WO2006109661A1

WO2006109661A1 - ２，３，４－トリフルオロ－５－（ヨード又はブロモ）安息香酸の製造方法

Info

Publication number: WO2006109661A1
Application number: PCT/JP2006/307310
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Koyano; Hitoshi Iikura; Yoshiaki Isshiki; Yasunori Kohchi
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-04-06
Filing date: 2006-04-06
Publication date: 2006-10-19
Anticipated expiration: 2007-10-06
Also published as: US8022247B2; JPWO2006109661A1; JP5025466B2; TW200702329A; EP1870392A1; DE602006014951D1; US20090209785A1; EP1870392A4; ES2346998T3; EP1870392B1

Abstract

　本発明は、２，３，４－トリフルオロ－５－（ヨード又はブロモ）安息香酸の製造方法であって、２，３，４－トリフルオロ安息香酸を、酸化剤の存在下、反応溶媒中で、ヨード化剤又はブロモ化剤で直接ヨード化又はブロモ化するハロゲン化工程を備える方法を提供する。本発明によれば、高収率、高純度で、高位置選択的、簡便に２，３，４－トリフルオロ－５－（ヨード又はブロモ）安息香酸を製造する方法が提供される。

Description

明細書

2, 3， 4_トリフルォ口 5—(ョード又はブロモ）安息香酸の製造方法技術分野

[0001] 本発明は、 2, 3, 4 トリフルオロー 5 （ョード又はプロモ)安息香酸の製造方法、すなわち、 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸の 5位ョード又はブロモ置換物の製造方法に関する。

背景技術

[0002] 2, 3, 4 トリフルオロー 5 （ョード又はプロモ)安息香酸は、医薬品 ·農薬等の合成中間体として有用であり、例えば、特に抗癌剤として有用な、特許文献 1に記載のジフエニルァミン類を製造するための重要な中間体として用いることができる。

[0003] 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ブロモ安息香酸は、例えば、重要中間体である 5 ブ口モー 3, 4 ジフルオロー 2—（4ーョードー 2 メチルフエ-ルァミノ）安息香酸を製造するための原料として有用であり、特許文献 1に記載の方法に準じて 2 ァミノ 5 ョードトルエンとカップリングさせることにより、 5 ブロモー 3, 4 ジフルオロー 2— (4 ョードー 2 メチルフエ-ルァミノ）安息香酸に変換することができる。 5 ブロモ - 3, 4ージフルオロー 2—（4ーョードー 2—メチルーフエ-ルァミノ）安息香酸は、特許文献 1に記載の方法に準じて、抗癌剤であるフエ-ルァミノべンズヒドロキサム酸誘導体に変換することができる。

[0004] 他方、 2, 3, 4—トリフルォロ 5 ョード安息香酸は、抗菌剤又は抗ウィルス剤として有用なキノロンカルボン酸類の合成における重要な中間体である 2, 3, 4 トリフルォロ— 5—トリフルォロメチル安息香酸を製造するための原料としても有用である。

2, 3, 4 トリフルォロ 5 トリフルォロメチル安息香酸は、例えば、特許文献 2又は特許文献 3に記載の方法に準じて、 6—トリフルォロメチル基を有するキノロンカルボン酸類に変換することができる。

[0005] 従来、 2, 3, 4 トリフルォロ 5 ョード安息香酸を得る方法としては、（i) 2, 3, 4 —トリフルォロ安息香酸を出発原料として、多段階反応で合成する方法 (例えば、 2,

3, 4 トリフルォロ安息香酸を原料として、ニトロ化、ニトロ基のアミノ基への還元、及び Sandmeyer反応によるョード化、 t ヽぅ 3工程を実施する方法 (特許文献 4) )、 (ii) 2 , 3, 4 トリフルオロー 1, 5 ジョードベンゼンを LDAで処理した後、二酸化炭素と反応させる方法 (非特許文献 1)、等が報告されている。

[0006] また、 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ブロモ安息香酸を得る方法としては、（iii) lーブロモ— 2, 3, 4 トリフルォロベンゼンを出発原料とし、これを— 78°Cで塩基存在下、二酸ィ匕炭素と反応させて、カルボキシルイ匕する方法が報告されている（特許文献 1) 特許文献 1：国際公開 WO99Z01426号パンフレット

特許文献 2 :国際公開 WO96Z02512号パンフレット

特許文献 3：特開昭 64 -66180号公報

特許文献 4：特許第 3573249号公報

非特許文献 l :Eur. J. Org. Chem. 2001, 2771-2777

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0007] し力しながら、上記 (i)の方法は、 3工程を要する上に、総収率 54%であり、また、上記 (ii)の方法も、総収率が 36%であり、いずれも工業的に有利な方法であるとはいえず、より効率的な合成法が求められていた。また、上記 (ii)及び (iii)の方法も、過酷な低温条件が必要であり、経済効率の点で改善の余地があった。

[0008] 更に、一般に、位置異性体等の異性体が生成する可能性のあるハロゲンィ匕反応において、目的生成物とその副生成物である異性体とは、その物理ィ匕学的性質が類似していて、分離精製が容易でない場合が多い。このため、副生成物である異性体の生成を極力抑え、目的化合物を高純度で、かつ簡便に得られる製造方法が求められていた。

[0009] そこで、本発明は、工業的に有利な、 2, 3, 4 トリフノレオロー 5 （ョード又はブロモ)安息香酸の製造方法、すなわち、高収率、高純度で、高位置選択的、簡便に 2, 3, 4 トリフルオロー 5—（ョード又はプロモ)安息香酸を製造する方法を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段 [0010] 上記目的を達成するため、本発明は、下記一般式 (I)で表される 2, 3, 4 トリフルオロー 5—（ョード又はプロモ)安息香酸の製造方法であって、下記式 (Π)で表される 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸を、酸化剤の存在下、反応溶媒中で、ョード化剤又はブロモ化剤で直接ョードィ匕又はブロモ化するハロゲン化工程を備える方法を提供する。この方法のように、ョード化剤又はブロモ化剤を用いると、 2, 3, 4 トリフルォ口安息香酸を直接ブロモ化又はョードィ匕することが可能になる。なお、本明細書において、「直接ョードィ匕又はブロモ化する」とは、 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸をーェ程でョード化又はブロモ化して、 2, 3, 4 トリフルォロ 5— (ョード又はブロモ）安息香酸を得ることを意味する。

[0011] [化 1]

[式中、 Xはヨウ素原子又は臭素原子を示す。 ]

[0012] 上記製造方法によれば、 99%以上の反応転化率 (反応によって消失した原料の割合)で、その上、高収率で目的化合物（2, 3, 4 トリフルオロー 5 （ョード又はプロモ）安息香酸)を得ることが可能になる。

[0013] また、原料である 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸には、ョードィ匕又はブロモ化が可能な位置が、芳香環上の 5位及び 6位の二箇所に存在するため、二種類の位置異性体が生成する可能性がある。し力しながら、上記製造方法によれば、 5位について非常に高い位置選択性でョードィ匕又はブロモ化することができる。そして、目的化合物を、 98%以上の純度 (反応生成物に占める目的化合物の割合)で得ることが可能になる。

[0014] 更に、上記製造方法によれば、酸溶媒の中和工程を含まない抽出操作のみによつて、精製工程 (再結晶、蒸留等)を必要とせず、高収率、高純度で、かつ簡便に目的化合物を単離することが可能になる。

[0015] このように、上記製造方法は工業的に極めて有利な製造方法である。 [0016] 上記ハロゲン化工程では、反応溶媒が無機プロトン酸及び Z又は有機酸を含むのが好ましぐ無機プロトン酸及び有機酸の双方を含むのがより好ましい。そして、反応溶媒が無機プロトン酸及び Z又は有機酸を含む場合、無機プロトン酸の少なくとも一部は硫酸であるのが好ましぐまた、有機酸の少なくとも一部は酢酸であるのが好ましい。なお、本明細書において、「硫酸」及び「H SO」とは、特に断りのない限り濃硫

2 4

酸 (濃度 90%以上、好ましくは 96%以上の硫酸水溶液)を意味する。

[0017] また、上記ハロゲン化工程では、式 (Π)で表される 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸に先立って、反応系に当該無機プロトン酸及び Z又は有機酸を添加するのが好ましい。 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸に先立って、反応系に無機プロトン酸及び Z又は有機酸を添加すると、そうでない場合と比較して、反応性を向上させることができ、これにより、 2, 3, 4 トリフルォロ 5— (ョード又はブロモ）安息香酸をより高収率で、より高位置選択的に得ることが可能になる。

[0018] また、上記ハロゲン化工程では、ハロゲンィ匕反応を開始させた後、反応系に、更に、酸化剤及びョード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加することが好ましぐ 2 回以上添加することがより好ましい。上記ハロゲン化工程における反応は、典型的には固体及び液体の二層系、又は異なる 2種の液体の二層系で進行する力このような二層系では、酸化剤及びョード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を更に添加すると、そうでない場合と比較して、反応効率を向上させることができ、工業化に相応しいスケールでも、高い反応転ィ匕率をより再現性よく維持することが可能になる。

[0019] また、上記ハロゲン化工程では、酸無水物を共存させてョードィ匕又はブロモ化を行うこと力 S好ましく、酸無水物としては、カルボン酸無水物又はスルホン酸無水物（更には、無水酢酸、無水シユウ酸及び無水マレイン酸力なる群より選ばれる少なくとも一種）が好適である。このような酸無水物を添加することにより、ョード化又はブロモ化反応が活性化される。

[0020] ョードィ匕又はブロモ化は、水分捕捉剤を共存させて行うこともできる。水分捕捉剤は、反応系に含まれたり生じたりする水をトラップするが、水のトラップにより酸化剤の活性低下を抑制できると考えられる。なお、上記酸無水物を水分捕捉剤として用いることちでさる。 [0021] 酸化剤としては、金属酸化物が好ましぐ Mn酸化物及び Z又は Cr酸化物がより好ましぐ活性化 MnO及びは —塩（NaMnO

2 Z又 MnO 、 KMnO等）が更に好まし

4 4 4

い。ョード化剤としては、ヨウ素分子 (I )及び

2 Z又はヨウ素ァ-オン含有分子 (Lil、 N al、 KI等）が好ましぐ特に Iが好ましい。また、ブロモ化剤としては、臭素分子 (Br )

2 2 及び Z又はブロモア二オン含有分子（LiBr、 NaBr、 KBr等）が好ましぐ特に Br力 S

2 好ましい。このように酸化剤でないョード化剤又はブロモ化剤を用いる場合には、酸ィ匕剤を併せて添加する。他方、ョード化剤又はブロモ化剤の少なくとも一部として、酸ィ匕剤としても機能するョード化剤又はブロモ化剤、すなわち酸化剤でもあるョードィ匕剤又はブロモ化剤を用いることもできる。酸化剤でもあるョード化剤としては、 NalO

3

、 NalO、 KIO及び ΚΙΟ力もなる群より選ばれる少なくとも一種が好ましぐまた、酸

4 3 4

化剤でもあるブロモ化剤としては、 NaBrO、 NaBrO、 KBrO及び KBrOからなる

3 4 3 4 群より選ばれる少なくとも一種が好まヽ。ここで例示したョード化剤及びブロモ化剤は、基質が 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸である反応に特に適しており、これらを用いることにより、高収率、高純度で、高位置選択的に、かつ簡便に 2, 3, 4 トリフルオロー 5—（ョード又はプロモ)安息香酸を得ることができる。なお、酸化剤でもあるョ一ド化剤又はブロモ化剤を用いる場合、別種の酸化剤、又は別種のョード化剤若しくはブロモイ匕剤を更に添カ卩してもよ!、。

[0022] また、ハロゲンィ匕工程の後には、当該ハロゲン化工程で得られた反応混合物を水に添加し、更に、有機溶媒で、一般式 (I)で表される 2, 3, 4 トリフルォロ 5— (ョード又はプロモ)安息香酸を抽出する抽出工程を実施することが好ましい。ここで、水としては、中性 (pH : 6〜8)の氷水が好ましい。

[0023] ハロゲン化工程で得られる反応混合物は、反応終了、液温低下、成分抽出等を目的として、水中（氷水中）に添加することができるが、この水 (氷水）を非塩基性 (好ましくは中性（pH : 6〜8) )にすることで、 NaOH、（NH ) CO、 Na SO、 Na S O等

4 2 3 2 3 2 2 3 を含む氷水に添加するような場合と比較して、中和熱の発生、及び目的物である力ルボン酸（2, 3, 4 トリフルオロー 5 （ョード又はブロモ）安息香酸）の水層への移行をより容易に防止でき、工業的にも非常に有利である。

[0024] 上記製造方法によれば、ハロゲンィ匕工程後の精製を経ずに、一般式 (I)で表される 2, 3, 4 トリフルォロ 5— (ョード又はブロモ）安息香酸を純度 98%以上で得ることができる。

[0025] 他方、芳香族性化合物の芳香環上の水素原子をョード化又はブロモ化する方法は種々知られている力特に、フエノール性水酸基等の電子供与基を有さず、かつ力ルポキシル基等の電子吸引基を有する、いわゆる電子不足ァリールイ匕合物への直接 (一工程)ョードィ匕又はブロモ化の方法としては、下記のものが報告されている。

1) Crを利用したョード化（Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997, 70, 1665-1669)

2) Mnを利用したョード化（Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 115-120)

3) NaIO又は NalOを利用したョード化（Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 951-95

4 3

6)

4) H Oを利用したョード化（Synthesis 2004, 441-445)

2 2

5) NaBrO 禾 lj用したブロモイ匕（Organic Process Research and Development 2000

3

, 4, 30-33)

6) H Oを利用したブロモ化（特開昭 63— 171452号公報）

2 2

7) Hgを利用したブロモ化（Journal of Organic Chemistry 1988, 53, 1799)

8) NBSを利用したブロモ化（Synlett 1999, 1245)

[0026] し力しながら、上記文献に、 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸を原料に用いた例はない。また、 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸のように、配向性の異なる官能基が 3以上結合したようなァリール化合物、又は電子吸引基が 3以上結合した、極めて反応性が低いァリールイ匕合物を用いた例もなぐこのようなァリールイ匕合物に対する直接ョード化又はブロモ化の方法については、記載も示唆もない。つまり、不活性基であるカルボキシル基（1つ）及びフルォロ基（3つ）を併せ持つ 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸の直接ハロゲンィ匕における反応性の高さ、及びハロゲンィ匕の位置選択性については、従来明らかでな力つた。上記ハロゲンィ匕工程を実施することにより、高収率、高純度で、かつ高位置選択的に 2, 3, 4 トリフルォロ 5— (ョード又はブロモ）安息香酸を製造することが可能になることは、本発明者らが初めて見出した知見である。

発明の効果

[0027] 本発明によれば、高収率、高純度で、高位置選択的、簡便に 2, 3, 4 トリフルォロ 5—（ョード又はプロモ)安息香酸を製造する方法が提供される。

図面の簡単な説明

[0028] [図 1]実施例 1で得られた 2, 3, 4 トリフルォロ 5 ョード安息香酸を、高速液体ク口マトグラフィー（HPLC)に通して得られたチャートである。

[図 2]実施例 2で得られた 2, 3, 4 トリフルォロ 5 ブロモ安息香酸を、高速液体ク口マトグラフィー（HPLC)に通して得られたチャートである。

[図 3]実施例 3で得られた 2, 3, 4 トリフルォロ 5 ブロモ安息香酸を、高速液体ク口マトグラフィー（HPLC)に通して得られたチャートである。

発明を実施するための最良の形態

[0029] 以下、本発明の好適な実施形態を説明する。

[0030] 本発明の製造方法は、下記一般式 (I)で表される 2, 3, 4 トリフルオロー 5 （ョード又はプロモ)安息香酸の製造方法であって、

下記式 (Π)で表される 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸の 5位を、酸化剤の存在下、反応溶媒中で、ョード化剤又はブロモ化剤で直接ョード化又はブロモ化するハロゲン化工程を備える方法である。

[0031] [化 2]

[式中、 Xはヨウ素原子又は臭素原子を示す。 ]

[0032] ョード化剤及びブロモ化剤としては、 I及び Brの他に、 Lil、 LiBr、 Nal、 NaBr、 K

2 2

I、 KBr等のァ-オン種（ヨウ素ァ-オン又はブロモア-オンを含む化合物）、又は NB S、 NIS等のラジカル若しくはカチオン種が挙げられる。また、 HIO、 HIO、 ΠΙΟ、

3 4 3

LilO、 NalO、 NalO、 KIO、 KIO、 LiBrO、 LiBrO、 NaBrO、 NaBrO、 KBr

4 3 4 3 4 3 4 3 4

O、 KBrO等、酸化剤及びハロゲン化剤の両方の役割を示す試薬も含まれる。好ま

3 4

しくは I、 Br、 Nal、 NaBrゝ NalO、 NalO、 KIO、 KIO、 NaBrO、 NaBrO、 KB

2 2 3 4 3 4 3 4 rO又は KBrOであり、特に好ましくは I又は Brである。 [0033] 酸化剤としては、金属酸化剤、過酸ィ匕物等が挙げられ、好ましくは金属酸化剤である。用いるョード化剤又はブロモ化剤が酸化作用を併有していない場合には、ョードィ匕剤又はブロモ化剤に加えて、酸化剤を更に添加する。なお、 NBS、 NIS、 HIO、

3

HIO、 LilO、 LilO、 NalO、 NalO、 KIO、 KIO、 LiBrO、 LiBrO、 NaBrO、

4 3 4 3 4 3 4 3 4 3

NaBrO、 KBrO、 KBrO等は、その反応の特徴から酸化剤としても機能すると考

4 3 4

えられ、本発明の製造方法においては、これらを用いることで、別種の酸化剤を更に添加しなくても、直接ハロゲンィ匕が進行すると考えられる。

[0034] ここで、金属酸化剤としては、活性化 MnO、 MnO—塩（NaMnO、 KMnO等）、

2 4 4 4

CrO、 Cr O ²塩 (K Cr O、 Na Cr O、 Li Cr O、（NH ) Cr O等）、 Pb (OAc

3 2 7 2 2 7 2 2 7 2 2 7 4 2 2 7

) 等が挙げられ、好ましくは活性化 MnO、 KMnO又は CrOであり、特に好ましく

4 2 4 3

は活性ィ匕 MnOである。ここで、活性化 MnOとは、例えば、 MnOを加熱減圧して

2 2 2

得られるものであり、 MnOの

2 活性ィ匕は、脱水、表面積増大等によって起こると考えられる。

[0035] 過酸化物は、有機過酸ィ匕物又は無機化酸ィ匕物のいずれでもよい。例えば、有機過酸化物としては、 CH CO H、 CH C1CO H、 CHC1 CO H、 CC1 CO H、 CH FC

3 3 2 3 2 3 3 3 2

O H、 CHF CO H、 CF CO H、 PhCO H等が挙げられ、好ましくは CH CO H、

3 2 3 3 3 3 3 3

CF CO H又は PhCO Hである。また、無機過酸化物としては、 H O、 urea—H O

3 3 3 2 2 2 2

、 HIO、 HIO、 LilO、 LilO、 NalO、 NalO、 KIO、 KIO、 LiBrO、 LiBrO、

3 4 3 4 3 4 3 4 3 4

NaBrO、 NaBrO、 KBrO、 KBrO等が挙げられ、好ましくは H O、 NalO、 Nal

3 4 3 4 2 2 3

O、 KIO、 KIO、 NaBrO、 NaBrO、 KBrO又は KBrOである。これら無機過酸

4 3 4 3 4 3 4

ィ匕物のうち、 HIO、 HIO、 LilO、 LilO、 NalO、 NalO、 KIO、 KIO、 LiBrO、

3 4 3 4 3 4 3 4 3

LiBrO、 NaBrO、 NaBrO、 KBrO、 KBrO等は、ハロゲン化作用も併有しており

4 3 4 3 4

、ハロゲン化剤としても作用させることが可能である。また、これらのハロゲン化作用を併有する過酸化物に加えて、更に I、 Br、 Nal、 NaBr等の別種のハロゲン化剤を同

2 2

時に添加してもよい。

[0036] 本発明の製造方法では、酸無水物を添加することが好ま、が、この酸無水物としては、下記一般式 (ΠΙ)で示されるカルボン酸無水物、又は下記一般式 (IV)で示されるスルホン酸無水物が好まし!/、。 [0037] [化 3]

( I I I ) ( I V) [式中、 R及び R，は、各々独立に、 F、 Cl、 Br又は Iで置換されてもよい C〜C のァ

1 10 ルキル基又はァルケ-ル基を示す。また、 R及び R'は、一緒になつて C〜C のァ

2 10 ルキレン鎖となって環を形成してもよい。 ]

[0038] このような酸無水物としては、例えば、無水酢酸 (Ac 0)、 (CH CH CO) 0、無水

2 3 2 2 シユウ酸、無水マレイン酸、 (CF CO) 0、 (CH SO ) 0、 (CH CH SO ) O等が

3 2 3 2 2 3 2 2 2 挙げられ、好ましくはカルボン酸無水物であり、より好ましくは Ac Oである。本発明の

2

製造方法において、酸無水物を添加することが好ましいのは、併用する酸化剤が微量の水分で失活することを防ぐことができるためであるが、酸無水物の作用はこれに限定されるものではない。

[0039] 反応溶媒としては、無機プロトン酸又は有機酸を含有するものが好まヽ。無機プ口トン酸としては、硫酸 (H SO )、水 (H 0)、リン酸 (H PO )等が挙げられ、有機酸

2 4 2 3 4

としては、酢酸 (AcOH)等が挙げられる。 2種以上の異なる溶媒を混合させて用いてもよぐ例えば、無機プロトン酸 (例えば、 H SO )と有機酸 (例えば、 AcOH)との混

2 4

合物、又は異なる 2種の無機プロトン酸 (例えば、 H SO及び H O)の混合物であつ

2 4 2

てもよい。特に、無機プロトン酸と有機酸との混合物が好ましい。また、反応溶媒は、反応系の一部を構成しても、構成しなくてもよい。

[0040] 用いる反応溶媒の量としては、 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸 lmolに対して、 0. 8 〜8. 0Lが好ましぐ例えば、 AcOH及び H SOの混合溶媒を用いる場合は、 AcO

2 4

H及び H SOの量として、それぞれ、 0. 4〜3· 6L及び 0· 5〜4· 5Lが好ましい。な

2 4

お、溶媒量を減少させると、溶解度不足により、反応系の安定した一様な撹拌が困難になるため、例えば、 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸 lmolに対して、 0. 8L以上の反応溶媒を用いるのが好ましい。溶媒量を上記範囲より多く用いても特に反応進行に影響を与えないが、反応溶媒を過剰に用いることは経済効率上不適当である。また、例えば、 H SO等の無機プロトン酸の割合を特に増加させると、反応系の粘度が高

2 4

まり、撹拌が不均一になるおそれがある。本発明の製造方法において、特に固体— 液体の二層系反応の場合、撹拌が不均一になると、反応進行が阻害されるおそれがある。このようなことから、用いる反応溶媒の量としては上記範囲が好ましい。

[0041] また、添加する酸無水物、及びョード化剤又はブロモ化剤の量は、 2, 3, 4—トリフルォロ安息香酸 lmolに対して、それぞれ、 3〜30mol倍、及び 0. 7〜3mol倍が好ましい。また、酸化剤をョードィ匕又はブロモ化剤とは別に添加する場合、その量は、 2, 3, 4—トリフルォロ安息香酸 lmolに対して、 l〜10mol倍が好ましい。

[0042] ハロゲン化工程の好ましい態様の一つとしては、（1)ョード化剤及びブロモ化剤として、それぞれ I及び Brを用い、（2)酸無水物 (Ac O等）を添加し、（3)酸化剤として

2 2 2

活性化 MnOを添加し、（4)反応溶媒として、 AcOH及び H SOの混合溶媒を用い

2 2 4

るものを挙げることができる。この態様は、例えば、下記反応式で表すことができる。

[0043] [化 4]

[0044] また、ハロゲンィ匕工程の別の好ましい態様としては、少なくとも下記工程 (a)及び (b )を実施するものを挙げることができる。この態様では、工程 (a)及び (b)の後に、下記工程 (c)を実施するのが好ましく、工程 (c)を 2回以上実施するのがより好ま、。また、用いるョード化剤及びブロモ化剤としては、それぞれ I及び Brが好ましい。ま

2 2

た、工程 (a)で用いる反応溶媒及び酸無水物の混合物は、例えば、有機酸及び酸無水物の混合物に無機プロトン酸を添加することによって得るのが好ましい。

(a)反応溶媒 (無機プロトン酸及び Z又は有機酸を含む。 )及び酸無水物の混合物に、酸化剤及びョード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加する工程

(b)工程 (a)で得られた混合物に 2, 3, 4—トリフルォロ安息香酸を添加する工程

(c)工程 (b)で得られた混合物に、酸化剤及びョード化剤、又は、酸化剤及びプロモ化剤を添加する工程 [0045] また、ハロゲンィ匕工程において、酸化剤でもあるョードィ匕又はブロモ化剤を用いる場合には、反応溶媒として無機プロトン酸のみ力もなる溶媒を用いることも好ましぐこの場合、用いる無機プロトン酸としては、例えば H O又は H SOが好ましい。

2 2 4

[0046] 本発明の製造方法を実施する場合に注意すべきことは、下記 1)〜4)の通りである [0047] 1) H SOを溶媒又は溶液へ添加する際、熱が発生する。更に具体的には、添カロ

2 4

直後は、不均一状態にあり、局所的に高濃度に H SOが存在するポイントでは、極

2 4

度に発熱していることが予測される。このため、 H SO添加前に、反応容器中に既に

2 4

反応試薬 (酸化剤及び Z又はョード化剤若しくはブロモ化剤)、及び反応基質 (2, 3 , 4—トリフルォロ安息香酸)が存在する場合、この局所的な高発熱によって、局所的かつ短時間であるが、高温度下で反応基質及び反応試薬が接触して、副生成物が生じ、又は望まない副反応が増加するおそれがある。従って、本発明の製造方法においては、工業的観点から、反応基質を添加する前に、 H SOを添加することが好

2 4

ましい。 H SOを添加する際には、特に制限はないが、混合される相手側の溶媒又

2 4

は溶液を構成する分子の沸点を超えな、ような状態で行うことが好まし、。

[0048] 2) H SOを添加後、更にョード化剤又はブロモ化剤を添加する際の温度、及び、

2 4

その後のョードィ匕又はブロモ化反応の際の温度は、通常室温〜 100°Cである力反応促進及び副反応抑制の観点から、 40〜90°Cであることが好ましぐ 40〜60°Cであることがより好ましい。また、段階的に昇温を繰り返してもよい。撹拌効率を良好にする目的で、ョード化剤又はブロモ化剤、及び酸化剤は数回に分けて混合することが好ましい。本発明の製造方法における反応時間は、通常 2〜7時間であるが、数回に分けて混合する場合は、その 2〜15倍の時間をかけて反応させてもよい。本発明の製造方法における反応圧力は、特に制限はないが、通常大気圧下で行われる。

[0049] 3)本発明の目的物である 2, 3, 4 トリフルオロー 5 （ョード又はブロモ）安息香酸の単離方法の好適例は次の通りである。まず、反応混合物を氷浴に加える。このとき、中和熱の発生を防ぐために、また、目的物がカルボン酸誘導体であることから、有機層へ抽出しやすいように、水層が塩基性水溶液でないことが好ましい。次に、目的化合物を適当な有機溶媒で有機層に抽出する。還元剤を含む水溶液 (Na S O水溶液、 Na SO水溶液等)で有機層を洗浄した後、有機層を脱水、濃縮乾燥し、単離

2 3

する。

[0050] 4)得られた粗 2, 3, 4 トリフルオロー 5 （ョード又はプロモ)安息香酸は、用途に応じて任意に、例えば蒸留、水洗又は再結晶で精製を行なってもよい。

[0051] 本発明の製造方法によって得られる化合物（2, 3, 4 トリフルオロー 5 （ョード又はプロモ)安息香酸）は、例えば、医薬、特に抗癌剤として有用なフエニルァミノベンズヒドロキサム酸誘導体の合成中間体である 3, 4 ジフルオロー 2—（2 フルォロ 4 ョードフエ-ルァミノ） 5—（ホルミル又はビュル）安息香酸、 5—（ホルミル又はビュル）—3, 4 ジフルオロー 2— (4 ョード—2—メチルフエ-ルァミノ）安息香酸等を製造するのに利用することができる。

[0052] 3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョードフエ-ルァミノ）—5 ビュル安息香酸、又は 3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョードフエ-ルァミノ）—5— ホルミル安息香酸は、例えば、下記反応式で表される方法に従って製造することができる。以下、この製造方法を工程ごとに説明する。

[0053] [化 5]

[式中、 Xはヨウ素原子又は臭素原子を示す。 ]

工程 1 : 本発明の製造方法によって得られる 2, 3, 4 トリフルォロ 5— (ョード又はブロモ )安息香酸 (ィ匕合物（1) )は、例えば、適当な溶媒中、遷移金属触媒下、ビニル化有機金属試薬と反応させることにより、 2, 3, 4 トリフルォロ一 5 ビュル安息香酸 (ィ匕合物（2) )に変換することができる。この反応は、文献 (J. K. Stille, Angew. Chem., In t. Ed. Engl. 1986, 25, 508—524、 N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457 —2483、 A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147—168、 Suzuki, A, In Metal- Catalyzed Cross Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; VCH: Weinh eim, 1998; pp49_97等）を参照することにより、容易に実施することができる。

[0055] 工程 2 :

2, 3, 4 トリフルオロー 5 ビュル安息香酸（ィ匕合物（2) )は、 2 フルオロー 4 ョ一ドア-リン (ィ匕合物（3) )とカップリングさせることにより、 3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョードフエ-ルァミノ） 5—ビュル安息香酸 (ィ匕合物 (4) )に変換することができる。この反応は、例えば、文献（国際公開 WO00Z64856号パンフレット、 M. H. し hen, V. G. Beylin, E. lakovleva, S. J. Kesten, J. Magano, D. Drieze, bynth etic Communications, 32(3), 411-417 (2002)等）に記載の方法又はこれに類似の方法を用いて実施することができる。

[0056] 工程 3 :

3, 4 ジフルオロー 2— (2 フルオロー 4 ョードフエ-ルァミノ）—5 ビュル安息香酸 (ィ匕合物 (4) )は、適当な酸化剤（例えば、オゾン、四酸ィ匕オスミウムメタ過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム一メタ過ヨウ素酸ナトリウム等）と反応させることにより

、 3, 4ージフルオロー 2—（2 フルオロー 4 ョードフエ-ルァミノ）ー5 ホルミル安息香酸 (化合物（5) )に変換することができる。

[0057] 工程 4 :

2, 3, 4 トリフルォロ 5 ビュル安息香酸 (ィ匕合物（2) )は、適当な溶媒中、適当な酸化剤（例えば、オゾン、四酸ィ匕オスミウム—メタ過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテ- ゥム一メタ過ヨウ素酸ナトリウム等）と反応させることにより、 2, 3, 4 トリフルォロ一 5 ホルミル安息香酸 (化合物（6) )に変換することができる。

[0058] 工程 5 : 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ホルミル安息香酸（ィ匕合物（6) )は、 2 フルオロー 4 ョードア-リン (ィ匕合物（3) )とカップリングさせることにより、 3, 4 ジフルオロー 2— ( 2 フルオロー 4 ョードフエ-ルァミノ） 5 ホルミル安息香酸 (ィ匕合物（5) )に変換することができる。この反応は、例えば、文献（国際公開 WO00Z64856号パンフレット、 M. H. Chen, V. u. Beylin, E. Iakovleva, b. J. Kesten, J. Magano, D. Dneze, Synthetic Communications, 32(3), 411-417 (2002)等）に記載の方法又はこれに類似の方法を用いて実施することができる。

実施例

[0059] 以下、実施例及び比較例に基づき本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。

[0060] なお、以下の実施例で用いた原料及び試薬は、下記の通りである。

2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸： Oakwood社製、カタログ番号 1808、ロット番号 H798

8

AcOH :和光純薬工業社製、カタログ番号 012- 00245、ロット番号 ASL7730 Ac O :和光純薬工業社製、カタログ番号 011-00276、ロット番号 ASL9439

2

H SO：和光純薬工業社製、カタログ番号 192-04696、ロット番号 KCQ7389

2 4

Br：和光純薬工業社製、カタログ番号 024-02401、ロット番号 CEQ7093

2

活性化 MnO： Aldrich社製、カタログ番号 217646、ロット番号 09114AB、純度 85%

2

[0061] また、実施例 1における HPLCの条件は、下記の通りである。

装置： Waters社製 996- 600E

カラム： Combi ODS (ODS、 5 m、 4.6 mm I.D. X 50 mm、和光純薬工業社製）、 CO SMOSIL (ODS、 5 m、 4.6 mm I.D. X 50 mm、ナカライテスタ社製）、又は Inertsil C18 (ODS, 5 mゝ 4.6 mm I.D. X 50 mmゝ GLサイエンス社製）

移動相： 0. 01%トリフルォロ酢酸を含有する水 (A)、及び 0. 01%トリフルォロ酢酸を含有するァセトニトリル (B)

溶出法:ステップワイズな溶媒勾配溶出 (溶媒組成を、 3. 5分間で 10%Bから 95% Bへ変化させた後、 1分間で 10%Bへ変化させ、更に 0. 5分間、 10%Bに保持した。 ) 流速： 4. OmLZ分

[0062] また、実施例 2及び 3における HPLCの条件は、下記の通りである。

装置： Waters社製 LCMS2525ZQ

カラム： Waters社製 SunFire (ODS、 5 m、 4.6 mm I.D. X 50 mm)

移動相： 0. 05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)、及び 0. 05%トリフルォロ酢酸を含有するァセトニトリル (B)

溶出法:ステップワイズな溶媒勾配溶出 (溶媒組成を、 3. 5分間で 10%Bから 95% Bへ変化させた後、 1分間で 10%Bへ変化させ、更に 5分間、 10%Bに保持した。 ) 流速： 4. OmLZ分

[0063] (実施例 1 : 2, 3, 4—トリフルォロ— 5—ョード安息香酸）

5Lフラスコに AcOH (1. 2L)及び Ac 0 (0. 63L)をカ卩えた。氷で冷却しながら 40

2

°Cを超えないように、 H SO (1. 6L)を同じフラスコに混合した。更に、室温にて I (7

2 4 2

Og)、活性ィ匕 MnO (70g)及び 2， 3， 4—トリフルォロ安息香酸（120g、 0. 68mol)を

2

、よく撹拌しながら固体のまま加えた。得られた黒紫の懸濁液を 50°Cで撹拌しながら、2〜3時間後に1 (70g)及び活性ィ匕 MnO (70g)を加え、 4〜6時間後に I (33g)

2 2 2 及び活性化 MnO (37g)を更に加えた。 24時間後、反応混合物を氷水（2L)に加え

2

た。 CH C1にて 3回（1. 6L、 1. 0L、 1. 0L)抽出して得た紫色の有機層を、 0. 2N

2 2

Na S O水溶液で 2回（2. 0L、 1. 0L)洗浄させると、有機層は淡黄色に変化した。

2 2 3

有機層に含まれる AcOHを除去させる目的で 1. 0Lの水にて 4回洗浄し、濁りのない透明な有機層を得た。 Na SO (1. 3kg)にて有機層に含まれる水を除去した後、溶

2 4

媒留去し、 2, 3, 4—トリフルォロ— 5—ョード安息香酸 192g (0. 64mol、 94%、純度 99LC area% (LCにおける UVピーク面積％) )を白色粉末として得た。なお、必要に応じて、エタノール及びへキサンの混合溶媒（EtOAc： Hexane= 1： 9 (v/v) )にて洗净してちよい。

[0064] ここで得られた 2, 3, 4—トリフルォロ— 5—ョード安息香酸を、高速液体クロマトダラフィー（HPLC)に通して得られたチャートを図 1に示す。図 1に示されるように、本発明の製造方法によれば、再結晶等の精製を経なくても、高純度で目的化合物が得られることが分かる。すなわち、 3. 10分の目的化合物の UV強度は 99. 03%であり、目標純度である 98%を上回っている。 0. 1%より小さいピーク強度を有する不純物は 3つのみ（3. 31分、 3. 71分、 4. 20分)であり、本発明の製造方法によれば、極めて高い純度及び位置選択性で 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ョード安息香酸が得られることが明らかになった。

[0065] 得られた 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ョード安息香酸の機器分析 H—NMR)データは、下記の通りである。

^JH-NMR (CDC1 , 270 MHz) δ (ppm): 8.25 (1H, ddd, J = 6.9, 6.4, 2.5 Hz).

3

[0066] (実施例 2 : 2, 3, 4 トリフルォロ 5 ブロモ安息香酸）

以下の反応は、マグネティック撹拌子、内部温度測定用温度計 (補正なし)及び滴下漏斗を装着した 300mL三つ口丸底フラスコを用いて、窒素雰囲気下にて行なつた。加熱には油浴を用いた。

[0067] フラスコに AcOH (50mL)及び Ac O (27mL)を入れ、氷浴を用いて冷却した。内

2

温力 0°Cを超えないように滴下速度を制御しながら、 H SO (67mL)を 20分かけて

2 4

滴下した。氷浴を外し、反応液を室温に戻した後に、 Br (0. 60mL、 11. 7mmol)を

2

加えた。激しく 10分間撹拌すると、 Brが粒状に分散している状態から、均一の赤褐

2

色溶液になった。

[0068] 活性化 MnO (3. 0g、 29. 3mmol)をカ卩え、均一の懸濁液になるまで 10分間撹拌

2

した後、 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸（5. 00g、 28. 4mmol)を加えた。反応液を室温から 55度に昇温し、撹拌した。反応の進行を確認しながら、 3時間後に活性ィ匕 MnO (3. 00g、 29. 3mmol)及び Br (0. 60mL、 11. 7mmol)を、 8時間後に活性

2 2

ィ匕 MnO (1. 30g、 12. 7mmol)及び Br (0. 30mL、 5. 86mmol)を、 24時間後に B

2 2

r (0. 25mL、4. 88mmol)をカ卩え、その後、内部温度を 60度に昇温した。

2

[0069] その後、更に、 3時間後に活性化 MnO (3. 05g、 29. 8mmol)を、 6時間後に活性

2

ィ匕 MnO (4. 30g、42. Ommol)及び Br (0. 80mL、 15. 6mmol)を、 26時間後に

2 2

活性ィ匕 MnO (2. 35g、 23. Ommol)及び Br (0. 30mL、 5. 86mmol)を、 59時間

2 2

後に活' 14ィ匕 MnO (3. 20g、 31. 3mmol)及び Br (0. 40mL、 7. 81mmol)をカロえ

2 2

た（合計で、活性化 MnO 20. 2g (197mmol、 7. Oeq)及び Br 3. 25mL (63. 4m

2 2

mol、 2. 2eq)を用いた)。その後、 18時間撹拌すると、原料の消失が確認された。 [0070] 反応液 (オレンジ色の懸濁液)を氷 (80g)に注ぎ込んだ。得られた混合物を塩化メチレン（100mL X 3)にて抽出した。有機層を合わせ、 0. 2N Na SO水溶液（100

2 3

1111^ 2)及び水（1001111^ 6)にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、 2, 3, 4 トリフルォロ 5 ブロモ安息香酸（4. 53g、 63%、純度 98. 2LC area% ( LCにおける UVピーク面積％) )を淡褐色の微小針状結晶として得た。

[0071] 得られた 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ブロモ安息香酸の¹ H—NMRデータは、下記の通りである。

^JH-NMR (CDC1 , 270 MHz), δ (ppm): 8.07 (1H, ddd, J = 7.1, 7.1, 2.6 Hz).

3

^JH-NMR (DMSO-d , 270 MHz), δ (ppm): 13.97 (br.s), 8.02—7.95 (1H, m).

6

[0072] 上記 DMSO— d中の¹ H—NMRデータは、国際公開 WO99Z01426号パンフレ

6

ット（実施例 2、 (a) )に記載の同化合物の¹ H— NMRデータ（下記）と一致した。

JH-NMR (DMSO-d , 400 MHz), δ (ppm): 13.97 (1H, br.s), 8.00—7.96 (1H, m).

6

[0073] ここで得られた 2, 3, 4 トリフルォロ一 5 ブロモ安息香酸を、高速液体クロマトグラフィー（HPLC)に通して得られたチャートを図 2に示す。図 2に示されるように、 1. 93分の目的化合物の UV強度は 98. 21%を示し、ピーク強度を有する不純物は 4 (l. 37分【こ 0. 01⁰/₀、 1. 55分【こ 1. 24⁰/₀、 2. 17分【こ 0. 48⁰/₀、 2. 70分【こ 0. 07 %)であった。この結果から、本発明の製造方法によれば、極めて高い純度及び位置選択性で 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ブロモ安息香酸が得られることが明らかになつた o

[0074] (実施例 3 : 2, 3, 4—トリフルォロ 5 ブロモ安息香酸）

還流装置を装着した三つ口フラスコに 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸（10. 0g、 56 . 8mmol)、臭素酸ナトリウム（34. 0g、 227. Immol)、硫酸カリウム（692mg、 3. 98 mmol)及び水 68mLの順でカ卩え、よく撹拌し懸濁液とした。そして、反応液 (懸濁液）を、オイルバスにて内温が 90°Cになるまで加熱した。次いで、 H SO (54mL)を、内

2 4

温が 90°Cを超えないように滴下速度を制御しながら、 1時間以上かけて滴下した。

[0075] 滴下終了後、 90°Cのまま 1時間撹拌した。その後、オイルバスを外して反応液を室温に戻し、次いで水（200mL)を注ぎ込んだ。生成物は不溶物として得られるので、これを吸引ろ過にて分別した。得られた固体は少量の冷水で洗浄し、減圧下乾燥して、 2, 3, 4 トリフルォロ 5 ブロモ安息香酸 7. 75g (53%)を淡黄色の針状結晶として得た。

[0076] 得られた 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ブロモ安息香酸の¹ H—NMRデータは、下記の通りである。なお、 NMRにて不純物 (位置異性体を含む）は観測されず、最も大きな不純物は < 1%であった。

1H-NMR (CD OD, 270 MHz), δ (ppm): 8.02 (1Η, ddd, J = 7.1, 7.1, 2.7 Hz).

3

[0077] ここで得られた 2, 3, 4 トリフルォロ一 5 ブロモ安息香酸を、高速液体クロマトグラフィー（HPLC)に通して得られたチャートを図 3に示す。図 3に示されるように、 1. 85分の目的化合物の UV強度は 98. 01%を示し、ピーク強度を有する不純物は 4 (l. 27分【こ 1. 27⁰/₀、 2. 45分【こ 0. 28⁰/₀、 2. 68分【こ 0. 23⁰/₀、 3. 57分【こ 0. 21 %)であった。この結果から、本発明の製造方法によれば、極めて高い純度及び位置選択性で 2, 3, 4 トリフルオロー 5 ブロモ安息香酸が得られることが明らかになつた o

産業上の利用可能性

[0078] 本発明の製造方法によって得られる 2, 3, 4 トリフルオロー 5—(ョード又はブロモ )安息香酸は、例えば、医薬、特に抗癌剤として有用なフエニルァミノべンズヒドロキサム酸誘導体の合成中間体である 3, 4 ジフルオロー 2—（2 フルオロー 4ーョードフエ-ルァミノ） 5—（ホルミル又はビュル）安息香酸、 5—（ホルミル又はビュル） —3, 4 ジフルオロー 2—（4ーョードー 2 メチルフエ-ルァミノ)安息香酸等を製造するための原料として有用である。そして、本発明の製造方法は、 2, 3, 4 トリフルオロー 5—（ョード又はプロモ)安息香酸の工業的生産に利用することができる。

Claims

請求の範囲下記一般式 (I)で表される 2, 3, 4 トリフルオロー 5 （ョード又はプロモ)安息香酸の製造方法であって、下記式 (Π)で表される 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸の 5位を、酸化剤の存在下、反応溶媒中で、ョード化剤又はブロモ化剤で直接ョード化又はブロモ化するハロゲン化工程を備える方法。

[化 1]

…（II)

[式中、 Xはヨウ素原子又は臭素原子を示す。 ]

[2] 反応溶媒が無機プロトン酸及び Z又は有機酸を含む、請求項 1に記載の方法。

[3] 無機プロトン酸の少なくとも一部が硫酸である、請求項 2に記載の方法。

[4] 有機酸の少なくとも一部が酢酸である、請求項 2又は 3に記載の方法。

[5] 酸無水物を共存させてョード化又はブロモ化を行う、請求項 1〜4のいずれか一項に記載の方法。

[6] 酸無水物がカルボン酸無水物又はスルホン酸無水物である、請求項 5に記載の方法。

[7] 酸無水物が、無水酢酸、無水シユウ酸及び無水マレイン酸力なる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項 5又は 6に記載の方法。

[8] 酸化剤が金属酸化物である、請求項 1〜7のいずれか一項に記載の方法。

[9] 金属酸ィ匕物が Mn酸ィ匕物及び Z又は Cr酸ィ匕物である、請求項 8に記載の方法。

[10] 酸化物が活性化 MnO及び

2 Z又は MnO—塩である、請求項 1〜9のいずれか一

4

項に記載の方法。

[11] ョード化剤が Iであり、ブロモ化剤が Brである、請求項 1〜10のいずれか一項に記

2 2

載の方法。

[12] ョード化剤力ヨウ素ァ-オンを含む化合物であり、ブロモイ匕剤力ブロモア-オンを含む化合物である、請求項 1〜10のいずれか一項に記載の方法。

[13] ョード化剤の少なくとも一部、及びブロモ化剤の少なくとも一部が、酸化剤でもある

、請求項 1〜12のいずれか一項に記載の方法。

[14] 酸化剤でもあるョード化剤が、 NalO、 NalO、 KIO及び ΚΙΟ力らなる群より選ば

3 4 3 4

れる少なくとも一種であり、

酸化剤でもあるブロモ化剤が、 NaBrO、 NaBrO、 KBrO及び KBrO力らなる群

3 4 3 4 より選ばれる少なくとも一種である、請求項 13に記載の方法。

[15] 反応溶媒が無機プロトン酸及び Z又は有機酸を含み、

ノ、ロゲン化工程において、少なくとも下記工程 (a)及び (b)を実施する、請求項 1に記載の方法。

(a)反応溶媒及び酸無水物の混合物に、酸化剤及びョード化剤、又は、酸化剤及びブロモ化剤を添加する工程

(b)工程 (a)で得られた混合物に、式 (Π)で表される 2, 3, 4 トリフルォロ安息香酸を添加する工程

[16] ハロゲン化工程において、工程 (a)及び (b)の後に、下記工程 (c)を実施する、請求項 15に記載の方法。

(c)工程 (b)で得られた混合物に、酸化剤及びョード化剤、又は、酸化剤及びプロモ化剤を添加する工程

[17] ハロゲン化工程の後に、

当該ハロゲン化工程で得られた反応混合物を水に添加し、更に、有機溶媒で、一般式 (I)で表される 2, 3, 4 トリフルオロー 5—(ョード又はプロモ)安息香酸を抽出する抽出工程を備える、請求項 1〜 16の、ずれか一項に記載の方法。

[18] ハロゲン化工程後の精製を経ずに、一般式 (I)で表される 2, 3, 4 トリフルォ口— 5—(ョード又はプロモ)安息香酸を純度 98%以上で与える、請求項 1〜17のいずれか一項に記載の方法。