ES2350981T3 - Procedimiento para la preparación de nuevas sales de tiotropio. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio de la fórmula 1 en la cual X ‾ significa un anión, HO H 3 C + CH 3 O O S S caracterizado porque se hace reaccionar una sal de tiotropio de la fórmula 2 HO N O H 3 C + CH 3 O O S S en donde Y‾ significa un anión distinto de X ‾ , seleccionado del grupo de los halogenuros, con una sal AgX, en la cual X puede tener los significados indicados con anterioridad, en un disolvente apropiado.

Description

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de sales de tiotropio.

Antecedentes de la invención

El bromuro de tiotropio se conoce de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:

imagen1 + imagen1 CH3H3C

N O imagen1 Br-

O HO O

SS

imagen1

imagen1

10 El bromuro de tiotropio representa un anticolinérgico altamente eficaz de acción prolongada, que puede ser utilizado para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en especial de EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma. Por el término tiotropio se entiende el catión de amonio libre. Hasta ahora no se han descrito explícitamente en el estado de la técnica otras

15 sales del tiotropio que el bromuro. Por medio de la metodología descrita en el documento EP 418 716 (compárese el esquema 1) se debería poder acceder asimismo de forma análoga a los halogenuros, así como los alquil- y aril-sulfonatos del tiotropio. Sin embargo, mediante esta metodología no se pueden obtener otras sales del tiotropio. Es misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento de

20 síntesis alternativo para la preparación de nuevas sales de tiotropio, que permita la síntesis de nuevas sales de tiotropio por medio de una metodología simple, de uso universal y cuidadosa.

Descripción detallada de la invención

25 El problema mencionado al principio se resuelve por medio del procedimiento conforme a la invención, descrito a continuación.

imagen1

La invención se refiere a un procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio de la fórmula 1

imagen1 + imagen1 CH3 H3C X

N

imagen2

1

en la cual X– significa un anión, caracterizado porque se hace reaccionar una sal de tiotropio de la fórmula 2

H3C

imagen1 + imagen1 CH3

YN

imagen2

2

en la cual Y– significa un anión distinto de X–, seleccionado del grupo de los halogenuros, con una sal AgX, en la cual X puede tener los significados indicados con anterioridad,

10 en un disolvente apropiado. El procedimiento según la invención se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar. Con preferencia especial se utilizan aquellos disolventes, en los cuales las sales de plata AgX son solubles, mientras que, por el contrario, las sales de plata AgY resultantes son insolubles. Disolventes preferidos son disolventes polares apróti

15 cos seleccionados del grupo de las amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida y N–metil–pirrolidinona, de los éteres tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dimetílico, y de los nitrilos tales como, por ejemplo, acetonitrilo. Con preferencia especial se utilizan como disolventes dimetilformamida, N–metil–pirrolidinona, tetrahidrofurano, dioxano, éter dimetílico o acetonitrilo, prefiriéndose especialmente se

20 gún la invención el acetonitrilo. Para llevar a cabo el procedimiento según la invención, referido al compuesto de partida 2 empleado, se requieren cantidades estequiométricas de la sal de plata

AgX. Pero, eventualmente, la sal de plata también puede emplearse en exceso (por ejemplo, 1,1 equivalentes referido a 2).

La reacción según la invención se lleva a cabo preferentemente por incorporación del compuesto de la fórmula 2, así como la sal de plata AgX en uno de los disolventes previamente mencionados y por reacción a una temperatura de al menos 0°C hasta a lo sumo la temperatura de ebullición del disolvente empleado. Sin embargo, la reacción se lleva a cabo preferentemente a menos de 100°C, con preferencia especial a menos de 80°C, con mayor preferencia a menos de 60°C. Con preferencia especial, la reacción según la invención se realiza a una temperatura en el intervalo de 10-40°C, con preferencia a aproximadamente 20-30°C. En comparación con la reacción a mayores temperaturas, las temperaturas en el intervalo de aproximadamente 10-40°C pueden conducir a tiempos más largos de reacción. No obstante, según la invención, se prefieren temperaturas de reacción en el intervalo de aproximadamente 10-40°C debido a las cuidadosas condiciones de reacción.

Se prefiere según la invención el procedimiento conforme a la invención, en el cual se emplean aquellos compuestos de la fórmula 2 como producto de partida, en los cuales Y– representa un halogenuro distinto de X–, seleccionado del grupo compuesto por

fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro, en donde son especialmente importantes según la invención el cloruro, el bromuro y el yoduro, preferentemente el bromuro y el yoduro. Con preferencia especial, por medio del procedimiento mencionado con ante

rioridad se obtienen aquellas sales 1, en las cuales

X– es un anión seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, alquil C1-C4-sulfato, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, hidrógenofosfato, dihidrógeno-fosfato, nitrato, maleato, acetato, trifluoroacetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, sacarato y benzoato, o alquil C1-C4-sulfonato, que puede estar eventualmente mono–, di– o tri– sustituido con flúor en el radical alquilo, o fenilsulfonato, en donde el fenilsulfonato puede estar eventualmente mono– o poli-sustituido en el anillo fenilo con alquilo C1-C4. Con preferencia especial también se obtienen, por medio del procedimiento

mencionado con anterioridad, aquellas sales 1, en las cuales X– es un anión seleccionado del grupo compuesto por metilsulfato, etilsulfato, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, hidrógeno-fosfato, dihidrógeno-fosfato, nitrato,

maleato, acetato, trifluoroacetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, sacarato, fluorometanosulfonato, difluorometanosulfonato, trifluorometanosulfonato, fenilsulfonato y toluenosulfonato. Según la invención, también se obtienen preferentemente por medio del proce

dimiento mencionado con anterioridad aquellas sales 1, en las cuales

X– se selecciona de nitrato, maleato, acetato, sacarato, trifluoroacetato, benzoato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato y toluenosulfonato, en donde se obtienen preferentemente aquellas sales 1 según el procedimiento conforme a la invención, en las cuales X– se selecciona de acetato, metanosulfonato, sacarato, toluenosulfonato, trifluoroacetato y benzoato, con preferencia especial de metanosulfonato, sacarato, toluenosulfonato y benzoato. Además, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmu

la 2, en la cual Y– puede tener los significados indicados con anterioridad, como compuesto de partida para preparar los compuestos de la fórmula 1.

Como alquilo C1-C10 se designan, siempre que no se indique otra cosa, grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 10 átomos de carbono, preferentemente 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo se mencionan: metilo, etilo, propilo o butilo. Para designar los grupos metilo, etilo, propilo o también butilo, también se utilizan eventualmente las abreviaturas Me, Et, Prop o Bu. Siempre que no se describa de otra forma, las definiciones de propilo y butilo abarcan todas las formas isómeras imaginables de los correspondientes radicales. De esta manera, propilo abarca, por ejemplo, n-propilo e iso-propilo, butilo abarca iso-butilo, sec.-butilo y terc.-butilo, etc. Siempre que no se indique otra cosa, los radicales alquilo también pueden estar eventualmente sustituidos en tanto sean componentes de otros radicales (por ejemplo, alquilsulfonato), por ejemplo con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por flúor, cloro, bromo, CF3, hidroxi o metoxi.

Halógeno es, en el marco de la presente invención, flúor, cloro, bromo o yodo.

El término arilo C6-C10 representa un sistema de anillos aromáticos con 6 a 10 átomos de carbono. Radicales arilo preferidos son fenilo o naftilo. Éstos pueden estar eventualmente sustituidos, por ejemplo con uno o varios radicales seleccionados del grupo compuesto por metilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, CF3 o metoxi.

La preparación de los compuestos de partida de la fórmula 2 se lleva a cabo, por ejemplo, por analogía a la metodología descrita en el documento EP-A-418716. Ésta está representada en el Esquema 1 que figura a continuación.

imagen1 CH3 imagen1 +

imagen1 CH3

H3C

-

N

N

imagen3 Y

Me-Y

imagen2

imagen1

3 2

Esquema 1:

5 Partiendo de éster del ácido escopinditienilglicólico 3 se pueden obtener los compuestos de partida 2 por reacción con el reactivo Me-Y. En el estado de la técnica, únicamente se describió hasta ahora de manera explícita la síntesis del bromuro de tiotropio (según el Esquema 1). Los siguientes ejemplos sirven para brindar una mayor explicación de la pre10 sente invención, sin limitar, no obstante, el alcance de la invención a las formas de realización ilustrativas que figuran a continuación.

A. I. Materiales de partida

15 A. I.1. Bromuro de tiotropio:

El bromuro de tiotropio se puede obtener, por ejemplo, según el modo de proceder descrito en la solicitud de patente europea EP 418 716.

20 A. I.2. Yoduro de tiotropio:

Se disuelven 124,57 g de éster escopínico del ácido di-(2-tienil)glicólico en 650 ml de diclorometano y 1300 ml de acetonitrilo calentando ligeramente. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añaden 51,52 g de yoduro de metilo. Una vez completada la

25 reacción a temperatura ambiente, se separan los cristales producidos y se lavan con acetonitrilo frío. Las aguas madre se concentran y se dejan reposar. El producto que cristaliza en las aguas madre se aísla y se recristaliza junto con la primera fracción de cristales en metanol.

Rendimiento: 111,33 g de cristales blancos; punto de fusión: 202–203°C (con descomposición)

A. II. Ejemplos de síntesis según la invención

Ejemplo 1: Benzoato de tiotropio

Se suspenden 4,00 g de bromuro de tiotropio y 1,958 g de benzoato de plata en 100 ml de acetonitrilo y se agita durante 2 h a la temperatura ambiente. Se añade Celite, se agita durante otros 30 minutos, se filtra y se evapora al vacío hasta un volumen residual de aproximadamente 30 ml. En este caso cristaliza el producto. La filtración y el secado a 40°C proporcionan 3,61 g del compuesto del título. Punto de fusión: 169°C; la estructura y la estequiometría del producto se confirmaron por espectroscopia.

Ejemplo 2: Sacarato de tiotropio

Por analogía a la prescripción según el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título, partiendo de bromuro de tiotropio, por medio de sacarato de plata. Punto de fusión 192°C (a partir de acetonitrilo); la estructura y la estequiometría del producto se confirmaron por espectroscopia.

Ejemplo 3: Paratoluenosulfonato de tiotropio

Por analogía a la prescripción según el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título, partiendo de bromuro de tiotropio, por medio de toluenosulfonato de plata. Punto de fusión 153°C (a partir de acetonitrilo/éter dietílico); la estructura y la estequiometría del producto se confirmaron por espectroscopia.

Ejemplo 4: Metanosulfonato de tiotropio

Por analogía a la prescripción según el Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del título, partiendo de bromuro de tiotropio, por medio de metanosulfonato de plata. Punto de fusión 231°C (a partir de metanol); la estructura y la estequiometría del producto se confirmaron por espectroscopia.

De manera análoga se obtienen los productos 1 obtenidos, partiendo de yoduro de tiotropio.

A. III. Caracterización de los ejemplos de síntesis según la invención

5

Los compuestos que se obtienen según el procedimiento anterior se siguieron caracterizando con ayuda de la difracción de polvo de rayos X. Para registrar los diagramas de polvo de rayos X mencionados en lo que sigue, se procedió de la siguiente manera.

10 Los diagramas de polvo de rayos X se registraron en el marco de la presente invención por medio de un equipo Bruker D8 Advanced con un detector DSL (= detector sensible al lugar) (radiación CuKα, λ = 1.5418 Å, 30 kV, 40 mA).

Ejemplo 1: Benzoato de tiotropio

15 El benzoato de tiotropio obtenido según la metodología anterior es altamente cristalino y se obtiene en forma anhidra. Se siguió ensayando con ayuda de la difracción de polvo de rayos X.

El diagrama de polvo de rayos X obtenido para el benzoato de tiotropio anhidro 20 está representado en la Figura 1. En la Tabla 1 que figura a continuación se enumeran los picos característicos y las intensidades normadas.

Tabla 1:

2 θ [°]

dhkl [Å] Intensidad [%]

6,59

13,41 28

8,17

10,81 37

8,51

10,38 41

12,2

7,25 10

12,58

7,03 17

12,78

6,92 5

13,22

6,69 5

14,13

6,27 10

14,87

5,95 3

15,54

5,7 2

16,38

5,41 100

17,1

5,18 11

17,56

5,05 47

18,08

4,9 9

18,71

4,74 23

19,73

4,5 11

19,92

4,45 10

20,83

4,26 4

21,4

4,15 9

21,69

4,09 40

22,35

3,98 10

23,18

3,83 11

23,47

3,79 17

24,14

3,68 11

24,56

3,62 13

24,72

3,6 13

24,98

3,56 13

26,41

3,37 8

27,19

3,28 4

28,09

3,17 7

28,74

3,1 3

29,72

3 4

30,64

2,92 6

31,47

2,84 4

36,18

2,48 4

38

2,37 4

En la tabla anterior, el valor “2 θ [°]” representa el ángulo de difracción en grados y el valor “dhkl [Å]” representa el espaciado en el plano reticular determinado en Å. El benzoato de tiotropio obtenido según el procedimiento de síntesis de acuer

5 do con la invención es altamente cristalino y, por ello, es especialmente apropiado para preparar, por ejemplo, formulaciones medicamentosas que deben ser aplicadas por inhalación, tales como polvos para inhalación o, por ejemplo, también formulaciones en aerosol con contenido en gas propelente.

El benzoato de tiotropio que se puede obtener según el procedimiento anterior 10 puede convertirse directamente en su correspondiente hidrato por acción dirigida de la humedad (es decir vapor de agua, o similares).

Ejemplo 2: Sacarato de tiotropio

15 El sacarato de tiotropio obtenido de acuerdo con la metodología anterior es altamente cristalino y se obtiene en forma anhidra. Se siguió ensayando con ayuda de la difracción de polvo de rayos X.

El diagrama de polvo de rayos X obtenido para el sacarato de tiotropio anhidro está representado en la Figura 2. 20 En la siguiente Tabla 2 se enumeran los picos característicos y las intensidades normadas.

Tabla 2:

2 θ [°]

dhkl [Å] Intensidad [%]

6,13

14,42 100

9,34

9,46 2

10,38

8,52 14

12,29

7,19 13

13,15

6,73 6

13,52

6,55 10

14,34

6,17 3

15,19

5,83 7

15,78

5,61 98

16,43

5,39 28

17,20

5,15 2

18,17

4,88 8

18,49

4,79 57

18,81

4,71 9

19,13

4,64 5

19,54

4,54 9

20,05

4,43 19

20,74

4,28 12

21,00

4,23 17

21,94

4,05 21

22,19

4,00 18

22,33

3,98 17

22,55

3,94 15

23,27

3,82 12

23,86

3,73 2

24,77

3,59 32

25,21

3,53 5

25,95

3,43 12

26,61

3,35 11

27,73

3,22 9

28,20

3,16 3

29,89

2,99 2

30,78

2,90 5

En la tabla anterior, el valor “2 θ [°]” representa el ángulo de difracción en grados y el valor “dhkl [Å]” representa el espaciado en el plano reticular determinado en Å. El sacarato de tiotropio obtenido de acuerdo con el procedimiento de síntesis

5 según la invención es altamente cristalino y, por ello, es especialmente apropiado para preparar, por ejemplo, formulaciones medicamentosas que deben ser aplicadas por inhalación, tales como polvos para inhalación o, por ejemplo, también formulaciones en aerosol con contenido en gas propelente.

10 Ejemplo 3: Paratoluenosulfonato de tiotropio

El toluenosulfonato de tiotropio obtenido según la metodología anterior es altamente cristalino y se obtiene en forma anhidra. Se siguió ensayando con ayuda de la difracción de polvo de rayos X.

15 El diagrama de polvo de rayos X obtenido para el toluenosulfonato de tiotropio anhidro está representado en la Figura 3. En la siguiente tabla 3 se enumeran los picos característicos y las intensidades normadas.

20 Tabla 3:

2 θ [°]

dhkl [Å] Intensidad [%]

4,70

18,77 5

5,61

15,73 100

7,49

11,80 3

8,93

9,90 2

11,27

7,84 6

13,51

6,55 2

14,26

6,20 2

15,05

5,88 2

15,52

5,71 6

15,71

5,64 6

15,94

5,56 7

16,34

5,42 38

16,96

5,22 11

18,42

4,81 2

19,31

4,59 22

19,92

4,45 9

21,17

4,19 11

22,10

4,02 8

22,69

3,92 4

23,63

3,76 2

26,70

3,34 5

25,62

3,47 2

29,42

3,03 2

30,36

2,94 1

En la tabla anterior, el valor “2 θ [°]” representa el ángulo de difracción en grados y el valor “dhkl [Å]” representa el espaciado en el plano reticular determinado en Å. El toluenosulfonato de tiotropio obtenido de acuerdo con el procedimiento de

5 síntesis según la invención es altamente cristalino y, por ello, es especialmente apropiado para preparar, por ejemplo, formulaciones medicamentosas que deben ser aplicadas por inhalación, tales como polvos para inhalación o, por ejemplo, también formulaciones en aerosol con contenido en gas propelente.

10 Ejemplo 4: Metanosulfonato de tiotropio

El metanosulfonato de tiotropio obtenido según la metodología anterior es altamente cristalino y se obtiene en forma anhidra. Se siguió ensayando con ayuda de la difracción de polvo de rayos X.

El diagrama de polvo de rayos X obtenido para el metanosulfonato de tiotropio

anhidro está representado en la Figura 4.

En la siguiente Tabla 4 se enumeran los picos característicos y las intensida

des normadas.

Tabla 4:

2 θ [°]

dhkl [Å] Intensidad [%]

9,97

8,86 13

10,73

8,24 10

12,08

7,32 39

13,86

6,38 12

14,75

6,00 12

15,45

5,73 20

15,99

5,54 15

16,6

5,34 36

16,94

5,23 14

17,63

5,03 28

17,97

4,93 49

18,65

4,75 5

19,51

4,55 100

19,88

4,46 34

21,17

4,19 37

21,59

4,11 4

22,29

3,98 14

22,9

3,88 19

23,35

3,81 14

24,62

3,61 13

24,87

3,58 13

25,66

3,47 8

25,96

3,43 10

26,25

3,39 7

26,57

3,35 9

27,14

3,28 8

27,56

3,23 12

27,94

3,19 10

28,32

3,15 8

28,83

3,09 12

29,22

3,05 3

30,06

2,97 11

En la tabla anterior, el valor “2 θ [°]” representa el ángulo de difracción en grados y el valor “dhkl [Å]” representa el espaciado en el plano reticular determinado en Å. El metanosulfonato de tiotropio obtenido de acuerdo con el procedimiento de

5 síntesis según la invención es altamente cristalino y, por ello, es especialmente apropiado para preparar, por ejemplo, formulaciones medicamentosas que deben ser aplicadas por inhalación, tales como polvos para inhalación o, por ejemplo, también formulaciones en aerosol con contenido en gas propelente.

10 B. Formulaciones medicamentosas

Las nuevas sales de tiotropio benzoato de tiotropio, sacarato de tiotropio, toluenosulfonato de tiotropio o metanosulfonato de tiotropio, que se pueden obtener conforme al procedimiento de acuerdo con la invención, pueden ser componente de for

15 mulaciones medicamentosas. La denominación sal de tiotropio en la parte de la descripción que figura a continuación debe entenderse como referencia a las cuatro nuevas sales de tiotropio antes mencionadas, en tanto no se cite de forma explícita una sola o varias de las sales mencionadas. Las nuevas sales de tiotropio se aplican preferentemente por inhalación. Aquí entran en consideración formulaciones en polvo que se aplican por inhalación, formulaciones en aerosol que contienen gases propelentes o soluciones para inhalación que no contienen gases propelentes.

B.1. Polvos para inhalación

Los polvos para inhalación pueden contener 0,001 a 3% de tiotropio en forma de una de las sales de tiotropio obtenibles conforme al procedimiento de acuerdo con la invención, mezclados con un coadyuvante fisiológicamente inocuo. Por tiotropio debe entenderse, en este caso, el catión de amonio.

De acuerdo con la invención se prefieren polvos para inhalación que contienen 0,01 a 2% de tiotropio. Polvos para inhalación especialmente preferidos contienen tiotropio en una cantidad de aproximadamente 0,03 a 1%, preferentemente de 0,05 a 0,6%, con preferencia especial de 0,06 a 0,3%. De acuerdo con la invención, finalmente tienen singular importancia polvos para inhalación que contienen aproximadamente 0,08 a 0,22% de tiotropio.

Las porciones de tiotropio antes mencionadas están referidas a la cantidad de catión de tiotropio contenida. La cantidad absoluta de las nuevas sales de tiotropio que resulta de esta cantidad, que se usará en las formulaciones correspondientes, puede ser calculada por el experto sin grandes dificultades.

Los coadyuvantes, que se usan en el sentido de la presente invención, se preparan por medio de molienda y/o tamizado adecuado según procedimientos usuales, conocidos en el estado de la técnica. En el caso de los coadyuvantes que se usan de acuerdo con la invención, se trata eventualmente también de mezclas de coadyuvantes, las cuales se obtienen mezclando fracciones de coadyuvantes de diferente tamaño de partícula medio.

Como coadyuvantes fisiológicamente inocuos, que se pueden usar para preparar los polvos para inhalación en el marco de las “inhaletas” de acuerdo con la invención, se pueden mencionar, por ejemplo, los monosacáridos (por ejemplo, glucosa, fructosa, arabinosa), los disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa), los oligosacáridos y polisacáridos (por ejemplo, dextranos, dextrinas, maltodextrina, almidón, celulosa), los polialcoholes (por ejemplo, sorbita, manita, xilita), las ciclodextrinas (por ejemplo, α-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, χ-ciclodextrina, metil-ßciclodextrina, hidroxipropil-ß-ciclodextrina), los aminoácidos (por ejemplo, hidrocloruro de arginina) o también las sales (por ejemplo, cloruro de sodio, carbonato de calcio), o mezclas de los mismos. Preferentemente se usan los monosacáridos o disacáridos, prefiriéndose usar lactosa o glucosa, en especial, pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. De acuerdo con la invención se prefiere especialmente como coadyuvante la lactosa, lo más preferentemente la lactosa monohidrato.

Los coadyuvantes presentan, en el marco de los polvos para inhalación de acuerdo con la invención, un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 µm, preferentemente entre 10 y 150 µm, con preferencia especial entre 15 y 80 µm. Puede ser conveniente, eventualmente, añadir a los coadyuvantes precedentemente mencionados fracciones de coadyuvantes más finas con un tamaño de partícula medio de 1 a 9 µm. La determinación del tamaño de partícula medio puede realizarse según procedimientos conocidos en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, el documento WO 02/30389, secciones A y C). Los coadyuvantes más finos mencionados en último término se seleccionan también del grupo de coadyuvantes antes mencionados que se pueden usar. Finalmente, para la preparación de los polvos para inhalación de acuerdo con la invención se añade a la mezcla de coadyuvantes sal de tiotropio micronizada, que está caracterizada preferentemente por un tamaño de partícula medio de 0,5 a 10 µm, con preferencia especial de 1 a 5 µm. La determinación del tamaño de partícula medio puede realizarse de acuerdo con procedimientos conocidos en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, el documento WO 02/30389, sección B). Procedimientos para moler y micronizar principios activos son conocidos en el estado de la técnica.

Si como coadyuvante no se usa una mezcla de coadyuvantes preparada específicamente, se usan con especial preferencia aquellos coadyuvantes que tienen un tamaño de partícula medio de 10 – 50 µm y una porción de partículas finas de 10% de 0,5 a 6 µm.

En este caso, por tamaño de partículas medio se entiende, en el sentido aquí aplicado, el valor de 50% de la distribución de volumen medido con un difractómetro láser según el método de dispersión en seco (véase, por ejemplo, el documento WO 02/30389, secciones A y C). Análogamente, por partículas finas de 10% se entiende aquí el valor de 10% de la distribución de volumen medida con un difractómetro láser. En otras palabras, en el sentido de la presente invención el valor de la porción de partículas finas de 10% representa el tamaño de partículas, por debajo del cual se encuentra el 10% de la cantidad de partículas (referido a la distribución de volumen).

En el caso de los datos porcentuales mencionados en el marco de la presente invención, se trata siempre de porcentajes en peso, en tanto no se indique específica-mente lo contrario.

En polvos para inhalación especialmente preferidos, el coadyuvante está caracterizado por un tamaño de partícula medio de 12 a 35 µm, con preferencia especial de 13 a 30 µm. Se prefieren, además, especialmente aquellos polvos para inhalación en los cuales la parte de partículas finas de 10% es de aproximadamente 1 a 4 µm, con preferencia de aproximadamente 1,5 a 3 µm.

Los polvos para inhalación de acuerdo con la invención están caracterizados de acuerdo con el objeto de la presente invención por una gran homogeneidad en el sentido de la exactitud de la dosificación individual. Ésta se encuentra en un intervalo de < 8%, con preferencia < 6%, con especial preferencia < 4%.

Después de pesar los materiales de partida, la preparación de los polvos para inhalación se realiza a partir del coadyuvante y el principio activo, utilizando procedimientos conocidos en el estado de la técnica. Se hace referencia aquí, por ejemplo, a la divulgación del documento WO 02/30390. Los polvos para inhalación de acuerdo con la invención se pueden obtener, por ejemplo, según el modo de proceder descrito a continuación. En los procedimientos de preparación descritos a continuación se usan los componentes mencionados en las proporciones en peso, tal como se describieron en las composiciones descritas anteriormente de los polvos para inhalación.

Primero se incorporan el coadyuvante y el principio activo en un recipiente de mezclado adecuado. El principio activo usado presenta un tamaño de partículas medio de 0,5 a 10 µm, preferentemente de 1 a 6 µm, con preferencia especial de 2 a 5 µm. La adición del principio activo y del coadyuvante se realiza preferentemente a través de un tamiz o un granulador de tamiz con un tamaño de malla de 0,1 a 2 mm, con preferencia especial de 0,3 a 1 mm, con máxima preferencia de 0,3 a 0,6 mm. Preferentemente se dispone en el recipiente de mezclado el coadyuvante y luego se incorpora el principio activo. Con preferencia, la adición de ambos componentes en este procedimiento de mezclado se realiza en porciones. Se prefiere especialmente el tamizado de ambos componentes de forma alternada, por capas. El procedimiento de mezclado del coadyuvante con el principio activo puede realizarse ya durante la adición de ambos componentes. No obstante, con preferencia, el mezclado se realiza sólo después del tamizado por capas de ambos componentes.

La presente invención se refiere, además, al uso de los polvos para inhalación de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y/o asma.

Los polvos para inhalación de acuerdo con la invención pueden ser aplicados, por ejemplo, por medio de inhaladores, los cuales dosifican una sola dosis de una reserva por medio de una cámara dosificadora (por ejemplo, según el documento US 4570630A) o a través de otros dispositivos (por ejemplo, según el documento DE 36 25 685 A). Preferentemente, los polvos para inhalación de acuerdo con la invención se llenan en cápsulas (las así llamadas “inhaletas”), que se usan en inhaladores tal como se describen, por ejemplo, en el documento WO 94/28958.

Las cápsulas que contienen el polvo para inhalación según la invención se aplican, con preferencia especial, con un inhalador como el que se representa en la Figura 5. Este inhalador está caracterizado por una carcasa 1, que contiene dos ventanas 2, una cubierta 3, en la cual se encuentran aberturas para el ingreso de aire y que está provista de un tamiz 5 fijado a través de una carcasa de tamiz 4, una cámara de inhalación 6 unida a la cubierta 3, en la que está previsto un pulsador 9 que se mueve hacia un resorte 8 provisto de dos agujas biseladas 7, una boquilla 12 unida a través de un eje 10 de forma rebatible con la carcasa 1, la cubierta 3 y una tapa 11, así como también agujeros que dejan pasar el aire 13 para ajustar la resistencia a la corriente.

Para usar los polvos para inhalación de acuerdo con la invención por medio de cápsulas que contienen el polvo se utilizan preferentemente aquellas cápsulas cuyo material se selecciona del grupo de materiales sintéticos, con preferencia especial seleccionado del grupo compuesto por polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno y poli(tereftalato de etileno). Se prefieren especialmente como materiales sintéticos polietileno, policarbonato o poli(tereftalato de etileno). Si se usa polietileno como uno de los materiales para cápsulas preferidos especialmente de acuerdo con la invención, se usa preferentemente polietileno con una densidad entre 900 y 1000 kg/m3, preferentemente de 940 - 980 kg/m3, con preferencia especial de aproximadamente 960 – 970 kg/m3 (polietileno de alta densidad). Los materiales sintéticos en el sentido de la invención pueden ser procesados de diversas maneras por medio del procedimiento de preparación conocido en el estado de la técnica. En el sentido de la invención, se prefiere el procesamiento de los materiales plásticos con la técnica de la colada por inyección. Se prefiere especialmente la técnica de colada por inyección prescindiendo del uso de desmoldantes. Este procedimiento de preparación está bien definido y se caracteriza porque puede ser especialmente bien reproducido.

Las cápsulas precedentemente mencionadas pueden contener aproximadamente 1 a 20 mg, con preferencia aproximadamente 3 a 15 mg, con preferencia especial aproximadamente 4 a 12 mg de polvo para inhalación. Las formulaciones preferidas de acuerdo con la invención contienen 4 a 6 mg de polvo para inhalación. Igualmente relevantes de acuerdo con la invención son las cápsulas de inhalación que contienen las formulaciones de acuerdo con la invención en una cantidad de 8 a 12 mg.

La preparación de cápsulas rellenas, que contienen los polvos para inhalación de acuerdo con la invención, se realiza según procedimientos conocidos en el estado de la técnica mediante el llenado de las cápsulas vacías con los polvos para inhalación de acuerdo con la invención.

B.1.1. Ejemplos de polvos para inhalación de acuerdo con la invención

Los siguientes ejemplos sirven para una mayor explicación de la presente invención.

B.1.1.1. Materiales de partida

Principio activo

Para preparar los polvos para inhalación según la invención se usan las nuevas sales de tiotropio cristalino conformes a la invención. La micronización de estos principios activos se realiza por analogía a los procedimientos conocidos en el estado de la técnica (véase, por ejemplo, el documento WO 03/078429 A1).

Coadyuvante:

En los siguientes ejemplos se usa lactosa monohidrato como coadyuvante. Éste puede adquirirse, por ejemplo, de la empresa Borculo Domo Ingredients, Borculo/NL bajo el nombre de producto Lactochem Extra Fine Powder. Las especificaciones según la invención para el tamaño de partícula son satisfechas por la calidad de esta lactosa.

B.1.1.2. Preparación de las formulaciones en polvo:

Equipo

Para preparar los polvos para inhalación pueden emplearse, por ejemplo, las siguientes máquinas y aparatos:

Recipiente para mezcla o mezcladora de polvos: Turbulamischer 2 L, tipo 2C; fabricante Willy A. Bachofen AG, CH–4500 Basilea.

Tamiz manual: anchura de malla 0,135 mm

El llenado de las cápsulas de inhalación vacías puede realizarse manual o mecánicamente por medio de polvos para inhalación con contenido en tiotropio. Se pueden emplear los siguientes aparatos.

Máquina encapsuladora:

MG2, tipo G100, fabricante: MG2 S.r.l, I–40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italia

Ejemplo de formulación 1:

Mezcla de polvo:

Para preparar la mezcla de polvo se emplean 299,39 g de coadyuvante y 0,61 g de sal de tiotropio micronizada. En los 300 g de polvos para inhalación obtenidos de ella, la proporción en principio activo referido al tiotropio es de 0,16% en el caso del benzoato de tiotropio o del metanosulfonato de tiotropio, y de 0,14% en el caso del sacarato de tiotropio o del toluenosulfonato de tiotropio.

A través de un tamiz manual con una anchura de malla de 0,315 mm se disponen en un recipiente para mezcla apropiado aproximadamente 40–45 g de coadyuvante. A continuación se tamizan de forma alternada, por capas, la sal de tiotropio en porciones de aproximadamente 90–110 mg y coadyuvante en porciones de aproximadamente 40–45 g. La adición del coadyuvante y del principio activo se realiza en 7 ó 6 capas.

Los componentes tamizados se mezclan luego (mezcladura: 900 revoluciones). La mezcla final se añade otras dos veces a través de un tamiz manual y, a continuación, se mezcla (mezcladura: 900 revoluciones).

Según el modo de proceder descrito en el Ejemplo 1, pueden obtenerse polvos para inhalación de este tipo, los cuales conducen, después de llenar las correspondientes cápsulas de material sintético, por ejemplo a las siguientes cápsulas de inhala

ción:

Ejemplo de formulación 2:

Benzoato de tiotropio:

0,0113 mg

Lactosa monohidrato:

5,4887 mg

Cápsulas de polietileno:

100,0 mg

Total:

105,5 mg

Ejemplo de formulación 3:

Sacarato de tiotropio: 0,0113 mg

Lactosa monohidrato: 5,4887 mg

Cápsulas de polietileno: 100,0 mg

Total: 105,5 mg

Ejemplo de formulación 4:

Sacarato de tiotropio: 0,0113 mg

Lactosa monohidrato*): 5,4887 mg

Cápsulas de polietileno: 100,0 mg

Total: 105,5 mg *) La lactosa contiene 5% de porción fina añadida específicamente de lactosa monohidrato micronizada con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 4 µm.

Ejemplo de formulación 5:

Metanosulfonato de tiotropio: 0,0113 mg

Lactosa monohidrato: 5,4887 mg

Cápsulas de polietileno: 100,0 mg

Total: 105,5 mg

Ejemplo de formulación 6:

Toluenosulfonato de tiotropio:

0,0225 mg

Lactosa monohidrato:

5,4775 mg

Cápsulas de polietileno:

100,0 mg

Total:

105,5 mg

Ejemplo de formulación 7:

Benzoato de tiotropio: 0,0056 mg

Lactosa monohidrato: 5,4944 mg

Cápsulas de polietileno: 100,0 mg

Total: 105,5 mg

Ejemplo de formulación 8:

Metanosulfonato de tiotropio: 0,0056 mg

Lactosa monohidrato: 5,4944 mg

Cápsulas de polietileno: 100,0 mg

Total: 105,5 mg

Ejemplo de formulación 9:

Metanosulfonato de tiotropio: 0,0056 mg

Lactosa monohidrato*): 9,9944 mg

Cápsulas de polietileno: 100,0 mg

Total: 110,0 mg *) La lactosa contiene 5% de porción fina añadida específicamente de lactosa monohidrato micronizada con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 4 µm.

Ejemplo de formulación 10:

Toluenosulfonato de tiotropio: 0,0113 mg

Lactosa monohidrato*): 9,9887 mg

Cápsulas de polietileno: 100,0 mg

Total: 110,0 mg *) La lactosa contiene 5% de porción fina añadida específicamente de lactosa monohidrato micronizada con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 4 µm.

Ejemplo de formulación 11:

Toluenosulfonato de tiotropio:

0,0225 mg

Lactosa monohidrato:

9,9775 mg

Cápsulas de polietileno:

100,0 mg

Total:

110,0 mg

B.2. Aerosoles para inhalación que contienen gas propelente

Las nuevas sales de tiotropio obtenibles según el procedimiento de acuerdo con la invención pueden ser aplicadas eventualmente también en forma de aerosoles para inhalación que contienen gas propelente. Para ello, se pueden usar formulaciones en solución para aerosol o formulaciones en suspensión para aerosol.

B.2.1. Formulaciones en solución para aerosol

La denominación formulación en solución para aerosol se refiere en este caso a formulaciones farmacéuticas, en las cuales la sal de tiotropio, así como los coadyuvantes que se usan eventualmente, están disueltos por completo. La presente invención pone a disposición las nuevas formulaciones para aerosol que contienen las sales de tiotropio, las cuales, además de una de las sales de tiotropio precedentemente mencionadas, contienen un agente propelente HFA, un codisolvente y un ácido inorgánico u orgánico, y que están caracterizadas, además, porque la concentración del ácido está medida de modo que, en solución acuosa, corresponde a un pH que varía en el intervalo de 2,5 - 4,5.

Las formulaciones en solución para aerosol precedentemente mencionadas están caracterizadas por una estabilidad particularmente alta.

Las formulaciones en solución para aerosol preferidas están caracterizadas porque la concentración del ácido está medida de modo que, en solución acuosa, corresponde a un pH que varía en el intervalo de 3,0 - 4,3, con preferencia especial de 3,5 - 4,0.

Las formulaciones en solución para aerosol conformes a la invención también pueden contener eventualmente una pequeña cantidad de agua (preferentemente hasta 5%, más preferentemente hasta 3%, más preferentemente aún hasta 2 %).

Las formulaciones en solución para aerosol de acuerdo con la invención contienen preferentemente una cantidad tal de la nueva sal de tiotropio, que la porción de catión de tiotropio contenido se encuentra entre 0,00008 y 0,4%, preferentemente entre 0,0004 y 0,16%, con preferencia especial entre 0,0008 y 0,08%.

Como agentes propelentes HFA en el marco de las formulaciones en solución para aerosol son adecuados aquellos que forman una formulación de propelente homogénea con los codisolventes utilizados, en la cual se puede disolver una cantidad terapéuticamente activa de la sal de tiotropio. De acuerdo con la invención, se prefiere usar, como propelente HFA, propelentes seleccionados del grupo compuesto por 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134(a)), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA-227), HFA-32 (difluorometano), HFA-143(a) (1,1,1-trifluoroetano), HFA-134 (1,1,2,2tetrafluoroetano) y HFA-152a (1,1-difluoroetano). Se prefieren especialmente de acuerdo con la invención HFA-134(a) y HFA-227, siendo el HFA-134(a) especialmente relevante de acuerdo con la invención. Junto a los propelentes HFA precedentemente mencionados, se pueden usar también gases propelentes no halogenados solos o mezclados con uno o más de los propelentes HFA precedentemente mencionados. Ejemplos de tales propelentes no halogenados son hidrocarburos saturados tales como, por ejemplo, n-propano, n-butano o isobutanos, o también éteres como, por ejemplo, éter dietílico.

Como ácidos se pueden usar de acuerdo con la invención ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ácidos inorgánicos se seleccionan en el marco de la presente invención del grupo compuesto por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, prefiriéndose de acuerdo con la invención el uso de ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, especialmente de ácido clorhídrico. Los ácidos orgánicos se seleccionan en el marco de la presente invención, por ejemplo, del grupo compuesto por ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido benzoico o ácido tartárico, prefiriéndose de acuerdo con la invención ácido ascórbico y ácido cítrico.

Las formulaciones en solución para aerosol de acuerdo con la invención pueden obtenerse de forma análoga a los procedimientos conocidos en el estado de la técnica.

Eventualmente pueden estar contenidos en las formulaciones en solución para aerosol de acuerdo con la invención coadyuvantes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, pueden usarse agentes tensioactivos y lubricantes solubles. Como ejemplo de tales agentes tensioactivos y lubricantes solubles se pueden mencionar trioleato de sorbitano, lecitina o también miristato de isopropilo. Como coadyuvantes pueden incluirse, además, antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico o tocoferol), agentes enmascaradores del sabor (por ejemplo, mentol, edulcorantes y aromatizantes artificiales

o naturales).

Ejemplos de codisolventes que se pueden usar de acuerdo con la invención son alcoholes (por ejemplo, etanol, isopropanol y alcohol bencílico), glicoles (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicoles, polipropilenglicol, glicoléter, copolímeros de bloques de oxietileno y oxipropileno) o también otras sustancias tales como, por ejemplo, glicerol, alcoholes de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno y glicofuroles (tales como, por ejemplo, Glykofurol 75). Un codisolvente preferido de acuerdo con la invención es etanol.

La cantidad de codisolvente que se puede usar en las formulaciones de acuerdo con la invención se encuentra preferentemente en el intervalo de 5 - 50%, preferentemente de 10 - 40%, con preferencia especial de 15 - 30%, referido a la formulación total.

En tanto no se indique lo contrario, los datos porcentuales en el marco de la presente invención deben entenderse como porcentajes en peso.

Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener, como ya se mencionó precedentemente, pequeñas cantidades de agua. Un aspecto preferido de la presente invención se refiere a formulaciones en las cuales la parte de agua es de hasta 5%, con preferencia especial de hasta 3%, con mayor preferencia de hasta 2 %.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a formulaciones en solución para aerosol, que no contienen agua. En estas formulaciones, la cantidad de codisolvente se encuentra preferentemente en el intervalo de 20 - 50%, preferentemente en el intervalo de 30 - 40%.

Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden ser aplicadas por medio de inhaladores conocidos en el estado de la técnica (pMDIs = “pressurized metered dose inhalers”).

Los siguientes ejemplos sirven para explicar con mayor detalle la presente invención.

B.2.1.1 Ejemplos de formulaciones en solución para aerosol Ejemplo de formulación 12:

Componentes

Concentración [% p/p]

benzoato de tiotropio

0,02

etanol (absoluto)

25,0

agua

1,0

ácido cítrico

0,003

HFA-134a

73,977

Ejemplo de formulación 13:

Componentes

Concentración [% p/p]

toluenosulfonato de tiotropio

0,02

etanol (absoluto)

20,0

HCl (ac) 0,01 mol/l

2,0

HFA-134a

77,98

Ejemplo de formulación 14:

Componentes

Concentración [% p/p]

sacarato de tiotropio

0,01

etanol (absoluto)

15,0

agua

2,0

Ácido cítrico

0,004

HFA-227

82,986

10 Ejemplo de formulación 15:

Componentes

Concentración [% p/p]

toluenosulfonato de tiotropio

0,01

etanol (absoluto)

30,0

agua

1,0

ácido ascórbico

0,005

HFA-134a

68,985

Ejemplo de formulación 16:

Componentes

Concentración [% p/p]

metanosulfonato de tiotropio

0,01

etanol (absoluto)

40,0

ácido cítrico

0,004

HFA-227

59,986

Ejemplo de formulación 17:

Componentes

Concentración [% p/p]

metanosulfonato de tiotropio

0,02

etanol (absoluto)

25,0

agua

1,0

ácido cítrico

0,003

HFA-134a

73,977

Ejemplo de formulación 18:

Componentes

Concentración [% p/p]

toluenosulfonato de tiotropio

0,02

etanol (absoluto)

20,0

HCl (ac) 0,01 mol/l

2,0

HFA-134a

77,98

10 Ejemplo de formulación 19:

Componentes

Concentración [% p/p]

sacarato de tiotropio

0,01

etanol (absoluto)

15,0

agua

2,0

Ácido cítrico

0,004

HFA-227

82,986

Ejemplo de formulación 20:

Componentes

Concentración [% p/p]

benzoato de tiotropio

0,01

etanol (absoluto)

30,0

agua

1,0

ácido ascórbico

0,005

HFA-134a

68,985

Ejemplo de formulación 21:

Componentes

Concentración [% p/p]

metanosulfonato de tiotropio

0,01

etanol (absoluto)

40,0

ácido cítrico

0,004

HFA-227

59,986

B.2.2. Formulaciones en suspensión para aerosol

Las sales de tiotropio obtenibles conforme a la presente invención pueden po

10 nerse a disposición, además, en forma de suspensiones de las nuevas sales de tiotropio en los gases propelentes HFA 227 y/o HFA 134a, eventualmente en mezcla con uno o varios otros gases propelentes, preferentemente seleccionados del grupo compuesto por propano, butano, pentano, éter dimetílico, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano y neopentano.

15 Se prefieren según la invención aquellas suspensiones que contienen como gas propelente únicamente HFA 227, una mezcla de HFA 227 y HFA 134a o sólo HFA 134a.

Si en las formulaciones en suspensión de acuerdo con la invención se emplea una mezcla de los gases propelentes HFA 227 y HFA 134a, las relaciones en peso, en 20 las cuales pueden emplearse estos dos componentes de gas propelente, se pueden

variar libremente.

Si en las formulaciones en suspensión de acuerdo con la invención se emplean, además de los gases propelentes HFA 227 y/o HFA 134a, uno o varios otros gases propelentes, seleccionados del grupo compuesto por propano, butano, pentano, éter dimetílico, CHClF2, CH2F2, CF3CH3, isobutano, isopentano y neopentano, la parte de este otro componente de gas propelente preferentemente es inferior a 50%, con preferencia es inferior a 40%, con preferencia especial es inferior a 30%.

Las suspensiones según la invención contienen preferentemente una cantidad tal de nueva sal de tiotropio, que la parte de catión de tiotropio oscila entre 0,001 y 0,8%, preferentemente según la invención entre 0,08 y 0,5%, con preferencia especial entre 0,2 y 0,4%.

En el caso de los datos porcentuales mencionados en el marco de la presente invención se trata siempre de porcentaje en peso, siempre que no se indique lo contrario.

Eventualmente se usa en el marco de la presente invención, en lugar del término suspensión, también el término formulación en suspensión. Ambos términos deben considerarse equivalentes en el marco de la presente invención.

Los aerosoles para inhalación o las formulaciones en suspensión con contenido en gas propelente según la invención también pueden contener otros componentes, tales como agentes tensioactivos (surfactantes), coadyuvantes, antioxidantes o saborizantes.

Los agentes tensioactivos (surfactantes) eventualmente contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención se seleccionan preferentemente del grupo compuesto por polisorbato 20, polisorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08, miristato de isopropilo, ácido oleico, propilenglicol, polietilenglicol, Brij, oleato de etilo, trioleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoesterato de glicerilo, monorricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, cloruro de cetilpiridinio, polímeros de bloques, aceite natural, etanol e isopropanol. De los coadyuvantes de suspensión precedentemente mencionados se emplean preferentemente polisorbato 20, polisorbato 80, Myvacet 9-45, Myvacet 9-08 o miristato de isopropilo. Se emplean con especial preferencia Myvacet 9-45 o miristato de isopropilo.

Siempre que haya contenidos agentes tensioactivos en las suspensiones de acuerdo con la invención, éstos se emplean preferentemente en una proporción de 0,0005 - 1%, con preferencia especial de 0,005 - 0,5%.

Los coadyuvantes eventualmente contenidos en las suspensiones según la invención se seleccionan preferentemente del grupo compuesto por alanina, albúmina, ácido ascórbico, aspartamo, betaína, cisteína, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido cítrico. Con preferencia especial, en este caso se emplean ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico o ácido cítrico, con preferencia especial ácido clorhídrico o ácido cítrico.

Siempre que en las suspensiones según la invención estén contenidos coadyuvantes, éstos se emplean preferentemente en una proporción de 0,0001-1,0%, preferentemente de 0,0005-0,1%, con especial preferencia de 0,001-0,01%, siendo especialmente significativa de acuerdo con la invención una proporción de 0,001-0,005%.

Los antioxidantes eventualmente contenidos en las suspensiones de acuerdo con la invención se seleccionan preferentemente del grupo compuesto por ácido ascórbico, ácido cítrico, edetato sódico, ácido edítico, tocoferoles, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol y palmitato de ascorbilo, empleándose preferentemente tocoferoles, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol o palmitato de ascorbilo.

Los saborizantes eventualmente contenidos en las suspensiones según la invención se seleccionan preferentemente del grupo compuesto por menta piperita, sacarina, Dentomint, aspartamo y aceites esenciales (por ejemplo canela, anís, mentol, alcanfor), siendo de especial preferencia, por ejemplo, menta piperita o Dentomint®.

En cuanto a la aplicación por inhalación, es necesario poner a disposición los principios activos en forma de partículas finas. Las nuevas sales de tiotropio de acuerdo con la invención se trituran (micronizan) a tal fin o bien se obtienen en forma de partículas finas a través de otros procedimientos técnicos, en principio conocidos en el estado de la técnica (por ejemplo precipitación, secado por pulverización). Los procedimientos para la micronización de principios activos son conocidos en el estado de la técnica. Con preferencia, el principio activo presenta después de la micronización un tamaño de partícula medio de 0,5 a 10 µm, preferentemente de 1 a 6 µm, con preferencia especial de 1,5 a 5 µm. Preferentemente, al menos el 50%, con preferencia al menos el 60%, con preferencia especial al menos el 70% de las partículas de principios activos presentan un tamaño de partícula que está dentro de los intervalos de tamaño previamente mencionados. Con preferencia especial, al menos el 80%, con máxima preferencia al menos el 90% de las partículas de principio activo están con su tamaño de partícula dentro de los intervalos antes mencionados.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a suspensiones que únicamente contienen uno de los dos principios activos según la invención sin otros aditivos.

Para preparar las suspensiones según la invención, puede hacerse uso de los procedimientos conocidos en el estado de la técnica. Para ello se mezclan los componentes de la formulación con el o con los gases propelentes (eventualmente a bajas temperaturas) y se envasan en recipientes apropiados.

Las suspensiones que contienen gas propelente según la invención, mencionados precedentemente, pueden aplicarse por medio de inhaladores conocidos en el estado de la técnica (pMDIs = pressurized metered dose inhalers). Conforme a ello, otro aspecto de la presente invención se refiere a medicamentos en forma de suspensiones descritas como precedentemente en combinación con uno o varios de estos inhaladores apropiados para administrar estas suspensiones. Además, la presente invención se refiere a inhaladores, caracterizados porque contienen suspensiones con contenido en gas propelente de acuerdo con la invención, como se describieron precedentemente.

La presente invención se refiere también a recipientes (cartuchos), que pueden emplearse equipados con una válvula apropiada en un inhalador adecuado y que contienen una de las suspensiones con contenido en gas propelente mencionadas precedentemente, conformes a la invención. Recipientes apropiados (cartuchos) y procedimientos para llenar estos cartuchos con las suspensiones que contienen el gas propelente se conocen del estado de la técnica.

Debido a la eficacia farmacéutica del tiotropio, la presente invención se refiere también al uso de las suspensiones de acuerdo con la invención para preparar un medicamento que puede aplicarse por inhalación o por vía nasal, preferentemente para preparar un medicamento para el tratamiento por inhalación o por vía nasal de enfermedades en las que los anticolinérgicos pueden producir un beneficio terapéutico.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar más ampliamente y a modo de ejemplo la presente invención.

B.2.1.2 Ejemplos de formulaciones en suspensión para aerosol

Suspensiones que contienen, además de principio activo y gas propelente, otros componentes:

Ejemplo de formulación 22: Ejemplo de formulación 23:

Componentes

Concentración [% p/p]

metanosulfonato de tiotropio

0,02

ácido oleico

0,01

HFA-227

60,00

HFA-134a

39,97

Componentes

Concentración [% p/p]

sacarato de tiotropio

0,02

miristato de isopropilo

1,00

HFA-227

98,98

Ejemplo de formulación 24:

Componentes

Concentración [% p/p]

metanosulfonato de tiotropio

0,02

Myvacet 9-45

0,3

HFA-227

99,68

Ejemplo de formulación 25:

Componentes

Concentración [% p/p]

benzoato de tiotropio

0,02

Myvacet 9-45

0,1

HFA-227

60,00

HFA-134a

39,88

10 Ejemplo de formulación 26:

Componentes

Concentración [% p/p]

sacarato de tiotropio

0,04

polisorbato 80

0,04

HFA-227

99,92

Ejemplo de formulación 27:

Componentes

Concentración [% p/p]

benzoato de tiotropio

0,01

polisorbato 20

0,20

HFA-227

99,78

Ejemplo de formulación 28:

Componentes

Concentración [% p/p]

toluenosulfonato de tiotropio

0,04

Myvacet 9-08

01,00

HFA-227

98,96

Ejemplo de formulación 29:

Componentes

Concentración [% p/p]

metanosulfonato de tiotropio

0,02

miristato de isopropilo

0,30

HFA-227

20,00

HFA-134a

79,68

Ejemplo de formulación 30:

Componentes

Concentración [% p/p]

toluenosulfonato de tiotropio

0,04

ácido oleico

0,005

HFA-227

99,955

Suspensiones que contienen únicamente principio activo y gas propelente:

Ejemplo de formulación 31: Ejemplo de formulación 32:

Componentes

Concentración [% p/p]

metanosulfonato de tiotropio

0,02

HFA-227

99,98

Componentes

Concentración [% p/p]

sacarato de tiotropio

0,02

HFA-134a

99,98

Ejemplo de formulación 33:

Componentes

Concentración [% p/p]

toluenosulfonato de tiotropio

0,02

HFA-227

99,98

Ejemplo de formulación 34:

Componentes

Concentración [% p/p]

metanosulfonato de tiotropio

0,02

HFA-134a

99,98

10 Ejemplo de formulación 35:

Componentes

Concentración [% p/p]

toluenosulfonato de tiotropio

0,02

HFA-227

20,00

HFA-134a

79,98

Ejemplo de formulación 36:

Componentes

Concentración [% p/p]

benzoato de tiotropio

0,04

HFA-227

40,00

HFA-134a

59,96

Ejemplo de formulación 37:

Componentes

Concentración [% p/p]

sacarato de tiotropio

0,04

HFA-227

80,00

HFA-134a

19,96

Ejemplo de formulación 38:

Componentes

Concentración [% p/p]

benzoato de tiotropio

0,02

HFA-227

60,00

HFA-134a

39,98

5 B.3. Aerosoles para inhalación sin gas propelente

Eventualmente, las nuevas sales de tiotropio, obtenibles conforme al procedimiento de acuerdo con la invención, pueden aplicarse también en forma de aerosoles para inhalación sin gas propelente.

10 Para aplicar estos aerosoles para inhalación sin gas propelente se ponen a disposición las nuevas sales de tiotropio en forma de soluciones medicamentosas. En este caso, el disolvente puede ser exclusivamente agua, o bien es una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa en etanol respecto del agua no está restringida, pero preferentemente el límite máximo es de hasta 70 por ciento en volu

15 men, en especial de hasta 60 por ciento en volumen y con preferencia especial de hasta 30 por ciento en volumen. Los demás porcentajes en volumen se completan con agua. El disolvente preferido es el agua sin adición de etanol. La concentración de las nuevas sales de tiotropio, referida a la proporción de tiotropio en la preparación medicamentosa terminada, depende del efecto terapéutico

20 deseado. Para la mayoría de las enfermedades que responden al tiotropio, la concentración de tiotropio varía entre 0,0005 y 5% en peso, preferentemente entre 0,001 y 3% en peso.

El valor del pH de la formulación según la invención oscila entre 2,0 y 4,5, preferentemente entre 2,5 y 3,5 y, con mayor preferencia, entre 2,7 y 3,3 y con preferen25 cia especial entre 2,7 y 3,2. Máxima preferencia tienen los valores del pH con un límite

superior de 3,1.

El valor del pH se ajusta por medio de la adición de ácidos farmacológicamente tolerables. Ejemplos de ácidos inorgánicos preferidos al respecto son: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y/o ácido fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos especialmente apropiados son: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico y/o ácido propiónico y otros. Ácidos inorgánicos preferidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico. También se pueden utilizar los ácidos que ya forman una sal por adición de ácidos con el principio activo. Entre los ácidos orgánicos se prefieren ácido ascórbico, ácido fumárico y ácido cítrico, gozando de máxima preferencia el ácido cítrico. Eventualmente, también se pueden utilizar mezclas de los ácidos mencionados, en especial en el caso de ácidos que, además de sus propiedades acidulantes, también poseen otras propiedades, por ejemplo como saborizantes o antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido cítrico o ácido ascórbico. Como ácidos inorgánicos se menciona expresamente el ácido clorhídrico.

Eventualmente también se pueden emplear bases farmacológicamente tolerables para la titulación precisa del valor del pH. Como bases son apropiados, por ejemplo, hidróxidos alcalinos y carbonatos alcalinos. El ion alcalino preferido es sodio. Si se utilizan bases de este tipo, debe tenerse en cuenta que también las sales resultantes, que luego están contenidas en la formulación medicamentosa terminada, sean farmacológicamente aceptables con el ácido antes mencionado.

Conforme a la invención, en la presente formulación se puede prescindir de la adición de ácido edético (EDTA) o una de sus sales conocidas, como estabilizante o formador de complejos.

Otra forma de realización contiene ácido edético y/o las sales mencionados del mismo.

En una forma de realización preferida de este tipo, el contenido referido a edetato sódico es inferior a 10 mg / 100 ml. En este caso, un intervalo preferido está entre 5 mg / 100 ml y menos de 10 mg / 100 ml u otro entre más de 0 y 5 mg / 100 ml.

En otra forma de realización, el contenido en edetato sódico es de 10 a 30 mg / 100 ml, preferentemente a lo sumo de 25 mg / 100 ml.

En una forma de realización preferida, se prescinde de esta adición por completo.

Lo ya detallado para el edetato sódico rige análogamente para otros aditivos comparables que presentan propiedades formadoras de complejos y que pueden utilizarse en su lugar como, por ejemplo, ácido nitrilotriacético y sus sales.

Por formadores de complejos se entienden en el marco de la presente invención preferentemente moléculas que están en condiciones de formar enlaces de complejos. Con preferencia, por medio de estos compuestos deben complejizarse cationes, con preferencia especial cationes metálicos.

A la formulación según la invención pueden añadirse, además de etanol, también otros codisolventes y/u otros coadyuvantes.

Codisolventes preferidos son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en especial alcohol isopropílico, glicoles -, en especial propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes de polioxietileno y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, siempre que no sean ya el disolvente o el agente de suspensión.

Por coadyuvantes y aditivos se entiende en este contexto toda sustancia farmacológicamente tolerable y terapéuticamente conveniente, que no es un principio activo pero que, junto con el principio activo, puede formularse en el disolvente farmacológicamente apropiado, a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de principios activos. Con preferencia, estas sustancias no producen un efecto farmacológico o, en el contexto con la terapia deseada, no produce ningún efecto digno de mención o al menos ningún efecto farmacológico no deseado. Entre los coadyuvantes y aditivos se cuentan, por ejemplo, sustancias tensioactivas tales como, por ejemplo, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tal como trioleato de sorbitano, polivinilpirrolidona, otros estabilizantes, formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes, que prolongan la duración de la formulación farmacológica terminada, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el estado de la técnica. A los aditivos pertenecen también sales farmacológicamente inocuas tales como, por ejemplo, cloruro de sodio.

Entre los coadyuvantes preferidos se cuentan antioxidantes tales como, por ejemplo, ácido ascórbico, siempre que no se usen ya para regular el valor del pH, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y similares vitaminas o provitaminas que aparecen en el organismo humano.

Pueden emplearse conservantes para proteger a la formulación de la contaminación con gérmenes patógenos. Como conservantes son apropiados los conocidos según el estado de la técnica, en especial cloruro de benzalconio o ácido benzoico o

benzoatos tales como benzoato de sodio, en la concentración conocida en el estado de la técnica. Formulaciones preferidas contienen, además del disolvente agua y una de las nuevas sales de tiotropio, solamente cloruro de benzalconio y edetato sódico. 5 En otra forma de realización preferida se prescinde de edetato sódico.

Las soluciones de acuerdo con la invención se aplican por medio del inhalador Respimat®. Otra forma de realización más desarrollada de este inhalador se describe en el documento WO 97/12687 y su Figura 6.

10 B.3.1. Ejemplos de aerosoles para inhalación sin gas propelente

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar más la presente invención, sin restringirla a su contenido.

15 Ejemplo de formulación 39:

Componentes

Cantidad

toluenosulfonato de tiotropio

0,05 g

cloruro de benzalconio

10 mg

edetato sódico

10 mg

HCl 1 N (ac)

hasta pH 2,9

agua

hasta 100 g

Ejemplo de formulación 40:

Componentes

Cantidad

benzoato de tiotropio

0,03 g

cloruro de benzalconio

10 mg

edetato sódico

10 mg

HCl 1 N (ac)

hasta pH 2,9

agua

hasta 100 g

Ejemplo de formulación 41:

Componentes

Cantidad

sacarato de tiotropio

0,10 g

cloruro de benzalconio

10 mg

edetato sódico

25 mg

HCl 1 N (ac)

hasta pH 3

agua

hasta 100 g

Ejemplo de formulación 42:

Componentes

Cantidad

metanosulfonato de tiotropio

0,04 g

cloruro de benzalconio

10 mg

edetato sódico

10 mg

HCl 1 N (ac)

hasta pH 2,9

agua

hasta 100 g

Claims (5)

1. REIVINDICACIONES 1.-Procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio de la fórmula 1 H3C

   imagen1 + imagen1 CH3

   X

   N

   imagen2

   1

   en la cual X– significa un anión, caracterizado porque se hace reaccionar una sal de tiotropio de la fórmula 2

   H3C

   imagen1 + imagen1 CH3

   YN

   imagen2

   2

   en donde Y– significa un anión distinto de X–, seleccionado del grupo de los halogenuros, 10 con una sal AgX, en la cual X puede tener los significados indicados con anterioridad, en un disolvente apropiado.
2. 2.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo compuesto por amidas, éteres y nitrilos.

   15
3. 3.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como disolvente se usa acetonitrilo.
4. 4.- Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracteri20 zado porque se emplean aquellos compuestos de la fórmula 2 como producto de partida, en los cuales

   Y– significa un halogenuro distinto de X–, seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro.
5. 5.- Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, para pre

   5 parar compuestos de la fórmula 1, en los cuales X– significa un anión seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, alquil C1-C4-sulfato, sulfato, hidrógeno-sulfato, fosfato, hidrógeno-fosfato, dihidrógeno-fosfato, nitrato, maleato, acetato, trifluoroacetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, sacarato y benzoato, o

   10 alquil C1-C4-sulfonato, el cual puede estar eventualmente mono-, di- o trisustituido en el radical alquilo con flúor, o fenilsulfonato, en donde el fenilsulfonato puede estar eventualmente mono- o poli-sustituido en el anillo fenilo con alquilo C1-C4.

   15 6.- Uso de los compuestos de la fórmula 2, en la cual Y– puede tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 5, como compuesto de partida para preparar los compuestos de la fórmula 1.