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WO2005011637A1 - 用時分散型製剤 - Google Patents

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WO2005011637A1
WO2005011637A1 PCT/JP2004/011515 JP2004011515W WO2005011637A1 WO 2005011637 A1 WO2005011637 A1 WO 2005011637A1 JP 2004011515 W JP2004011515 W JP 2004011515W WO 2005011637 A1 WO2005011637 A1 WO 2005011637A1
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WO
WIPO (PCT)
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granules
time
dispersed
water
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/011515
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koji Ukai
Yasuyuki Asai
Yoshiteru Kato
Takayuki Ohwaki
Shigeru Aoki
Yasuhiro Zaima
Takehiro Yamaguchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to JP2005512619A priority patent/JPWO2005011637A1/ja
Priority to EP04771500A priority patent/EP1652514A1/en
Publication of WO2005011637A1 publication Critical patent/WO2005011637A1/ja
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Priority to US12/561,776 priority patent/US20100009003A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to a time-dispersed preparation which has both appropriate viscosity and fluidity even when dissolved in a small amount of water, and is easy to administer through an NG tube.
  • Conventional technology is a time-dispersed preparation which has both appropriate viscosity and fluidity even when dissolved in a small amount of water, and is easy to administer through an NG tube.
  • coated tablets When formulating a drug that needs to provide functions such as enteric solubility, bitterness mask, and stability, it is common to formulate coated tablets, coated granules (coated granules), and coated granules. Packed capsules are widely used.
  • Liquid preparations, water-soluble granules, powders, etc. are widely used as pediatric preparations, but these preparations provide (1) functions such as enteric solubility, bitterness mask, and stability as described above.
  • coated granules are widely used because it is difficult to take tablets and cabenoles. This coated granule is taken with water and is used for
  • the coated granules are difficult to administer because the granules sink to the bottom of the water. (2) If the amount of water added when taking the coated granules is small, the fluidity is poor and it is difficult to take the granules.
  • NG tubes Nasogastric Tube: nasogastric tube tube
  • NG tubes When dissolved in water, it is too smooth and difficult to administer.
  • An object of the present invention is to provide a time-dispersed preparation which has both appropriate viscosity and fluidity even when dissolved in a small amount of water, and is easy to administer with an NG tube.
  • the present invention is a time-dispersed preparation containing a drug substance containing a pharmaceutical ingredient and having an average particle size of 2 mm or less, and a thickener, which is dispersed by adding water at the time of administration, and administered through an NG tube. It is a time-dispersed preparation that can be used.
  • the present invention relates to a method of adding a water-dispersible preparation containing a main ingredient granule having a mean particle size of 2 mm or less containing a pharmaceutical ingredient and a thickener and dispersing it by taking water at the time of ingestion, and administering the resultant through an NG tube.
  • a water-dispersible preparation containing a main ingredient granule having a mean particle size of 2 mm or less containing a pharmaceutical ingredient and a thickener and dispersing it by taking water at the time of ingestion, and administering the resultant through an NG tube.
  • the time-dispersed preparation of the present invention refers to a preparation in which a drug is dispersed in water by adding and dispersing water when taken.
  • the time-dispersed preparation of the present invention is prepared by mixing the active ingredient granules containing a pharmaceutical ingredient and the thickener in a fixed ratio and packaging them, and adding flavors, sweeteners and placebo granules. Good.
  • the time-dispersed preparation is prepared by separately dividing the active ingredient granules containing the pharmaceutical ingredient and the powder and granules containing the thickener into separate doses. They may be taken together at times.
  • the main drug granules are granules containing a pharmaceutical ingredient
  • the placebo granules are bulking agents for the main drug granules, and are used to improve the handling property during administration.
  • the medicinal component used in the present invention may be in any form such as solid, powder, crystal, oil, and solution.
  • Gastrointestinal drugs include, for example, proton pump inhibitors, protective factor enhancers, H2 blockers, diastase, sugar-containing peptides, roto extract, lipase AP, keich oil, and other gastrointestinal digestive agents, berberine chloride, resistant lactic acid bacteria, Includes intestinal preparations such as bifidobacteria.
  • the antacid include magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium aluminate metasilicate, precipitated calcium carbonate, synthetic hydrotalcite, magnesium oxide, and the like.
  • Nutrition and tonic health medicines include, for example, vitamin A, vitamin D, vitamin E (d- ⁇ -tocopherol acetate, etc.), vitamin B 1 (dibenzoinolethiamine, fursultiamine hydrochloride, etc.), vitamin ⁇ 2 (riboflavin butyrate, etc.) ), Vitamins such as vitamin ⁇ ⁇ 6 (such as pyridoxine hydrochloride), vitamin C (ascorbic acid, sodium L-ascorbate), vitamin B12 (such as hydroxocobalamin acetate), minerals such as calcium, magnesium, and iron, and proteins. , Amino acids, oligosaccharides, crude drugs and so on.
  • vitamin A vitamin D
  • vitamin E d- ⁇ -tocopherol acetate, etc.
  • vitamin B 1 dibenzoinolethiamine, fursultiamine hydrochloride, etc.
  • vitamin ⁇ 2 riboflavin butyrate, etc.
  • Vitamins such as vitamin ⁇ ⁇ 6 (
  • Antipyretic analgesics and anti-inflammatory drugs include, for example, aspirin, acetaminophen, ibuprofen, ethenzamide, diphenhydramine hydrochloride, dI—chlorpheniramine maleate, dihydrocoden phosphate, nospin, methylephedrine hydrochloride , Phenylpropanolamine hydrochloride, caffeine, serapeptase, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenac sodium, flufenamic acid, salicylamide, aminobiline, ketoprofen, indomethacin, bukorome, Pentazocine and the like.
  • Examples of the psychotropic drug include amoxapine, chlorpromazine, snorepiride, reserpine and the like.
  • Examples of anxiolytics include etizolam, bromazepam, chlordazepoxide, diazepam and the like.
  • Examples of the antidepressant include imibramine hydrochloride, maprotiline, clomiplan hydrochloride, amphetamine and the like.
  • Hypnotic sedatives include, for example, flunitrazepam, triazolam, estazolam, nitrazepam, diazepam, phenobarbital sodium and the like.
  • Examples of the antiseptic sputum include eprazinone hydrochloride, cloperastin hydrochloride, dextromethorphan hydrobromide, theophylline, potassium guaiacolesulfonate, guaifenesin and the like.
  • Examples of the oral medicine include chloramphenicol, oxytetracycline, triamcinolone acetonide, chlorhexidine hydrochloride, lidocaine and the like.
  • Examples of the antihistamine include azelastine hydrochloride, clemastine fumarate, diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isotipendyl hydrochloride, d1-chlorpheniramine maleate, and the like.
  • cardiotonic agent examples include digitoxin, echirephrine hydrochloride and the like.
  • antiarrhythmic agent examples include mexiletine hydrochloride, procaine amide hydrochloride, disopyramide, propranolol hydrochloride, pindolol and the like.
  • diuretic examples include trichlormethiazide, isosorbide, furosemide and the like.
  • antihypertensives examples include alotino hydrochloride, delapril hydrochloride, captopril, bisoprolol fumarate, hexamethonium bromide, hydralazine hydrochloride, labetalol hydrochloride, methyldopa and the like.
  • vasoconstrictor for example, methyl dimethyl sulfate, phenylephrine hydrochloride and the like can be mentioned.
  • coronary vasodilators examples include carbochromene hydrochloride, molsidomine, verabamil hydrochloride and the like.
  • peripheral vasodilator examples include cinnarizine and the like.
  • Examples of the cholagogue include persodesoxycholic acid, dehydrocholic acid, and trepiptone.
  • Antibiotics include, for example, cefchlor such as cefaclor, cephalexin, amoxicillin, faropenem sodium, bibumecilinum hydrochloride, cefotiam hydrochloride, etc. Includes antibiotics, penems, and potent rubanem antibiotics.
  • Examples of the antidiabetic agent include dalibenclamide, tolptamide, voglipose, and the like.
  • Osteoporosis agents include, for example, menatetrenone, iburiflavon and the like.
  • a proton pump inhibitor is preferred as a pharmaceutical ingredient.
  • a particularly preferable pharmaceutical ingredient in the present invention is a benzimidazole compound represented by the following formula 1, which is called paptone pump inhibitor.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from hydrogen, methoxy and difluoromethoxy, R 3 is selected from hydrogen peroxide, R 4 .R 5 and R 6 are the same Or different and is selected from hydrogen, methyl, methoxy, methoxypropoxy and trifluoroethoxy.
  • benzimidazole-based compound in the present invention are rabeprazole, omebrazole and its optical isomers esmeprazole, pantoprazole, and lansoprazole.
  • These pharmacologically acceptable salts include sodium salt, Potassium salts, magnesium salts and the like can be mentioned.
  • Formula 2 shows the structural formula of each compound. Labebrazole Omebrazole 'Pantobrazole Lansobrazole
  • the main drug granules are granules containing a pharmaceutical ingredient, and are granules containing a functional polymer.
  • a functional polymer film is applied to granules containing a pharmaceutical component
  • granules (matrix granules) containing a functional polymer and a pharmaceutical component in a mixed state It is not necessarily limited to.
  • a functional polymer refers to a polymer that controls the release of pharmaceutical ingredients contained in granules by dissolving or breaking down under desired conditions such as pH, organs, and elapsed time after taking the drug. It is not limited.
  • the layer covered with the functional polymer is called a functional film.
  • the functional polymer include a stomach-soluble polymer, an enteric polymer, and a sustained-release polymer.
  • examples of the gastrosoluble polymer include hydroxypurmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl acetal getylaminoacetate and aminoalkyl methacrylate copolymer, but the present invention is not limited to these. It may be used arbitrarily without using it.
  • Enteric polymers include, for example, hydroxypro Pill methylsenorellose phthalate, hydroxypropinolemethylsenorellose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, methacryloleic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, and the like. Any selection may be made without limitation.
  • Examples of the sustained-release polymer include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, methacrylic acid copolymer S, aminoalkyl methacrylate copolymer RS ethyl cellulose and the like, but the present invention is not limited to these. They may be arbitrarily selected and used.
  • the functional polymer may be a single component or a mixture of multiple components.
  • the active drug granules in the present invention are coated granules
  • the granules are produced by coating a functionalized polymer on a normal granulated product or by coating a functional polymer on a core material (seed).
  • a core material seed
  • a plurality of films containing a functional polymer may be coated. In this case, even if a film containing a different functional polymer is directly coated on a film containing a certain functional polymer, An intermediate film may be provided between the films containing the polymer.
  • the core material used in coating and manufacturing the core material is a core material for adsorbing and coating the active ingredient, additives, etc. in a layer on the surface to form granules.
  • a core material for adsorbing and coating the active ingredient, additives, etc. in a layer on the surface to form granules.
  • the component of the seed is not particularly limited, but it is preferable to use a substance having low reactivity with the main drug such as mannitol and crospovidone.
  • the shape of the nuclear material is usually spherical, and the average particle diameter may be about 80 ⁇ m to 800 m, preferably 100 ⁇ !
  • nuclear materials include non-pareil 103 (Freund) Non-barrel 108 (Freund) It is preferable to use Selfie (manufactured by Reint) and Selfia (made by Asahi Kasei).
  • the granules in which the main drug granules in the present invention are matrix granules are granules in which a functional polymer and a pharmaceutical component are present in a mixed state.
  • the functional polymer and the pharmaceutical ingredient are mixed, and if necessary, additives such as excipients and stabilizers are mixed, and granulation and sizing may be performed, or molding may be performed by applying pressure or the like.
  • Granules may be used. Examples of the granulation method include wet granulation, dry granulation, extrusion granulation, and melt granulation, but are not particularly limited;
  • the particle diameter of the main drug granule may be any diameter as long as it passes through an NG tube with an inner diameter of 5 mm, for example, 50 ⁇ ⁇ ! M, preferably 100 m to 800 m, more preferably 200 ⁇ m to 500 m, and still more preferably 200 ⁇ m to 400 m. .
  • a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, and a water-dispersible polymer can be used for laminating the active ingredient and the functional film.
  • the water-soluble polymer compound is not particularly limited, but hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropyl methinoresenorelose (HP MC), methylcellulose (MC), polyvinylino real alcohol (PVA), or the like is used. It is good, but preferably HPC.
  • HPC for example, HPC-L (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.) is preferably used.
  • crospovidone can also be used.
  • the crospovidone used is, for example, CL, CLM (manufactured by BASF), INF-10, XL-10, XL (manufactured by ISP Japan), but polyplasmidone INF- having a finer particle size is used. 10 (manufactured by ISPI Japan) or crospovidone XL, which has a lower peroxide content, is preferred. Crospovidone XL is a good main drug that is susceptible to oxidation.
  • water-insoluble polymer examples include, for example, ethyl cellulose, butyl senorellose, cenorellose acetate, polyvinylinoleacetate, cellulose propionate, bolivier butyrate, and Eudragit RS.
  • the granules in which the main drug granules in the present invention are matrix granules are granules in which a functional polymer and a pharmaceutical component are present in a mixed state.
  • the functional polymer and the pharmaceutical ingredient are mixed, and if necessary, additives such as excipients and stabilizers are mixed, and granulation and sizing may be performed, or molding may be performed by applying pressure or the like.
  • Granules may be used. Examples of the granulation method include, but are not particularly limited to, wet granulation, dry granulation, extrusion granulation, and melt granulation.
  • the thickener can be arbitrarily selected and used, for example, methylcenorellose, propylene glycol alginate estenole (Propylene Glycol Alginate: product name Kimiloid, manufactured by Kimi Riki Co., Ltd.), xanthan gum, Purified gelatin, HPC, HPMC, PVA, polyvinylpyrrolidone (PVP), sodium polycarboxymethylcellulose (CMC—Na), macrogol, and povidone can be used, but are not limited thereto. It is preferable to use HPC-M and HPC-L for HPC.
  • Methrose SM manufactured by Shin-Etsu Chemical
  • cellogen manufactured by Daiichi Pharmaceuticals
  • metroose 65 SH manufactured by Shin-Etsu Chemical
  • HPMC HPMC
  • propylene glycol alginate and methylcellulose are preferably used.
  • the sweetener can be selected arbitrarily and used, for example, aspartame, stevia, reduced maltose syrup, xylitol, dilithium glycyrrhizinate, disodium glycyrrhizinate, saccharin, saccharin sodium, purification Sucrose, D-sorbitol, lactose, sucrose or maltitol can be used.
  • placebo granules can be mixed and used as a bulking agent for the main drug granules and for improving the handleability during administration.
  • the placebo granules are not particularly limited, but it is preferable to use condyle granules having the same size and density as the main drug granules, the formulation is not particularly limited, and a thickener may be contained in the placebo granules. You may.
  • Placebo granules can be produced, for example, as follows. Mannitol, crospovidone, citric acid and light anhydrous ketone ⁇ Disintegrate and granulate with purified water, dry, and then size.
  • any fragrance can be selected and used, and for example, a strawberry flapper, a genius range extract, a noniphraeno, a mint flapper and the like can be used.
  • the time-dispersed preparation of the present invention can be prepared by mixing 1) the main drug granules and a thickener, and 2) mixing the main drug granules, placebo granules and a thickener.
  • the distribution ratio of the granules to the thickener is preferably 0.5 to 50 parts by weight, more preferably about 1 to 10 parts by weight, per 1 part by weight of the granules.
  • the mixing ratio of the active drug granules to the placebo granules is preferably 1 to 400 parts by weight of the placebo granules per 1 part by weight of the active drug granules, and more preferably 3 to 300 parts by weight. Is good.
  • the amount of the ready-to-use dispersion in one packet is usually from 0.1 to 20 g, preferably from 0.3 to 10 g.
  • the amount of water used for dispersion is usually about 1 to 10 Om 1, preferably about 2 to 5 Om 1.
  • the kinematic viscosity when dispersed in water is usually 10 to 150 OraPa-s, preferably about 15 to 100 OmPa's, and more preferably 50 to 60 OraPa's.
  • water-insoluble polymer examples include, for example, ethyl resenololose, butylcellulose, cenorellose acetate, polyvinylinoleacetate, cellulose propionate, bolivininolebutyrate, and eudraggid.
  • the active drug granules used in the present invention can be produced, for example, as follows, but are not limited thereto.
  • a water-soluble polymer such as HPC or HPMC is dissolved in ethanol or water, and crospovidone is dispersed to form a dispersion, which is then coated on a nuclear substance.
  • a means for coating for example, CF, a fluidized bed granulated coating machine, or a Wurster type fluidized bed granulated coating machine is preferably used.
  • the particle size of the adsorbed granules after the formation of the crospovidone layer is usually 50 to 900 ⁇ m, preferably about 100 to 800 ⁇ um.
  • crospovidone is not particularly limited, it is usually 0.1 to 100 parts by weight, preferably 1 to 50 parts by weight, more preferably 1 to 50 parts by weight based on 1 part by weight of the benzimidazole compound. Is preferably 3 to 20 parts by weight.
  • crospovidone granules can be used as the core material, but in this case, this step can be omitted.
  • the main drug component may be coated after coating sodium hydroxide first, or the sodium hydroxide and the main drug component may be simultaneously coated. May be.
  • a solution in which sodium hydroxide is dissolved in ethanol or water is coated on the adsorption granules, and then a coating solution in which a main drug component (benzimidazole-based compound) is dissolved in ethanol or water is coated. .
  • the coating is performed in the same manner as in the production of the adsorbed granules.
  • the amount of sodium hydroxide can be adjusted according to the amount of the benzimidazole compound, but is usually 0.1 to 5 parts by weight, preferably 0.2 to 4, with respect to 1 part by weight of the benzimidazole compound. More preferably, the amount is 0.2 to 3 parts by weight.
  • the undercoat (3) is a coating for preventing an acid-labile main component from coming into direct contact with an enteric base, which is an acidic substance used in enteric coating.
  • the undercoat film may be any of a water-soluble film, a water-insoluble film and a water-dispersible film.
  • undercoat granules for example, melt the cellulose and HP C-L in ethanol or water, A coating solution in which magnesium stearate is added and dispersed is coated on the main drug-adsorbed granules.
  • the enteric coat of the above (4) is an enteric coat that does not dissolve at pH in the stomach but dissolves at pH in the intestine.
  • the enteric base which is the main component of the enteric film is not particularly limited, but hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HP-55S), cellulose acetate phthalate (CAP), methacrylic acid copolymer type A (Eudragit L) Or methacrylic acid copolymer type C (L-55).
  • HP-55S hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • methacrylic acid copolymer type A Eudragit L
  • methacrylic acid copolymer type C L-55.
  • a coating liquid in which HP-55S and monoglyceride are dissolved in ethanol or water, talc, and titanium oxide are dispersed is coated on the main drug-adsorbed granules.
  • the characteristics of the active drug granules obtained in Example 16 were (1) a layer containing crospovidone, and (2) sodium hydroxide and a benzimidazole-based Although it is a pharmaceutical composition having a layer containing a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, unexpectedly, a crospovidone layer and a layer containing sodium hydroxide and a benzimidazole compound are unexpectedly separated. It was found that sodium hydroxide was adsorbed on the crospovidone layer when coated, and the coating efficiency of the benzimidazole compound was improved.
  • the time-dispersed preparation according to the present invention becomes highly fluid by dispersing in water at the time of ingestion, so that even infants and children can easily take it. Further, according to the present invention, a time-dispersed preparation having appropriate viscosity and fluidity can be obtained irrespective of the type of the pharmaceutical component contained in the main drug granules.
  • FIG. 1 is a graph showing a dissolution port file of a drug substance granule of Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing the elution profile of the active drug granules of Example 2 and Example 3. ( Example
  • a Wurster type fluidized bed granulator / dryer (MP-01, manufactured by Parek Co., Ltd.) was used.
  • Nuclear material was coated with HPC—L dissolved in ethanol and crospovidone dispersed at an air temperature of 55 ° C. After that, it was dried at 50 ° C in a shelf type dryer (drug absorption granules)
  • Ethylcellulose and HPC-L were dissolved in ethanol, and magnesium stearate was added and dispersed.
  • the solution was coated on the main drug-adsorbed granules at an intake air temperature of 55 ° C. Then, it was dried at 45 ° C with a shelf dryer to obtain undercoat granules.
  • HP-55S and myvaset were dissolved in ethanol, and a solution in which talc and titanium oxide were dispersed was coated on the above undercoated granules at an intake temperature of 55 ° C to obtain enteric granules.
  • Example 1 By the same operation as in Example 1, a pharmaceutical composition was produced, and the active drug granules were produced. Table 1 shows the formulation of the drug substance granules.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 4 Example 5
  • Example 6 Adsorbed granules Nonpareil 103 and Li / 1C
  • HP-55S has, c indicating a hydroxypropylmethylcellulose
  • Mannitol, crospovidone, cunic acid and light caustic anhydride were mixed-crushed, granulated with purified water, dried, and sized to obtain placebo granules.
  • a thickener, aspartame and a strawberry flavor were added to obtain a mixture containing placebo granules.
  • Table 2 shows the formulation.
  • Example 8 (dispersion formulation during use)
  • Example 1 The active drug granules obtained in Example 1 and the mixture containing the placebo granules obtained in Example 7 were mixed at a weight ratio of 1: 3.4 to obtain a time-dispersed preparation.
  • Example 11 (Other examples of placebo granules)
  • a mixture containing placebo granules was obtained by almost the same procedure as described in Examples 9 and 10 (Examples 11 to 17).
  • the prescription is shown in Table 4.
  • Example 1 Example 1 2 Example 1 3 Example 1 4 Example 1 5 Example 1 6 Example 1 7
  • the dissolution test, stability test, and physical property test were performed on the active drug granules and the in-use dispersion preparations prepared in the above Examples.
  • Dissolution tests were performed on the preparations obtained in Example 1 and Examples 2 and 3. Since the drug substance granules are enteric coated granules, the dissolution test solution should be paddle method (100 / min) using the second solution with a pH of about 6.8 specified in the disintegration test of the Japanese Pharmacopoeia. Rotation). The results of the dissolution test are shown in FIGS. 1 and 2, respectively. As is clear from FIG. 1 and FIG. 2, the active drug granules using the pharmaceutical composition of the present invention have good dissolution properties.
  • the active drug granules obtained in Example 1 show a stable formulation with almost no degradation of the active drug components even after long-term storage. Also, in the active drug granules obtained in Examples 2 and 3, the amount of impurities immediately after production was very small.
  • the formulation according to the present invention has fluidity enough to be administered to an infant using an NG tube with an inner diameter of 5 mm (tube inserted into the nasal cavity to administer the drug), and the active ingredient II particles may aggregate. But moderately dispersed. In addition, there was no aggregation of the granules after dispersing in water, and it was a good time-dispersed preparation.
  • Example 11 2 g of the mixture containing placebo granules obtained in Examples 1, 12, 13, and 17 was dissolved in 1 Oml of purified water, and the kinematic viscosity was measured with a rheometer. Table 7 shows the results.

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Abstract

本発明は、少量の水に溶いた場合でも適度な粘性と流動性とを兼ね備え、経口投与が可能な用時分散型製剤であり、ＮＧチューブによる投与も容易な用時分散型製剤を提供する。詳しくは、医薬成分を含む平均粒子径５ｍｍ以下の主薬顆粒及び増粘剤を含有する用時分散型製剤であって、服用時に水を加えて分散させ、ＮＧチューブを通して投与することが可能な用時分散型製剤である。

Description

用時分散型製剤 技術分野
本発明は少量の水に溶いた場合でも適度な粘性と流動性とを兼ね備え、 N G チューブによる投与も容易な用時分散型製剤に関する。 従来技術
腸溶性、 苦味マスク、 安定性確保等の機能を付与する必要のある薬剤を製剤 化する際には、 通常は、 コーティング処理した錠剤、 コーティング処理した顆 粒剤 （コーティング顆粒剤） 、 コーティング顆粒を詰めたカプセル剤が広く用 いられている。
小児用の製剤としては、 液剤、 水溶性の顆粒剤、 散剤等が広く用いられてい るが、 これらの製剤では （1 ) 上述の通り、 腸溶性、 苦味マスク、 安定性確保 等の機能を付与することが困難なこと、 及び （2 ) 小児の場合には錠剤やカブ セノレ剤では服用し難いことから、 コーティング顆粒剤が広く用いられている。 このコーティング顆粒剤は、 水と共に服用するもので、 ある程度成長した小児
(例えば 2歳以上） であれば、 成人の場合と同様に予めコーティング顆粒剤を 口の中に含ませてその後に水を飲ませたり、 あるいは、 コーティング顆粒剤を 水に分散させた後にそのまま飲んだりすることによって問題なく服用させるこ とができる。 発明の開示
しかし、 乳幼児の場合には、 予めコーティング顆粒剤を口の中に含ませてそ の後に水を飲ませるのは困難である。 また、 コーティング顆粒剤を水を用いて 用時溶解又は分散して服用する場合には、 以下のような問題が発生する。
( 1 ) コーティング顆粒は水の底に顆粒が沈んでしまうため、 投与しづらい。 ( 2 ) コーティング顆粒を服用させる際に加える水の量が少ない場合には流動 性が悪いため服用させにくレ、。
( 3 ) コーティング顆粒を服用させる際に加える水の量が多い場合には、 流動 性の問題は解決されるが、 乳幼児は胃内の容量が小さく、 加えることのできる 水の量は限られてしまう。
( 4 ) また、 生後約 1ヶ月以内の乳幼児に対して、 鼻に通した N Gチューブ (Nasogastric Tube：経鼻胃管チューブ） を用いて投与することもあるが、 コ 一ティング顆粒を含んだそのまま水に溶いた状態ではサラサラしすぎており、 投与しにくい。
そこで、 少量の水に溶いた場合でも適度な粘性と流動性とを兼ね備え、 N G チューブによる投与も容易な用時分散型製剤が待ち望まれていた。
そこで、 本発明の発明者らはかかる課題を解決するべく、 鋭意検討し、 本発 明を完成させた。 本発明の目的は、 少量の水に溶いた場合でも適度な粘性と流 動性とを兼ね備え、 N Gチューブによる投与も容易な用時分散型製剤を提供す ることにある。
本発明は、 医薬成分を含む平均粒子径 2 mm以下の主薬顆粒、 及び増粘剤を 含有する用時分散型製剤であって、 服用時に水を加えて分散させ、 N Gチュー ブを通して投与することが可能な用時分散型製剤である。
本発明は、 医薬成分を含む平均粒子径 2 mm以下の主薬顆粒及び増粘剤を含 有する用時分散型製剤を服用時に水を加えて分散し、 N Gチューブを通して投 与する方法に関する。 発明の詳細な説明
本発明の用時分散型製剤とは、 服用時に水を加えて分散させることにより水 中に薬剤が分散した状態となる製剤をいう。 本発明の用時分散型製剤は、 医薬 成分を含んだ主薬顆粒と增粘剤とを一定の比率にて混合して分包化したもので あり、 香料、 甘味剤、 プラセボ顆粒を加えてもよい。 また、 用時分散型製剤は, 医薬成分を含んだ主薬顆粒と增粘剤を含む粉末 ·顆粒を別々に分包して、 服用 時に合一して服用してもよい。 ここで、 主薬顆粒とは、 医薬成分を含んだ顆粒 であり、 プラセボ顆粒とは、 主薬顆粒の増量剤であり、 服用時の取り扱い性を 向上させるために用いられる。
本発明に用いられる薬効成分は、 固体状、 粉末状、 結晶状、 油状、 溶液状な ど何れの形態のものでもよく、 例えば、 胃腸薬、 滋養強壮保健薬、 解熱鎮痛消 炎薬、 向精神病薬、 抗不安薬、 抗うつ薬、 催眠鎮静薬、 鎮痙薬、 制酸剤、 鎮晐 去痰剤、 歯科口腔用薬、 抗ヒスタミン剤、 強心剤、 不整脈用剤、 利尿剤、 血圧 降下剤、 血管収縮剤、 冠血管拡張剤、 末梢血管拡張剤、 利胆剤、 抗生物質、 ィ匕 学療法剤、 糖尿病用剤、 骨粗しょう症用剤、 骨格筋弛緩薬などから選ばれた 1 種または 2種以上の成分が用いられる。 胃腸薬には、 例えば、 プロトンポンプ インヒビター、 防御因子強化薬、 H 2ブロッカー、 ジアスターゼ、 含糖ぺプシ ン、 ロートエキス、 リパーゼ A P、 ケィヒ油などの健胃消化剤、 塩化ベルベリ ン、 耐性乳酸菌、 ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。 制酸剤としては、 例えば、 炭酸マグネシウム、 炭酸水素ナトリウム、 メタケイ酸アルミン酸マグ ネシゥム、 沈降炭酸カルシウム、 合成ヒドロタルサイ ト、 酸化マグネシウムな どが挙げられる。 滋養強壮保健薬には、 例えば、 ビタミン A、 ビタミン D、 ビ タミン E (酢酸 d— α—トコフエロールなど） 、 ビタミン B 1 (ジベンゾィノレ チアミン、 フルスルチアミン塩酸塩など） 、 ビタミン Β 2 (酪酸リボフラビン など） 、 ビタミン Β 6 (塩酸ピリ ドキシンなど） 、 ビタミン C (ァスコルビン 酸、 L—ァスコルビン酸ナトリウムなど） 、 ビタミン B 12 (酢酸ヒドロキソコ バラミンなど） などのビタミン、 カルシウム、 マグネシウム、 鉄などのミネラ ル、 タンパク、 アミノ酸、 オリゴ糖、 生薬などが含まれる。 解熱鎮痛消炎薬と しては、 例えば、 アスピリン、 ァセトァミノフェン、 イブプロフェン、 ェテン ザミ ド、 塩酸ジフェンヒドラミン、 d I —マレイン酸クロルフエ二ラミン、 リ ン酸ジヒドロコディン、 ノス力ピン、 塩酸メチルエフェドリン、 塩酸フエニル プロパノールァミン、 カフェイン、 セラぺプターゼ、 塩化リゾチーム、 トルフ ェナム酸、 メフエナム酸、 ジクロフェナクナトリウム、 フルフエナム酸、 サリ チルアミド、 アミノビリン、 ケトプロフェン、 インドメタシン、 ブコローム、 ペンタゾシンなどが挙げられる。 向精神病薬としては、 例えば、 ァモキサピン、 クロルプロマジン、 スノレピリ ド、 レセルピンなどが挙げられる。 抗不安薬とし ては、 例えば、 ェチゾラム、 ブロマゼパム、 クロルジァゼポキシド、 ジァゼパ ムなどが例示される。 抗うつ薬としては、 例えば、 塩酸イミブラミン、 マプロ チリン、 塩酸クロミプラン、 アンフェタミンなどが挙げられる。 催眠鎮静薬と しては、 例えば、 フルニトラゼパム、 トリァゾラム、 エスタゾラム、 ニトラゼ パム、 ジァゼパム、 フエノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。 鎮晐去 痰剤としては、 例えば、 塩酸ェプラジノン、 塩酸クロペラスチン、 臭化水素酸 デキス トロメ トルファン、 テオフィリン、 グァヤコ一ルスルホン酸カリウム、 グァイフェネシンなどが挙げられる。 歯科口腔用薬としては、 例えば、 クロラ ムフエ二コール、 ォキシテトラサイクリン、 トリアムシノロンァセトニド、 塩 酸クロルへキシジン、 リ ドカインなどが挙げられる。 抗ヒスタミン剤としては、 例えば、 塩酸ァゼラスチン、 フマル酸クレマスチン、 塩酸ジフェンヒ ドラミン、 プロメタジン、 塩酸イソチペンジル、 d 1—マレイン酸クロルフエ二ラミンな どが挙げられる。 強心剤としては、 例えば、 ジギトキシン、 塩酸ェチレフリン などが挙げられる。 不整脈用剤としては、 例えば、 塩酸メキシレチン、 塩酸プ ロカインアミ ド、 ジソピラミ ド、 塩酸プロプラノロール、 ピンドロールなどが 挙げられる。 利尿剤としては、 例えば、 トリクロルメチアジド、 ィソソルビド、 フロセミ ドなどが挙げられる。 血圧降下剤としては、 例えば、 塩酸ァロチノ口 ール、 塩酸デラプリル、 カプトプリル、 フマル酸ビソプロロール、 臭化へキサ メ トニゥム、 塩酸ヒドララジン、 塩酸ラベタロール、 メチルドーパなどが挙げ られる。 血管収縮剤としては、 例えば、 メチル硫酸ァメジ-ゥム、 塩酸フエ二 レフリンなどが挙げられる。 冠血管拡張剤としては、 例えば、 塩酸カルボクロ メン、 モルシドミン、 塩酸べラバミルなどが挙げられる。 末梢血管拡張剤とし ては、 例えば、 シンナリジンなどが例示される。 利胆剤としては、 例えば、 ゥ ルソデスォキシコール酸、 デヒ ドロコール酸、 トレピプトンなどが例示される。 抗生物質には、 例えば、 セファクロル、 セファレキシン、 ァモキシシリン、 フ ァロぺネムナトリウム、 塩酸ビブメシリナム、 塩酸セフォチアムなどのセフエ ム系、 ぺネム系および力ルバぺネム系抗生物質などが含まれる。 糖尿病用剤と しては、 例えば、 ダリベンクラミ ド、 トルプタミ ド、 ボグリポーズなどが挙げ られる。 骨粗しょう症用剤としては、 例えば、 メナテトレノン、 イブリフラボ ンなどが挙げられる。
本発明において、 医薬成分としては、 プロ トンポンプインヒビターが好まし レ、。
本発明において特に好ましい医薬成分としては、 下記の式 1にて表されるプ 口 トンポンプィンヒビターと呼ばれるベンズィミダゾール系化合物である。
式 1中 Het1は
Figure imgf000006_0001
であり、 R 1および R 2は同じかまたは異なっていて、 水素、 メ トキシ及びジフ ルォロメ トキシから選択され、 R 3は水素おょぴナトリゥムから選択され、 R 4. R 5および R 6は同じかまたは異なっていて、 水素、 メチル、 メ トキシ、 メ トキ シプロポキシおよびトリフルォロェトキシから選択される。
本発明におけるベンズィミダゾール系化合物の好ましい例としては、 ラベプ ラゾール、 オメブラゾール及びその光学異性体であるエスメプラゾール、 パン トプラゾール、 ランソプラゾールであり、 それら薬理学上許容される塩として は、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩等を挙げることができる。 各 化合物の構造式を式 2に示す。 ラベブラゾール オメブラゾール' パン卜ブラゾール ランソブラゾール
Figure imgf000007_0001
本発明において、 主薬顆粒とは、 医薬成分を含有する顆粒であって、 機能性 高分子を含有する顆粒である。 例えば、 医薬成分を含有する顆粒に機能性高分 子の皮膜を施したコーティング顆粒、 あるいは、 機能性高分子と医薬成分とを 混合状態で含有する顆粒 （マトリックス顆粒） 等が挙げられるが、 これらに限 定される訳ではない。
機能性高分子とは p H、 器官、 服用後の経過時間などの所望の条件下で溶解 または崩壌することによって顆粒中に含まれる医薬成分の放出を制御するため の高分子をいい、 特に限定されることはない。 また、 この機能性高分子により 被覆された層のことを機能性皮膜という。 機能性高分子の一例としては、 胃溶 性高分子、 腸溶性高分子、 徐放性高分子などが挙げられる。 胃溶性高分子とし ては、 例えばヒ ドロキシプルメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロー ス、 ポリビニルァセタールジェチルァミノアセテート、 アミノアルキルメタク リレートコポリマーが挙げられるが、 本発明ではこれらに限定されることなく 任意に選択して用いてもよい。 腸溶性高分子としては、 例えばヒ ドロキシプロ ピルメチルセノレロースフタレート、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセノレロースァセ テートサクシネート、 カルボキシメチルェチルセルロース、 メタクリノレ酸コポ リマー L、 メタアクリル酸コポリマー L Dなどが挙げられるが、 本発明ではこ れらに限定されることなく任意に選択して用いてもよい。 徐放性高分子として は、 例えばヒ ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、 メ タァクリル酸コポリマー S、 アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S ェチルセルロースなどが挙げられるが、 本発明ではこれらに限定されることな く任意に選択して用いてもよい。 なお、 機能性高分子は単独成分であっても、 複合成分を混合して使用してもよい。
本発明における主薬顆粒がコーティング顆粒の場合には、 通常の造粒物に機 能性高分子をコーティングしたり、 核物質（シード）に機能性高分子をコーティ ングしたりすることにより製造することができる。 また、 機能性高分子を含有 する皮膜を複数コーティングしてもよく、 この場合、 ある機能性高分子を含有 する皮膜上に異なる機能性高分子を含有する皮膜を直接コーティングしても、 機能性高分子を含有する皮膜どうしの間に中間皮膜を有していてもよい。
造粒によって製造する際には、 医薬成分に賦形剤、 安定化剤等の添加剤を混 合、 造粒、 整粒し、 これに機能性皮膜をコーティングすることによって得るこ とができるが、 医薬成分を含まない状態で造粒し、 その後に医薬成分をコーテ ィングすることによつても得ることができる。
核物質にコーティングして製造する際に用いられる核物質は、 その表面に主 薬成分、 添加剤等を層状に吸着、 塗布して顆粒状とするための芯となる物質で、 その素材は特に限定されず、 市販の球状顆粒を用いてもよいし、 種々の添加剤 を混合、 造粒、 整粒した球状顆粒を用いてもよい。 シードの成分は、 特に限定 されないが、 マンニトール、 クロスポビドン等の主薬等とは反応性の低い物質 を用いるのがよい。 核物質の形状は通常は球状のものが用いられ、 その平均粒 子径は約 8 0 μ m〜 8 0 0 m程度のものであればよく、 好ましくは 1 0 0 π！〜 7 0 0 μ m、 より好ましくは 1 0 0 μ n！〜 5 0 0 m程度がよい。 核物質 としては、 例えばノンパレル 1 0 3 (フロイント社製） ノンバレル 1 0 8 (フ ロイント社製） 、 セルフィァ （旭化成社製） を用いるのがよい。
本発明における主薬顆粒がマトリックス顆粒である顆粒とは、 機能性高分子 と医薬成分とを混合状態で存在させた顆粒である。 機能性高分子と医薬成分と を混合して、 必要に応じて賦形剤、 安定化剤等の添加剤を混合して、 造粒、 整 粒しても良いし、 圧力等を加えて成型した顆粒でもよい。 造粒方法は、 例えば、 湿式造粒、 乾式造粒、 押し出し造粒、 溶融造粒等が挙げられるが、 特に限定さ ； tない。
主薬顆粒の粒子径としては、 内径が 5 mmの N Gチューブを通過する程度の 直径を有していればよく、 例えば 5 0 ^ π！〜 m程度であればよく、 好ましくは 1 0 0 m〜 8 0 0 m、 より好ましくは 2 0 0 μ m〜 5 0 0 m、 更に好ましくは 2 0 0； u m〜4 0 0 m程度がよい。
本発明において、 主薬成分、 機能性皮膜を層積する際には、 水溶性高分子、 水不溶性高分子、 水分散性高分子を使用することができる。 水溶性高分子化合 物は、 特に限定されないが、 ヒドロキシプロピルセルロース （H P C) 、 ヒ ド 口キシプロピルメチノレセノレロース (H P MC) 、 メチルセルロース (MC) 、 ポリビニノレアルコーノレ ( P V A) 等を用いるのがよいが、 望ましくは H P Cで ある。 H P Cは、 例えば H P C—L (日本曹達社製） を用いるのがよい。 また、 本発明では、 クロスポビドンを用いることもできる。 使用されるクロスポビド ンは、 例えば CL、 CLM (BASF社製） 、 INF- 10、 XL- 10、 XL (アイエスピー 'ジ ャパン社製） があるが、 粒径のより細かなポリプラスドン INF-10 (アイエスピ 一 · ジャパン社製） または、 より過酸化物含有量の少ないクロスポビドン XL を用いるのがよく、 酸化の影響を受けやすい主薬には、 クロスポビドン XLが 良い。
本発明において使用することができる水不溶性高分子としては、 例えばェチ ノレセルロース、 プチルセノレロース、 セノレロースアセテート、 ポリビニノレアセテ 一ト、 セルロースプロピオネート、 ボリビエルプチレート、 オイ ドラギッド RS
(ローム ·ファーマ社製：アクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチル 'メタクリ ノレ酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル重合体） 等が挙げられるがこれらには 限定されることなく任意に選択して使用することができる。
本発明における主薬顆粒がマトリックス顆粒である顆粒とは、 機能性高分子 と医薬成分とを混合状態で存在させた顆粒である。 機能性高分子と医薬成分と を混合して、 必要に応じて賦形剤、 安定化剤等の添加剤を混合して、 造粒、 整 粒しても良いし、 圧力等を加えて成型した顆粒でもよい。 造粒方法は、 例えば、 湿式造粒、 乾式造粒、 押し出し造粒、 溶融造粒等が挙げられるが、 特に限定さ れない。
本発明において、 増粘剤としては、 任意に選択して用いることができ、 例え ばメチルセノレロース、 アルギン酸プロピレングリコールエステノレ （Propylene Glycol Alginate：製品名キミロイド、 株式会社 キミ力製） 、 キサンタンガ ム、 精製ゼラチン、 H P C、 H P M C、 P V A、 ポリビニルピロリ ドン （P V P ) 、 ポリカルボキシメチルセルロースナトリウム （CM C— N a ) 、 マクロ ゴール、 ポビドンを用いることができるが、 これらに限定されるわけではない。 H P Cは H P C— M， H P C— Lを用いるのがよい。 メチルセルロースとして はメ トローズ S M (信越化学製） を、 CMC— N aとしてはセロゲン （第一ェ 業製薬製) H P MCとしてはメ トローズ 6 5 S H (信越化学製) をそれぞれ用 いることができる。 これらの増粘剤のうち、 アルギン酸プロピレングリコール エステル、 及ぴメチルセルロースを用いるのが好ましい。 甘味剤としては、 任 意に選択して用いることができるが、 例えば、 アスパルテーム、 ステビア、 還 元麦芽糖水ァメ、 キシリ トール、 グリチルリチン酸二力リウム、 グリチルリチ ン酸ニナトリウム、 サッカリン、 サッカリンナトリウム、 精製白糖、 D—ソル ビトール、 乳糖、 白糖又はマルチトールを用いることができる。
本発明においては、 主薬顆粒の増量剤として、 また服用時の取り扱い性を向 上させるために、 プラセボ顆粒を混合して用いることができる。 プラセボ顆粒 としては、 特に限定されないが、 主薬顆粒と同程度の大きさ ·密度を有する顆 粒を用いるのが望ましく、 その処方は特に限定されず、 また、 プラセボ顆粒中 に増粘剤を含有させてもよい。 プラセボ顆粒は、 例えば以下のようにして製造 することができる。 マンニット、 クロスポビドン、 クェン酸および軽質無水ケ ィ酸を混合♦解砕した後、 精製水で造粒、 乾燥した後、 整粒する。
本発明においては、 任意の香料を選択して用いることができるが、 例えば、 ス トロベリーフレーパー、 才レンジエキス、 ノ ニラフレーノ 一、 ミントフレー パー等を用いることができる。
本発明の用時分散型製剤は、 1) 主薬顆粒と増粘剤とを混合して、 2) 主薬 顆粒、 プラセボ顆粒及び増粘剤とを混合して調整することができる。 顆粒と增 粘剤の配分比は、 顆粒 1重量部に対して增粘剤を 0. 5〜50重量部とするの がよく、 好ましくは 1〜10重量部程度がよい。 プラセボ顆粒を混合する際の 主薬顆粒とプラセボ顆粒との配合比は、 主薬顆粒 1重量部に対してプラセボ顆 粒を 1〜400重量部とするのがよく、 好ましくは 3〜 300重量部とするの がよい。 一包中の用時分散型製剤の量は、 通常 0. l〜20 gであり、 好まし くは、 0. 3〜10 gである。 分散のために用いる水の量は、 通常は 1〜1 0 Om l , 好ましくは 2〜5 Om 1程度がよい。 水に分散させた際の動粘度は、 通常は 10〜 ： 150 OraPa-s, 好ましくは 15〜100 OmPa's程度、 さらに好 ましくは 50〜60 OraPa'sがよい。
本発明において使用することができる水不溶性高分子としては、 例えばェチ ノレセノレロース、 ブチルセルロース、 セノレロースァセテ一ト、 ポリビニノレアセテ 一ト、 セルロースプロピオネート、 ボリビニノレブチレート、 オイ ドラギッド RS
(ローム · ファーマ社製： ァクリル酸ェチル ' メタクリノレ酸メチル · メタタリ ル酸塩化トリメチルアンモニゥムェチル重合体） 等が挙げられるがこれらには 限定されることなく任意に選択して使用することができる。
本発明で用いる主薬顆粒は、 医薬成分としてプロ トンポンプインヒビターを 用いる際には、 例えば以下のようにして製造することができるが、 これに限定 されるものではない。
(1) 核物質にクロスポビドンをコーティングして吸着顆粒とする、 （2) 続 いて水酸化ナトリゥム及びべンズィミダゾール化合物をコーティングして主薬 吸着顆粒とする、 （3) 続いてェチルセルロース、 HPC— L、 ステアリン酸 マグネシウムをコーティングしアンダーコート顆粒とする、 （4) 続いてヒ ド ロキシプロピルメチルセルロース、 モノグリセライ ド、 タノレク、 酸化チタンを コーティングし腸溶性顆粒として主薬顆粒を得る。
前記 （1 ) の吸着顆粒を製造する際には、 例えば、 エタノールまたは水に H P C、 H P MCなどめ水溶性高分子を溶解させ、 クロスポビドンを分散させて 分散液とした後、 核物質にコーティングする。 コーティングする手段としては、 例えば CF、 流動層造粒コーティング機、 ワースタ一型流動層造粒コーティング 機を用いるのがよい。 クロスポビドン層を形成させた後の吸着顆粒の粒径とし ては、 通常は 5 0〜9 0 0 ^ m、 好ましくは 1 0 0〜 8 0 0 ^u m程度がよレヽ。 クロスポビドンの量は、 特に限定されないが、 通常はべンズイミダゾール系化 合物 1重量部に対して 0 . 1〜： I 0 0重量部であり、 好ましくは 1〜 5 0重量 部、 更に好ましくは、 3〜2 0重量部とするのがよい。 なお、 前述の通りクロ スポビドン顆粒を核物質とすることもできるが、 その場合には、 本工程は省略 することができる。
前記 （2 ) における吸着顆粒から主薬吸着顆粒を製造する際には、 水酸化ナ トリウムを先にコーティングした後に主薬成分をコ一ティングしてもよいし、 水酸化ナトリゥムと主薬成分とを同時にコーティングしてもよい。 例えば、 ェ タノールまたは水に水酸化ナトリゥムを溶解させた溶液を前記吸着顆粒にコー ティングし、 その後エタノールまたは水に主薬成分 （ベンズィミダゾール系化 合物） を溶解させたコーティング液をコーティングする。 コーティングする手 段としては前述の吸着顆粒製造の際と同様にして行う。 水酸化ナトリウムの量 はべンズィミダゾール系化合物の量に従って調節することができるが、 通常は、 ベンズイミダゾール系化合物 1重量部に対して 0 . 1〜5重量部、 好ましくは、 0 . 2〜4、 更に好ましくは、 0 . 2〜3重量部とするのがよい。
前記 （3 ) のアンダーコートは、 酸に対して不安定な主薬成分がェンテリツ クコートの際に使用する酸性物質である腸溶性基剤と直接接触するのを防止す るためのコーティングである。 アンダーコート皮膜は、 水溶性皮膜、 水不溶性 皮膜または水分散性皮膜のいずれでもよい。 アンダーコート顆粒を製造する際 には、 例えば、 エタノールまたは水にェチルセルロース、 H P C- Lを溶角早し、 ステアリン酸マグネシゥムを加え分散させたコーティング液を前記主薬吸着顆 粒にコーティングする。
前記 （4 ) のェンテリックコートは、 胃内の p Hでは溶けずに腸内の p Hで 溶ける腸溶性皮膜である。 腸溶性皮膜の主成分である腸溶性基剤としては特に 限定されないが、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート （H P— 5 5 S ) 、 酢酸フタル酸セルロース （C A P ) 、 メタクリル酸コポリマー t y p e A (オイドラギット L ) 又はメタクリル酸コポリマー t y p e C ( L— 5 5 ) 等が挙げられる。 ェンテリックコート顆粒を製造する際には、 例えば、 ェ タノールまたは水に H P— 5 5 S、 モノグリセライドを溶解、 タルク、 酸化チ タンを分散させたコーティング液を前記主薬吸着顆粒にコーティングする。 本発明の主薬顆粒およびプラセボ顆粒は、 前述の成分の他に通常の製剤化工 程において使用される賦形剤、 結合剤、 コーティング剤、 着色剤、 香料等を含 んでいてもよい。
実施例 1一 6で得られた主薬顆粒の特徴は、 （1 ) クロスポビドンを含んだ 層、 及びそのクロスポビドンを含んだ層に隣接して （2 ) 水酸化ナトリウム及 ぴベンズィミダゾール系化合物またはその薬理学上許容される塩を含んだ層を 有する医薬組成物であるが、 予想外にも、 クロスポビドン層及び水酸化ナトリ ゥムとべンズィミダゾール系化合物とを含んだ層とを分けてコーティングする とクロスポビドンの層に水酸化ナトリゥムが吸着され、 ベンズィミダゾール系 化合物のコーティング効率が良くなることを見出した。
本発明にかかる用時分散型製剤は、 服用時に水に分散させることによって流 動性に富んだ状態になるため、 乳幼児、 小児であっても容易に服用することが できる。 また、 本発明によると、 主薬顆粒に含有される医薬成分の種類に関わ らず、 適度な粘性と流動性を有する用時分散型製剤を得ることができる。 図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1の主薬顆粒の溶出プ口ファイルを示すグラフである。
図 2は、 実施例 2及び実施例 3の主薬顆粒の溶出プロファイルを示すダラフ である ( 実施例
以下に、 実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明がこれらに 限定されるわけではない。
実施例 1
コーティング機には、 ワースタ一型流動層造粒乾燥機 （MP- 01 パゥレック 社製） を使用した。
(吸着顆粒）
核物質に、 ェタノールに溶解した H P C— Lと分散したクロスポビドンを吸 気温度 5 5 °Cでコーティングした。 その後、 棚式乾燥機にて 5 0 °Cで乾燥した (主薬吸着顆粒）
エタノールに溶解した水酸化ナトリゥムをコーティング後、 エタノールに溶 角 したべンズィミダゾ一ル化合物と H P C— Lを上記の吸着顆粒に吸気温度 5 5 °Cでコーティングした。 その後、 棚式乾燥機にて 5 0 °Cで乾燥した。
(アンダーコート顆粒）
エタノールにェチルセルロース、 H P C— Lを溶解し、 ステアリン酸マグネ シゥムを加え分散させた溶液を吸気温度 5 5 °Cで上記の主薬吸着顆粒にコーテ ィングした。 その後、 棚式乾燥機にて 4 5 °Cで乾燥しアンダーコート顆粒とし た。
(ェンテリックコート顆粒）
エタノールに H P— 5 5 Sとマイバセットを溶解し、 タルク、 酸化チタンを 分散させた溶液を、 上記のアンダーコート顆粒に吸気温度 5 5 °Cでコーティン グし腸溶性顆粒とした。
実施例 2〜6 (主薬顆粒）
実施例 1と同様の操作により、 医薬組成物を製造し、 主薬顆粒を製造した。 製造した主薬顆粒の処方は表 1のとおりである。 実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5 実施例 6 吸着顆粒 ノンパレル 103 と Li /1 C
J ΔΌΟ.ό 240.4 A
ノンバレル 108 224.7 287.7 クロスポビドン 50.5 88.8 106.5 88.5 79.7 70.9
HPC-L 33.7 59.2 71.0 59.0 53.1 47.3 主薬吸着顆粒 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
NaOH 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
HPC-L 5.0 5.0
オイドラギッ卜 E 70.3 アンダ-コ-ト顆粒 ェチルセルロース 56.7 60.2 111 62.6 113.2 70.3
HPC-L 96.2 102.8 123.4 107.0 193.2 238.5 ス亍アリン酸 Mg 44.8 48.2 57.9 50.2 90.7 111.2 ェン刊ックコ-ト顆粒 HP- 55S 221.5 240.0 287.9 252.7 621.5 737.9 モノダリセライド 22.1 23.9 28.7 25.2 62.2 73.6 タルク、酸化チタン混合物 32.6 35.3 42.4 37.2 91.5 108.7
HP-55Sは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを示す c
実施例 7 (プラセボ顆粒）
マンニトール、 クロスポビドン、 クェン酸および軽質無水ケィ酸を混合 -解 碎した後、 精製水で造粒、 乾燥した後、 整粒して、 プラセボ顆粒を得た。 これ に增粘剤、 アスパルテーム及びス トロベリー香料を加えて、 プラセボ顆粒を含 む混合物を得た。 表 2にその処方を示す。
表 2
Figure imgf000016_0001
実施例 8 (用時分散型製剤）
実施例 1で得た主薬顆粒と、 実施例 7で得たプラセボ顆粒を含む混合物とを 重量比 1 ： 3 . 4にて混合して用時分散型製剤を得た。
実施例 9、 1 0
マンニトール、 クェン酸、 P E Gを混合 '解碎した後、 エタノールで造粒、 乾燥した後、 整粒して、 プラセボ顆粒を得た。 これにメチルセルロース又はァ ルギン酸プロピレングリコールエステル、 甘味剤及び香料を加えて、 プラセボ 顆粒を含む混合物を得た。 この実施例で得られるプラセボ顆粒は実施例 7で得 られるプラセボ顆粒とは異なり、 増粘剤 （メチルセルロース又はアルギン酸プ ロピレングリコールエステル） をプラセボ顆粒中に含んだものである。 その処 方を表 3に示す。
表 3
Figure imgf000017_0001
実施例 1 1一 1 7 (プラセボ顆粒の他の例）
実施例 9， 1 0に記載の手順とほぼ同一の手順によって、 プラセボ顆粒を含 む混合物を得た （実施例 1 1— 1 7 ) 。 その処方を表 4に示す。
実施例 1 1 実施例 1 2 実施例 1 3 実施例 1 4 実施例 1 5 実施例 1 6 実施例 1 7
D—マンニ 1 ^一ル 987.5 987.5 987.5 987.5 987.5 987.5 987.5 クロスポビドン 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 200.0 クェン酸 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
PEG8000 130.0 130.0 130.0 130.0 130.0 130.0 130.0 輊質無水ゲイ酸 70.0 70.0 70.0 70.0 70.0 70.0 70.0
H P C- 280.0
メチルセルロース SM - 100 350.0
メチルセルロース SM- 400 220.0
H PMC65 SH400 250.0
H PMC65S H 50 410.0
CMC— N a 180.0
アルキ'ン酸プロピレンゲリコ—ルェス亍ル 160.0 アスパルテーム 67.0 67.0 67.0 67.0 67.0 67.0 67.0 ストロベリ一香料 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0
(実験例）
上記の実施例にて製造した主薬顆粒および用時分散型製剤について、 溶出試 験、 安定性試験、 物性試験を行った。
(溶出試験）
実施例 1および実施例 2、 3で得られた製剤について、 溶出試験を行った。 本主薬顆粒は腸溶性顆粒であるため、 溶出試験液としては、 日本薬局方の崩壊 試験に規定された p Hが約 6 . 8である第 2液を用いてパドル法 （毎分 1 0 0 回転） 行った。 溶出試験の結果をそれぞれ図 1および図 2に示す。 図 1および 図 2から明らかなように、 本発明の医薬 ¾E成物を用いた主薬顆粒はいずれも良 好な溶出性を有している。
(安定性試験）
前述の実施例で得られた主薬顆粒を所定の条件下で保存した際における主薬 成分の分解に基づく不純物量により、 各実施例製剤の主薬の安定性についての 評価を行つた。 実施例 1で得られた主薬顆粒については 5 °C及ぴ 2 5 °C相対湿 度 6 0 %でそれぞれ 3ヶ月保管した後における全不純物量を測定した。 実施例 2及び 3で得られた主薬顆粒については、 初期の全不純物量について測定した < 結果を表 5に示す。
表 5
Figure imgf000019_0001
表 5より明らかなように、 実施例 1で得られた主薬顆粒は、 長期保存後であ つても主薬成分の分解はほとんどなく、 安定性のよい製剤である。 また、 実施 例 2及び 3で得られた主薬顆粒においても、 製造直後の不純物量は非常に少な かった。
(物性試験）
実施例 8で得られた用時分散型製剤について、 粉体状態での物性値 （かさ密 度、 タップ密度、 Carr index, 流動性） および水に分散させた状態での粘度を 測定した。 結果を表 6に示す。
表 6
Figure imgf000020_0001
表 6から明らかなようにスプーン 5杯の水 （約 2 Om l ) を加えることによ り良好な分散性と粘度を得ることができた。 本発明に係る製剤は、 内径 5mm の NGチューブ （鼻腔に挿入して薬剤を投与するチューブ） を用いて乳児に投 与できる程度の流動性を有しており、 主薬 II粒は凝集等することなく、 適度に 分散していた。 また、 水に分散した後に顆粒の凝集もなく、 良好な用時分散型 製剤であった。
(粘度測定）
実施例 1 1、 1 2、 1 3及び 1 7で得られたプラセボ顆粒を含有する混合物 2 gを精製水 1 Om lに溶解し、 レオメーターで動粘度を測定した。 結果を表 7に示す。
表 7
早位： mPa's
Figure imgf000020_0002
( N Gチューブ通過確認試験）
実施例 9で得られたプラセボ顆粒 2 gと平均粒径約 4 70 mの主薬顆粒 3 00 m gを水 1 0 m 1に分散させた後、 これをデイスポーザプルのシリンジで 吸った。 このシリンジの先に内径が 1 mmの NGチューブ （5 F r) を取り付 けて、 シリンジに圧力をかけた際に、 本願発明の用時分散型製剤が NGチュー ブから流出するかの試験を行った。 その結果、 本願発明の用時分散型製剤は、 NGチューブを通して流出し、 良好な流動性を有していることが確認できた。

Claims

請求の範囲
1 . 医薬成分を含む平均粒子径 2 mm以下の主薬顆粒、 及び増粘剤を含有す る用時分散型製剤であって、 服用時に水を加えて分散させ、 N Gチューブを通 して投与することが可能な用時分散型製剤。
2 . 前記主薬顆粒が機能性高分子を含有していることを特徴とする、 請求項 1に記載の用時分散型製剤。
3 . 前記機能性高分子が、 胃溶性高分子、 腸溶高分子、 徐放性高分子のうち 力 ら選ばれる少なくとも一つの高分子であることを特徴とする、 請求項 2に記 載の用時分散型性剤。
4 . 前記增粘剤がアルギン酸プロピレングリコールエステル、 メチルセル口 ース、 ハイドロキシプロピノレメチルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 ポリ カルボキシメチルセル口一スナトリゥム及びハイドロキシプロピルセルロース の中から選ばれる少なくとも一つであることを特徴とする、 請求項 1乃至請求 項 3のいずれかに記載の用時分散型製剤。
5 . 更に、 医薬成分を含まないプラセボ顆粒を含有することを特徴とする、 請求項 1乃至請求項 4のいずれかに記載の用時分散型製剤。
6 . 服用に際して水に分散させた状態での粘度が、 1 0〜1 5 0 Q mPa' sで ある、 請求項 1乃至請求項 5のいずれかに記載の用時分散型製剤。
7 . 医薬成分がプロトンポンプインヒビターであることを特徴とする、 請求 項 1乃至請求項 6のいずれかに記載の用時分散型製剤。
8 . 前記プロトンポンプィンヒビターが、 ラベプラゾール、 オメプラゾール、 エスメプラゾール、 ランソプラゾール及ぴパントプラゾールの中から選ばれる 少なくとも一つであることを特徴とする、 請求項 7に記載の用時分散型製剤。
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