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ES2348576T3 - Formulaciones de inhibidor de dpp iv. - Google Patents

Formulaciones de inhibidor de dpp iv. Download PDF

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ES2348576T3
ES2348576T3 ES07728658T ES07728658T ES2348576T3 ES 2348576 T3 ES2348576 T3 ES 2348576T3 ES 07728658 T ES07728658 T ES 07728658T ES 07728658 T ES07728658 T ES 07728658T ES 2348576 T3 ES2348576 T3 ES 2348576T3
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ES
Spain
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methyl
amino
xanthine
butin
piperidin
Prior art date
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Active
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ES07728658T
Other languages
English (en)
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Anja Kohlrausch
Patrick Romer
Gerd Seiffert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto inhibidor de DPP IV con un grupo amino seleccionado de - 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)xantina, - 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina, - 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina, - 2-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona, - 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-2-metil-propil)metilamino]-xantina, - 1-[(3-Ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina, - 1-(2-Ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, - 1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-aminopropil)metilamino]-xantina, - 1-[(3-Ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina, - 1-[(4-Metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina, - 1-[(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1il)-xantina, y - 1-[(Quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina, o una sal de estos, un primer diluyente que es manitol, un segundo diluyente que es almidón pregelatinizado, un aglutinante que es copovidona, un disgregante que es almidón de maíz, y un lubricante que es estearato de magnesio.

Description

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de inhibidores de DPP IV seleccionados, a su preparación y a su uso para tratar condiciones médicas seleccionadas.
La enzima DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV), conocida también como CD26, es una serina proteasa que se sabe que dirige la escisión de un dipéptido del extremo N-terminal de una serie de proteínas que tienen en su extremo N-terminal un resto de prolina o de alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de DPP-IV interfieren con el nivel plasmático de los péptidos bioactivos que incluyen el péptido GLP-1, y se considera que son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.
En un intento de preparar composiciones farmacéuticas de inhibidores de DPPIV seleccionados, se ha observado que los inhibidores de DPP-IV con un grupo amino primario o secundario muestran incompatibilidades, problemas de degradación o problemas de extracción con numerosos excipientes habituales tales como celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, ácido tartárico, ácido cítrico, glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa o maltodextrinas. Aunque los propios compuestos son muy estables, reaccionan con muchos excipientes utilizados en las formas de dosificación sólidas y con las impurezas de los excipientes, especialmente en el estrecho contacto proporcionado en los comprimidos y en las proporciones elevadas excipiente/fármaco. El grupo amino parece reaccionar con los azúcares reductores y con otros grupos carbonilo reactivos y con los grupos funcionales de ácido carboxílico formados, por ejemplo, en la superficie de la celulosa microcristalina por oxidación. Estas dificultades imprevistas se observan principalmente en los intervalos de dosis bajas que se requieren debido a la sorprendente potencia de los inhibidores seleccionados. Por lo tanto, se requieren composiciones farmacéuticas para resolver estos problemas técnicos asociados con la potencia inesperada de los compuestos inhibidores de DPP-IV seleccionados.
Una composición farmacéutica según la presente invención se pretende para el tratamiento para conseguir el control glucémico en un paciente con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 y comprende un inhibidor de DPP-IV con un grupo amino, especialmente un grupo amino libre o primario, como ingrediente activo, un primer y segundo diluyente, un aglutinante, un disgregante y un lubricante. Una opción adicional es un disgregante adicional y un deslizante adicional. Adicionalmente, las composiciones se pueden utilizar para tratar la artritis reumatoide, la obesidad y la osteoporosis, así como para fortalecer el transplante de aloinjerto.
Los diluyentes adecuados para una composición farmacéutica según la invención son polvo de celulosa, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidrato, eritriol, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, manitol, almidón pregelatinizado o xilitol. Entre estos diluyentes se prefieren manitol y almidón pregelatinizado.
Los diluyentes preferidos como segundo diluyente son los diluyentes mencionados anteriormente almidón pregelatinizado e hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) que muestran propiedades aglutinantes adicionales.
Los lubricantes adecuados para una composición farmacéutica según la invención son talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio. El lubricante preferido es estearato de magnesio.
Los aglutinantes adecuados para una composición farmacéutica según la invención son copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC), prefiriéndose copovidona y almidón pregelatinizado.
Los aglutinantes mencionados anteriormente, almidón pregelatinizado y L-HPC muestran propiedades adicionales de diluyente y disgregante y se pueden usar también como el segundo diluyente o como el disgregante.
Los disgregantes adecuados para una composición farmacéutica según la presente invención son almidón de maíz, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) o almidón pregelatinizado, prefiriéndose almidón de maíz.
Como deslizante opcional puede usarse dióxido de silicio coloidal.
Una composición ejemplar según la presente invención comprende el diluyente manitol, almidón pregelatinizado como diluyente con propiedades aglutinantes adicionales, el aglutinante copovidona, el disgregante almidón de maíz, y estearato de magnesio como lubricante.
Las formas de dosificación preparadas con una composición farmacéutica según la presente invención contienen ingredientes activos en los intervalos de dosificación de 0,1-100 mg. Las dosificaciones preferidas son 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.
Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden (% en peso)
0,5-20 % ingrediente activo 40-88 % diluyente 1, 3-40 % diluyente 2, 1-5 % aglutinante, 5-15 % disgregante, y 0,1-4 % lubricante.
Las composiciones farmacéuticas preferidas comprenden (% en peso) 0,5-7 % ingrediente activo 50-75 % diluyente 1, 5-15 % diluyente 2, 2-4 % aglutinante, 8-12 % disgregante, y 0,5-2 % lubricante
5 Las composiciones farmacéuticas según la invención se pretenden para uso oral y pueden usarse en la forma de dosificación de una cápsula, un comprimido o un comprimido recubierto de una película. Típicamente el recubrimiento pelicular representa el 2-4%, preferiblemente el 3% de la composición y comprende un agente formador de película, un plastificante, un deslizante y opcionalmente uno o más
10 pigmentos. Una composición de recubrimiento ejemplar puede comprender hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilen glicol (PEG), talco, dióxido de titanio y opcionalmente óxido de hierro.
Los ingredientes activos preferidos en el contexto de la presente invención son inhibidores de DPP-IV con un grupo amino primario y sales de estos tales como 15 cualquier inhibidor de DPP-IV y sal de éste definidos por la fórmula (I)
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o fórmula (II)
imagen1
en las que R1 es ([1,5]naftiridin-2-il)metilo, (quinazolin-2-il)metilo], (quinoxalin-6il)metilo, (4-Metil-quinazolin-2-il)metilo, 2-Ciano-bencilo, (3-Ciano-quinolin-2-il)metilo, (3-Ciano-piridin-2-il)metilo, (4-Metil-pirimidin-2-il)metilo o (4,6-Dimetil-pirimidin-2
5 il)metilo, y R2 es 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino o (2(S)-amino-propil)-metilamino. Los compuestos inhibidores de DPP IV preferidos son los compuestos siguientes y las sales de estos:
• 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)10 xantina (compárese con WO 2004/018468, ejemplo 2(142)):
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• 1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina (compárese con WO 2004/018468, ejemplo 2(252)):
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15 • 1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina (compárese con WO 2004/018468, ejemplo 2(80)):
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•
2-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona (compárese con WO 2004/050658, ejemplo 136):
•
1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-2-metil-propil)metilamino]-xantina (compárese con WO 2006/029769, ejemplo 2(1)):
•
1-[(3-Ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(30)):
•
1-(2-Ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(39)):
•
1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-aminopropil)metilamino]-xantina (compárese con WO 2006/029769, ejemplo 2(4)):
•
1-[(3-Ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(52)):
•
1-[(4-Metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(81)):
•
1-[(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1il)-xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(82)):
•
1-[(Quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(83)).
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5
Para preparar las composiciones según la invención puede prepararse un granulado por un proceso de granulación húmeda. Los métodos alternativos para la granulación del ingrediente activo y los excipientes con un líquido de granulación son granulación en lecho fluido o granulación en un recipiente.
10 En el proceso de granulación húmeda el líquido de granulación es un disolvente tal como agua, etanol, metanol, isopropanol, acetona, preferiblemente agua purificada, y contiene un aglutinante tal como copovidona. El disolvente es un componente volátil que no queda en el producto final. El ingrediente activo y los demás excipientes con excepción del lubricante se mezclan previamente y se granulan con el
15 líquido de granulación acuoso usando un granulador de cizallamiento alto. La etapa de granulación húmeda es seguida de una etapa opcional de tamizado húmedo, secado y tamizado en seco de los gránulos. Por ejemplo se puede utilizar para el secado un secador de lecho fluido. Los gránulos secos se tamizan a través de un tamiz apropiado. Después de la
20 adición de los demás excipientes con excepción del lubricante la mezcla se mezcla en un mezclador convencional adecuado tal como un mezclador de caída libre seguido de la adición del lubricante tal como estearato de magnesio y mezclado final en el mezclador. Así, un proceso de granulación húmeda ejemplar para la preparación de una
25 composición farmacéutica según la presente invención comprende
a.
disolver un aglutinante tal como copovidona en un disolvente tal como agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación;
b.
mezclar un inhibidor de DPP-IV, un diluyente y un disgregante en un mezclador adecuado, para producir una pre-mezcla;
c.
humedecer la pre-mezcla con el líquido de granulación y seguidamente granular la pre-mezcla humedecida, por ejemplo en un mezclador de cizallamiento alto;
d.
opcionalmente tamizar la pre-mezcla granulada a través de un tamiz con un tamaño de malla de al menos 1,0 mm y preferiblemente de 3 mm;
e.
secar el granulado a aproximadamente 40-750C y preferiblemente 55-650C de temperatura del aire de entrada por ejemplo en un secador de lecho fluido hasta que se obtenga la pérdida deseada en el valor de secado en el intervalo de 1-5 %;
f.
deshacer los terrones del granulado seco, por ejemplo tamizando a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,6 mm-1,6 mm, preferiblemente 1,0 mm; y
g.
añadir preferiblemente lubricante tamizado al granulado para el mezclado final por ejemplo en un mezclador cúbico.
En un proceso alternativo parte de los excipientes tal como parte de un disgregante (p.ej. almidón de maíz) o un diluyente (p.ej. almidón pregelatinizado) o un disgregante adicional (crospovidona) puede añadirse de manera extragranular antes del mezclado final de la etapa g.
En otra versión alternativa del proceso, el granulado producido en las etapas a a e se produce en un proceso de granulación de cizallamiento alto en un solo recipiente y posteriormente se seca en un granulador con un solo recipiente.
Para la preparación de las cápsulas, la mezcla final se usa para rellenar cápsulas.
Para la preparación de comprimidos o núcleos de comprimidos, la mezcla final se comprime además en comprimidos con el peso diana del núcleo del comprimido con un tamaño y resistencia a la compresión apropiados, usando una prensa de comprimidos apropiada.
Para la preparación de los comprimidos recubiertos con película, se prepara una suspensión de recubrimiento y los núcleos comprimidos de los comprimidos se recubren con la suspensión de recubrimiento hasta una ganancia de peso de aproximadamente 2-4 %, preferiblemente aproximadamente 3 %, utilizando un equipo estándar de recubrimiento con película. El disolvente del recubrimiento con película es un componente volátil, que no permanece en el producto final. Para reducir la cantidad requerida de lubricante en los comprimidos una opción es utilizar un sistema de lubricación externa.
Ejemplos
5
Ejemplo 1 -Formulación para compresión directa
Un ingrediente activo de inhibidor de DPP IV con un grupo primario y todos los demás excipientes con excepción del estearato de magnesio se mezclan en un mezclador de cizallamiento alto. Esta pre-mezcla se tamiza a través de un tamiz de 1
10 mm. Después de la adición del estearato de magnesio, la pre-mezcla se mezcla en un mezclador de caída libre para producir la mezcla final. La mezcla final se comprime en comprimidos usando una prensa de comprimidos adecuada. Pueden obtenerse las composiciones siguientes:
Componente
mg/comprimido %/comprimido mg/comprimido %/comprimido
Ingrediente activo Manitol Almidón pregelatinizado Estearato de magnesio
1,000 43,250 5,000 0,750 2,000 86,500 10,000 1,500 2,500 108,125 12,500 1,875 2,000 86,500 10,000 1,500
Total
50,000 100,000 125,000 100,000
Componente
mg/comprimido %/comprimido mg/comprimido %/comprimido
Ingrediente activo Manitol Almidón pregelatinizado Estearato de magnesio
5,000 216,250 25,000 3,750 2,000 86,500 10,000 1,500 10,000 432,500 50,000 7,500 2,000 86,500 10,000 1,500
Total
250,000 100,000 500,000 100,000
Ejemplo 2 -Formulación alternativa para compresión directa
Un ingrediente activo de inhibidor de DPP IV con un grupo primario y todos los demás excipientes con excepción del estearato de magnesio se mezclan en un mezclador de cizallamiento alto. Esta pre-mezcla se tamiza a través de un tamiz de 1 mm. Después de la adición del estearato de magnesio, la pre-mezcla se mezcla en un mezclador de caída libre para producir la mezcla final. La mezcla final se comprime en comprimidos usando una prensa de comprimidos adecuada. Pueden obtenerse las composiciones siguientes:
Componente
mg/comprimido %/comprimido mg/comprimido %/comprimido
Ingrediente activo Fosfato de calcio dibásico, anhidro Hidroxipropilcelulosa poco sustituida Estearato de magnesio
1,000 46,400 12,000 0,600 1,667 77,333 20,000 1,000 0,500 46,900 12,000 0,600 0,833 78,177 20,000 1,000
Total.
60,000 100,000 60,000 100,000
Componente
mg/comprimido %/comprimido mg/comprimido %/comprimido
Ingrediente activo Fosfato de calcio dibásico, anhidro Hidroxipropilcelulosa poco sustituida Estearato de magnesio
10,000 464,000 120,000 6,000 1,667 77,333 20,000 1,000 10,000 344,000 90,000 6,000 2,222 76,788 20,000 1,000
Total
600,000 100,000 450,000 100,000
Ejemplo 3 -Formulación en comprimidos
Se disuelve copovidona en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Un ingrediente activo de inhibidor de DPP IV con un grupo amino primario, manitol y parte del almidón pregelatinizado se mezclan en un
5 mezclador adecuado, para producir una pre-mezcla. Se humedece la pre-mezcla con el líquido de granulación y se granula posteriormente. El granulado húmedo se tamiza opcionalmente a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1,6-3.0 mm. El granulado se seca a 55ºC en un secador adecuado hasta un contenido en humedad residual correspondiente a una pérdida de 2-5 % en secado. Se tamiza el granulado
10 seco a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1,0 mm. El granulado se mezcla con parte del almidón pregelatinizado en un mezclador adecuado. Se añade estearato de magnesio a esta mezcla después de pasarla a través de un tamiz de 1,0 mm para deshacer los terrones.
Posteriormente, se produce la mezcla final mezclando finalmente en un 15 mezclador adecuado y comprimiendo en comprimidos. Puede obtenerse la composición en comprimidos siguiente:
Componente
mg/comprimido %/comprimido
Ingrediente activo
10,000 1,667
Almidón pregelatinizado
210,000 35,000
Manitol
236,000 39,333
Copovidona
18,000 3,000
Total (granulado)
474,000 79,000
Almidón pregelatinizado
120,000 20,000
Estearato de magnesio
6,000 1,000
Total
600,000 100,000
Ejemplo 4 -Formulación en comprimidos recubiertos
20 Se disuelve copovidona en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Un ingrediente activo de inhibidor de DPP IV con un grupo amino primario, manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz se mezclan en un mezclador adecuado para producir la pre-mezcla. La pre-mezcla se humedece con el líquido de granulación y posteriormente se granula usando un
25 mezclador de cizallamiento alto. El granulado húmedo se tamiza opcionalmente a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1,6-3.0 mm. El granulado se seca a aproximadamente 600C en un secador de lecho fluido hasta que se obtiene una pérdida en el valor de secado de 2-4%. La Mezcla Final se comprime en núcleos de comprimidos.
Se suspenden en agua purificada en un mezclador adecuado, a temperatura
5 ambiente, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro, para producir una suspensión de recubrimiento. Se recubren los núcleos de los comprimidos con la suspensión de recubrimiento hasta una ganancia de peso de aproximadamente 3% para producir comprimidos recubiertos de película. Pueden obtenerse las composiciones en comprimidos siguientes:
10
Componente
mg mg mg mg mg
Ingrediente activo
0,500 1,000 2,500 5,000 10,000
Manitol
67,450 66,950 65,450 130,900 125,900
Almidón pregelatinizado
9,000 9,000 9,000 18,000 18,000
Almidón de maíz
9,000 9,000 9,000 18,000 18,000
Copovidona
2,700 2,700 2,700 5,400 5,400
Estearato de magnesio
1,350 1,350 1,350 2,700 2,700
Masa Total (núcleo del comprimido)
90,000 90,000 90,000 180,000 180,000
HPMC
1,500 1,500 1,500 2,500 2,500
PEG
0,150 0,150 0,150 0,250 0,250
Dióxido de titanio
0,750 0,750 0,750 1,250 1,250
Talco
0,525 0,525 0,525 0,875 0,875
Óxido de hierro amarillo
0,075 0,075 0,075 0,125 0,125
Masa Total (comprimido recubierto)
93,000 93,000 93,000 185,000 185,000
Ejemplo 5 -Formulación en comprimidos
Se disuelve copovidona en agua purificada a temperatura ambiente para producir un líquido de granulación. Un ingrediente activo de inhibidor de DPP IV con 15 un grupo amino primario, manitol y almidón pregelatinizado se mezclan en un mezclador adecuado para producir una pre-mezcla. Se humedece la pre-mezcla con el
líquido de granulación y se granula posteriormente. El granulado húmedo se tamiza opcionalmente a través de un tamiz adecuado. El granulado se seca a aproximadamente 500C en un secador adecuado hasta que se obtiene una pérdida en el valor de secado de 3-5%. Se tamiza el granulado seco a través de un tamiz con un
5 tamaño de malla de 1,0 mm.
El estearato de magnesio se pasa a través de un tamiz de 1,0 mm y se añade al granulado. Posteriormente, se produce la mezcla final por mezclado final en un mezclador adecuado y la mezcla final se comprime en comprimidos. Pueden obtenerse las composiciones en comprimidos siguientes:
10
Componente
mg mg mg mg mg
Ingrediente activo
0,500 1,000 2,500 5,000 10,000
Manitol
27,500 27,000 67,500 135,000 130,000
Almidón pregelatinizado
20,000 20,000 50,000 100,000 100,000
Copovidona
1,500 1,500 3,750 7,500 7,500
Estearato de magnesio
0,500 0,500 1,250 2,500 2,500
Masa total del comprimido
50,000 50,000 125,000 250,000 250,000
Ejemplo 6 -Variantes de la formulación en comprimidos Se disuelve copovidona en agua purificada a temperatura ambiente para
15 producir un líquido de granulación. Un ingrediente activo de inhibidor de DPP IV con un grupo amino primario y una parte de manitol, almidón pregelatinizado y almidón de maíz se mezclan en un mezclador adecuado, para producir una pre-mezcla. Se humedece la pre-mezcla con el líquido de granulación y se granula posteriormente. Se tamiza el granulado húmedo a través de un tamiz adecuado. El granulado se seca a
20 aproximadamente 600C de temperatura del aire de entrada en un secador de lecho fluido hasta que se obtiene una pérdida en el valor de secado de 1-4%. Se tamiza el granulado seco a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1,0 mm. Se hace pasar estearato de magnesio a través de un tamiz para deshacer los terrones y se añade al granulado. Adicionalmente, la parte restante de los excipientes
25 se añade de manera extragranular en esta etapa del proceso. Posteriormente, se produce la mezcla final mezclando finalmente en un mezclador adecuado y comprimiendo en núcleos de comprimidos.
Se suspenden en agua purificada en un mezclador adecuado, a temperatura ambiente, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco, dióxido de titanio y óxido de hierro, para producir una suspensión de recubrimiento. Se recubren los núcleos de los comprimidos con la suspensión de recubrimiento hasta una ganancia de peso de aproximadamente 3% para producir comprimidos recubiertos de película. Se pueden obtener las variantes de la formulación siguientes:

Ejemplo 6.1 -Variantes de formulación con excipientes extragranulares
Componente
Formulación E Formulación F
mg/Comprimido
%/Comprimido mg/Comprimido %/Comprimido
Ingrediente activo
1,000 1,111 1,000 1,111
Manitol
23,300 25,889 66,950 74,389
Almidón pregelatinizado
4,500 5,000 4,500 5,000
Almidón de maíz
4,500 5,000 4,500 5,000
Copovidona
1,350 1,500 2,700 3,000
Total (granulado)
34,650 38,500 79,650 88,500
Almidón de maíz
4,500 5,000 4,500 5,000
Almidón pregelatinizado
4,500 5,000 4,500 5,000
Manitol
45,000 50,000
Estearato de magnesio
1,350 1,500 1,350 1,500
Total (núcleo de comprimido)
90,000 100,000 90,000 100,000

Ejemplo 6.2 -Variantes de formulación con disgregante extragranular adicional
Componente
mg mg mg mg mg
Ingrediente activo
0,500 1,000 2,500 5,000 10,000
Manitol
67,450 66,950 65,450 130,900 125,900
Almidón pregelatinizado
9,000 9,000 9,000 18,000 18,000
Almidón de maíz
9,000 9,000 9,000 18,000 18,000
Copovidona
2,700 2,700 2,700 5,400 5,400
Masa Total (granulado)
88,650 88,650 88,650 177,300 177,300
Estearato de magnesio
1,350 1,350 1,350 2,700 2,700
Crospovidona
2,000 2,000 2,000 4,000 4,000
Masa Total (núcleo del comprimido)
92,000 92,000 92,000 184,000 184,000
HPMC
1,500 1,500 1,500 2,500 2,500
PEG
0,150 0,150 0,150 0,250 0,250
Dióxido de titanio
0,750 0,750 0,750 1,250 1,250
Talco
0,525 0,525 0,525 0,875 0,875
Óxido de hierro amarillo
0,075 0,075 0,075 0,125 0,125
Masa Total (comprimido recubierto)
95,000 95,000 95,000 189,000 189,000
imagen4

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto inhibidor de DPP IV con un grupo amino seleccionado de
    •
    1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)xantina,
    •
    1-[([1,5]naftiridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina,
    •
    1-[(Quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina,
    •
    2-((R)-3-Amino-piperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metil-quinazolin-2-ilmetil)-3,5dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,
    •
    1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-2-metil-propil)metilamino]-xantina,
    •
    1-[(3-Ciano-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina,
    •
    1-(2-Ciano-bencil)-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,
    •
    1-[(4-Metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-aminopropil)metilamino]-xantina,
    •
    1-[(3-Ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina,
    •
    1-[(4-Metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina,
    •
    1-[(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1il)-xantina, y
    •
    1-[(Quinoxalin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina,
    o una sal de estos, un primer diluyente que es manitol, un segundo diluyente que es almidón pregelatinizado, un aglutinante que es copovidona, un disgregante que es almidón de maíz, y un lubricante que es estearato de magnesio.
  2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende
    0,5-20 % ingrediente activo, 40-88 % diluyente 1, 3-40 % diluyente 2, 1-5 % aglutinante, 5-15 % disgregante, y 0,1-4 % lubricante
  3. 3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 que comprende
    0,5-7 % ingrediente activo, 50-75 % diluyente 1, 5-15 % diluyente 2, 2-4 % aglutinante, 8-12 % disgregante, y 0,5-2 % lubricante
    5 4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la forma de dosificación de una cápsula, un comprimido o un comprimido recubierto con película.
  4. 5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 que comprende 2-4 % de recubrimiento de película.
    10
  5. 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 en la que el recubrimiento de película comprende un agente formador de película, un plastificante, un deslizante y opcionalmente uno o más pigmentos.
    15 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6 en la que el recubrimiento de película comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilen glicol (PEG), talco, dióxido de titanio y óxido de hierro.
  6. 8. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según 20 la reivindicación 1 que comprende
    a.
    disolver el aglutinante en un disolvente para producir un líquido de granulación;
    b.
    mezclar el inhibidor de DPP-IV, los diluyentes y el disgregante para producir una pre-mezcla;
    c.
    humedecer la pre-mezcla con el líquido de granulación y posteriormente granular la pre-mezcla humedecida;
    d.
    opcionalmente tamizar la pre-mezcla granulada a través de un tamiz con un tamaño de malla de al menos 1,0 mm;
    e.
    secar el granulado a aproximadamente 40-750C hasta que se obtiene la pérdida deseada en el valor de secado en el intervalo de 1-5%;
    f.
    tamizar el granulado secado a través de un tamiz con un tamaño de malla de al menos 0,6 mm;
    g.
    añadir el lubricante al granulado para el mezclado final.
  7. 9. El proceso según la reivindicación 8 que comprende además
    h.
    comprimir la mezcla final en núcleos de comprimidos;
    i.
    preparar una suspensión de recubrimiento;
    j.
    recubrir los núcleos de los comprimidos con la suspensión de recubrimiento hasta una ganancia de peso de aproximadamente 2-4 % para producir comprimidos recubiertos con película.
  8. 10.
    El proceso según la reivindicación 8, en el que parte de los excipientes se añaden de manera extragranular antes del mezclado final de la etapa g.
  9. 11.
    El proceso según la reivindicación 8, en el que el granulado producido en las etapas a-e se produce en un proceso de granulación de cizallamiento alto en un solo recipiente y posteriormente se seca en un granulador con un solo recipiente.
  10. 12.
    Una forma de dosificación preparada con la composición farmacéutica según la reivindicación 1, que contiene el ingrediente activo en una dosificación de 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg ó 10 mg.
  11. 13.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de DPP IV es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)amino-piperidin-1-il)-xantina.
  12. 14.
    El proceso según la reivindicación 8 ó 9, en el que el inhibidor de DPP IV es 1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1il)-xantina.
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