, la proporción de aroma estimulante de la salivación (Optaflow) según la composición 11c) aumenta de 0,9 kg a 1,8 kg.

Paracetamol: Partículas de paracetamol según la invención A Componente estimulante de la salivación B Proporción A:B

250 mg: 347 mg 300 1,16:1

500 mg: 694 mg 500 1,39:1

1000 mg: 1.388 mg 600 2,3:1

Si los contenidos de una bolsa de tubo se vierten en la lengua, el componente

15 estimulante de la salivación se disuelve en aproximadamente 30 segundos. En 30 segundos, los cristales de paracetamol, que originariamente eran arenosos y con bordes ásperos, forman una superficie agradable, blanda pero mecánicamente estable con el revestimiento según la invención. Las partículas pueden tragarse con facilidad con la saliva formada. Ejemplo 12

20 12a) Partículas de ácido acetilsalicílico con un revestimiento según la invención

Partículas de ácido acetilsalicílico, 0,05 a 0,4 mm: (1) 100,0 kg

Eudragit E: (2) 6,0 kg

Carbopol 971: (3) 4,5 kg

Ácido esteárico: (4) 1,5 kg

Bicarbonato de sodio: (5) 2,0 kg

Citrato de monosodio, tamaño medio de grano 25 µm: (6) 1,0 kg

Etanol: (7) 85,0 kg

De una manera conocida, se prepara una suspensión etanólica de Eudragit E a partir de los componentes que se pulverizan sobre partículas de ácido acetilsalicílico en un aparato de lecho fluido. Se aplican 15 kg del revestimiento según la invención sobre 100 kg de las

5 partículas de ácido acetilsalicílico. Las partículas según la invención se secan con cuidado. El contenido en ingrediente activo de las partículas es 87%. 12b) Bolsas de tubo de ácido acetilsalicílico/paracetamol/cafeína 250/250/62,5 mg

De una manera conocida, una mezcla preparada de 287,4 mg de partículas de ácido acetilsalicílico según el ejemplo 12a), 347 mg de partículas de paracetamol según el ejemplo 10 11b), 87 mg de partículas de cafeína según el ejemplo 7b), y 400 mg del componente estimulante de la salivación del ejemplo 11c) se embolsan en una bolsa de tubo. La combinación de analgésicos se vierte directamente en la lengua desde la bolsa de tubo y puede tragarse con facilidad junto con la saliva formada después de 30 segundos. Todas las partículas tienen una superficie de partícula blanda percibida como agradable en la boca, y

15 pueden tragarse con facilidad sin agua. Para el tratamiento de la migraña, se preparan de la misma manera envases que contienen 500 mg de ácido acetilsalicílico, 500 mg de paracetamol y 130 mg de cafeína con el revestimiento según la invención. El componente estimulante de la salivación 11c) se incluye a 500 mg. Sin embargo, para aumentar la salivación, contiene el doble de cantidad de aroma

20 estimulante de la salivación (Optaflow, Symrise).

Claims

REIVINDICACIONES 1.-Una composición farmacéutica para la administración oral, que comprende al menos una partícula que contiene un ingrediente activo, comprendiendo dicha al menos una partícula: a) un núcleo que contiene el ingrediente activo de la partícula y, opcionalmente, adyuvantes adecuados, y

b) una o más capas de revestimiento aplicadas al núcleo, de forma que una única capa de revestimiento, cuando sólo está presente una capa de revestimiento, o la capa de revestimiento más externa, cuando está presente más de una capa de revestimiento, contiene:

(i)

al menos un polímero capaz de formar un gel con agua,

(ii)

al menos un polímero que no es capaz de formar un gel con agua,

(iii) al menos un compuesto capaz de liberar dióxido de carbono, y

(iv) opcionalmente, otros adyuvantes.
2.-La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el polímero capaz de formar un gel con agua indicado en b) (i) tiene una viscosidad de al menos 5000 mPa·s en una disolución o dispersión acuosa al 2% a un pH de 7,0, en la que la viscosidad se mide como se indica a continuación:

a) si la determinación de la viscosidad del polímero se describe en Ph. Eur., 5ª edición, trabajo clásico, 2005, la viscosidad del polímero se determina como se establece en ello, pero en una dispersión o disolución al 2% a un valor de pH de 7,0;

b) si a) anterior no es aplicable, la viscosidad se mide como se indica a continuación:

-una cantidad correspondiente a 2,00 g de la sustancia secada se suspende en 50 g de agua con agitación;

-la suspensión se diluye con agua y, para ajustar el valor de pH a 7,0, opcionalmente con NaOH o HCl hasta 100 g, y se agita hasta que la sustancia se dispersa o se disuelve completamente;

-la viscosidad se determina a 25 ºC con la ayuda de un viscosímetro de rotación y un gradiente de cizallamiento de 100 seg-1 para sustancias con una viscosidad esperada no mayor que 100 mPa·s, un gradiente de cizallamiento de 10 seg-1 para sustancias con una viscosidad esperada entre 100 y 20.000 mPa·s, y un gradiente de cizallamiento de 1 seg-1 para sustancias con una viscosidad esperada mayor que 20.000 mPa·s;

c) si la viscosidad no puede determinarse mediante b), se emplea el siguiente procedimiento:

-en un vaso de precipitado de 500 ml se añaden 6,0 g de la sustancia a 250 ml de una disolución de cloruro de potasio (12 g/l) con agitación en un agitador propulsor ligeramente inclinado que se hace funcionar a una velocidad de rotación de 800 rpm a lo largo de 45 a 90 seg y, si es necesario, se ajusta el valor de pH a 7,0 con NaOH o con HCl;

-cuando se añaden las sustancias no debe quedar ningún agregado;

-los residuos que se adhieren a las paredes del vaso de precipitado se enjuagan con más agua, de manera que se produce un peso de 300 g;

-la composición se agita a una temperatura de 25 ºC con una velocidad de rotación de 800 rpm durante 2 horas;

-la viscosidad entonces debe determinarse en 15 min, utilizando un viscosímetro rotacional que funcione a 60 rpm;

-este viscosímetro está equipado con un huso rotacional que tiene un diámetro de 12,7 mm y una altura de 1,6 mm;

-dicho huso rotacional está montado sobre un eje que tiene un diámetro de 3,2 mm;

-el espacio entre la parte superior del cilindro hasta la parte inferior del eje es de 25,4 mm, y la profundidad de inmersión es de 50,0 mm.
3.-La composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polímero que no es capaz de formar un gel con agua indicado en b) (ii) tiene una viscosidad no mayor que 50 mPa·s en una dispersión acuosa al 2% a un pH de 7,0, en la que la viscosidad se mide como en la reivindicación 2.
4.-La composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polímero que no es capaz de formar un gel con agua indicado en b) (ii) es soluble en jugo gástrico.
5.-La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el polímero que no es capaz de formar un gel con agua indicado en b) (ii) es un copolímero de carácter catiónico basado en metacrilato de dimetilaminometilo y ésteres de ácido metacrílico neutros.
6.-La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el polímero capaz de formar un gel con agua indicado en b) (i) es un poli(ácido acrílico) reticulado o un poliacrilato reticulado.
7.-La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el polímero capaz de formar un gel con agua indicado en b) (i) es un carbómero.
8.-La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el compuesto capaz de liberar dióxido de carbono indicado en b) (iii) es (a) un compuesto de fórmula MHn(CO3), en la que M es un ion de metal alcalino o alcalinotérreo, y n = 0 ó 1, siendo n = 0 cuando M es un ion de metal alcalinotérreo, o b) glicincarbonato de sodio.
9.-La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que al menos uno de los polímeros indicados en b) (i) y b) (ii) es un polímero ácido.
10.-La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en

la que la única capa de revestimiento o la capa de revestimiento más externa contiene además un ácido.
11.-La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido adípico, bicitrato de monosodio, tartrato de monosodio, fosfato de monosodio y sus mezclas.
12.-La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste en guaifenesina, dextrometorfano o sus sales farmacéuticamente aceptables, una mezcla de guaifenesina y dextrometorfano o sus sales farmacéuticamente aceptables, y una mezcla de guaifenesina y fenilefrina o sus sales farmacéuticamente aceptables.
13.-La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la proporción entre los polímeros indicados en b) (ii) y b) (i) varía de 10:1 a 1:5.
14.-La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la proporción entre el polímero indicado en b) (i) y el compuesto liberador de dióxido de carbono indicado en b) (iii) varía de 10:1 a 1:5.
15.-Un medicamento que comprende una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y al menos un compuesto que estimula la salivacion que no sea un componente de la composición farmacéutica.
16.-El medicamento según la reivindicación 15, en el que el compuesto que estimula la salivación se selecciona del grupo que consiste en sacarosa, glucosa, maltodextrina, sorbitol, manitol, xilitol, maltitol, malbitol, inulina, isomalta y sus mezclas.
17.-El medicamento según la reivindicación 15 ó 16, en el que la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 está presente mezclado con el compuesto que estimula la salivación.
18.-Un envase de medicamento que comprende una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, opcionalmente al menos un compuesto que estimula la salivación, y una instrucción para administrar la composición farmacéutica y el compuesto que estimula la salivación juntos.
19.-El uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para preparar un medicamento para la administración oral directa a la boca de un paciente, en el que el medicamento está adaptado para ser administrado sin poner en contacto primero el medicamento con un líquido.
20.-El uso según la reivindicación 19, en el que la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 está prevista para la administración simultánea con al menos un compuesto que estimula la salivación.
21.-El uso de una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para preparar un medicamento en forma de una dispersión acuosa adecuada para beber.