ES2346998T3 - Procedimiento para la produccion de acido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Un procedimiento para la producción de ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico representado por la fórmula general (I) siguiente, comprendiendo el procedimiento una etapa de halogenación en la que la yodación o bromación directas de la posición 5 del ácido 2,3,4-trifluorobenzoico representado por la fórmula (II) siguiente se realiza con un agente de yodación o un agente de bromación en un disolvente de reacción en presencia de un agente oxidante. [Fórmula química 1] **(Ver fórmula)** [donde X representa un átomo de yodo o un átomo de bromo].
Description
Procedimiento para la producción de ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la producción de ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico o, en otros palabras, un procedimiento para la
producción de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico
5-yodo o
5-bromo-sustituido.
5-bromo-sustituido.
El ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico es útil como producto intermedio sintético de
fármacos, productos químicos para agricultura y similares, y se
usa, por ejemplo, como producto intermedio importante para la
producción de las difenilaminas descritas en el documento de patente
Nº 1, que son especialmente útiles como fármacos
antineoplásicos.
El ácido
2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico
es útil, por ejemplo, como materia prima para la producción del
ácido
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)benzoico,
un producto intermedio importante, y puede convertirse en ácido
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)benzoico
mediante su conjugación con
2-amino-5-yodotolueno
en referencia al procedimiento descrito en el documento de patente
Nº 1. El ácido
5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)benzoico
puede convertirse en un derivado del ácido
fenilaminobenzohidroxámico que es un fármaco anticancerígeno en
referencia al procedimiento descrito en el documento de patente Nº
1.
Por otro lado, el ácido
2,3,4,-trifluoro-5-yodobenzoico
también es útil como materia prima para la producción del ácido
2,3,4-trifluoro-5-tifluorometilbenzoico,
que es un importante producto intermedio en la síntesis de ácidos
quinolona carboxílicos que son útiles como fármacos antimicrobianos
o fármacos antivíricos. El ácido
2,3,4-trifluoro-5-trifluorometilbenzoico
puede convertirse en un ácido quinolona carboxílico con un grupo
6-trifluorometilo en referencia al procedimiento
descrito, por ejemplo, en el documento de patente Nº 2 o en el
documento de patente
Nº 3.
Nº 3.
Entre los ejemplos de procedimientos conocidos
para la obtención de ácido
2,3,4-trifluoro-5-yodobenzoico
se incluyen: (i) un procedimiento en el que se utiliza ácido
2,3,4-trifluorobenzoico como materia prima y se
somete a una reacción multietapa (por ejemplo, se usa ácido
2,3,4-trifluorobenzoico como materia prima y se
somete a las siguientes tres etapas: nitración; reducción de los
grupos nitro a grupos amino y yodación mediante la reacción de
Sandmeyer (documento de patente Nº 4) y (ii) un procedimiento en el
que el
2,3,4-trifluoro-1,5-diyodobenceno
se trata con LDA y, a continuación, se hace reaccionar con dióxido
de carbono (documento no patente Nº 1).
Un ejemplo de procedimiento conocido para la
obtención de ácido
2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico
es: (iii) un procedimiento en el que se utiliza
1-bromo-2,3,4-trifluorobenceno
como materia prima y se somete a reacción con dióxido de carbono a
-78ºC en presencia de una base para carboxilación (documento de
patente Nº 1).
Documento de patente Nº 1: publicación de
patente internacional Nº WO 99/01426.
Documento de patente Nº 2: publicación de
patente internacional Nº WO 96/02512.
Documento de patente Nº 3: solicitud de patente
japonesa en trámite SHO 64-66180.
Documento de patente Nº 4: publicación de
patente japonesa Nº 3573249.
Documento no de patente Nº 1 : Eur. J. Org.
Chem. 2001, 2771-2777.
No sólo el procedimiento (i) anterior requiere
tres etapas, sino que además tiene un rendimiento total solamente
del 54%, mientras que el procedimiento (ii) anterior tiene un
rendimiento total del 36%. Por tanto, ningún procedimiento es
industrialmente ventajoso y son deseables procedimientos de síntesis
más eficaces. Adicionalmente, los procedimientos (ii) y (iii)
anteriores requieren estrictas condiciones de baja temperatura y,
por tanto, es necesaria la mejora desde el punto de vista de la
eficacia económica.
Además, en la mayoría de las reacciones de
halogenación que potencialmente producen isómeros, como
regioisómeros, el producto objetivo y los subproductos isoméricos
normalmente tienen propiedades fisicoquímicas similares y no pueden
separarse y purificarse fácilmente. Por consiguiente, ha sido un
objetivo deseado un procedimiento de producción para la obtención
del compuesto objetivo con alta pureza de forma conveniente mientras
que se minimiza la producción de subproductos isoméricos.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un procedimiento industrialmente ventajoso para la
producción de ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico y, más específicamente, un procedimiento para
la producción conveniente de ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico con un alto rendimiento y alta pureza de forma
altamente regioselectiva.
Para conseguir el objeto establecido
anteriormente, la invención proporciona un procedimiento para la
producción de ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico representado por la fórmula general (I)
siguiente, comprendiendo el procedimiento una etapa de halogenación
en la que la yodación o bromación directa del ácido
2,3,4-trifluorobenzoico representado por la fórmula
(II) siguiente se realiza con un agente de yodación o un agente de
bromación en un disolvente de reacción en presencia de un agente
oxidante. Usando un agente de yodación o un agente de bromación
como en este procedimiento, puede conseguirse la bromación o la
yodación del ácido 2,3,4-trifluorobenzoico. A lo
largo de la presente memoria descriptiva, la frase "yodación o
bromación directa" significa yodación o bromación del ácido
2,3,4-trifluorobenzoico en una única etapa para
obtener ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico.
[Fórmula química 1]
[donde X representa un átomo de yodo o un átomo
de bromo].
\vskip1.000000\baselineskip
Según el procedimiento de producción descrito
anteriormente, es posible obtener el compuesto objetivo (ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico) con alto rendimiento, con una tasa de
reacción de conversión (proporción de materia prima consumida por la
reacción) del 99% o superior.
Puesto que el ácido
2,3,4-trifluorobenzoico, la materia prima, tiene dos
sitios capaces de yodación o bromación, que son las posiciones 5 y
6 del anillo aromático, podrían producirse dos regioisómeros
diferentes. Sin embargo, el procedimiento de producción descrito
anteriormente permite la yodación o bromación en la posición 5 con
una regioselectividad sorprendentemente alta. Además, el compuesto
objetivo puede obtenerse a una pureza (proporción del compuesto
objetivo en el producto de reacción) del 98% o mayor.
El procedimiento de producción también permite
aislar el compuesto objetivo con un alto rendimiento y alta pureza
de una forma simple sólo mediante un procedimiento de extracción que
no incluye etapa de neutralización con disolvente ácido, sin la
necesidad de una etapa de purificación (recristalización,
destilación o similar).
El procedimiento de producción es, por tanto, un
procedimiento de producción altamente ventajoso desde un punto de
vista industrial.
En la etapa de halogenación, el disolvente de
reacción preferiblemente contiene un ácido protónico inorgánico y/o
un ácido orgánico y, más preferiblemente, contiene tanto un ácido
protónico inorgánico como un ácido orgánico. Cuando el disolvente
de la reacción contiene un ácido protónico inorgánico y/o un ácido
orgánico, al menos una porción de los ácidos protónicos inorgánicos
es, preferiblemente, ácido sulfúrico y, al menos una porción de los
ácidos orgánicos es, preferiblemente, ácido acético. A lo largo de
la presente especificación, los términos "ácido sulfúrico" y
"H_{2}SO_{4}" se refieren a ácido sulfúrico concentrado
(ácido sulfúrico acuoso con una concentración del 90% o superior y,
preferiblemente, del 96% o superior), siempre que no se especifique
otra cosa.
En la etapa de halogenación, el ácido protónico
inorgánico y/o el ácido orgánico se añaden preferiblemente a un
sistema de reacción antes de la adición del ácido
2,3,4-trifluorobenzoico representado por la fórmula
(II). Añadiendo el ácido protónico inorgánico y/o el ácido orgánico
al sistema de reacción antes de la adición del ácido
2,3,4-trifluorobenzoico, será posible mejorar la
reactividad y, por tanto, producir ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico con un rendimiento mayor y con una mayor
regioselectividad en comparación con el caso en que no se realiza la
adición.
Preferiblemente, en la etapa de halogenación, el
agente oxidante y el agente de yodación o el agente oxidante y el
agente de bromación se añaden adicionalmente al sistema de reacción
después del inicio de la reacción de halogenación y, más
preferiblemente, se añaden en dos o más veces. La reacción en la
etapa de halogenación típicamente se desarrolla en un sistema
bicapa sólido/líquido o en un sistema bicapa de dos líquidos
diferentes. En este sistema bicapa, la adición adicional del agente
oxidante y el agente de yodación o el agente oxidante y el agente
de bromación puede mejorar la eficacia de la reacción, permitiendo
de este modo mantener la alta velocidad de la reacción de
conversión con
una mayor reproductibilidad incluso a escala industrial, en comparación con el caso en que no se realiza la adición.
una mayor reproductibilidad incluso a escala industrial, en comparación con el caso en que no se realiza la adición.
En la etapa de halogenación, la yodación o la
bromación se lleva a cabo, preferiblemente, en presencia simultánea
de un anhídrido de ácido, donde el ácido anhídrido preferiblemente
es anhídrido carboxílico o anhídrido sulfónico (más
preferiblemente, al menos uno seleccionado entre el grupo compuesto
por anhídrido acético, anhídrido oxálico y anhídrido maleico). La
adición de dicho anhídrido de ácido activará la reacción de yodación
o bromación.
La yodación o bromación también pueden llevarse
a cabo en presencia simultánea de un depurador de agua. El
depurador de agua atrapa agua presente o producida en el sistema de
reacción y se considera que al atrapar el agua previene la
reducción en la actividad del agente oxidante. El anhídrido de ácido
mencionado anteriormente también puede usarse como depurador de
agua.
El agente oxidante es, preferiblemente, un óxido
de metal, más preferiblemente un óxido de Mn y/u óxido de Cr e,
incluso más preferiblemente, MnO_{2} activado y/o una sal de
MnO_{4}^{-} (NaMnO_{4}, KMnO_{4} o similares). El agente de
yodación preferiblemente es yodo molecular (I_{2}) y/o una
molécula que contiene un anión yoduro (LiI, NaI, KI o similares) y,
más preferiblemente, I_{2}. El agente de bromación preferiblemente
es bromo molecular (Br_{2}) y/o una molécula que contiene un
anión bromuro (LiBr, NaBr, KBr o similares) y, más preferiblemente,
Br_{2}. Cuando se usa un agente de yodación o un agente de
bromación que no es un agente oxidante, también se añade un agente
oxidante. Alternativamente, al menos una porción de los agentes de
yodación o los agentes de bromación puede ser un agente de yodación
o un agente de bromación que también funciona como agente oxidante,
es decir, un agente de yodación o agente de bromación que también es
un agente oxidante. Como agente de yodación que también es agente
oxidante, se prefiere uno o más seleccionados entre el grupo
compuesto por NaIO_{3}, NaIO_{4}, KIO_{3} y KIO_{4}, y como
agente de bromación que también es agente oxidante, se prefiere uno
o más seleccionado entre el grupo compuesto por NaBrO_{3},
NaBrO_{4}, KBrO_{3} y KBrO_{4}. Los agentes de yodación y los
agentes de bromación mencionados anteriormente son especialmente
adecuados para reacciones en las que el sustrato es el ácido
2,3,4-trifluorobenzoico y su uso puede producir
ácido 2,3,4-trifluoro-5(yodo
o bromo)benzoico convenientemente con alto rendimiento y alta
pureza de forma altamente regioselectiva. Cuando se usa un agente
de yodación o un agente de bromación que también sea un agente
oxidante, también puede añadirse un agente oxidante diferente o un
agente de yodación o agente de bromación diferentes.
Preferiblemente, la etapa de halogenación va
seguida de una etapa de extracción en la que se añade agua a la
mezcla de reacción obtenida en la etapa de halogenación y, a
continuación, el ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico representado por la fórmula general (I) se
extrae con un disolvente orgánico. El agua utilizada aquí es,
preferiblemente, agua con hielo (pH: 6 a 8) neutra.
La mezcla de reacción obtenida en la fase de
halogenación puede añadirse a agua (agua con hielo) a para completar
la reacción, disminuyendo la temperatura del líquido, extrayendo
los componentes o similares. Si el agua (agua con hielo) se hace no
básica (preferiblemente neutra (pH: 6 a 8)), es posible prevenir más
fácilmente la generación de calor de neutralización y la migración
del ácido carboxílico objetivo (ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico) a la capa acuosa, en comparación con la
adición de agua con hielo que contiene NaOH,
(NH_{4})_{2}CO_{3}, Na_{2}SO_{3},
Na_{2}S_{2}O_{3} o similar, y esto puede proporcionar ventajas
industriales significativas.
Según este procedimiento de producción, es
posible obtener ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico representado por la fórmula general (I) a una
pureza del 98% o superior sin purificación después de la etapa de
halogenación.
Por otro lado, se conocen muchos procedimientos
diferentes de yodación o bromación de un átomo de hidrógeno en un
anillo aromático de un compuesto aromático, y se han descrito los
procedimientos siguientes para la yodación o bromación directa
(etapa única) de un compuesto arilo con deficiencia de electrones
libres de un grupo donante de electrones, como un grupo hidroxilo
fenólico, y tiene un grupo aceptor de electrones, como el grupo
carboxilo.
1) Yodación usando Cr (Bull. Chem. Soc. Jpn.
1997, 70, 1665-1669).
2) Yodación usando Mn (Bull. Chem. Soc. Jpn.
1999, 72, 115-120).
3) Yodación usando NaIO_{4} o NaIO_{3}
(Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 951-956).
4) Yodación usando H_{2}O_{2} (Synthesis
2004, 441-445).
5) Bromación usando NaBrO_{3} (Organic Process
Research and Development 2000, 4, 30-33).
6) Bromación usando H_{2}O_{2} (solicitud de
patente japonesa en trámite SHO 63-171452).
7) Bromación usando Hg (Journal of Organic
Chemistry 1988 53, 1799).
8) Bromación usando NBS (Synlett 1999,
1245).
Sin embargo, ninguna de las publicaciones
mencionadas anteriormente describe el uso del ácido
2,3,4-trifluorobenzoico como materia prima.
Adicionalmente, no se menciona el uso de compuestos arilo como el
ácido 2,3,4-trifluorobenzoico, es decir, compuestos
arilo que tienen tres o más grupos funcionales unidos con
orientaciones diferentes o compuestos arilo con una reactividad
extremadamente baja que tienen tres o más grupos aceptores de
electrones, ni describen o sugieren un procedimiento para la
yodación o bromación directa de dichos compuestos arilo. En otras
palabras, la técnica previa no ha mostrado la alta reactividad del
ácido 2,3,4-trifluorobenzoico, que tiene tanto un
grupo carbonilo (uno) y grupos fluoro (tres) como grupos inactivos,
en una halogenación directa, ni tampoco la regioselectividad de la
halogenación. Los presentes inventores han sido los primeros en
descubrir que la etapa de halogenación descrita anteriormente puede
producir ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico con alto rendimiento y alta pureza de forma
altamente regioselectiva.
Según la invención, se proporciona un
procedimiento para la producción conveniente de ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico con alto rendimiento y alta pureza de forma
altamente regioselectiva.
La Fig. 1 es una gráfica procedente de una
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) del ácido
2,3,4-trifluoro-5-yodobenzoico
obtenido en el Ejemplo 1.
La Fig. 2 es una gráfica procedente de una
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) del ácido
2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico
obtenido en el Ejemplo 2.
La Fig. 3 es una gráfica procedente de una
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) del ácido
2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico
obtenido en el Ejemplo 3.
A continuación se explicarán las realizaciones
preferidas de la invención. El procedimiento de producción de la
invención es un procedimiento para la producción de ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico representado por la fórmula general (I)
siguiente, comprendiendo el procedimiento una etapa de halogenación
en la que la yodación o bromación directa de la posición 5 del
ácido 2,3,4-trifluorobenzoico representado por la
fórmula (II) siguiente se realiza con un agente de yodación o un
agente de bromación en un disolvente de reacción en presencia de un
agente oxidante.
[Fórmula química 2]
[donde X representa un átomo de yodo o un átomo
de bromo].
\vskip1.000000\baselineskip
Como agente de yodación y agente de bromación,
se pueden mencionar I_{2} y Br_{2}, así como especies aniónicas
(compuestos que contiene el anión yoduro o el anión bromuro), como
LiI, LiBr, NaI, NaBr, KI y KBr, o radicales o especies catiónicas,
como NBS y NIS. También se incluyen reactivos que muestran funciones
como agente oxidante y como agente de halogenación, tal como
HIO_{3}, HIO_{4}, LiIO_{3}, LiIO_{4}, NaIO_{3},
NaIO_{4}, KIO_{3}, KIO_{4}, LiBrO_{3}, LiBrO_{4},
NaBrO_{3}, NaBrO_{4}, KBrO_{3} y KBrO_{4}. Se prefieren
I_{2}, Br_{2}, NaI, NaBr, NaIO_{3}, NaIO_{4}, KIO_{3},
KIO_{4}, NaBrO_{3}, NaBrO_{4}, KBrO_{3} y KBrO_{4}, y se
prefieren especialmente I_{2} y Br_{2}.
Como agente oxidante, pueden mencionarse óxidos
y peróxidos de metales, prefiriéndose los óxidos de metales. Cuando
el agente de yodación o el agente de bromación utilizado no tienen
acción oxidante, se añade un agente oxidante además del agente de
yodación o del agente de bromación. Se considera que NBS, NIS,
HIO_{3}, HIO_{4}, LiIO_{3}, LiIO_{4}, NaIO_{3},
NaIO_{4}, KIO_{3}, KIO_{4}, LiBrO_{3}, LiBrO_{4},
NaBrO_{3}, NaBrO_{4}, KBrO_{3}, KBrO_{4} y similares
también funcionan como agentes oxidantes en vista de sus propiedades
de reacción. Por tanto, en el procedimiento de producción de la
invención, se considera que su uso favorece la halogenación directa,
incluso sin la adición de un agente oxidante aparte.
Como óxidos de metales, pueden mencionarse
MnO_{2}, sales de MnO_{4}^{-} (NaMnO_{4}, KMnO_{4}, etc.),
CrO_{3}, sales de Cr_{2}O_{7}^{-2} (K_{2}Cr_{2}O_{7},
Na_{2}Cr_{2}O_{7}, Li_{2}Cr_{2}O_{7},
(NH_{4})_{2}Cr_{2}O_{7}, etc.),
Pb(OAc)_{4} y similares, prefiriéndose MnO_{2},
KMnO_{4} y CrO_{3} activados y siendo especialmente preferido
MnO_{2} activado. El MnO_{2} activado puede obtenerse, por
ejemplo, calentando MnO_{2} a presión reducida, donde se piense
que la activación del MnO_{2} tiene lugar debido a deshidratación,
aumento del área superficial, etc.
El peróxido puede ser un peróxido orgánico o un
peróxido inorgánico. Como peróxido orgánico, pueden mencionarse
CH_{3}CO_{3}H, CH_{2}ClCO_{3}H, CHCl_{2}CO_{3}H,
CCl_{3}CO_{3}H, CH_{2}FCO_{3}H, CHF_{2}CO_{3}H,
CF_{3}CO_{3}H, PhCO_{3}H y similares, entre los cuales se
prefieren CH_{3}CO_{3}H, CF_{3}CO_{3}H y PhCO_{3}H. Como
peróxido inorgánico, pueden mencionarse H_{2}O_{2},
urea-H_{2}O_{2}, HIO_{3}, HIO_{4},
LiIO_{3}, LiIO_{4}, NaIO_{3}, NaIO_{4}, KIO_{3},
KIO_{4}, LiBrO_{3}, LiBrO_{4}, NaBrO_{3}, NaBrO_{4},
KBrO_{3}, KBrO_{4} y similares, entre los cuales se prefieren
H_{2}O_{2}, NaIO_{3}, NaIO_{4}, KIO_{3}, KIO_{4},
NaBrO_{3}, NaBrO_{4}, KBrO_{3} y KBrO_{4}. De estos
peróxidos inorgánicos, HIO_{3}, HIO_{4}, LiIO_{3}, LiIO_{4},
NaIO_{3}, NaIO_{4}, KIO_{3}, KIO_{4}, LiBrO_{3},
LiBrO_{4}, NaBrO_{3}, NaBrO_{4}, KBrO_{3}, KBrO_{4} y
similares también tienen una acción de halogenación y, por tanto,
pueden actuar como agentes de halogenación. Además de este peróxido
que también tiene acción de halogenación, puede añadirse
simultáneamente un agente de halogenación diferente, como I_{2},
Br_{2}, NaI o NaBr.
En el procedimiento de producción de la
invención, preferiblemente se añade un anhídrido de ácido. Los
anhídridos de ácido preferidos son los anhídridos carboxílicos
representados por la fórmula general (III) siguiente, y los
anhídridos sulfónicos, representados por la fórmula (IV)
siguiente.
[Fórmula química 3]
[donde R y R' representan cada uno
independientemente un grupo alquilo o alquenilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido con F, Cl, Br o
I. R y R' también pueden formar en conjunto una cadena de alquileno
C_{2-10}, formando de este modo un anillo].
\vskip1.000000\baselineskip
Como ejemplos de estos anhídridos de ácido,
pueden mencionarse anhídrido acético (Ac_{2}O),
(CH_{3}CH_{2}CO)_{2}O, anhídrido oxálico, anhídrido
maleico, (CF_{3}CO)_{2}O,
(CH_{3}SO_{2})_{2}O,
(CH_{3}CH_{2}SO_{2})_{2}O y similares, entre los
cuales se prefieren los anhídridos carboxílicos y el más preferido
es Ac_{2}O. La razón por la cual se prefiere añadir un anhídrido
de ácido en el procedimiento de producción de la invención es que
la adición de éste puede prevenir la inactivación del agente
oxidante por la pequeña cantidad de agua. Sin embargo, las funciones
del anhídrido de ácido no se limitan a esto.
Como disolvente de la reacción, pueden
mencionarse disolventes que contienen un ácido protónico inorgánico
o un ácido orgánico. Como ácido protónico inorgánico, pueden
mencionarse ácido sulfúrico (H_{2}SO_{4}), agua (H_{2}O),
ácido fosfórico (H_{2}PO_{4}) y similares y como ácido orgánico,
pueden mencionarse ácido acético (AcOH) y similares. Pueden
utilizarse dos o más disolventes diferentes mezclados. Por ejemplo,
puede usarse una mezcla de un ácido protónico inorgánico (por
ejemplo, H_{2}SO_{4}) y un ácido orgánico (por ejemplo, AcOH),
o una mezcla de dos ácidos protónicos inorgánicos diferentes (por
ejemplo, H_{2}SO_{4} y H_{2}O). En particular, se prefiere
usar una mezcla de un ácido protónico inorgánico y un ácido
orgánico. El disolvente de la reacción puede o no formar parte del
sistema de reacción.
La cantidad de disolvente de reacción utilizado
preferiblemente es de 0,8 a 8 litros con respecto a 1 mol de ácido
2,3,4-trifluorobenzoico y, por ejemplo, cuando se
usa un disolvente mixto de AcOH y H_{2}SO_{4}, las cantidades
de AcOH y H_{2}SO_{4} preferiblemente son de 0,4 a 3,6 l y de
0,5 a 4,5 l, respectivamente. Si se reduce la cantidad de
disolvente, la solubilidad reducida dificultará la agitación
uniforme estable del sistema de reacción y, por tanto, es
preferible utilizar al menos 0,8 l de disolvente de reacción con
respecto a 1 mol de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico.
El uso del disolvente es una cantidad que sea mayor que el
intervalo mencionado no afectará necesariamente al progreso de la
reacción, aunque es deseable el uso de un exceso de disolvente de
reacción en términos de rendimiento económico. Adicionalmente, por
ejemplo, si aumenta la proporción de ácido protónico inorgánico,
como por ejemplo de H_{2}SO_{4}, la viscosidad del sistema de
reacción será mayor y la agitación no será uniforme. Si la agitación
es desigual en el procedimiento de producción de la invención,
especialmente con una reacción de sistema bicapa
sólido-líquido, el progreso de la reacción se verá
dificultado. Por tanto, la cantidad de disolvente de la reacción
utilizada preferiblemente está dentro del intervalo especificado
anteriormente.
Las cantidades añadidas de anhídrido de ácido y
de agente de yodación o de agente de bromación preferiblemente son
de 3 a 30 moles y de 0,7 a 3 moles, respectivamente, con respecto a
1 mol de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico. Cuando se
añade el agente de oxidación independientemente del agente de
yodación o del agente de bromación, la cantidad de este
preferiblemente es de 1 a 10 moles con respecto a 1 mol de ácido
2,3,4-trifluorobenzoico.
Como realización preferida de la etapa de
halogenación, puede mencionarse una en la que: (1) se usan I_{2}
y Br_{2} como agente de yodación y agente de bromación,
respectivamente; (2) se añade un anhídrido de ácido (Ac_{2}O o
similar); (3) se añade MnO_{2} activado como agente oxidante y
(4)se añade un disolvente mixto de AcOH y H_{2}SO_{4}
como el disolvente de la reacción. Esta realización puede
representarse, por ejemplo, mediante la siguiente fórmula de
reacción.
[Fórmula química 4]
Como otra realización preferida de la etapa de
halogenación, puede mencionarse una en la que al menos se lleva a
cabo una de las etapas (a) y (b) siguientes. En esta realización,
las etapas (a) y (b) preferiblemente van seguidas por la etapa (c)
siguiente y, más preferiblemente, la etapa (c) se lleva a cabo dos o
más veces. Preferiblemente, el agente de yodación y el agente de
bromación utilizados son I_{2} y Br_{2}, respectivamente. La
mezcla del disolvente de la reacción y del anhídrido de ácido
utilizado en la etapa (a) se obtiene, preferiblemente mediante, por
ejemplo, la adición de un ácido protónico inorgánico a la mezcla del
ácido orgánico y el anhídrido ácido.
(a) Una etapa de adición del agente oxidante y
el agente de yodación o el agente oxidante y el agente de bromación
a una mezcla del disolvente de reacción (que contiene un ácido
protónico inorgánico y/o un ácido orgánico) y un anhídrido de
ácido.
(b) Una etapa de adición de ácido
2,3,4-trifluorobenzoico a la mezcla obtenida en la
etapa (a).
(c) Una etapa de adición del agente oxidante y
el agente de yodación o del agente oxidante y el agente de bromación
a la mezcla obtenida en la etapa (b).
En la etapa de halogenación, cuando se usa un
agente de yodación o un agente de bromación que es también un agente
oxidante, también se prefiere usar un disolvente compuesto
exclusivamente de un ácido protónico inorgánico como disolvente de
la reacción. En este caso, el ácido protónico inorgánico utilizado
preferiblemente es, por ejemplo, H_{2}O o H_{2}SO_{4}.
Deben tenerse en cuenta los factores 1) a 4)
siguientes cuando se lleve a cabo el procedimiento de producción de
la invención.
1) Se genera calor cuando se añade
H_{2}SO_{4} al disolvente o a la disolución. Más
específicamente, la mezcla no será inmediatamente uniforme tras la
adición de H_{2}SO_{4} y se generará un exceso de calor en los
puntos en que el H_{2}SO_{4} está presente a una concentración
local alta. Cuando los reactivos de la reacción (agente oxidante
y/o agente de yodación o de bromación) y el sustrato de la reacción
(ácido 2,3,4-trifluorobenzoico) están ya presentes
en el reactor antes de la adición de H_{2}SO_{4}, la generación
local de calor puede producir un contacto local y breve entre el
sustrato de la reacción y los reactivos de la reacción a alta
temperatura, creando un subproducto o aumentando de forma no
deseable reacciones secundarias. Por tanto, en el procedimiento de
producción de la invención, el H_{2}SO_{4} se añade
preferiblemente antes de la adición del sustrato de reacción.
Cuando se añade H_{2}SO_{4}, la temperatura no se restringe
especialmente, aunque es preferible que no exceda de los puntos de
ebullición de las moléculas que componen el disolvente y la solución
que se va a mezclar con H_{2}SO_{4}.
2) La temperatura durante la adición del agente
de yodación o del agente de bromación tras la adición de
H_{2}SO_{4} y la temperatura durante el reacción de yodación o
bromación posterior normalmente va de temperatura ambiente a 100ºC,
aunque desde el punto de vista de la aceleración de la reacción y la
inhibición de la reacción secundaria, se prefiere de 40 a 90ºC y,
más preferiblemente, de 40 a 60ºC. La temperatura también puede
aumentar repetidamente por etapas. Para conseguir una eficacia de
agitación satisfactoria, el agente de yodación o de bromación y el
agente oxidante se mezclan, preferiblemente, por etapas. El tiempo
de reacción para el procedimiento de producción de la invención
normalmente será de 2 a 7 horas, aunque cuando la mezcla se realiza
por etapas, la reacción se realiza preferiblemente durante un
periodo de 2 a 15 veces mayor. La presión de la reacción para el
procedimiento de producción de la invención no está restringida
especialmente, aunque normalmente será presión atmosférica.
3) A continuación se recoge un ejemplo preferido
de procedimiento para aislar el ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico, producto objetivo de la invención. En primer
lugar, la mezcla de reacción se coloca en un baño con hielo. Allí,
para prevenir la generación de calor de neutralización y para
facilitar la extracción del producto objetivo (un derivado de ácido
carboxílico) dentro de la capa orgánica, es preferible que la capa
acuosa no sea una disolución acuosa básica. El compuesto objetivo se
extrae a continuación de la capa orgánica con un disolvente
orgánico apropiado. Tras lavar la capa orgánico con una solución
acuosa que contiene un agente reductor (solución acuosa de
Na_{2}S_{2}O_{3}, disolución acuosa de Na_{2}SO_{3} o
similares), se deshidrata la capa orgánica y se concentra hasta la
sequedad para su aislamiento.
4) El ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico sin procesar obtenido puede purificarse, por
ejemplo mediante destilación, lavado o recristalización según la
finalidad pretendida.
El compuesto obtenido por el procedimiento de
producción de la invención (ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico) puede utilizarse para la producción de, por
ejemplo, ácido
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-(formil
o vinil)benzoico, ácido 5-(formil o
vinil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-metilfenilamino)benzoico
y similares, que son productos intermedios sintéticos de los
derivados del ácido fenilaminobenzohidroxámico, que son útiles como
fármacos, especialmente como agentes antineoplásicos.
El ácido
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-vinilbenzoico
o el ácido
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-formilbenzoico
pueden producirse, por ejemplo, mediante el procedimiento
representado en la siguiente fórmula de reacción. A continuación se
explicará cada etapa de este procedimiento de producción.
[Fórmula química 5]
[donde X representa un átomo de yodo o un átomo
de bromo].
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
El ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico (compuesto (1)), que se obtiene mediante el
procedimiento de producción de la invención, pueden convertirse en
ácido
2,3,4-trifluoro-5-vinilbenzoico
(compuesto (2)) mediante, por ejemplo, la reacción con un reactivo
organometálico de vinilación en presencia de un catalizador de metal
de transición en un disolvente apropiado. La reacción puede llevarse
a cabo fácilmente en referencia a la bibliografía pertinente (por
ejemplo, J. K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986, 25,
508-524; N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95,
2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999,
576, 147-168; Suzuki, A, en
Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions, Diederich,
F., Stang, P. J., Eds., VCH: Weinheim, 1998,
pág.49-97).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El ácido
2,3,4-trifluoro-5-vinilbenzoico
(compuesto (2)) puede convertirse en ácido
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-vinilbenzoico
(compuesto (4)) mediante la conjugación con
2-fluoro-4-yodoanilina
(compuesto (3)). La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo,
usando un procedimiento descrito en la bibliografía pertinente (por
ejemplo, la publicación de patente internacional Nº WO 00/64856; M.
H. Chen, V. G. Beylin, E. Iakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D.
Drieze, Synthetic Communications, 32(3),
411-417 (2002)) o mediante un procedimiento
similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El ácido
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-vinilbenzoico
(compuesto (4)) puede convertirse en ácido
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-formilbenzoico
(compuesto (5)) mediante reacción con un agente oxidante apropiado
(por ejemplo, ozono, tetróxido de
osmio-metaperyodato sódico o cloruro de
rutenio-metaperyodato sódico).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El ácido
2,3,4-trifluoro-5-vinilbenzoico
(compuesto (2)) puede convertirse en ácido
2,3,4-trifluoro-5-formilbenzoico
(compuesto (6)) mediante la reacción con un agente oxidante
apropiado (por ejemplo, ozono, tetróxido de
osmio-metaperyodato sódico o cloruro de
rutenio-metaperyodato sódico).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
El ácido
2,3,4-trifluoro-5-formilbenzoico
(compuesto (6)) puede convertirse en ácido
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-formilbenzoico
(compuesto (5)) mediante la conjugación con
2-fluoro-4-yodoanilina
(compuesto (3)). La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo,
usando un procedimiento descrito en la bibliografía pertinente (por
ejemplo, la publicación de patente internacional Nº WO 00/64856; M.
H. Chen, V. G. Beylin, E. Iakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D.
Drieze, Synthetic Communications, 32(3),
411-417 (2002)) o mediante un procedimiento
similar.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se explicará ahora con
mayor detalle en base a ejemplos y ejemplos comparativos, asumiendo
que los siguientes ejemplos no pretenden limitar la invención.
La materia prima y los reactivos utilizados en
los ejemplos son los siguientes.
Ácido 2,3,4-trifluorobenzoico:
producto de Oakwood Products, Inc., Nº de catálogo: 1808, Nº de
lote: H7988.
AcOH: producto de Wako Pure Chemical Industries,
Ltd., Nº de catálogo: 012-00245, Nº de lote:
ASL7730.
Ac_{2}O: producto de Wako Pure Chemical
Industries, Ltd., Nº de catálogo: 011-00276, Nº de
lote: ASL9439.
H_{2}SO_{4}: producto de Wako Pure Chemical
Industries, Ltd., Nº de catálogo: 192-04696, Nº de
lote: KCQ7389.
Br_{2}: producto de Wako Pure Chemical
Industries, Ltd., Nº de catálogo: 024-02401, Nº de
lote: CEQ7093.
MnO_{2} activado: producto de Aldrich Co., Nº
de catálogo: 217646, Nº de lote: 09114AB, pureza: 85%.
Las condiciones de la HPLC para el ejemplo 1 son
las siguientes.
Equipo: 996-600E de Waters
Corporation.
Columna: Combi ODS (ODS, 5 \mum, 4,6 mm de
D.I. x 50 mm, producto de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.),
COSMOSIL (ODS, 5 \mum, 4,6 mm de D.I. x 50 mm, producto de Nacalai
Tesque, Inc.) o Inertsil C18 (ODS, 5 \mum, 4,6 mm de D.I. x 50 mm,
producto de GL Sciences Inc.).
Fase móvil: agua que contiene ácido
trifluoroacético al 0,01% (A) y acetonitrilo que contiene ácido
trifluoroacético al 0,01% (B).
Procedimiento de elución: elución por etapas en
gradiente de disolvente (composición de disolvente cambiada de 10%
de B a 95% de B en 3,5 minutos, seguido de un cambio a 10% de B en 1
minuto y, a continuación, mantenimiento de 10% de B durante 0,5
minutos).
Caudal: 4 ml/min.
Las condiciones de la HPLC para el ejemplo 2 son
las siguientes.
Equipo: LCMS2525ZQ de Waters Corporation.
Columna: SunFire (ODS, 5 \mum, 4,6 mm de D.I.
x 50 mm) de Waters Corporation
Fase móvil: agua que contiene ácido
trifluoroacético al 0,05% (A) y acetonitrilo que contiene ácido
trifluoroacético al 0,05% (B).
Procedimiento de elución: elución en gradiente
de disolvente por etapas (composición de disolvente cambiada de 10%
de B a 95% de B en 3,5 minutos, seguido de un cambio a 10% de B en 1
minuto y, a continuación, mantenimiento de 10% de B durante 5
minutos).
Flujo: 4 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron AcOH (1,2 l) y Ac_{2}O (0,63 l)
en un matraz de 5 l. A continuación, se añadió H_{2}SO_{4} (1,6
l) al mismo matraz mientras se enfriaba en hielo para evitar que la
temperatura excediera de 40ºC. A continuación, se añadieron I_{2}
(70 g), MnO_{2} activado (70 g) y ácido
2,3,4-trifluorobenzoico (120 g, 0,68 moles) en
forma sólida mientras se agitaba a temperatura ambiente. Durante la
agitación, después de 2 a 3 horas se añadieron I_{2} (70 g) y
MnO_{2} activado (70 g) a la suspensión de color púrpura intenso
resultante a 50ºC (33 g) y, después de 4 a 6 horas, se añadieron
adicionalmente I_{2} (33 g) y MnO_{2} activado (37 g). Después
de 24 horas, la mezcla de reacción se añadió a agua con hielo (2 l).
La capa orgánica de color púrpura obtenida después de tres
extracciones con CH_{2}Cl_{2} (1,6 l, 1 l y 1 l) se lavó dos
veces con una solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} 0,2 N (2 l,
1 l), lo que daba lugar a la alteración del color de la capa
orgánica a amarillento. La capa orgánica se lavó cuatro veces con 1
l de agua para eliminar el AcOH, lo que produjo una capa orgánica
transparente no turbia. Tras eliminar el agua de la capa orgánica
con Na_{2}SO_{4} (1,3 kg), se eliminó el disolvente mediante
destilación para producir 192 g de ácido
2,3,4-trifluoro-5-yodobenzoico
(0,64 moles, 94%, pureza: 99% del área de CL (% del área del pico UV
en CL) en forma de polvos blancos. Si es necesario, puede
realizarse un lavado con un disolvente mixto de etanol y hexano
(EtOAc:hexano = 1: 9 (v/v)).
En la Figura 1 se muestra una gráfica de la
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) del ácido
2,3,4-trifluoro-5-yodobenzoico
obtenido. Como se muestra en la Fig. 1, el procedimiento de
producción de la invención produce un compuesto objetivo de alta
pureza incluso sin purificación, como por ejemplo recristalización.
Específicamente, la intensidad UV del compuesto objetivo a 3,10
minutos era del 99,03%, que es superior a la pureza objetivo del
98%. Se observaron solo tres impurezas con intensidades de pico
inferiores al 0,1% (3,31 minutos, 3,71 minutos y 4,2 minutos). Esto
demuestra que el procedimiento de producción de la invención produce
ácido
2,3,4-trifluoro-5-yodobenzoico
con una pureza y una regioselectividad notablemente altas.
Los datos del análisis instrumental
(RMN-^{1}H) para el ácido
2,3,4-trifluoro-5-yodobenzoico
obtenido son los siguientes:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 270
MHz) \delta (ppm): 8,25 (1H, ddd, J = 6,9; 6,4; 2,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción siguiente se llevó a cabo en
atmósfera de nitrógeno usando un matraz con fondo redondo de tres
bocas equipado con un agitador magnético, termómetro interno (sin
compensación) y embudo de goteo. Se usó un baño de aceite para
calentar.
El AcOH (50 ml) y el Ac_{2}O (27 ml) se
colocaron en el matraz y se enfriaron usando un baño con hielo. Se
añadió H_{2}SO_{4} (67 ml) gota a gota durante un periodo de 20
minutos mientras que se controlaba la velocidad de goteo de modo
que la temperatura interna no excediera de 40ºC. A continuación se
retiró el baño con hielo y la mezcla de reacción se llevó a
temperatura ambiente y después se añadió Br_{2} (0,60 ml; 11,7
mmoles). Tras agitar enérgicamente durante 10 minutos, se formó una
solución de color marrón rojizo uniforme a partir de una dispersión
granular del Br_{2}.
Se añadió MnO_{2} activado (3 g, 29,3 mmoles)
y después de agitar durante 10 minutos hasta que se formó una
suspensión uniforme, se añadió ácido
2,3,4-trifluorobenzoico (5 g, 28,4 mmoles). La
mezcla de reacción se calentó de temperatura ambiente a 55ºC y se
agitó. Mientras se confirmaba el progreso de la reacción, se añadió
MnO_{2} activado (3 g, 29,3 mmoles) y Br_{2} (0,6 ml, 11,7
mmoles) después de 3 horas, se añadió MnO_{2} activado (1,3 g,
12,7 mmoles) y Br_{2} (0,3 ml, 5,86 mmoles) después de 8 horas, se
añadió Br_{2} (0,25 ml, 4,88 mmoles) después de 24 horas y, a
continuación, se elevó la temperatura interna a 60ºC.
Después se añadió MnO_{2} activado (3,05 g,
29,8 mmoles) después de 3 horas, se añadieron MnO_{2} activado
(4,3 g, 42 mmoles) y Br_{2} (0,8 ml, 15,6 mmoles) después de 6
horas, se añadieron MnO_{2} (2,35 g, 23 mmoles) y Br_{2} (0,3
ml, 5,86 mmoles) después de 26 horas y se añadieron MnO_{2} (3,2
g, 31,3 mmoles) y Br_{2} (0,4 ml, 7,81 mmoles) después de 59
horas (en total, 20,2 g (197 mmoles, 7 eq.) de MnO_{2} activado y
3,25 ml (63,4 mmoles, 2,2 eq) de Br_{2}). Esto fue seguido de
agitación durante 18 horas y se confirmó la desaparición de la
materia prima.
La disolución de reacción (suspensión naranja)
se vertió en hielo (80 g). La mezcla obtenida se extrajo con
cloruro de metileno (100 ml x 3). Las capas orgánicas se mezclaron y
se lavaron con una solución acuosa de Na_{2}SO_{3} 0,2 N (100
ml x 2) y agua (100 ml x 6) y, a continuación, se secó sobre sulfato
sódico y se concentró a presión reducida para obtener ácido
2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico
(4,53 g, 63%, pureza: 98,2% del área de CL (% área del pico UV en
CL) como cristales en forma de agujas finas de color marrón
claro.
Los datos de RMN-^{1}H para el
ácido
2,3,4-trifluoro-5-yodobenzoico
obtenidos son los siguientes:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 270
MHz) \delta (ppm): 8,07 (1H, ddd, J = 7,1; 7,1; 2,6 Hz).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 270 MHz) \delta (ppm): 13,97 (s.a),
8,02-7,95 (1H, m).
Los datos de RMN-^{1}H
obtenidos usando DMSO-d_{6} coincidían con los
datos de RMN-^{1}H (mostrados a continuación) para
el mismo compuesto descrito en la publicación de patente
internacional Nº WO 99/01426 (Ejemplo 2, (a)).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta (ppm): 13,97 (1H,
s.a), 8,00-7,96 (1H, m).
En la Figura 2 se muestra una gráfica de la
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) del ácido
2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico
obtenido. Como se muestra en la Fig. 2, la intensidad UV del
compuesto objetivo a los 1,93 minutos era del 98,21% y se
observaron cuatro impurezas con intensidades de pico (0,01% a los
1,37 minutos, 1,24% a los 1,55 minutos, 0,48% a los 2,17 minutos y
0,07% a los 2,7 minutos). Estos resultados demuestran que el
procedimiento de producción de la invención produce ácido
2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico
con una pureza y una regioselectividad notablemente altas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ácido
2,3,4-trifluorobenzoico (10 g, 56,8 mmoles), bromato
sódico (34 g, 227,1 mmoles), sulfato potásico (692 mg, 3,98 mmoles)
y 68 ml de agua en este orden dentro de un matraz de tres bocas
equipado con un aparato de reflujo y, a continuación, la mezcla se
agitó bien para preparar una suspensión. La solución de reacción
(suspensión) se calentó a una temperatura interna de 90ºC en un baño
de aceite. A continuación, se añadió H_{2}SO_{4} (54 ml) gota a
gota durante un periodo de más de 1 hora mientras se controlaba la
velocidad de goteo de modo que la temperatura interna no excediera
de 90ºC.
Tras completar la adición gota a gota, la mezcla
se agitó a 90ºC durante 1 hora. A continuación, se retiró el baño
de aceite y la mezcla de reacción se devolvió a temperatura ambiente
y entonces se vertió agua (200 ml) dentro. El producto se obtuvo
como un material insoluble y, por tanto, se separó por filtración
mediante succión. El sólido obtenido se lavó con una pequeña
cantidad de agua fría y se secó a presión reducida para producir
7,75 g (53%) de ácido
2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico
en forma de cristales aciculares de color amarillento.
Los datos de RMN-^{1}H para el
ácido
2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico
obtenidos son los siguientes: no se observaron impurezas (incluyendo
regioisómeros) por RMN-^{1}H y la impureza mayor
era <1%.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 270
MHz) \delta (ppm): 8,02 (1H, ddd, J = 7,1; 7,1; 2,7 Hz).
En la Figura 3 se muestra una gráfica de la
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) del ácido
2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico
obtenido. Como se muestra en la Fig. 3, la intensidad UV del
compuesto objetivo a los 1,85 minutos era del 98,01% y se
observaron cuatro impurezas con intensidades de pico (1,27% a los
1,27 minutos, 0,28% a los 2,45 minutos, 0,23% a los 2,68 minutos y
0,21% a los 3,57 minutos). Estos resultados demuestran que el
procedimiento de producción de la invención produce ácido
2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico
con una pureza y una regioselectividad notablemente altas.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico, que se obtiene mediante el procedimiento de
producción de la invención puede usarse, por ejemplo, como materia
prima para la producción de ácido
3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-5-(formil
o vinil)benzoico, ácido 5-(formil o
vinil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)benzoico
y similares, que son productos intermedios sintéticos de derivados
del ácido fenilaminobenzohidroxámico que son útiles como fármacos,
especialmente como fármacos antineoplásicos. El procedimiento de
producción de la invención puede utilizarse para la producción
industrial del ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico.
Claims (18)
1. Un procedimiento para la producción de ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico representado por la fórmula general (I)
siguiente, comprendiendo el procedimiento una etapa de halogenación
en la que la yodación o bromación directas de la posición 5 del
ácido 2,3,4-trifluorobenzoico representado por la
fórmula (II) siguiente se realiza con un agente de yodación o un
agente de bromación en un disolvente de reacción en presencia de un
agente oxidante.
[Fórmula química 1]
[donde X representa un átomo de yodo o un átomo
de bromo].
\vskip1.000000\baselineskip
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente de la reacción contiene un ácido protónico
inorgánico y/o ácido orgánico.
3. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el que al menos una porción de los ácidos protónicos inorgánicos
es ácido sulfúrico.
4. El procedimiento según la reivindicación 2 ó
3, en el que al menos una porción de los ácidos orgánicos es ácido
acético.
5. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la yodación o la bromación se
lleva a cabo en presencia simultánea de un anhídrido de ácido.
6. El procedimiento según la reivindicación 5,
en el que el anhídrido de ácido es un anhídrido carboxílico o
anhídrido sulfónico.
7. El procedimiento según la reivindicación 5 ó
6, en el que el anhídrido de ácido es al menos uno seleccionado
entre el grupo constituido por anhídrido acético, anhídrido oxálico
y anhídrido maleico.
8. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente oxidante es un óxido
metálico.
9. El procedimiento según la reivindicación 8,
en el que el óxido metálico es un óxido de Mn y/o un óxido de
Cr.
10. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que el óxido es MnO_{2} activado y/o
una sal de MnO_{4}^{-}.
11. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que el agente de yodación es I_{2}
y el agente de bromación es Br_{2}.
12. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que el agente de yodación es un
compuesto que contiene un anión yoduro y el agente de bromación es
un compuesto que contiene un anión bromuro.
13. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos una porción de los
agentes de yodación y al menos una porción de los agentes de
bromación son un agente oxidante.
14. El procedimiento según la reivindicación 13,
en el que
el agente de yodación que también es un agente
oxidante es al menos uno seleccionado entre el grupo constituido por
NaIO_{3}, NaIO_{4}, KIO_{3} y KIO_{4}, y
el agente de bromación que es también un agente
oxidante es al menos uno seleccionado entre el grupo constituido por
NaBrO_{3}, NaBrO_{4}, KBrO_{3} y KBrO_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que
el disolvente de reacción contiene un ácido
protónico inorgánico y/o un ácido orgánico, y
al menos las etapas (a) y (b) siguientes se
llevan a cabo en la etapa de halogenación.
(a) Una etapa de adición del agente oxidante y
el agente de yodación o del agente oxidante y el agente de bromación
a una mezcla del disolvente de la reacción y un anhídrido de
ácido.
(b) Una etapa de adición de ácido
2,3,4-trifluorobenzoico representado por la fórmula
(II) a la mezcla obtenida en la etapa (a).
\vskip1.000000\baselineskip
16. El procedimiento según la reivindicación 15,
en el que las etapas (a) y (b) van seguidas de la etapa (c)
siguiente en la etapa de halogenación.
(c) Una etapa de adición del agente oxidante y
el agente de yodación o del agente oxidante y el agente de bromación
a la mezcla obtenida en la etapa (b).
\vskip1.000000\baselineskip
17. El procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, que comprende, tras la etapa de
halogenación, una etapa de extracción en la cual la mezcla de
reacción obtenida a partir de la etapa de halogenación se añade a
agua y, a continuación, se extrae el ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico representado por la fórmula general (I) con un
disolvente orgánico.
18. El procedimiento según una cualquiera de la
reivindicaciones 1 a 17, en el que el ácido
2,3,4-trifluoro-5-(yodo o
bromo)benzoico representado por la fórmula general (I) se
obtiene con una pureza del 98% o superior sin purificación tras la
etapa de halogenación.
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