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ES2343444T3 - Sales de benzodiazepina de actuacion corta y sus formas polimorficas. - Google Patents

Sales de benzodiazepina de actuacion corta y sus formas polimorficas. Download PDF

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ES2343444T3
ES2343444T3 ES07733519T ES07733519T ES2343444T3 ES 2343444 T3 ES2343444 T3 ES 2343444T3 ES 07733519 T ES07733519 T ES 07733519T ES 07733519 T ES07733519 T ES 07733519T ES 2343444 T3 ES2343444 T3 ES 2343444T3
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ES
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subject
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ES07733519T
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English (en)
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Gary Stuart Tilbrook
Louisa Jane Quegan
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Paion UK Ltd
Original Assignee
Paion UK Ltd
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Abstract

Una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)**

Description

Sales de benzodiazepina de actuación corta y sus formas polimórficas.
Esta invención se refiere sales de una bezodiazepina de actuación corta y al uso de las sales como medicamentos, en particular para fines sedantes o hipnóticos, ansiolíticos, relajantes musculares o anticonvulsivos.
La patente europea nº 1.183.243 describe benzodiazepinas de actuación corta que incluyen un resto éster de ácido carboxílico y son inactivadas mediante esterasas de tejidos no específicos. Está previsto un mecanismo de eliminación independiente de órganos que es característicos de estas benzodiazepinas, proporcionando un perfil farmacodinámico más predecible y reproducible. Los compuestos son adecuados para fines terapéuticos, incluidos fines sedantes-hipnóticos, ansiolíticos, relajantes musculares y anticonvulsivos. Los compuestos son depresores del CNS de actuación corta que son útiles para ser administrados por vía intravenosa en los siguientes ajustes clínicos: sedación pre-operatoria, ansiolisis y para uso amnésico y acontecimientos perioperatorios; seción consciente durante diagnóstico corto, procedimientos operatorios o endoscópicos; como un componente para la inducción y mantenimiento de anestesia general, antes y/o de forma concomitante con la administración de otros agentes anestésicos o analgésicos y sedación ICU.
Uno de los compuestos descritos en el documento EP 1.183.243 (en el Ejemplo Ic-8, página 36) es 3-[(4S)-8-bromo-1-metil-6-(2-piridinil)-4H-imidazol[1,2a][1,4]-benzodiazepin-4-il]propanoato de metilo, como se muestra en la fórmula (I) siguiente):
1
Mientras la base libre de fórmula (I) es estable cuando se almacena a 5ºC, las muestras almacenadas a 40ºC/75% de humedad relativa (abierto) se observa que entran en delicuescencia, se vuelven de color amarillo a naranja y muestras disminuciones apreciables de contenido con relación al inicial (véase el Ejemplo 1 siguiente).
Se ha encontrado sorprendentemente ahora que el compuesto de fórmula (I) forma sales de mono-esilato altamente cristalinas (ácido etanosulfónico) que son fácilmente aisladas a partir de una gama de disolventes farmacéuticamente aceptables y muestran una buena estsabilidad térmica, baja higroscopicidad y elevada solubilidad acuosa.
Según la invención, se proporciona una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I). Preferentemente, la sal es una sal cristalina. La preparación y caracterización de las formas polimorfas de las sales de esilato se describen en los ejemplos siguientes.
Se proporciona también según la invención un polimorfo cristalino de una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I) (en este caso denominado Forma 1 de esilato) que exhibe un modelo de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 6,2, 9,2, 12,3, 15,0, 17,2 o 20,6 grados dos-teta.
Preferentemente, el polimorfo cristalino de la Forma 1 de esilato exhibe un modelo XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 6,2, 9,2, 12,3, 15,0, 17,2 y 20,6 grados dos-teta.
Más preferentemente, el polimorfo cristalino de Forma 1 de esilato exhibe un modelo XRPD que comprende picos característicos a: 6,17 (19,30), 9,21 (20,50), 12,28 (16,40), 14,97 (23,40), 17,18 (52,80), 20,63 (100,0) [ángulo 2\thetaº (porcentaje de intensidad relativa)].
Preferentemente, el polimorfo cristalino de la Forma 1 de esilato tiene una temperatura de comienzo de fusión por calorimetría de exploración diferencial (DSC) en el intervalo de 195-205ºC, preferentemente de aproximadamente 201-202ºC.
Se proporciona adicionalmente según la invención un polimorfo cristalino de una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I) (en lo sucesivo denominado Forma 2 de esilato) que exhibe un modelo de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que comprende un pico característico a aproximadamente 3,6, 6,4, 7,1, 12,3, 14,1 ó 17,1 grados dos-teta.
Preferentemente, el polimorfo cristalino de Forma 2 de esilato exhibe un modelo de XRPD que comprende picos característicos a aproximadamente 3,6, 6,4, 7,1, 12,3, 14,1 o 17,1 grados dos-teta.
Más preferentemente, el polimorfo cristalino exhibe un modelo de XRPD que comprende picos característicos a: 3,57 (15.60), 6,42 (21.10), 7,13 (58.30), 12,29 (5.1.50), 14,10 (58.09), 17,13 (68.00) [ángulo 2\thetaº (porcentaje de intensidad relativa)].
Preferentemente, el polimorfo cristalino de Forma 2 de esilato tiene una temperatura de comienzo de fusión por calorimetría de exploración diferencial (DSC) en el intervalo de 185-195ºC, preferentemente de aproximadamente 190-191ºC.
Una sal preferida es la Forma 1 de esilato basada en la solidez de la formación, rendimiento, pureza y estabilidad química y de la forma sólida.
Según la invención se proporciona también un método para preparar una sal de la invención, que comprende poner en contacto una base libre de un compuesto de fórmula (I) con ácido etano-sulfónico.
También, según la invención se proporciona un método para preparar una sal de laz invención, que comprende poner en contacto una base libre de un compuesto de fórmula (I) con ácido etano-sulfónico en solución para provocar la formación de un precipitado de la sal de esilato, respectivamente. Preferentemente, el método comprende adicionalmente aislar el precipitado.
Preferentemente, la base libre se disuelve en tolueno, etanol, acetato de etilo, MtBE, diclorometano (DCM), acetato de isopropilo, formiato de etilo, metanol o acetona. Más preferentemente, la base libre se disuelve en tolueno o acetato de etilo. Preferentemente, el ácido etano-sulfónico se disuelve en etanol.
La Forma 1 de esilato puede ser preparada poniendo en contacto una solución de una base libre de un compuesto de fórmula (I) en tolueno, etanol, acetato de etilo, MtBE, DCM, acetona, acetato de isopropilo, formiato de etilo o m eanol con una solución de ácido etano-sulfónico en etanol para provocar la formación de un precipitado de la sal.
Se proporciona también según la invención una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I) que puede ser obtenida mediante el método anterior.
La Forma 2 de la sal de esilato puede ser preparada poniendo en suspensión la Forma 1 de esilato en DCM o DCM acuoso (preferentemente DCM acuoso al s,5%) a una temperatura por encima de la temperatura ambiente (preferentemente 60ºC) para formar una solución y evaporar la solución hasta sequedad.
Se proporciona también según la invención una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I) que puede ser obtenida mediante el método anterior.
Pueden ser preparadas también sales de la invención cristalizando un compuesto de esilato de fórmula (I) en un disolvente adecuado o en una mezcla de disolvente/anti-disolvente o disolvente/co-disolvente. La solución o mezcla puede ser enfriada y/o evaporada para conseguir la cristalización, si es apropiado.
La Forma 1 de esilato puede ser cristalizada en etanol o en tolueno/etanol, acetato de etilo/etanol, MtBE/etanol, DCM/etanol, acetona/etanol, acetato de isopropilo/etanol, formiato d etilo/etanol, metanol/etanol o etanol/agua.
La Forma 2 de esilato puede ser cristalizada en una solución de la Forma 1 de esilato en DCM o DCM acuoso (preferentemente, la Forma 1 de esilato se disuelve en un disolvente caliente, adecuadamente a aproximadamente 60ºC).
Según la invención, se proporciona también una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I) que puede ser obtenido mediante cualquiera de los métodos anteriores.
Los métodos para preparar las sales de la invención se describen más en detalle en los Ejemplos posteriores.
Una sal de la invención puede ser usada como un medicamento, en particular para fines sedantes o hipnóticos, ansiolíticos, relajantes musculares o anticonvulsivos.
Aunque es posible que una sal de la invención sea administrada en forma de un producto químico activo puro, preferentemente es proporcionada con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la forma de una composición farmacéutica. El vehículo, excipiente o diluyente, naturalmente, debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no debe ser perjudicial para el receptor.
Consecuentemente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de la invención y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las adecuadas para una administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradermal o intravenosa).
Preferentemente, una sal de la invención es proporcionada en la forma de una composición farmacéutica para una administración parenteral, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o intramuscular de una solución. Cuando la composición farmacéutica es para una administración parenteral, la composición puede estar en una solución acuosa o no acuosa o una mezcla de líquidos, que puede incluir agentes bacteriostáticos, antioxidantes, tampones u otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Una formulación preferida de una sal de la invención está en un medio ácido acuoso de pH 2-4 o en una solución acuosa de ciclodextrina (CD). Las ciclodextrinas que pueden ser usadas para estas formulaciones son los derivados de sulfobutil-éter (SBE) con carga aniónica de \beta-CD, específicamente SBE7-\beta-CD, comercializada bajo la marca registrada Captisol de CyDex, Inc. (Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 14(1), 1-104 (1997)), o las hidroxipropil-CD's.
Una formulación adicional preferida de una sal de la invención es una formulación liofilizada que comprende, además de la sal, al menos uno de los siguientes agentes: ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fosfórico, glicina, hidrocloruro de glicina, ácido succínico o ácido tartárico. Estos agentes se cree que son útiles como agentes tamponantes, apelmazantes o de visualización. En algunos casos, puede ser ventajoso incluir cloruro de sodio, manitol, polivinilpirrolidona u otros ingredientes en la formulación.
El método preferido de formulación (es decir, tampón ácido o basado en CD) puede depender de las propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, solubilidad acuosa, pKa, etc.) de una sal particular. Alternativamente, la sal puede ser presentada en forma de un sólido liofilizado para una reconstitución con agua (para inyección) o una dextrosa o solución salina. Estas formulaciones son presentadas normalmente en formas de dosificación unitaria como ampollas o dispositivos de inyección desechables. Pueden ser presentadas también en formas de dosis múltiples como una botella a partir de la cual puede ser retirada la dosis apropiada. Todas estas formulaciones deben ser esterilizadas.
Según la invención, se proporciona una sal de esilato para ser usada en la producción de una sedación o hipnosis en un sujeto, que comprende administrar una cantidad sedante o hipnótica eficaz de una sal de la invención al sujeto.
Se proporciona también según la invención una sal de esilato para ser usada en la inducción de ansiolisis en un sujeto, que comprende administrar una cantidad ansiolítica eficaz de una sal de la invención al sujeto.
Se proporciona adicionalmente según la invención una sal de esilato para ser usada en la inducción de la relajación muscular en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz relajante muscular de una sal de la invención al sujeto.
Se proporciona adicionalmente según la invención una sal de esilato para ser usada en el tratamiento de convulsiones en un sujeto, que comprende administrar una cantidad anticonvulsiva eficaz de una sal de la invención al sujeto.
Según la invención, se proporciona también el uso de una cantidad sedante o hipnótica de una sal de la invención en la fabricación de un medicamento para producir sedación o hipnosis en un sujeto.
Según la invención se proporciona también una sal de la invención para producir sedación o hipnosis en un sujeto.
Se proporciona también según la invención el uso de una cantidad ansiolítica de una sal de la invención en la fabricación de un medicamento para producir ansiolisis en un sujeto.
Se proporciona también según la invención una sal de la invención para producir ansiolisis en un sujeto.
Se proporciona adicionalmente según la invención el uso de una cantidad relajante muscular de una sal de la invención en la fabricación de un medicamento para producir una relajación muscular en un sujeto.
Se proporciona adicionalmente según la invención el uso de una cantidad relajante muscular de una sal de la invención en la fabricación de un medicamento para producir una relajación muscular en un sujeto.
Se proporciona adicionalmente según la invención una sal de la invención para producir una relajación muscular en un sujeto.
Se proporciona adicionalmente según la invención el uso de una cantidad anticonvulsiva de una sal de la invención en la fabricación de un medicamento para tratar convulsiones en un sujeto.
Se proporciona adicionalmente según la invención una sal de la invención para tratar convulsiones en un sujeto.
El sujeto es adecuadamente un mamífero, preferentemente un ser humano.
Una preparación parenteral farmacéutica adecuada para una administración a seres humanos contendrá preferentemente 0,1 a 20 mg/ml de una sal de la invención en solución o múltiples de la misma para viales de dosis múltiples.
La administración intravenosa puede adoptar la forma de una inyección de bolo o, más apropiadamente una infusión continua. La dosificación para cada sujeto puede variar, sin embargo, una cantidad intravenosa adecuada o una dosificación de una sal de la invención para obtener una sedación o hipnosis en un mamífero será de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal y, más particularmente, 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, estando basado lo anterior en el peso de la sal que es el ingrediente activo. Una cantidad o dosificación intravenosa adecuada de una sal de la invención para obtener una ansiolisis en un mamífero será de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal y, más particularmente, 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, estando basado lo anterior en el peso de la sal que es el ingrediente activo. Una cantidad o dosificación intravenosa adecuada de una sal de la invención para obtener una relajación muscular en un mamífero será de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal y, más particularmente, 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, estando basado lo anterior en el peso de la sal que es el ingrediente activo. Una cantidad o dosificación intravenosa adecuada de una sal de la invención para tratar convulsiones en un mamífero será de 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal y, más particularmente, 0,02 a 0,5 mg/kg de peso corporal, estando basado lo anterior en el peso de la sal que es el ingrediente activo.
Las sales de la invención son depresores del CNS de actuación corta que son útiles para ser administradas por vía intravenosa en los siguientes ajustes clínicos: sedación preoperatoria, ansiolisis y un uso amnésico para acontecimientos perioperatorios; sedación consciente durante procedimientos cortos de diagnóstico, operatorios o endoscópicos; como un componente para la inducción y mantenimiento de anestesia general, antes y/o de forma concomitante con la administración de otros agentes anestésicos o analgésicos o sedación ICU.
Las realizaciones preferidas de la invención son descritas en los siguientes ejemplos, con referencia a los dibujos que se acompañan, en los cuales:
la Figura 1 es un gráfico de contenido de compuesto de fórmula (I) (% relativo al inicial) frente a la temperatura de almacenamiento;
la Figura 2 muestra cromatografías de LJC-039-034-1 (sal de esilato) a T_{0} y T^{4} (y referidos a los resultados en la Tabla 10);
la Figura 3 muestra XRPD que compara LJC-039-034-1 (sal de esilato) antes y después de 4 día del estudio de estabilidad;
la Figura 4 muestra una superposición de XRPD de una nueva forma de esilato;
la Figura 5 muestra una superposición de esilato generada en DCM y esilato puestos en suspensión en DCM;
la Figura 6 muestra los resultados para la Forma 1 de esilato: A) XRPD para una tanda de 100 mg de LJC-039-034-1; B) DSC para una tanda de 100 mg de LJC-039-034-1; C) TGA para una anda de 100 mg de LJC-039-034-1; D) ^{1}H RMN para una tanda da escala de 100 mg de LJC-039-034-1; E) GVS para una tanda de 100 mg de LJC-039-034-1; F) XRPD posterior a GVS para una tanda de 100 mg de LJC-039-034-1; G) XRPD posterior a un estudio de estabilidad a 40ºC/75% HR para LJC-039-034-1; H) VT XRPD para una tanda de 100 mg de LJC-039-034-1; I) microscopía de luz polarizada para una tanda de 100 mg de LJC-039-034-1; y
la Figura 7 muestra los resultados par la Forma 2 de esilato: A) XRPD para LJC-039-079-1; B) DSC para LJC-039-079-1.
Ejemplo 1 Estudio de estabilidad en estado sólido del compuesto de Fórmula (I)
Método/Técnica. Se colocaron muestras de 2 mg de compuesto de fórmula (I), exactamente pesadas, en viales con tapones de rosca de vidrio, transparentes, de 4 ml. Las muestras fueron ensayadas al inicio y después de 34 días almacenadas a 5ºC/humedad relativa del ambiente (AMRH) cerradas, 30ºC/60% HR abiertas, 40º/75% HR abiertas y 60ºC/AMRH cerradas.
Las muestras fueron visualmente inspeccionadas en cuanto a su apariencia. Se determinaron los valores de contenido de compuesto de fórmula (I) mediante el método de HPLC en la Tabla 1. Los valores de % peso/peso (% p/p) fueron medidos con relación a muestras patrones de tanda de compuesto de fórmula (I) U12438/79/1. Los valores del % de área fueron obtenidos dividiendo el área pico de compuesto de fórmula (I) por el área pico total.
TABLA 1 Condición del método de HPLC
2 
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Resultados
Apariencia. La Tabla 2 recoge los resultados de la apariencia
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TABLA 2 Resumen de datos de apariencia del compuesto de Fórmula (I)
3
Contenido de compuesto de fórmula (I) (% p/p). Los valores de contenido en % p/p (véase Tabla 3) muestran una variabilidad excesiva para detectar diferencias entre el valor inicial y los medidos después de 34 días a 5ºC/AMRH cerrado, 30ºC/60% HR cerrado o 40ºC/75% HR abierto. El % p/p medio medido para las muestras almacenadas 34 días a 60ºC/AMRH cerrado muestra una disminución de 10% p/p a partir del valor inicial.
Contenido de compuesto de Fórmula (I) (% área). El contenido del % de área de compuesto de fórmula (I) (véase la Tabla 3 y la Figura 1) no muestra ningún cambio significativo después de 24 días almacenado a 5ºC/AMRC cerrado, pero disminuye uniformemente con una temperatura de almacenamiento creciente par muestras a 30ºC/60% HR cerrado, 40ºC/65% HR abierto o 60ºC/AMRH cerrado. Se observan picos principales de degradación a RRT 0,68, 0,87 y RRT 0,90, pero los cromatogramas, que son relativamente complejos incluso en el inicio (23 picos), muestran también muchos nuevos picos pequeños degradantes (por ejemplo, 7 picos a 60ºC/60 HR cerrado; 13-20 picos a 60ºC/AMRH cerrado). Estas observaciones sugieren múltiples trayectorias de degradación. El degradante a RRT 0,68 es relativamente identificado como el producto de hidrólisis del éster (el ácido libre del compuesto de fórmula (I)). Es el más predominante en las muestras de 40ºC/75% HR abiertas, como era de esperar para un producto de hidrólisis.
TABLA 3 Resumen de datos de HPLC de compuesto de Fórmula (I)
4 
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Conclusiones
El compuesto de fórmula (I) ese estable con respecto a la apariencia y el contenido durante al menos 34 días de almacenamiento a 5ºC/AMRH cerrado. No se apreció ningún cambio a 30ºC/60% HR cerrado, pero se observó una caída de aproximadamente 0,6% de contenido de compuesto de fórmula (I) con relación al % de área inicial. Las muestras almacenadas a 40ºC/75% HR abiertas o 60ºC/AMRH cerradas eran delicuescentes, pasaron de color amarillo a naranja y mostraron disminuciones apreciables (1,5 a 8%) en contenido de compuesto de fórmula (I) con relación al inicial. Se observan picos de degradación principales a RRT 0,68, 0,87 y RRT 0,90 junto con numerosos picos más pequeños, que sugieren múltiples trayectorias de degradación. El degradante a RRT 0,68 está supuestamente identificado como el producto de hidrólisis del éster. Estos resultados indican que el compuesto de fórmula (I) debe ser almacenado refrigerado para un almacenamiento a largo plazo.
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Ejemplo 2
La solubilidad del compuesto de fórmula (I) se determinó en una amplia gama de disolventes orgánicos. Los datos de solubilidad se muestran en la Tabla 4 siguiente
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TABLA 4
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Los datos muestran claramente que el compuesto de fórmula (I) tiene una elevada solubilidad en disolventes orgánicos comunes. Los disolventes preferidos son etanol y tolueno.
Se midieron dos centros básicos de la base libre del compuesto para el pKa. Sin embargo, el centro básico del anillo de piridina tenía un pHa de 1,99. El pKa del centro básico del anillo de imidazol se midió y era 4,53.
Se usó ácido etano-sulfónico para producir sales de esilato del compuesto de fórmula (I). Se realizaron experimentos sobre una escala de 20 mg usando 6 volúmenes de disolvente. Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente con los ácidos introducidos en forma de soluciones madres en etanol (1 M) o en forma de sólidos, dependiendo de la solubilidad.
Todos los sólidos aislados mostraron desplazamientos significativos de picos en ^{1}H RMN para confirmar la formación de sales. La difracción de polvos de rayos X (XRPD) mostró que la totalidad de las sales tenía una indicación cristalina. La Tabla 5 resume las formas de sales aisladas.
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TABLA 5
8 
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Las sales fueron posteriormente almacenadas a 40ºC/75% HR durante dos semanas y seguidamente volvieron a ser analizadas mediante XRPD y HPLC en cuanto a la pureza química para valorar la estabilidad de los materiales. Las sales retuvieron el mismo modelo de polvos después de una exposición a condiciones de humedad y retuvieron también una elevada estabilidad mejorada que sirvió de soporte a pureza química elevada.
Se puede observar a partir de los resultados de pureza T^{1} de las sales aisladas (Tabla 6 siguiente) que, en particular, la sal de esilato en tolueno mostró valores elevados de pureza antes y después del estudio de estabilidad.
TABLA 6 Resumen de pureza antes y después de 40ºC/75% HR durante 1 semana
9
Los resultados anteriores muestran que las formas de sales de esilato mostraron resultados de pureza elevada y estabilidad favorable.
Ejemplo 3
Se realizó una preparación a escala de las sales de esilato hasta 100 mg basada en los datos del Ejemplo 2. Se encontró que el tolueno era el disolvente preferido para aislar sales de esilato.
Sal de esilato de compuesto de fórmula (I)
Se llevó a cabo una preparación a escala hasta 50 mg de material aportado con el fin de confirmar si esste procedimiento podría prepararse a escala o no, y para confirmar que el material aislado era la misma forma cristalina (Forma 1) observada a partir de los experimentos a escala más pequeña. Una vez que el análisis confirmó que la sal era la Forma 1 y que las propiedades se mantenían como era de esperar, se llevó a cabo otra preparación a escala con 100 mg de material aportado con el fin de hacer posible llevar a cabo una caracterización completa y someter la muestra a un estudio de estabilidad de 4 semanas a 40ºC/75% HR. Las dos reacciones preparadas a escala se llevaron a cabo en tolueno con ácido etano-sulfónico añadido en forma de una solución en etanol (1 M). Es esta fase el tolueno había proporcionado los mejores resultados en términos de producir un material altamente cristalino con un rendimiento relativamente elevado y, por tanto, fue el disolvente elegido.
Procedimiento experimental de esilato
La base libre del compuesto de fórmula (I) (100 mg, tanda 704-17) se introdujo en un vial y se añadió acetato de etilo (600 \mul) en condiciones ambientales. A la solución se le añadió ácido etano-sulfónico (250 \mul, 1 M en etanol) y la mezcla de reacción y se agitó durante una noche. Después de agitar durante una noche, se separó un sólido por precipitación que se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó en una estufa a 40ºC bajo vacío. Un análisis por XRPD mostró que el sólido tenía un modelo de polvos igual a los otros esilatos generados, y el espectro ^{1}H RMN confirmó la formación de la sal debido a desplazamientos significativos de los picos y a picos correspondientes al contraión de ácido etano-sulfónico.
La sal de esilato mostró el mismo modelo de polvo cuando fue aislada en 5 disolventes diferentes; tolueno, etanol, acetato de etilo, MtBE y DCM. La sal aislada en acetato de etilo fue escogida como la sal en la que llevar a cabo la caracterización completa (Tabla 7).
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TABLA 7
10
Optimización del procedimiento
Para mejorar otros rendimientos de sales de esilato (Forma 1) fueron seleccionados cuatro disolventes (acetato de isopropilo, formiato de etilo, metanol y acetona). En total se realizaron ocho reacciones a escala en estos disolventes con el ácido relevante añadido en forma de solución madre en etanol para la comparación con todos los experimentos previos.
El compuesto de fórmula (I) (tanda 704-38, 100 mg se disolvió en disolvente (600 \mul) en condiciones ambientales. Se añadió ácido (250 \mul, solución madre 1 M en etanol) y todas las mezclas de reacción se mantuvieron durante 48 horas en condiciones ambientales. Los resultados se resumen en la Tabla 8.
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TABLA 8 Resultados de experimentos de optimización del procedimiento
12 
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Se llegó a la conclusión a partir del estudio que los disolventes como acetato de isopropilo aumentaban la pureza de las sales, sin embargo, reducían la recuperación. Como la elección previa del disolvente (acetato de etilo) proporcionó sales con rendimientos elevados y con índices de pureza elevados, se decidió usar acetato de etilo para los experimentos a escala finales.
Estudios de disolventes acuosos de esilatos
En el ejemplo 2 se observó que la formación de la sal de esilato a partir de etanol no solamente reducía la pureza, sino que también condujo a una impureza que se pensó que era el ácido, como consecuencia de la hidrólisis del éster. Con el fin de determinar si era así, se llevó a cabo un estudio usando etanol como disolvente, con cantidades variables de agua. El procedimiento general fue como sigue:
Se disolvió compuesto de fórmula (I) (4 x 20 mg) en etanol) 4 x 120 \mul, calor, 2, 5 ó 10% de H_{2}O). Se añadió ácido etano-sulfónico (50 \mul, 1 M en etanol) a las soluciones. Las mezclas de reacciones se mantuvieron en condiciones ambientales durante 16 horas, después de lo cual todas permanecieron en soluciones. Las soluciones se concentraron mediante evaporación durante 16 horas. Los viales que contenían 5 y 10% de H_{2}O requirieron un tratamiento anti-disolventes para favorecer la precipitación, mientras que la mezcla de reacción ene etanol puro era aceitosa y, por lo tanto, fue triturada con dietil-éter. La mezcla de reacción que contenía 2% de H_{2}O contenía un sólido que parecía haber cristalizado a partir de un aceite. La totalidad de los cuatro sólidos eran cristalinos mediante un análisis XRPD y mostraron el mismo modelo de polvos que las sales de esilato previas aisladas. Las muestras fueron estimadas en cuanto a la pureza química.
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TABLA 9 Datos de pureza del estudio de disolventes acuosos
13
El estudio no mostró cambios significativos en la pureza de las muestras derivadas de mezclas de etanol puras o acuosas. Se apreció también que había cantidades despreciables de impureza de ácido presentes mediante HPLC, lo que implicaba que la pequeña cantidad de agua en el sistema no era suficiente para catalizar la hidrólisis.
La siguiente fase fue determinar la estabilidad de todas las sales sometiéndolas a condiciones de 40ºC/75% HR durante 4 semanas y verificando su pureza mediante HPLC (Tabla 10).
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Ejemplo 4 Estudios de estabilidad de las sales 
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TABLA 10 Tabla resumen de purezas de sales después de un estudio de estabilidad de 4 semanas
14 
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Las muestras cristalinas de esilato fueron almacenadas a 40ºC/75% HR durante un total de cuatro semanas y se tomaron muestras para HPLC cada siete días. La sal de esilato no mostró cambios de pureza durante todo el estudio.
Los cromatogramas para la forma de sal de esilato se muestran en la Figura 2 para valores del tiempo de la semana cero y la semana cuatro.
Se puede observar a partir de los cromatogramas mostrados en la Figura 2 que hay muy pocos cambios en el perfil de impurezas de la sal de esilato. Se desarrolló un pequeño hombro en el pico parental.
Se puede observar a partir de los modelos de polvos de las sales previos y posteriores a estudios de la humedad que no hay cambios en la forma.
La Figura 3 muestra un estudio de la estabilidad XRPD que compara LJC-039-034-1 (sal de esilato) previo (trazado 1) y posterior (trazado 2) a la semana 4.
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Ejemplo 5 Investigación del polimorfismo
Con el fin de determinar la propensión de las sales de esilato a exhibir polimorfismo, se estableció un experimento de maduración usando treinta disolventes (quince puros más sus correspondientes acuosos al 2,5%). El sólido se puso en suspensión en diversos disolventes (véase la Tabla 11) durante una semana en un ciclo de calor/frío desde condiciones ambientales hasta 60ºC. Después de una semana, las suspensiones fueron evaporadas y los sólidos analizados mediante XRPD y HPLC.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 11 Resultados de la investigación del polimorfismo para el esilato
15
El estudio de maduración del esilato mostró una nueva forma (Forma 2) en DCM y DCM acuoso. Los resultados de pureza posteriores a la maduración mostraron que solamente los puestos en suspensión en metanol, MEK acuosa y dioxano acuoso se degradaban, sugiriendo que la estabilidad de la solución a temperaturas elevadas para el esilato es buena.
Investigación en una nueva forma de esilato
Con en fin de recabar información adicional de la nueva forma identificada, se puso en suspensión una muestra más grande de LJC-039-058-1 en DCM y DCM acuoso al 2,5% a 60ºC. Las dos muestras se disolvieron y se evaporaron hasta sequedad en condiciones ambientales para un análisis. Los modelos de polvos fueron iguales par ambas muestras y concordaban con los observados en el estudio de maduración.
La Figura 4 muestra una superposición de XRPD de la nueva forma de esilato. El trazado 1 muestra la sal de esilato (LJC-039-065-1) usada como material de aporte para el estudio de maduración. Los trazados 2 y 3 muestran los resultados de maduración en DCM y DCM acuoso, respectivamente. Los trazados 4 y 5 muestran el estudio de maduración repetido en DCM y DCM acuoso usando una tanda diferente de esilato (LJC-039-058-1).
Es interesante apreciar que el esilato había sido previamente aislado en DCM y había mostrado la misma forma que las sales de esilatos aisladas en otros disolventes, es decir, la Forma 1. Solamente cuando se puso en suspensión Forma 1 en DCM a una temperatura superior se hizo evidente la Forma 2.
La Figura 5 muestra una superposición de XRPD de esilato generado en DCM y esilato puesto en suspensión en DCM. El trazado 1 representa el esilato de Forma 1 aislado a partir de DCM (LJC-039-034-5) y el trazado 2 representa el resultado de esilato de Forma 1 posterior a la suspensión en DCM (LJC-039-079-1).
Las investigaciones de selecciones de sales han mostrado que el compuesto de fórmula (I) forma muchas sales en el intervalo de pKa apropiado y que son fácilmente aisladas a partir de una gama de disolventes. A partir de la caracterización completa de las sales, se ha determinado que las sales de esilato tienen una buena estabilidad con respecto a la humedad. Se ha llegado a la conclusión de que hay dos forma polimórficas de esilato.
Los datos analíticos completos se muestran en las Figuras 6-7 siguientes.
Métodos experimentales para los Ejemplos 2-5 Ejemplo 2
El compuesto de fórmula (I) (5 mg/pocillo) se disolvió en un disolvente (etanol, tolueno y acetonitrilo) (30 \mul) en viales de HPLC. A las soluciones se añadió ácido etdano-sulfónico (11,4 \mul, 1 M en etanol) y las mezclas de reacción se mantuvieron durante una noche en condiciones ambientales. Los viales que contenían sólido se secaron a 40ºC bajo vacío y los que permanecieron en forma de soluciones se concentraron por evaporación y seguidamente fueron tratados con heptano. Los que precipitaron se secaron como se mencionó y lo aceitosos se almacenaron a 4ºC.
Preparación a escala de Forma 1 de esilato
El compuesto de fórmula (1) (100 mg) se disolvió en acetato de etilo (600 \mul) y se añadió ácido etano-sulfónico (250 \mul, 1 M en etanol). Se produjo la precipitación después de aproximadamente cinco minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 80 minutos en condiciones ambientales. El sólido se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó en una estufa a 40ºC bajo vacío durante 16 horas.
Métodos de análisis Calorimetría de exploración diferencial (DSC)
Los datos de DSC se recogieron en un dispositivo de TA Q1000 equipado con dispositivo automático de toma de muestras de 50 posiciones. El patrón de calibración de energía y temperatura era indio. Las muestras fueron calentadas a una velocidad de 10ºC/minuto entre 25 y 350ºC. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 30 ml/minuto sobre la muestra.
Se usaron entre 0,5 y 3 mg de muestra, salvo que se establezca otra cosa, y todas las muestras se realizaron en una bandeja de aluminio perforada con pernos.
Análisis termogravimétrico (TGA)
Los datos de TGA fueron recogidos en un dispositivo de TA Q500 TGA, calibrado con Alumel y que funcionaba a velocidades de exploración de 10ºC/minuto. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 60 ml/minuto sobre la muestra.
Normalmente se introdujeron 5-10 mg de muestra en un crisol de platino previamente calibrado, salvo que se establezca otra cosa.
RMN
Todos los espectros fueron recogidos en un dispositivo Bruker 400 MHz equipado con toma de muestras automática. Las muestras fueron preparadas en d_{6}-DMSO, salvo que se establezca otra cosa.
XRPD (Difracción de polvo de rayos X) Difractrómetro Bruker AXS C2 GADDS
Los modelos de difracción de polvo de rayos X para las muestras fueron adquiridos en un difractrómetro Bruker AXS C2 GADDS usando radiación K\alpha de Cu (40 kV, 40 mA), fase XYZ automatizada, microscopio de vídeo láser para colocación automática de muestras y un detector de zona de 2 dimensiones HiStar. Loa dispositivos ópticos de rayos X consisten en un único espejo multicapas Göbel acoplado a un colimador de perforación con pernos de 0,3 mm.
La divergencia de haces, es decir, el tamaño efectivo del haz de rayos X de la muestra era de aproximadamente 4 mm. Se empleó un modo de exploración continua \theta-\theta con una muestra para una distancia del detector de 20 cm, que proporciona un intervalo 2\theta efectivo de 3,2-29,8º. Un tiempo de exposición típico de la muestra sería de 120 s.
Las muestras realizadas bajo condiciones ambientales se prepararon como tomas en placas lisas usando polvo como se recibió, sin triturar. Se comprimieron ligeramente aproximadamente 1-2 mg de la muestra en una placa inclinada de vidrio para obtener una superficie lisa. Las muestras realizadas bajo condiciones no ambientales se dispusieron en un disco de silicio con un compuesto conductor del calor. La muestra seguidamente se calentó hasta la temperatura apropiada a aproximadamente 20ºC/minuto y posteriormente se mantuvo en condiciones isotérmicas durante aproximadamente 1 minuto antes del inicio de la recogida de datos.
Análisis de la pureza Método químico
El análisis de pureza se realizó en un dispositivo HP1100 Agilent:
Método: Gradiente, fase inversa
Duración del método/min: 34
Columna: Phenomenex Gemini C18 5 \mum (2,0 x 50 mm) (pre-cartucho Phenomenex, pre-cartucho Phenomenex Gemini 2x4 mm)
Temperatura de la columna/ºC: 40
Inyección/\mul: 5
Caudal ml/min: 0,8
Detección: UV
Longitud de onda/nm: 255 (anchura de banda de 90 nm), 240 (anchura de banda de 80 nm), 254 (anchura de anda de 8 nm)
Fase A: 2 mmol de NH_{4}HCO_{3} (ajustado a pH 10 con solución de NH_{3})
Fase B: acetonitrilo
Valores temporales:
17
Método quiral
El análisis de la pureza se realizó en un sistema HPLC Gilson:
Método: Isocrático, fase normal
Duración del método/min: 50
Columna: Diacel Chrialcel OJ-H (5 \mum) 4,6 x 250 mm (pre-cartucho, pre-cartucho Diacel Chrialcel OJ-H 5 \mum 4,0 x 10 mm)
Temperatura de la columna/ºC: 40
Inyección/\mul: 10
Caudal ml/min: 1,0
Detección: UV
Longitud de onda/nm: 225 (detector de longitud de onda único)
Fase A: hexano
Fase B: etanol
Valores temporales:
18
Estudios de absorción de vapor gravimétrico (GVS)
Todas las muestras se realizaron en un analizador de absorción de la humedad Hidel IGASorp que ejecutaba un programa CFRSorp. Los tamaños de las muestras eran normalmente de 10 mg. Se realizó una isoterma de adsorción-desorción de la humedad como se indica a continuación (2 exploraciones que proporcionaban 1 ciclo completo). Todas las muestras fueron introducidas/extraídas a humedad y temperatura ambientales típicas (40% HR, 25ºC). Todas las muestras fueron analizadas mediante análisis XRPD post GVS. La isoterma estándar se realizó a 25ºC a intervalos de 10% de HR sobre un intervalo de 0-90% de HR, salvo que se establezca otra cosa.
19
Solubilidad
Esta se midió poniendo en suspensión suficiente compuesto en 0,25 ml de disolvente (agua) para proporcionar una concentración final máxima de 10 m g/ml de forma libre parental del compuesto. La suspensión fue equilibrada a 25ºC durante 24 h y seguidamente se hizo una verificación del pH un filtración a través de una placa de 96 pocillos de fibra de vidrio C. El filtrado se diluye seguidamente hasta 101x. La cuantificación se hizo mediante HPLC con referencia a un patrón disuelto en DMSO a aproximadamente 0,1 mg/ml. Se inyectaron diferentes volúmenes de los ensayos estándar, diluido y sin diluir. La solubilidad se calculó mediante la integración del área del pico encontrado en el mismo tiempo de retención que el máximo pico en la inyección de patrón. Si hay suficiente sólido en la placa de filtración, el XRPD es normalmente verificado para los cambios de fases, formación de hidratos, amorfización, cristalización, etc.
20
Determinación del pKa
La determinación del pKa se realizó en un dispositivo Sirius GlpKa con unión D-PAS. Las mediciones se hicieron mediante titulación potenciométrica en mezclas de MeOH:H_{2}O a 25ºC. Los medios de titulación fueron ajustados en la resistencia iónica con CKl 0,15 M. Los valores encontrados en las mezclas de MeOH:H_{2}O se extrapolaron a co-disolvente al 0% a través de la extrapolación de Yasuda-Shedsolvsky.
La titulación potencionmétrica se realizó en un dispositivo Siruis GlpKa usando tres relaciones de valores de Log P, Log P_{ion} y Log D generados con octanol:agua ISA.
Microscopía en fase caliente
La microscopía en fase caliente se estudió usando un microscopio polarizado Leica LM/DM combinado con una fase caliente Mettler-Toledo MTFP8SHT en el intervalo de temperaturas de 25-350ºC con velocidades de calentamiento típicas en el intervalo de 10-20ºC/minuto. Una pequeña cantidad de muestra fue dispersada en una placa inclinada de vidrio con partículas individuales separadas con tanta precisión como fuera posible. Las muestras fueron observadas bajo luz normal o polarizada transversal (acoplada a un filtro \lambda de color falso) con lentes de objetivos x20.
Método de pureza quiral Ajuste del sistema
Bomba:
Bomba binaria Gilson 322
Detector:
Gilson 152 UV/Vis
Toma muestras autom.:
Bastidor Gilson 233XL + bomba de jeringuillas dual Gilson 402
Estufa de columna:
Phenomenex Thermasphere TS-130
Programa:
Gilson Unnipoint LC software
Columna:
Daicel Chiralcel OJ-H, 5 \mum, 5,6 x 250 mm
Precolumna
Pre-cartucho analítico Daicel Chiralcel OJ-H, 5 \muM, 4,6 X 10 mm
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Condiciones de HPLC
Canal A:
Hexano (93%)
Canal B:
Etanol (7%)
Caudal:
1,0 ml/min
Longitud de onda del detector:
225 nm
Temperatura de la columna:
40ºC
Tiempo de realización:
50,0 min
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Condiciones de las muestras
Se disolvieron aproximadamente 0,2 mg de muestra en el volumen apropiado de hexano:etanol 1:1 v/v para proporcionar una solución de 0,2 mg/ml. Esta se tapó y se colocó en un mezclador giratorio a velocidad elevada durante un período de \sim15 segundos. Si permanecía sólida en este momento, entonces el vial de la muestra se sometió a ultrasonidos durante aproximadamente 10 segundos seguido de 10 a 15 segundos en el mezclador giratorio. Se inyectaron 10 \mul en el sistema de HPLC. Las muestras se inyectaron por duplicado, a continuación de una inyección por duplicado inicial de hexano:etanol 1:1 v/v como muestra en blanco.

Claims (19)

1. Una sal de esilato de un compuesto de fórmula (I):
21
2. Una sal según la reivindicación 1, que es una sal cristalina.
3. Una sal de esilato según la reivindicación 2, que es un polimorfo cristalino que exhibe un modelo de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos característicos a 6,2, 9,2, 12,3, 15,0, 17,2 y 20,6 grados dos-teta.
4. Una sal de esilato según la reivindicación 2, que es un polimorfo cristalino que exhibe un modelo de difracción de polvos de rayos X (XRPD) que comprende picos característicos a 3,6, 6,4, 7,1, 12,3, 14,1 y 17,1 grados dos-teta.
5. Una composición farmacéutica, que comprende una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
6. Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para ser usada como un medicamento.
7. Uso de una cantidad sedante o hipnótica de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la elaboración de un medicamento para producir sedación o hipnosis en un sujeto.
8. Uso de una cantidad ansiolítica de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la elaboración de un medicamento para producir ansiolisis en un sujeto.
9. Uso de una cantidad relajante muscular de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la elaboración de un medicamento para producir relajación muscular en un sujeto.
10. Uso de una cantidad anticonvulsiva de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la elaboración de un medicamento para tratar convulsiones en un sujeto.
11. Un método para preparar una sal según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar una base libre de un compuesto de fórmula (I) con ácido etano-sulfónico.
12. Un método según la reivindicación 11, que comprende poner en contacto una base libre de un compuesto de fórmula (I) con ácido etano-sulfónico en solución para provocar la formación de un precipitado de la sal de esilato.
13. Un método según la reivindicación 12, que comprende adicionalmente aislar el precipitado.
14. Un método según la reivindicación 12 ó 13, en el que la base libre es disuelta en tolueno o acetato de etilo.
15. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que el ácido etano-sulfónico es disuelto en etanol.
16. Un método según la reivindicación 12 para preparar una sal según la reivindicación 3, que comprende poner en contacto una solución de una base libre de un compuesto de fórmula (I) en tolueno, etanol, acetato de etilo, MtBE, DCM, acetona, acetato de isopropilo, formiato de etilo o metanol con una solución de ácido etano-sulfónico en etanol, para provocar la formación de un precipitado de la sal.
17. Un método según la reivindicación 12 para preparar una sal según la reivindicación 4, que comprende poner en suspensión una sal según la reivindicación 3 en DCM, o DCM acuoso, a una temperatura por encima de la temperatura ambiente para formar una solución y evaporar la solución hasta sequedad.
18. Un método para preparar una sal según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que comprende cristalizar un compuesto de esilato de fórmula (I) en un disolvente o en un disolvente/anti-disolvente o una mezcla de disolvente-co-disolvente.
19. Una sal de esilato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para ser usada en la producción de sedación o hipnosis o ansiolisis, en la inducción de relación muscular o para el tratamiento de convulsiones en un sujeto, en que es administrada una cantidad sedante o hipnótica eficaz de dicha sal al sujeto.
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