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WO1996023790A1 - Acetylimidazobenzodiazepine - Google Patents

Acetylimidazobenzodiazepine Download PDF

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Publication number
WO1996023790A1
WO1996023790A1 PCT/CH1996/000021 CH9600021W WO9623790A1 WO 1996023790 A1 WO1996023790 A1 WO 1996023790A1 CH 9600021 W CH9600021 W CH 9600021W WO 9623790 A1 WO9623790 A1 WO 9623790A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
general formula
compound
imidazo
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CH1996/000021
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
René Borer
Max Gerecke
Ulrich Widmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Priority to AU43828/96A priority Critical patent/AU4382896A/en
Publication of WO1996023790A1 publication Critical patent/WO1996023790A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to benzodiazepines.
  • it relates to imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepines of the general formula
  • R 1 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower
  • R 2 phenyl, optionally substituted by 2-halogen
  • R 4 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, carboxy
  • R 5 is hydrogen or lower alkyl
  • the present invention relates to the compounds of formula I and salts thereof as such and as therapeutic active substances, their preparation and their use for therapeutic purposes or for the preparation of corresponding medicaments and medicaments containing a compound of
  • alkyl denotes straight-chain or branched saturated
  • Hydrocarbon radicals such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl and tert-butyl.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkanoyl denotes residues such as acetyl, propionyl and the like.
  • propargylamine derivative preferably denotes the radical "lower alkyn-2-ylamine”.
  • Particularly preferred compounds according to the invention are those in which R 1 is methyl, hydrogen, hydroxymethyl or
  • R 2 2-F-phenyl, R 5 methyl and R 4 are hydrogen, methyl or hydroxymethyl.
  • R 2 and R 5 have the meaning given above and Ra is hydrogen
  • R 11 lower alkyl, lower alkanoyloxy lower alkyl, 2-pyridyl or
  • Phenyl optionally substituted by lower alkoxy or di-lower alkylamino and R 41 is lower alkyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or phenyl, optionally substituted by lower alkoxy or di-lower alkylamino,
  • R 2 and R 5 have the meaning given above and R 6 is lower alkyl
  • R 1 and R 4 are hydrogen and R 2 and R 5 have the meaning given above, cyclized, or e) a compound of the general formula
  • R 2 , R 4 and R 5 have the meaning given above, n is 1-4 and X is halogen,
  • R 2 , R 5 and n have the meaning given above, cyclized in the acid medium to give a compound of the general formula I in which R 1 is hydrogen and R 4 is hydroxy-lower alkyl, or h) a compound of the general formula I, wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above and R 4 is lower alkyloxycarbonyl, converted into a compound of the general formula I, in which R 4 represents a carboxy group, or i) from a compound of the general formula
  • R 1 , R 2 and R 4 have the meaning given above and R 7 denotes a protected -COR 5 group
  • the protective group is split off, or j) a compound of the general formula I, in which R 1 , R 2 and R 4 have the abovementioned meaning and R 3 is -C (OH) HR 5 , into a compound of the general formula I, in which R 3 denotes -C (O) R 5 , and k) converts a compound of the general formula I into a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
  • a compound of general formula II can be N-alkylated and cyclized to compounds of general formula I.
  • the alkylation takes place according to methods known per se.
  • a compound of the formula II is expediently dissolved in a solvent, for example in dioxane, N, N-dimethylformamide or toluene, with the corresponding
  • the response time can vary between 30 minutes and 24 hours.
  • the following are particularly suitable as alkylating agents: chloroacetone, phenacyl bromide, 2-bromo-1- (4-methoxy-phenyl) propane, 4-dimethylamino-phenacyl bromide, 1-bromo-1- (methoxy-phenyl) propane-2- on, 2-bromo-1-pyridin-2-ylethanone, 4-hydroxyphenacylbromide, 1-chloro-2-butanone, 3-chloro-2-butanone, 2-chloroacetoacetic acid, ethyl ester and the like.
  • the cyclization takes place
  • a compound of the general formula II is cyclized by advantageously reacting a reactive amine, for example propargylamine hydrochloride and an acetate, for example sodium acetate, in the presence of p-toluenesulfonic acid with a compound of the formula III.
  • a reactive amine for example propargylamine hydrochloride
  • an acetate for example sodium acetate
  • n-butanol is suitable as the solvent.
  • the reaction to the corresponding compounds of formula I takes place over a period of several hours in a temperature range around 120 ° C.
  • Process variant d) produces a compound of the general formula I in which R 1 and R 4 are hydrogen and R 2 and R 5 are as defined above. It is convenient to start from a compound of general formula IV, which is cyclized under acidic conditions. Glacial acetic acid is particularly suitable for the cyclization.
  • one compound of formula IV is dissolved in glacial acetic acid and several
  • Process variant e) comprises the production of
  • a compound of the general formula V is expediently treated with a basic reagent.
  • the procedure is expediently as follows: A compound of the general formula V is optionally treated under an inert gas atmosphere for several hours with an alkali metal hydroxide solution, preferably with sodium hydroxide, or with an alkali metal bicarbonate,
  • Process variant g) comprises the preparation of compounds of the general formula I in which R 1 is hydrogen and R 4 is hydroxy-lower alkyl. Starting from a compound of formula VI, this is expediently treated with a strong acid, for example concentrated sulfuric acid, and several
  • Sodium hydroxide solution is treated under a protective gas atmosphere and saponified to form a compound with an acid group.
  • compounds of the general formula I are formed by splitting off protective groups. Suitable protective groups and methods for their separation are everyone
  • Dioxolane group which can be split off by reaction in an acidic range, for example by reaction in hydrochloric acid.
  • Process variant j) comprises the transfer of a
  • the compounds of formula I can be converted into pharmaceutically acceptable acid addition salts.
  • Both salts with inorganic and salts with organic acids can be considered.
  • Examples of such salts are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, citrates, acetates, maleates, succinates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates and the like. These salts can be prepared by methods known per se.
  • R 1 -R 5 have the meaning given above, R 6 means lower alkyl and R 7 means a protected -COR 5 group, Ra means hydrogen, n means 1-4 and X is halogen.
  • Lawesson's reagent treated This is done in one
  • a further reaction of the compound of formula III with a dialkoxyethylamine, e.g. with 2,2-dimethyloxyethylamine at room temperature leads to a corresponding compound of the general formula IV.
  • a compound of the general formula II is advantageously mixed with an aqueous ammonia solution, tetrahydrofuran being very suitable as solvent. Then one
  • Formula V are converted, which can expediently be accomplished with 1,3-dichloroacetone, dissolved in dioxane.
  • Scheme 2 shows the preparation of special intermediates of the formulas VIIa and VIIb, these compounds containing a protective group or a protected carbonyl group on the phenyl ring.
  • a compound of the formula XI can thus be prepared by expediently treating a compound of the formula X (described in DE-OS 2'163'522) with a solution consisting of a sodium hydride dispersion and N, N-dimethylformamide. Phosphoric acid diphenyl ester chloride and then ammonium carbonate are added, and after a number of hours using generally known methods to give a compound of the general
  • a compound of the general formula VIIIb is conveniently obtained by adding a compound of the formula X to propargylamine.
  • Tetrahydrofuran added, cooled and treated with diphenyl ester of phosphoric acid. Then propargylamine is added dropwise and stirred for several hours. The cyclization to the compound of the formula IIIb is then advantageously carried out with an alcohol, for example with n-butanol.
  • Acid addition salts and are therefore particularly suitable for the preparation of aqueous injection solutions.
  • the inhibition of the binding of tritiated flumazenil to the specific benzodiazepine receptors in the rat cortex is determined by the respective test substances. It is referred to as the IC 50
  • Test laboratory brought. In the rotating rod test, the animals are placed on a horizontally arranged, smooth metal rod of 3 cm
  • Diameter that rotates at 2 revolutions per minute Diameter that rotates at 2 revolutions per minute. First, the animals are given 30 seconds to familiarize themselves with the test situation. Then those animals are selected that manage to stay on the stick for at least 1 minute. These animals are then the
  • the compounds of the formula I can be used as sedatives /
  • Hypnotics anticonvulsants, muscle relaxants and anxiolytics can be used. They are suitable, for example, as quick but short-acting hypnotics for oral administration, but especially - in the form of aqueous solutions of their acid addition salts - as
  • the compounds of formula I and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof can be used as medicines, for example in the form pharmaceutical preparations, find use.
  • the pharmaceutical preparations can be taken orally, for example in the form of tablets,
  • Coated tablets, coated tablets, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions can be administered.
  • administration can also be rectal, e.g. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions.
  • Acid addition salts thereof are processed with pharmaceutically inert, inorganic or organic carriers.
  • Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or its salts and the like can be used as such a carrier for tablets, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules.
  • Soft gelatin capsules are suitable as carriers, for example
  • Acid addition salts of compounds of the formula I, auxiliaries such as alcohols, polyols, glycerol, vegetable oils and the like can be used but are generally not necessary.
  • Suitable carriers for suppositories are, for example, natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like.
  • the pharmaceutical preparations can also be used as the pharmaceutical preparations.
  • Preservatives solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, aromatizing agents, salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating agents or antioxidants. They can also contain other therapeutically valuable substances.
  • a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a therapeutically inert excipient also the subject of the present invention, also a
  • the compounds of the formula I and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof can be used according to the invention for therapeutic purposes, in particular for anxiolytic and / or anticonvulsive and / or muscle relaxant and / or sedative-hypnotic purposes.
  • Dosage can vary within wide limits and is of course to be adapted to the individual circumstances in each individual case. In general, intravenous administration is likely to result in a
  • the invention also relates, as mentioned at the outset, to the use of compounds of the formula I and of pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for the production of medicaments, in particular of
  • Lawesson's reagent added. The mixture was heated at 100 ° C for 8 hours and then left at room temperature for 16 hours. The
  • Dichloromethane extracts were dried over sodium sulfate and chromatographed on 300 g of silica gel. By-products were eluted with dichloromethane containing 1% to 2% ethanol.
  • Example lb) in 40 ml of dioxane was mixed with 438 mg (2.2 mmol) of phenacyl bromide and 210 mg (2.5 mmol) of sodium hydrogen carbonate and stirred at 100 ° C. for 16 h. Another 87 mg (0.45 mmol)
  • Phenacyl bromide and 210 mg (2.5 mmol) sodium hydrogen carbonate were added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5.5 h. After a further addition of 87 mg (0.45 mmol) phenacyl bromide and 105 mg (1.25 mmol)
  • the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in 20 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. It was extracted twice with dichloromethane, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo.
  • the crude product was on 80 g Alox (neutral, act
  • Example 1b) in 5 ml of N, N-dimethylformamide was treated with 684 mg (3.7 mmol) of 2-bromo-1-pyridin-2-ylethanone and 311 mg (3.7 mmol)
  • the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was taken up in 15 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the precipitated crystals were filtered off with suction, dissolved in dichloromethane, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated.
  • the crude product was on 30 g of silica gel with hexane /
  • Example lb) in 5 ml of N, N-dimethylformamide was treated with 504 mg (2.2 mmol) of 4-methoxyphenacyl bromide and 185 mg (2.2 mmol)
  • Example lb) in 10 ml of toluene was added dropwise to 1.95 ml (1.15 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine and 1.22 g (1.15 mmol) of 1-chloro-2-butanone added.
  • the mixture was heated to 110-120 ° C over 18 h.
  • the water phase was extracted three times with dichloromethane and then made dropwise basic with 5M aqueous sodium hydroxide solution. It was extracted again with dichloromethane, with
  • Example lb) in 30 ml of N, N-dimethylformamide was added dropwise under argon with 1.8 ml (10.5 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine and 1.5 ml (11.0 mmol) of ethyl 2-chloro-acetoacetate.
  • the mixture was heated to 100 ° C. for 24 hours.
  • the reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was taken up in water and extracted three times with dichloromethane. It was evaporated and that
  • Acetic acid was stirred at 110 ° C for 60 h. The mixture was evaporated in vacuo, the residue was taken up in saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and twice with
  • Dichloromethane extracts were dried with sodium sulfate and chromatographed on 100 g of silica gel. With dichloromethane, which contained 2% methanol, 1.4 g (90%) [6- (2-fluoro-phenyl) -2-phenyl-4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepine] -8 -carboxylic acid methyl ester eluted. This was obtained as a solid foam after evaporation of the solvents, and in this form for the following

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine der allgemeinen Formel (I), worin R<1> Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-Alkyl, nieder-Alkanoyloxy-nieder-Alkyl, 2-Pyridyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkoxy oder nieder-Dialkylamino; R<2> Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 2-Halogen; R<3> -C(O)R<5> oder -C(OH)HR<5>; R<4> Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxy-nieder-Alkyl, Carboxy, nieder-Alkoxycarbonyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkoxy; R<5> Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeuten, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Diese Verbindungen können als anxiolytische und/oder antikonvulsive und/oder muskelrelaxierende und/oder sedativ-hypnotische Wirkstoffe angewendet werden.

Description

Acetylimidazobenzodiazepine
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepine. Im speziellen betrifft sie Imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine der allgemeinen Formel
Figure imgf000003_0001
worin
R1 Wasserstoff, nieder-AIkyl, Hydroxy-nieder-Alkyl, nieder-
Alkanoyloxy-nieder-Alkyl, 2-Pyridyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkoxy oder Di-nieder-Alkylamino;
R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 2-Halogen;
R3 -C(O)R5 oder -C(OH)HR5;
R4 Wasserstoff, nieder-AIkyl, Hydroxy-nieder-Alkyl, Carboxy,
nieder-Alkoxycarbonyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkoxy oder Di-nieder-Alkylamino,
R5 Wasserstoff oder nieder-AIkyl bedeuten,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Diese Verbindungen und Salze sind neu und besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie eignen sich daher für therapeutische Zwecke, insbesondere für anxiolytische und/oder anti- konvulsive und/oder muskelrelaxierende und/oder sedativ-hypnotische Zwecke. Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I ist die gute Wasserlöslichkeit ihrer Salze sowie eine kurze Wirkungsdauer für den oben genannten
Verwendungszweck.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erwähnten Verbindungen der Formel I und Salze davon als solche und als therapeutische Wirkstoffe, deren Herstellung und deren Verwendung für therapeutische Zwecke bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel sowie Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der
Formel I oder ein Salz davon, und die Herstellung solcher
Arzneimittel.
Der Ausdruck "nieder" bezeichnet Reste oder Verbindungen mit höchstens 7, vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen. Der
Ausdruck "Alkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte
Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sek.-Butyl, iso-Butyl und tert.-Butyl.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Ausdruck "Alkanoyl" bezeichnet Reste wie Acetyl, Propionyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Propargylaminderivat" bezeichnet vorzugsweise den Rest "nieder- Alkin-2-ylamin".
Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche, worin R1 Methyl, Wasserstoff, Hydroxymethyl oder
CH2OCOCH3, R2 2-F-Phenyl, R5 Methyl und R4 Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeuten.
Beispiele ganz besonders bevorzugter Verbindungen sind die folgenden:
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon;
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon; 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon;
1-[2-Ethyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon und
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzo¬diazepin-8-yl]-ethanon.
Weiterhin sind folgende Verbindungen bevorzugt:
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-hydroxymethyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-8-yl]-ethanon;
Essigsäure-[8-acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-2-yl]-methylester;
8-Acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1- methanol und
(RS)-1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzo-diazepin-8-yl]-ethanol.
Die eingangs erwähnten Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0001
worin R2 und R5 die oben genannte Bedeutung haben und Ra Wasserstoff bedeutet,
mit einem α-Haloketon der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0002
worin
R11 nieder-AIkyl, nieder-Alkanoyloxy-nieder-Alkyl, 2-Pyridyl oder
Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkoxy oder Dinieder-Alkylamino und R41 nieder-AIkyl, Carboxy, nieder-Alkoxycarbonyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkoxy oder Di-nieder- Alkylamino bedeuten,
N-alkyliert, und zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R2 und R5 die oben genannte Bedeutung haben und Ra ein Propargylaminderivat bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0001
worin R2 und R5 die oben genannte Bedeutung haben,
mit einem Propargylaminderivat in Anwesenheit eines Alkaliacetates und katalytischen Mengen Säure zu den entsprechenden Verbindüngen der allgemeinen Formel I cyclisiert, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0002
worin R2 und R5 die oben genannte Bedeutung haben und R6 nieder-AIkyl bedeutet,
in saurem Medium zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1 und R4 Wasserstoff bedeuten und R2 und R5 die oben genannte Bedeutung haben, cyclisiert, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0001
worin R2, R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben, n 1-4 und X Halogen bedeutet,
mit einem basischen Reagens zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Hydroxy-nieder Alkyl bedeutet, umsetzt, f) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 Hydroxynieder Alkyl bedeutet und R2-R4 die oben genannte Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 nieder-Alkanoyloxy-nieder Alkyl bedeutet, umsetzt, oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0002
worin R2, R5 und n die oben angegebene Bedeutung haben, im sauren Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff und R4 Hydroxy-nieder Alkyl bedeutet, cyclisiert, oder h) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R4 nieder-Alkyloxycarbonyl bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, worin R4 eine Carboxy-Gruppe bedeutet, oder i) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000008_0001
worin R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R7 eine geschützte -COR5-Gruppe bedeutet,
die Schutzgruppe abspaltet, oder j) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und R4 die oben genannte Bedeutung haben und R3 -C(OH)HR5 bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 -C(O)R5 bedeutet, überführt, und k) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
Gemäss Verfahrensvariante a) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel II N-alkyliert und zu Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert werden. Die Alkylierung erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Zweckmässigerweise wird eine Verbindung der Formel II in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Dioxan, N,N- Dimethylformamid oder Toluol gelöst, mit dem entsprechenden
Alkylierungsmittel versetzt und in Anwesenheit eines basischen
Reagenses bei 100-120°C umgesetzt. Die Reaktionszeit kann zwischen 30 Minuten und 24 Stunden variieren. Als Alkylierungsmittel sind die folgenden besonders geeignet: Chloraceton, Phenacylbromid, 2-Bromo- 1-(4-methoxy-phenyl)-propan, 4-Dimethylamino-phenacylbromid, 1-Bromo-1-(methoxy-phenyl)-propan-2-on, 2-Bromo-1-pyridin-2-yl-ethanon, 4-Hydroxy-phenacylbromid, 1-Chlor-2-butanon, 3-Chlor-2-butanon, 2-Chlor-acetessigsäure-ethylester und dergleichen. Gemäss Verfahrensvariante b) erfolgt die Cyclisierung einer
Verbindung der Formel II mit einem Propargylaminderivat,
vorzugsweise mit nieder-Alkin-2-yl-amin. Zweckmässigerweise ist dabei die Gruppe -C(O)R5 geschützt. Die Cyclisierung erfolgt unter Kochen am Rückfluss, beispielsweise in n-Butanol. Gemäss Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II cyclisiert, indem zweckmässigerweise ein reaktives Amin, beispielsweise Propargylamin-hydrochlorid und ein Acetat, beispielsweise Natriumacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt werden.
Als Lösungsmittel ist beispielsweise n-Butanol geeignet. Die Umsetzung zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I erfolgt über mehrere Stunden in einem Temperaturbereich um ca. 120°C.
Gemäss Verfahrensvariante d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt, worin R1 und R4 Wasserstoff bedeuten und R2 und R5 die oben genannte Bedeutung haben. Dabei geht man zweckmässigerweise von einer Verbindung der allgemeinen Formel IV aus, die unter sauren Bedingungen cyclisiert wird. Für die Cyclisierung besonders geeignet ist Eisessig. Zweckmässigerweise wird eine Verbindung der Formel IV in Eisessig gelöst und mehrere
Stunden bei ungefähr 100°C am Rückfluss gekocht.
Die Verfahrensvariante e) umfasst die Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Hydroxy-nieder Alkyl und R2, R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben.
Zweckmässigerweise wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem basischen Reagens behandelt. Dabei geht man zweckmässigerweise folgendermassen vor: Eine Verbindung der allgemeinen Formel V wird gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre mehrere Stunden mit einer Alkalihydroxidlösung, vorzugsweise mit Natriumhydroxid, oder mit einem Alkalihydrogencarbonat,
vorzugsweise mit Natriumhydrogencarbonat, behandelt und
anschliessend nach bekannten Methoden aufgearbeitet.
Gemäss Verfahrensvariante 0 erhält man Verbindungen der Formel I, worin R1 nieder-Alkanoyloxy-nieder Alkyl bedeutet. Dabei geht man zweckmässigerweise von einer Verbindung der Formel I aus, die nach Verfahrensvariante e) hergestellt wurde. Zweckmässigerweise kann man folgendermassen vorgehen: Eine Verbindung der Formel I, worin R1 Hydroxy-nieder Alkyl bedeutet und R2-R4 die oben genannten Bedeutungen haben, wird unter Zugabe von
Pyridin mit Essigsäureanhydrid umgesetzt und nach allgemein bekannten Methoden aufgearbeitet. Die Verfahrensvariante g) umfasst die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff und R4 Hydroxy-nieder Alkyl bedeutet. Ausgehend von einer Verbindung der Formel VI wird diese zweckmässigerweise mit einer starken Säure, beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure, behandelt und mehrere
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer jedem Fachmann geläufigen Aufarbeitung entstehen die cyclisierten Zielprodukte in guter Ausbeute.
Gemäss Verfahrensvariante h) entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4 eine Carboxy-Gruppe bedeutet, ausgehend von Verbindungen der Formel I, worin R1, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen haben und R4 nieder-Alkyloxycarbonyl bedeutet. Diese Verseifung erfolgt nach allgemein bekannten
Methoden, indem die Verbindung mit der Estergruppe zweckmässigerweise mit einer Wasser/Ethanol-Lösung in Gegenwart von
Natronlauge unter Schutzgasatmosphäre behandelt und zu einer Verbindung mit einer Säuregruppe verseift wird.
Gemäss Verfahrensvariante i) entstehen Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Abspaltung von Schutzgruppen. Geeignete Schutzgruppen und Methoden zu deren Abspaltung sind jedem
Fachmann geläufig, wobei natürlich nur solche Schutzgruppen verwendet werden können, die sich durch Methoden abspalten lassen, unter deren Bedingungen andere Strukturelemente in den
Verbindungen der Formel VII nicht in Mitleidenschaft gezogen werden. Als Carbonylschutzgruppe eignet sich eine entsprechende
Dioxolan-Gruppe, die durch Reaktion in saurem Bereich, beispielsweise durch Reaktion in Salzsäure, abgespalten werden kann.
Die Verfahrensvariante j) umfasst die Ueberführung einer
Verbindung der Formel I, worin R1, R2 und R4 die oben genannte Bedeutung haben und R3 -C(OH)HR5 bedeutet, in eine Verbindung der
Formel I, worin R3 -C(O)R5 bedeutet. Zweckmässigerweise geht man dabei folgendermassen vor: Zu einer Lösung, bestehend aus
Dimethylsulfoxid, Dichlormethan und Trifluoressigsäureanhydrid, gibt man portionsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII und lässt anschliessend Triethylamin zutropfen. Nach einer für jeden Fachmann geläufigen Aufarbeitung entstehen die Zielverbindungen der Formel I.
Gemäss Verfahrensvariante k) können die Verbindungen der Formel I in pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze übergeführt werden. Es kommen dabei sowohl Salze mit anorganischen als auch Salze mit organischen Säuren in Betracht. Beispiele derartiger Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen. Diese Salze können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Ausgangsprodukte der obigen Formeln II, III, IV, V, VI, VII und VIII können gemäss den nachfolgenden Schemata 1, 2 oder 3 hergestellt werden.
Dabei haben R1-R5 die oben angegebene Bedeutung, R6 bedeutet nieder-AIkyl und R7 bedeutet eine geschützte -COR5-Gruppe, Ra bedeutet Wasserstoff, n bedeutet 1-4 und X ist Halogen.
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Gemäss Schema 1 können Verbindungen der allgemeinen
Formeln II, III, IV, V und VI hergestellt werden, die dann anschliessend wie in den Verfahrensvarianten a)-e) beschrieben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden können.
Ausgehend von der bekannten Verbindung IX (beschrieben in US 3'627'754) erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel III, indem man die Verbindung IX zweckmässigerweise mit dem
Lawesson-Reagens behandelt. Diese Umsetzung erfolgt in einem
Lösungsmittel, beispielsweise in Pyridin bei ungefähr 100°C über einen Zeitraum von mehreren Stunden. Anschliessend kann man das entstandene Thion der Verbindung III zu einer Verbindung der
Formel VI umsetzen (beschrieben in J. Org. Chem. 46, 1575-1585 (1981).
Eine weitere Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem Dialkoxyethylamin, z.B. mit 2,2-Dimethyloxyethylamin bei Raumtemperatur führt zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel IV. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II versetzt man zweckmässigerweise eine Verbindung der Formel III mit einer wässrigen Ammoniaklösung, wobei als Lösungsmittel Tetrahydrofuran sehr gut geeignet ist. Anschliessend kann eine
Verbindung der allgemeinen Formel II in eine Verbindung der
Formel V übergeführt werden, was zweckmässigerweise mit 1,3- Dichloraceton, gelöst in Dioxan, bewerkstelligt werden kann. Das Schema 2 zeigt die Herstellung von speziellen Zwischenprodukten der Formeln VIIa und VIIb, wobei diese Verbindungen am Phenylring eine Schutzgruppe oder eine geschützte Carbonylgruppe enthalten. So kann eine Verbindung der Formel XI hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel X (beschrieben in DE-OS 2'163'522) zweckmässigerweise mit einer Lösung, bestehend aus einer Natriumhydrid-Dispersion und N,N-Dimethylformamid behandelt wird. Es wird mit Phosphorsäurediphenylesterchlorid und anschliessend Ammoniumcarbonat versetzt und nach mehreren Stunden nach allgemein bekannten Methoden zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel XI umgesetzt. Löst man die erhaltene Verbindung in einem Lösungsmittel, z.B. Dioxan und versetzt mit 1,3-Dichloraceton und Natriumhydrogencarbonat, erhält man eine Verbindung der
allgemeinen Formel XII. Der Ringschluss zur Verbindung der Formel Vlla erfolgt durch Umsetzung mit Ammoniumformiat.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel Vllb erhält man zweckmässigerweise durch Versetzen einer Verbindung der Formel X mit Propargylamin. Dabei kann man folgendermassen vorgehen: Eine Natriumhydrid-Dispersion, N,N-Dimethylformamid und eine
Verbindung der allgemeinen Formel X wird unter Rühren mit
Tetrahydrofuran versetzt, abgekühlt und mit Phosphorsäure- diphenylesterchlorid behandelt. Anschliessend lässt man Propargylamin zutropfen und mehrere Stunden rühren. Die Cyclisierung zur Verbindung der Formel Vllb erfolgt anschliessend zweckmässigerweise mit einem Alkohol, beispielsweise mit n-Butanol.
Das Schema 3 zeigt einen möglichen Reaktionsablauf zur
Herstellung der Verbindung VIII. Dabei geht man zweckmässigerweise so vor: Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV wird in mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol gelöst und unter
Einleitung von Chlorwasserstoff am Rückfluss erhitzt. Nach
Aufarbeitung entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel XV, die zu einer Verbindung der Formel VIII reduziert werden kann. Die Reaktion erfolgt zweckmässigerweise mit Lithium-aluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei Temperaturen um -30 bis -40°C. Wie eingangs erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I neu.
Sie besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie besitzen als gemeinsames Merkmal eine ausgeprägte Affinität zu den zentralen Benzodiazepin-Rezeptoren und haben aufgrund ihrer agonistischen Wirkung an diesen Rezeptoren ausgeprägte
anxiolytische, antikonvulsive, muskelrelaxierende und sedativhypnotische Eigenschaften. Sie bilden sehr gut wasserlösliche
Säureadditionssalze und eignen sich daher vorzüglich zur Herstellung von wässerigen Injektionslösungen.
Die Affinität von Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den zentralen Benzodiazepin-Rezeptoren wurde in vitro nach der in Nature 224, 763-765 (1981) und J. Neurochemistry 37, 714-722 (1981)
beschriebenen Methode festgestellt. Nach dieser Methode ermittelt man die Hemmung der Bindung von tritiiertem Flumazenil an die spezifischen Benzodiazepin-Rezeptoren im Ratten-Cortex durch die jeweiligen Testsubstanzen. Man bezeichnet als IC50 diejenige
Konzentration der jeweiligen Testsubstanz, welche eine 50-proz.
Hemmung der spezifischen Bindung des tritiierten Flumazenils an die spezifischen Benzodiazepin-Rezeptoren im Ratten-Cortex bewirkt.
Die sedativ/muskelrelaxierenden Eigenschaften der
erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können
beispielsweise im Rotierstab-Test erfasst werden. Für diesen Test werden Mäuse von 19-21 g Gewicht verwendet. Bis 1 Stunde vor Beginn des Versuches haben sie freien Zugang zu Futter und Trinkwasser. Mindestens 30 Minuten vor dem Versuch werden sie in das
Versuchslabor gebracht. Beim Rotierstab-Test werden die Tiere auf einen waagrecht angeordneten, glatten Metallstab von 3 cm
Durchmesser, der sich mit 2 Umdrehungen pro Minute dreht, aufgesetzt. Zunächst lässt man den Tieren 30 Sekunden Gelegenheit, sich mit der Test-Situation vertraut zu machen. Anschliessend werden diejenigen Tiere ausgewählt, denen es gelingt, mindestens 1 Minute lang auf dem Stab zu verbleiben. Diesen Tieren werden dann die
Versuchspräparate in verschiedenen Dosen intravenös verabreicht. Zu verschiedenen Zeitpunkten wird dann bestimmt, ob sich die Tiere während einer Mindestzeit auf dem Stab halten können (Mindestzeit: 10 Sekunden, ab 5 Minuten nach Verabreichung: 1 Minute). Es wird diejenige Dosis ermittelt, bei welcher sich 50% der Tiere auf dem Stab zu halten vermögen (ED50). In der nachfolgenden Tabelle werden die Resultate dargestellt, welche mit repräsentativen Vertretern der durch die allgemeine Formel I definierten Verbindungsklasse in den vorstehend geschilderten Versuchen erhalten worden sind.
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Dabei bedeuten:
A 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon
B 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon
C 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]- ethanon D 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-hydroxymethyl-4H-imidazo[1,2- a][1,4]benzodiazepin-8-yl] -ethanon
E Essigsäure-[8-acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]- benzodiazepin-2-yl]-methylester F 8-Acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1- methanol
G 1-[2-Ethyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin- 8-yl]-ethanon
H 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon
I (RS)-1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanol
Aus der obigen Tabelle ist ersichtlich, dass Verbindungen A bis I eine sehr rasch eintretende und nur relativ kurze Zeit anhaltende sedative Wirkung entfalten.
Die Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer agonisti- schen Wirkung auf die Benzodiazepin-Rezeptoren als Sedativa/
Hypnotika, Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Anxiolytika verwendet werden. Sie eignen sich beispielsweise als rasch aber kurz wirksame Hypnotika für perorale Verabreichung, insbesondere aber - in Form wässeriger Lösungen ihrer Säureadditionssalze - als
injizierbare Kurzhypnotika für Prämedikation, Sedation sowie
Narkoseeinleitung und Aufrechterhaltung der Narkose; bevorzugte Anwendungsmöglichkeiten sind dabei Prämedikation vor der Narkoseeinleitung, Basalsedation vor diagnostischen oder chirurgischen
Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie, Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation, Verwendung als Induktionsmittel der
Inhalationsnarkose oder als schlafinduzierende Komponente der Kombinationsnarkose (einschliesslich der totalen intravenösen
Anästhesie) usw.
Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z.B. in Form von Tabletten,
Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten können die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare
Säureadditionssalze davon mit pharmazeutisch inerten, anorganisehen oder organischen Trägern verarbeitet werden. Als solche Träger kann man für Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln beispielsweise Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze und dergleichen verwenden. Für
Weichgelatinekapseln eignen sich als Träger beispielsweise
pflanzliche Oele, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; je nach Beschaffenheit des Wirkstoffes sind jedoch bei Weichgelatinekapseln überhaupt keine Träger erforderlich. Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich Träger
beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für wässerige Injektionslösungen wasserlöslicher
Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind Hilfsstoffe, wie Alkohole, Polyole, Glyzerin, pflanzliche Oele und dergleichen verwendbar aber in der Regel nicht notwendig. Für Suppositorien eignen sich als Träger beispielsweise natürliche oder gehärtete Oele, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch
Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Ueberzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Wie eingangs erwähnt, sind Arzneimittel, enthaltend eine
Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und ein therapeutisch inertes Excipiens. ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung, weiterhin auch ein
Verfahren zur Herstellung solcher Arzneimittel, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon und gegebenenfalls einen oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Stoffe zusammen mit einem der mehreren therapeutisch inerten Trägern in eine galenische Darreichungsform bringt.
Wie eingangs erwähnt, können die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon erfindungsgemäss für therapeutische Zwecke verwendet werden und zwar insbesondere für anxiolytische und/oder antikonvulsive und/oder muskelrelaxierende und/oder sedativ-hypnotische Zwecke. Die
Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei intravenöser Verabreichung eine
Tagesdosis von etwa 1 mg bis 1000 mg angemessen sein. Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist schliesslich, wie eingangs erwähnt, die Verwendung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen davon für die Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere von
anxiolytischen und/oder antikonvulsiven und/oder
muskelrelaxierenden und/oder sedativ-hypnotischen Arzneimitteln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise beschränken.
Beispiel 1
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazori.2-a] [1,41benzodiazepin-8-yl]-ethanon a) Zu einer Lösung von 15.0 g (50.6 mmol) 7-Acetyl-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on (R.Ning & L.H.Sternbach, US Pat. 3'627'754 (1971)) in 300 ml Pyridin wurden 11 g (27.2 mmol)
Lawesson-Reagens zugegeben. Das Gemisch wurde 8 h auf 100°C erhitzt und sodann 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die
Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in
Chloroform und gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die wässerige Phase wurde noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wurde in 500 ml heissem Dioxan suspendiert, und die Suspension im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt. Die Kristalle wurden noch warm abfiltriert. Man erhielt 15,3 g (96 %) 7-Acetyl-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion vom Smp. 213-215°C, welches ohne weitere Reinigung für die nachstehend beschriebene Stufe verwendet wurde. b) Zu einer Lösung von 15.0 g (48.1 mmol) 7-Acetyl-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion in 750 ml Tetrahydrofuran wurden 265 ml wässerige Ammoniaklösung (25%) gegeben und das
Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. In Abständen von jeweils ca. 1 h wurden 5 mal je 5 ml Methanol zugegeben. Nach 20 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch im Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt und die dabei ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Diese wurden im Vakuum getrocknet. Es wurden 11.5 g (81 %) 1-[2-Amino- 5-(2-fluoro-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon als hellgelbes Kristallpulver vom Smp. 227-228°C (Zers.) gewonnen, welches ohne weitere Reinigung für die nachstehend beschriebene Stufe verwendet wurde. c) Eine Lösung von 2.95 g (10.0 mmol) 1-[2-Amino-5-(2-fluoro-phenyl)- 3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon und von 0.88 ml (11.0 mmol) Chloraceton in 40 ml Dioxan wurde 17 h bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wurden die anorganischen Salze abfiltriert, das Filtrat mit 60 ml Essigsäure versetzt, das Gemisch 3 h bei 100°C gerührt und nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und an 200 g Kieselgel chromatographiert. Mit Dichlormethan, welches 0.5 bis 2 % Ethanol enthielt, wurde eine kleine Menge
Nebenprodukt eluiert. Mit Dichlormethan, welches 4 bis 5 % Ethanol enthielt, wurden 0.62 g rohes 8-Acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo-[1,2-a][1,4]benzodiazepin eluiert. Dieses wurde in 15 ml Toluol/Essig- säure-ethylester 2:1 gelöst und an 30 g Aluminiumoxid (Akt. Stufe II) chromatographiert. Mit Toluol/Essigsäure-ethylester 2:1 wurden 405 mg (12 %) 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a]1,4]-benzodiazepin-8-yl]-ethanon eluiert. Nach Umkristallisieren aus Diethylether erhielt man reines 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon vom Smp. 183-184°C, welches in das Hydrochlorid vom Smp. 245°C (Zers.) überführt wurde.
Beispiel 2
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-1-methyl-4H-imidazon.2-a][1,4lbenzodiazepin-8-yl]-ethanon a) Zu einer Suspension von 3.12 g (10.0 mmol) 7-Acetyl-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion (hergestellt gemäss Beispiel la) in 80 ml n-Butanol wurden nacheinander 1.2 g (12.8 mmol)
Propargylamin-hydrochlorid, 1.07 g (13.0 mmol) wasserfreies
Natriumacetat, 10 mg p-Toluolsulfosäure und 0.5 ml Wasser
zugegeben und das Gemisch 5.5 h auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in
50 ml Essigsäure aufgenommen und 2 h bei 100°C gerührt. Nach
Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäure-ethylester und gesättigter wässeriger Natrium-hydrogencarbonat-Lösung aufgenommen; die wässerige Phase wurde noch zweimal mit Essigsäure-ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit wässeriger Natrium-hydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter wässeriger Natrium-chlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und an 200 g Kieselgel chromatographiert. Mit
Dichlormethan, welches 2 bis 3% Ethanol enthielt, wurden Verunreinigungen eluiert. Mit Dichlormethan, welches 4 bis 5% Ethanol enthielt, wurde das gewünschte Produkt eluiert. Der Rückstand (1.46 g, 44 %) wurde aus Toluol kristallisiert. Man erhielt 1-[6-(2-Fluorophenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon vom Smp. 177-178°C, welches in das Hydrochlorid vom Smp. 241°C (Zers.) übergeführt wurde. Beispiel 3
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazenin-8-yl]-ethanon a) Zu einer Suspension von 2.0 g (6.4 mmol) 7-Acetyl-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion (hergestellt gemäss Beispiel la) in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 2.1 ml (18.8 mmol)
2,2-Dimethoxyethylamin zugegeben und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wurde in Essigsäure-ethylester gelöst, die Lösung dreimal mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (2.5 g) wurde aus Essigsäure-ethylester/Diethylether/Diisopropylether kristallisiert. Man erhielt 2.0 g (81 %) 1-[2-(2,2-Dimethoxyethylamino)-5-(2-fluoro-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon vom
Smp. 158-161°C, welches ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für die nachstehend beschriebene Stufe verwendet wurde. b) Eine Lösung von 1.9 g (4.95 mmol) 1-[2-(2,2-Dimethoxyethylamino)-5-(2-fluoro-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon in 70 ml Eisessig wurde 16 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in
gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung
aufgenommen und 2 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die
Dichlormethan-Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und an 300 g Kieselgel chromatographiert. Mit Dichlormethan, welches 1% bis 2% Ethanol enthielt, wurden Nebenprodukte eluiert. Mit
Dichlormethan, das 4% bis 5% Ethanol enthielt, wurden 1.54 g des gewünschten Produktes eluiert. Nach Umkristallisation aus
Essigsäure-ethylester/Diisopropylether erhielt man 0.8 g (51 %) 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon vom Smp. 188-189°C. Nach nochmaliger Umkristallisation aus Essigsäureethylester lag der Smp. bei 189-190°C. Das Hydrochlorid wurde in Ethanol durch Zugabe von ethanolischer Salzsäure und Diethylether gewonnen, Smp. 275°C (Zers.). Beispiel 4
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-hydroxymethyl-4H-imidazo[1,2-a][ 1 ,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon
Eine Lösung von 3.4 g (11.5 mmol) 1-[2-Amino-5-(2-fluoro-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon (hergestellt gemäss Beispiel 1b) und
1.66 g (12.4 mmol) 95% 1,3-Dichloraceton in 100 ml Dioxan wurde mit 1.08 g (12.8 mmol) Natriumhydrogen-carbonat versetzt und 23 h auf 98°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat mit 0.25 g p-Toluolsulfosäure versetzt, 2 h auf 98°C erhitzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit
Natriumcarbonat-Lösung schwach alkalisch gestellt und dreimal mit dem gleichem Volumen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an 130 g Kieselgel chromatographiert. Mit Dichlormethan, welches 2% Methanol enthielt, wurde 1-[2-Chloromethyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon eluiert, welches, nach Eindampfen der Lösungsmittel, als Schaum (3 g) erhalten wurde. Dieser wurde in 50 ml Dioxan gelöst, mit 0.8 g Natriumhydrogencarbonat und 20 ml Wasser versetzt, und 2 h bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der
Rückstand an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit Dichlormethan, welches 3% Ethanol enthielt, wurde 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-hydroxymethyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon eluiert, welches einmal aus Essigsäure-ethylester und einmal aus Ethanol umkristallisiert wurde. So wurden 1.85 g (46 %) 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)- 2-hydroxymethyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon vom Smp. 191-193°C gewonnen, welches in das Hydrochlorid vom Smp. 260-263°C (Zers.) überführt wurde.
Beispiel 5 Essigsäure-[8-acetyl-6-(2- fluoro-phenyl)-4H-imidazo[ 1 ,2-a][1,4]benzodiazepin-2-yl]methylester
Eine Lösung von 0.50 g (1.43 mmol) 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-hydroxymethyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon in 29.5 g Pyridin wurden mit 46 g Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 3 h wurden nochmals 2.3 g Essigsäureanhydrid zugegeben, und im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäure-ethylester und gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der ölige Rückstand (0.6 g) wurde in Chloroform gelöst und an 30 g Kieselgel chromatographiert. Die gewünschte Substanz wurde mit Chloroform eluiert. Man erhielt 0.5 g Essigsäure-[8-acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-2-yl]-methylester als Oel. Dieses wurde in Essigsäure-ethylester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäure-ethylester versetzt. Nach Zugabe von Diethylether kristallisierten 98 mg (16 %) Essigsäure-[8-acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]- benzodiazepin-2-yl]methylester-hydrochlorid vom Smp. 156-158°C. Beispiel 6
8-Acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol a) Zu einer Suspension von 1.2 g (3.85 mmol) 7-Acetyl-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-thion (hergestellt gemäss Beispiel la) in 80 ml Ethanol wurden 0.43 g (3.23 mmol) (2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methylamin (M.Gall & B.V.Kamdar, J. Org. Chem. 46, 1575-1585 (1981)) zugegeben und 6 h bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigsäure-ethylester gelöst und an 80 g Kieselgel chromatographiert. Mit Essigsäure-ethylester wurden 0.2 g Ausgangsmaterial
(Thion) zusammen mit kleineren Mengen Verunreinigungen eluiert. Mit Essigsäure-ethylester, welcher 3 bis 8 % Ethanol enthielt, wurde das erwünschte Produkt eluiert. Dieses wurde aus Essigsäure-ethylester/Diethylether kristallisiert. Man erhielt 1.15 g (73 %)
1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-2-[(2-hydroxymethyl-[1,3]-dioxolan-2-ylmethyl)-aminol-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon vom Smp. 228-229°C, welches ohne weitere Reinigung als Ausgangsprodukt für die nachstehend beschriebene Stufe verwendet wurde. b) 662 mg (1.6 mmol) 1-[5-(2-Fluoro-phenyl)-2-[(2-hydroxymethyl-[1,3]-dioxolan-2-ylmethyl)amino]-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon wurden portionenweise in 2.1 ml konz. Schwefelsäure gelöst, und diese Lösung 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml Eiswasser gegossen. Durch Zugabe von gesättigter wässeriger Natriumcarbonat-Lösung wurde auf pH ca. 10 gestellt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 50 ml Chloroform zugegeben und weitere 30 min gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und nochmals mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde an 50 g Kieselgel chromatographiert.
Mit Chloroform, welches 2 bis 5 % Ethanol enthielt, wurden 520 mg eines Oels eluiert, welches aus Essigsäure-ethylester und Diethylether kristallisierte. Man erhielt 486 mg (87 %) 8-Acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol vom Smp. 130-135°C. Das Hydrochlorid wurde in Ethanol durch Zugabe von ethanolischer
Salzsäure und Diethylether gewonnen. Es schmilzt bei 224°C (Zers.).
Beispiel 7
1-[6-(2-Fluoro-phenyl )-2-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon Eine Suspension von 519 mg (1.75 mmol) 1-[2-Amino-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon (hergestellt gemäss
Beispiel lb) in 40 ml Dioxan wurde mit 438 mg (2.2 mmol) Phenacylbromid und 210 mg (2.5 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 16 h bei 100°C gerührt. Es wurden nochmals 87 mg (0.45 mmol)
Phenacylbromid und 210 mg (2.5 mmol) Natriumhydrogencarbonat zugegeben und 5.5 h bei 100°C gerührt. Nach einer weiteren Zugabe von 87 mg (0.45 mmol) Phenacylbromid und 105 mg (1.25 mmol)
Natriumhydrogencarbonat wurde 30 h bei 100°C weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan und 20 ml gesättigter wässeriger Natrium-hydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der
Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit Dichlormethan, welches 0.5 bis 2 % Ethanol enthielt, wurden Verunreinigungen eluiert. Mit Dichlormethan, das 2 bis 3 % Ethanol enthielt, wurde die gewünschte Substanz eluiert (287 mg). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureethylester/Diethylether erhielt man 70 mg (10 %) 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)- 2-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon vom
Smp. 199-200°C, welches in das Hydrochlorid vom Smp. 241°C (Zers.) überführt wurde.
Beispiel 8 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-1-methyl-4H-imidazo- [1,2-a][ 1,41benzodiazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:1)
Eine Lösung von 1.4 g (4.75 mmol) 1-[2-Amino-5-(2-fluoro-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon (hergestellt gemäss Beispiel 1b) in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1.6 g (6.65 mmol) 2-Bromo-1-(4-methoxy-phenyl)-propan-1-on und 0.8 g (9.5 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 1 h bei 100°C gerührt. Es wurden nochmals 685 mg (2.8 mmol) 2-Bromo-1-(4-methoxy-phenyl)-propan-1-on zugegeben und 1 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 30 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Es wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an 80 g Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton 9:1, dann 2:1 chromatographiert, wobei ein braunes Oel erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde nochmals an 100 g Alox (neutral, Akt. Stufe I) mit Hexan/
Essigsäure-ethylester, dann mit Essigsäure-ethylester chromatographiert, wobei 150 mg (7 %) reines Produkt erhalten wurde. Dieses wurde in ca. 3 ml Acetonitril gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und eingedampft. Nach Aufkochen einer Suspension des Hydrochlorides in 5 ml Acetonitril und Trocknung im Vakuum bei
80°C wurden 47 mg (3 %)1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:1) als fast weisse Kristalle vom Smp. 248-250°C erhalten. Beispiel 9
1-[2-(4-Dimethylamino-phenyl)-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1 ,2-a]- [ 1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon fumarat (2:1)
Eine Lösung von 1.4 g (4.75 mmol) 1-[2-Amino-5-(2-fluoro-phenyl)- 3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon (hergestellt gemäss Beispiel lb) in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 450 mg (1.85 mmol) 4-Dimethylamino-phenacylbromid und 155 mg (1.85 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 1 h bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 ml Wasser verdünnt, die Kristalle abgesaugt und in 10 ml Dichlormethan gelöst.
Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 430 mg Rohprodukt erhalten wurden. Der
Rückstand wurde an 30 g Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton 9:1, dann 4:1 chromatographiert, wobei 230 mg eines gelben Schaumes erhalten wurde. Dieser wurde nochmals an 40 g Alox (neutral, Akt.
Stufe I) mit Dichlormethan/Diethylether 9:1, dann 4:1 und schliesslich 2:1 chromatographiert, wobei 214 mg (10 %) gelbe Kristalle erhalten wurden. Diese wurden in ca. 10 ml Methanol gelöst und 57 mg (0.5 mmol) Fumarsäure zugesetzt. Es wurde zum Rückfluss erhitzt und Methanol zugesetzt, bis gerade alles gelöst war. Man liess etwas abkühlen und filtrierte die noch warme Lösung. Diese liess man längere Zeit im Kühlschrank stehen. Die dabei ausfallenden gelben Kristalle wurden abgesaugt. Man erhielt nach Trocknung im Vakuum bei 80°C 150 mg (6,5%) 1-[2-(4-Dimethylamino-phenyl)-6-(2-fluorophenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon fumarat
(2:1) vom Smp. 238-242°C.
Beispiel 10
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo- [1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:1) Eine Lösimg von 738 mg (2.5 mmol) 1-[2-Amino-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon (hergestellt gemäss
Beispiel 1b) in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 1.2 g (5.0 mmol) 1-Bromo-1-(4-methoxy-phenyl)-propan-2-on und 0.42 g (5.0 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt und 80 min bei 100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 20 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung aufgenommen. Es wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 80 g Alox (neutral, Akt. Stufe
III) mit Hexan/Essigsäure-ethylester 1:1, dann mit Essigsäure- ethylester chromatographiert, wobei 790 mg eines schwarzen Oeles erhalten wurden. Zur weiteren Reinigung wurde nochmals an 40 g Alox (neutral, Akt. Stufe I) mit Essigsäure-ethylester chromato- graphiert, wobei 513 mg (47 %) der freien Base erhalten wurden. Diese wurde in ca. 5 ml Acetonitril gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert, abgesaugt und der Filterrückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Es wurde erneut abgesaugt und die Kristalle im Vakuum bei 80°C 21 h getrocknet. Man erhielt 51 mg (4 %) 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:1) als fast weisse Kristalle vom Smp. 238-240°C.
Beispiel 11
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-pyridin-2-yl-4H-imidazo [1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:1.2)
Eine Lösung von 590.6 mg (2.0 mmol) 1-[2-Amino-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon (hergestellt gemäss
Beispiel 1b) in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 684 mg (3.7 mmol) 2-Bromo-1-pyridin-2-yl-ethanon und 311 mg (3.7 mmol)
Natriumhydrogencarbonat versetzt und 1 h bei 100°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 15 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, in Dichlormethan gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 30 g Kieselgel mit Hexan/
Essigsäure-ethylester 4:1 chromatographiert, wobei 222 mg der freien Base erhalten wurden. Diese wurde in ca. 5 ml Acetonitril gelöst, mit etherischer Salzsäure angesäuert und 30 min zum Rückfluss erhitzt. Man liess abkühlen und isolierte das Produkt durch Absaugen. Es wurde im Vakuum bei 70°C 16 h getrocknet. Man erhielt 121 mg (13 %)
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-pyridin-2-yl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzo- diazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:1.2) als fast weisse Kristalle vom Smp. 168-175°C (Zers.).
Beispiel 12
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:0.9)
Eine Lösung von 590.6 mg (2.0 mmol) 1-[2-Amino-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon (hergestellt gemäss
Beispiel lb) in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 504 mg (2.2 mmol) 4-Methoxy-phenacylbromid und 185 mg (2.2 mmol)
Natriumhydrogencarbonat versetzt und 30 min bei 100°C gerührt. Es wurden nochmals 252 mg (1.1 mmol) 4-Methoxy-phenacylbromid zugesetzt und 1 h am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 15 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und 30 min verrührt. Die braunen Kristalle wurden abgesaugt, in Dichlormethan gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 35 g Kieselgel mit Dichlormethan/Essigsäure-ethylester 4:1, dann 1:1 und schliesslich mit
Essigsäure-ethylester allein chromatographiert, wobei 450 mg der freien Base als Oel erhalten wurden. Das Oel wurde durch Verrühren in Essigsäure-ethylester während 4 h kristallisiert. Die Kristalle wurden abgesaugt, in Essigsäure-ethylester aufgenommen und das Hydrochlorid durch Zugabe von etherischer Salzsäure ausgefällt. Nach Filtration wurde im Vakuum bei 80°C 16 h getrocknet. Man erhielt 237 mg (26 %) 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-4H-imidazo- [1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:0.9) als fast weisse Kristalle vom Smp. 263-270°C (Zers.).
Beispiel 13
1-[2-Ethyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[ 1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:1)
Zu einer Suspension von 1.69 g (5.7 mmol) 1-[2-Amino-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon (hergestellt gemäss
Beispiel lb) in 10 ml Toluol wurden tropfenweise 1.95 ml (1.15 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin und 1.22 g (1.15 mmol) 1-Chloro-2-butanon zugesetzt. Es wurde während 18 h auf 110-120°C erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Es wurde eingedampft und das Rohprodukt an 200 g Alox (neutral, Akt. Stufe III) mit Dichlormethan/ Diethylether 9:1 und 4:1, dann an 75 g Alox (neutral, Akt. Stufe III) mit Hexan/Essigsäure-ethylester 9:1, 4:1 und schliesslich 1:1 chromatographiert, wobei 1.1 g nicht ganz reines Produkt erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde in Acetonitril gelöst und mit etherischer Salzsäure angesäuert. Es wurde eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die
Wasserphase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und anschliessend tropfenweise mit 5M wässeriger Natronlauge basisch gestellt. Es wurde erneut mit Dichlormethan extrahiert, mit
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die freie Base wurde in Acetonitril gelöst und mit etherischer Salzsäure angesäuert.
Es wurde eingedampft, aus Acetonitril umkristallisiert, abgesaugt und das Produkt 16 h bei 60°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 236 mg (11 %) 1-[2-Ethyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:1) als fast weisse Kristalle vom Smp. 139-145°C (Zers.).
Beispiel 14
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazori.2-a][1 ,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:1)
Zu einer Suspension von 1.80 g (6.1 mmol) 1-[2-Amino-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon (hergestellt gemäss
Beispiel lb) in 10 ml Toluol wurden unter Argon tropfenweise 2.08 ml (12.2 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin und 1.84 ml (18.3 mmol) 3-Chloro-2-butanon zugesetzt. Es wurde während 20 h auf 120°C erhitzt. Man liess abkühlen, setzte nochmals tropfenweise 2.08 ml (12.2 mmol) N- Ethyl-diisopropylamin und 1.84 ml (18.3 mmol) 3-Chloro-2-butanon zu und erhitzte weitere 5 h. Man liess erneut abkühlen und tropfte 1.04 ml (6.1 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin und 0.92 ml (9.1 mmol) 3-Chloro-2-butanon zu. Es wurde nochmals während 5 h auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 150 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit Essigsäure-ethylester extrahiert. Es wurde eingedampft und das Rohprodukt an 280 g Alox (neutral, Akt. Stufe II) mit Essigsäure-ethylester/Hexan 9:1 und 1:1 chromatographiert, wobei 499 mg (24 %) der freien Base erhalten wurden. Diese wurde in Acetonitril gelöst und mit etherischer
Salzsäure angesäuert. Es wurde eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Wasserphase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und anschliessend tropfenweise mit 5M wässeriger
Natronlauge basisch gestellt. Es wurde erneut mit Dichlormethan extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die freie Base wurde in Acetonitril gelöst und mit etherischer
Salzsäure angesäuert. Es wurde eingedampft, aus Acetonitril/
Diethylether umkristallisiert, abgesaugt und das Produkt 16 h bei 80°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 310 mg (13 %) 1-[6-(2-Fluorophenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon hydrochlorid (1:1) als fast weisse Kristalle vom Smp. 155-160°C (Zers.). Beispiel 15
8-Acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][ 1.4]benzodiazepin-1-carbonsäure-ethylester
Eine Suspension von 2.95 g (10.0 mmol) 1-[2-Amino-5-(2-fluorophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-yl]-ethanon (hergestellt gemäss
Beispiel lb) in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Argon tropfenweise mit 1.8 ml (10.5 mmol) N-Ethyl-diisopropylamin und 1.5 ml (11.0 mmol) 2-Chloro-acetessigsäure-ethylester versetzt. Es wurde während 24 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Es wurde eingedampft und das
Rohprodukt (1.8 g) in Methanol gelöst und unter Zusatz von Aktivkohle 30 min zum Rückfluss erhitzt. Es wurde filtriert, eingedampft und das Rohprodukt an 260 g Alox ( neutral, Akt. Stufe III) mit Hexan/Essig- säure-ethylester 4:1, dann 1:1 chromatographiert, wobei 1.33 g nicht ganz reines Produkt als hellbraunes Oel erhalten wurden. Das
Rohprodukt wurde in 20 ml Hexan gelöst und im Kühlschrank stehen gelassen. Es wurde abgesaugt und bei 60°C 20 h im Vakuum
getrocknet. Man erhielt 850 mg (21 %) 8-Acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonsäure-ethylester als weisse Kristalle vom Smp. 135-138°C (Zers.). Beispiel 16
8-Acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazori.2-a] [1 ,4]benzodiazepin-1-carbonsäure
721 mg (1.78 mmol) 8-Acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonsäure-ethylester wurden in
10.5 ml Wasser/Ethanol 3:4 in Gegenwart von 0.44 ml 5M Natronlauge während 30 min unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Es wurde eingeengt und mit 5M Salzsäure angesäuert. Die hellbraunen Kristalle wurden abgesaugt und bei 80°C 18 h im Vakuum getrocknet. Man erhielt 258 mg (38 %) 8-Acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-carbonsäure vom Smp. 208-212°C (Zers.).
Beispiel 17
(RS)-1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a] [1 ,4]benzo- diazepin-8-yl]-ethanol hydrochlorid (1:1.5 H Cl)
186 mg (0.56 mmol (1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon (erhalten gemäss Beispiel 1) wurden unter Argon in 5 ml Ethanol gelöst und auf -5°C bis 0°C abgekühlt. Die Lösung wurde portionenweise mit 211 mg ( 5.6 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im gleichen Temperaturbereich durch langsame Zugabe von Wasser hydrolysiert. Die Wasserphase wurde mit
Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde an 10 g Kieselgel mit Dichlormethan /Aceton 9:1, dann 2:1 und darauf mit Dichlormethan/ Methanol 19:1 chromatographiert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei 166 mg (89 %) (RS)-1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanol erhalten wurden. Die freie Base wurde in Acetonitril gelöst und mit etherischer Salzsäure angesäuert, eingedampft und das
Rohprodukt aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 132 mg (61 %) (RS)-1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanol (1:1.5 H Cl) vom Smp. 163-170°C (Zers.). Beispiel 18
1 -(2-Methvl-6-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl )- ethanon hydrochlorid (1:1 HCl ) a) Zu 120 mg (2.75 mmol) 55-proz. Natriumhydrid-Dispersion in Oel (gewaschen mit n-Hexan) in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurden unter Argon bei ca. 5-6°C 806 mg (2.5 mmol) 7-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on (hergestellt gemäss Ger. Offenl. 2'163'522 (1972)) in 7.5 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft, wobei sich ein Kristallbrei bildete. Es wurde mit 10 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und während 30 min bei ca. 5°C
weitergerührt. Es wurde auf -20°C abgekühlt und darauf 0.61 ml (2.75 mmol) Phosphorsäurediphenylesterchlorid zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt und man liess auf 0°C aufwärmen, wobei sich eine trübe gelbe Lösung bildete. Nach 30 min wurden 2.4 g (25 mmol) Ammoniumcarbonat zugefügt und man liess auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 18 h war die Reaktion beendet. Es wurde
eingedampft und der Rückstand in 20 ml Wasser aufgenommen. Die Wasserphase wurde abdekantiert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
eingedampft, wobei 1.8 g eines hellbraunen Oels erhalten wurden.
Dieses wurde an 40 g Kieselgel mit Dichlormethan/ Ace ton 4:1, dann 2:1 und schliesslich mit Dichlormethan/Methanol 19:1 chromatographiert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei 440 mg (55 %) 7-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylamin als gelber Schaum erhalten wurden. Dieses
Material ist genügend rein, um in der nächsten Stufe eingesetzt zu werden. Nach Kristallisation aus Essigsäure-ethylester/Diethylether schmilzt das Produkt bei 188-191°C. b) 440 mg (1.37 mmol) des unter a) erhaltenen Materials wurden in 15 ml Dioxan aufgenommen und nach Zugabe von 182 mg (1.44 mmol)
1,3-Dichloraceton und 120 mg (1.44 mmol) Natriumhydrogencarbonat 16 h auf 100°C erhitzt. Es wurde eingedampft und der Rückstand an 25 g Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton 9:1, dann 4:1 chromatographiert, wobei 250 mg (46 %) nicht ganz reines 2-Chlormethyl-8-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin erhalten wurden. c) Zu einer Lösung von 100 mg (0.25 mmol) 2-Chlormethyl-8-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin in 5 ml Methanol wurden 160 mg (2.54 mmol) Ainmoniumformiat und 100 mg 10% Pd/C zugesetzt und 20 min zum Rückfluss erhitzt. Man liess abkühlen und entfernte den Katalysator durch Filtration. Es wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Dichlormethan/Aceton 9:1, 4:1, 2:1 und schliesslich mit Dichlormethan/ Methanol 19:1 chromatographiert. Man erhielt 40 mg (44 %) 2-Methyl-8-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin als Oel. d) 185 mg (0.51 mmol) 2-Methyl-8-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin wurden in 10 ml
Tetrahydrofuran gelöst und 1.54 ml 1M Salzsäure zugesetzt. Es wurde 41 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Vervollständigung der Reaktion noch 3 h zum Rückfluss erhitzt. Man liess abkühlen und goss auf 20 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Es wurde dreimal mit Essigsäure-ethylester extrahiert, die vereinigten
organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohmaterial wurde an 50 g Alox (neutral) mit Hexan/Essigsäure-ethylester 4:1, dann 1:1 chromatographiert. Das so erhaltene Oel wurde durch etherische Salzsäure in das Hydrochlorid überfuhrt. Man erhielt 161 mg (90 %) 1-(2-Methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl)-ethanon hydrochlorid (1:1 HCl) als fast weisse Kristalle vom Smp. 249-252°C Beispiel 19
[6-(2-Fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzo-diazepin-8-yl]-methanon hydrochlorid (1:1) a) Zu einer Lösung von 3.4 g (12.2 mmol) 5-(2-Fluoro-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-7-carbonitril (G.Saucy, F.A.Smith and L.H.Sternbach, US Pat. 3'329'701 (1967)) in 250 ml Pyridin wurden
5.2 g (12.6 mmol) Lawesson-Reagens zugegeben. Das Gemisch wurde 16 h auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 l gesättigte wässerige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und zweimal mit Essigsäure-ethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Methanol kristallisiert. Man erhielt 3.3 g (92 %) 5-(2-Fluoro-phenyl)-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-7- carbonitril vom Smp. 194-196°C. Diese wurden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 3.7 ml (33.2 mmol) 2,2-Dimethoxyethylamin versetzt, und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im
Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 3.85 g (94 %) 2-(2,2-Dimethoxyethylamino)-5-(2-fluoro- phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-carbonitril vom Smp. 194-196°C. b) Eine Lösung von 3.3 g (9.0 mmol) 2-(2,2-Dimethoxyethylamino)- 5-(2-fluoro-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-7-carbonitril in 100 ml
Essigsäure wurde 60 h bei 110°C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und zweimal mit
Essigsäure-ethylester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und an 300 g Kieselgel chromatographiert. Mit Dichlormethan, welches 1.5 bis 2 % Ethanol enthielt, wurden Verunreinigungen eluiert. Das gewünschte Produkt wurde mit Dichlormethan, welches 4 % Ethanol enthielt, eluiert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde die Substanz in Essigsäure-ethylester kristallisiert. Man erhielt 1.85 g (68 %) [6-(2-Fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin]-8-carbonitril vom Smp. 206-208°C. c) 1.4 g (4.65 mmol) [6-(2-Fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzo-diazepin]-8-carbonitril wurden in 300 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol gelöst und unter Einleitung von Chlorwasserstoff 2.5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser
aufgenommen, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Das
Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die
Dichlormethan-Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und an 100 g Kieselgel chromatographiert. Mit Dichlormethan, welches 2% Methanol enthielt, wurden 1.4 g (90 %) [6-(2-Fluoro-phenyl)-2-phenyl- 4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin]-8-carbonsäure-methylester eluiert. Dieser wurde, nach Abdampfen der Lösungsmittel, als fester Schaum erhalten, und in dieser Form für die nachstehend
beschriebene Stufe verwendet. d) Unter Argon wurde zu einer auf -40°C gekühlten Lösung von 190 mg (4.85 mmol) Lithium-aluminium-hydrid in 20 ml Tetrahydrofuran eine Lösung von 335 mg (1.0 mmol) [6-(2-Fluoro-phenyl)-2-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin]-8-carbonsäure-methylester in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Es wurde 1 h bei -30 bis -35°C weitergerührt, dann auf -40°C gekühlt und 1.5 ml Wasser zugetropft. Dann wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und die
Suspension filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die
Dichlormethan-Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und an 30 g Kieselgel chromatographiert. Mit
Dichlormethan, welches 5 bis 6 % Ethanol enthielt, wurde das gewünschte Produkte eluiert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhielt man 216 mg (70 %) [6-(2-Fluoro-phenyl)-2-phenyl-4H-imidazo-[1,2-a][1,4]benzodiazepin]-8-methanol als Schaum. e) Zu 0.27 ml (3.84 mmol) Dimethylsulfoxid und 5 ml Dichlormethan wurden bei -55°C bis -50°C unter Argon tropfenweise innerhalb von 10 min eine Lösung von 0.4 ml (2.9 mmol) Trifluoressigsäure-anhydrid in 1 ml Dichlormethan zugesetzt, wobei sich ein weisser Niederschlag bildete. Es wurden nun portionenweise 0.59 g (1.92 mmol) [6-(2-Fluorophenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin]-8-methanol zugefügt und noch 30 min gerührt, wobei sich eine gelbe Lösung bildete. Zu dieser Lösung wurden nun 0.80 ml (5.76 mmol) Triethylamin zugetropft. Man liess auf Raumtemperatur aufwärmen, wusch die organische Phase einmal mit 15 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete mit Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Das Rohmaterial wurde über 35 g Kieselgel mit
Dichlormethan/Methanol 98:2 chromatographiert. Nach Eindampfen erhielt man 0.26 g (44 %) hellbeiges Produkt, welches in 5 ml
Diethylether verrührt wurde. Es wurde erneut filtriert. Die Kristalle wurden in 3 ml Essigsäure-ethylester aufgenommen und mit etherischer Salzsäure angesäuert. Die ausfallenden Kristalle wurden abgesaugt und in 5 ml Essigsäure-ethylester 30 min gekocht. Man erhielt 215 mg (33 %) [6-(2-Fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-methanon hydrochlorid (1:1) als hellbeige Kristalle vom Smp. 232-237°C (Zers.).
Beispiel 20
1-(1-Methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-8-yl)-ethanon hydrochlorid ( 1: 1.65 H Cl) a) Zu 154mg (3.5 mmol) 55-proz. Natriumhydrid-Dispersion in Oel (gewaschen mit n-Hexan) in 7 ml N,N-Dimethylformamid wurden unter Argon bei ca. 5-7°C 1.03 g (3.2 mmol) 7-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on (hergestellt gemäss Ger. Offenl. 2'163'522 (1972)) in 9 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft, wobei sich ein Kristallbrei bildete. Es wurde mit 14 ml absolutem Tetrahydrofuran verdünnt und während 30 min bei ca. 5°C
weitergerührt. Es wurde auf -2°C abgekühlt und darauf 0.78 ml (3.5 mmol) Phosphorsäurediphenylesterchlorid zugetropft. Das Kühlbad wurde entfernt und man liess auf 0°C aufwärmen, wobei sich eine trübe gelbe Lösung bildete. Nach 30 min wurden 0.41 ml (6.4 mmol) Propargylamin zugetropft und 30 min gerührt. Man liess auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte 17 h. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 25 ml Wasser aufgenommen. Das Wasser wurde abdekantiert , der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 60 g Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton 9:1, darauf an Alox (neutral) mit Dichlormethan/Diethylether 9:1
chromatographiert. Man erhielt 0.63 g (55 %) 7-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-prop-2-ynyl-amin als gelblichen Schaum. b) Eine Lösung von 0.83 g (2.31 mmol) 7-(2-Methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)- 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-prop-2-ynyl-amin in 20 ml n-Butanol wurde 1 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im
Vakuum entfernt und das Rohprodukt an 60 g Kieselgel mit
Dichlormethan/Methanol 98:2, dann 97:3 chromatographiert, wobei 685 mg ( 82 %) 1-Methyl-8-(2-methyl-[1,3]dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H- imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin als DC.-reiner Schaum erhalten wurden. c) Eine Lösimg von 540 mg (1.5 mmol) 1-Methyl-8-(2-methyl- [1,3]dioxolan-2-yl)-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin in 25 ml Tetrahydrofuran wurde mit 4.5 ml 1M Salzsäure versetzt und unter
Argon 3 h zum Rückfluss erhitzt. Man liess abkühlen und goss auf 50 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Es wurde viermal mit Essigsäure-ethylester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 0.43 gelbes Oel erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde an 50 g Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 98:2 chromatographiert. Es wurde eingedampft. Man erhielt 1-(1-Methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl)-ethanon. Dieses Material wurde in 4 ml Acetonitril gelöst und mit etherischer
Salzsäure in das Hydrochlorid überführt. Es wurde eingedampft und das Salz in Essigsäure-ethylester 30 min zum Rückfluss erhitzt. Man kühlte im Eisbad, saugte ab und trocknete im Vakuum bei 70°C während 22 h. Man erhielt 0.4 g (76 %) 1-(1-Methyl-6-phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl)-ethanon hydrochlorid (1:1.65 HCl) vom Smp. 247-250°C (Zers.). Beispiel 21
1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1 ,4]benzodiazepin-8-yl)-ethanon
Eine Lösung von 3.2 g (8.7 mmol) 1-[2-Chloromethyl-6-(2-fluoro¬phenyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon (hergestellt gemäss Beispiel 4) in 180 ml Essigsäure wurde mit 200 mg 5% Pd/C versetzt und 8 h bei Normaldruck hydriert. Es wurde filtriert und eingedampft, der Rückstand in Essigsäure-ethylester gelöst und zweimal mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die wässerigen Phasen wurden nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 300 g Kieselgel chromatographiert. Mit Dichlormethan, welches 1.5 %, dann 2.5 % Ethanol enthielt, wurden 310 mg Edukt zurückgewonnen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan, welches 3 %, dann 3.5 % Ethanol enthielt, in reiner Form erhalten. Nach Umkristallisation aus Essigsäure-ethylester/Diethylether und Trocknung im Vakuum wurden 2.1 g (72 %) 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl)-ethanon vom Smp. 182.5-183.5°C erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. Imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepine der allgemeinen Formel
Figure imgf000042_0001
worin
R1 Wasserstoff, nieder-AIkyl, Hydroxy-nieder-Alkyl, nieder- Alkanoyloxy-nieder-Alkyl, 2-Pyridyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkoxy oder nieder-Dialkylamino;
R2 Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch 2-Halogen;
R3 -C(O)R5 oder -C(OH)HR5;
R4 Wasserstoff, nieder-AIkyl, Hydroxy-nieder-Alkyl, Carboxy,
nieder-Alkoxycarbonyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkoxy,
R5 Wasserstoff oder nieder-AIkyl bedeuten,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, Methyl,
Hydroxymethyl oder -CH2OCOCH3, R2 2-F-Phenyl, R5 Methyl und R4 Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeuten.
3. 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon. 4. 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,
4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon.
5. 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon.
6. 1-[2-Ethyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon.
7. 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-1,2-dimethyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanon.
8. 1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-hydroxymethyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-8-yl]-ethanon;
Essigsäure-[8-acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-2-yl]-methylester;
8-Acetyl-6-(2-fluoro-phenyl)-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-methanol und
(RS)-1-[6-(2-Fluoro-phenyl)-2-methyl-4H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-8-yl]-ethanol.
9. Arzneimittel, insbesondere anxiolytisches und/oder antikonvulsives und/oder muskelrelaxierendes und/oder sedativ-hypnotisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8 und einen therapeutisch inerten Träger.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der
Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000043_0001
worin R2 und R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und Ra Wasserstoff bedeutet,
mit einem α-Haloketon der allgemeinen Formel
Figure imgf000043_0002
worin
R11 nieder-AIkyl, nieder-Alkanoyloxy-nieder-Alkyl, 2-Pyridyl oder
Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkoxy oder Dinieder-Alkylamino und R41 nieder-AIkyl, Carboxy, nieder-Alkoxycarbonyl oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch nieder-Alkoxy oder Di-nieder- Alkylamino bedeuten,
N-alkyliert, und zu den entsprechenden Verbindungen der
allgemeinen Formel I cyclisiert, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R2 und R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und Ra ein Propargylaminderivat bedeutet, zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000044_0001
worin R2 und R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit einem Propargylaminderivat in Anwesenheit eines Alkaliacetates und katalytischen Mengen Säure zu den entsprechenden
Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000044_0002
worin R2 und R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R6 nieder-AIkyl bedeutet,
in saurem Medium zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
R1 und R4 Wasserstoff bedeuten und R2 und R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, cyclisiert, oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000045_0001
worin R2, R4 und R5 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, n 1-4 und X Halogen bedeutet,
mit einem basischen Reagens zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Hydroxy-nieder Alkyl bedeutet, umsetzt, f) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 Hydroxynieder Alkyl bedeutet und R2-R4 die in Anspruch 1 genannte
Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 nieder-Alkanoyloxy-nieder Alkyl bedeutet, umsetzt, oder g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000045_0002
worin R2, R5 und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
im sauren Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff und R4 Hydroxy-nieder Alkyl bedeutet, cyclisiert, oder h) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R4 nieder-Alkyloxycarbonyl bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen
Formel I überfuhrt, worin R4 eine Carboxy-Gruppe bedeutet, oder i) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000046_0001
worin R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R7 eine geschützte -COR5-Gruppe bedeutet,
die Schutzgruppe abspaltet, oder j) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und R4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R3 -C(OH)HR5 bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R3 -C(O)R5 bedeutet, überführt, und k) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-8, sofern durch das Verfahren nach Anspruch 10 oder ein dazu äquivalentes
Verfahren hergestellt.
12. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-8 zur
Anwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere als anxiolytische und/oder antikonvulsive und/oder muskelrelaxierende und/oder sedativ-hypnotische Wirkstoffe.
13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-8 für anxiolytische und/oder antikonvulsive und/oder muskelrelaxierende und/oder sedativ-hypnotische Zwecke oder zur Herstellung entsprechender Arzneimittel.
14. Die Erfindung, wie sie hiervor beschrieben ist.
15. Methode zur Behandlung von Patienten mit therapeutischen Wirkstoffen, insbesondere mit anxiolytischen und/oder antikonvulsiven und/oder muskelrelaxierenden und/oder sedativhypnotischen Wirkstoffen, die die Behandlung mit einer effektiven Dosis einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-8 zusammen mit einem therapeutisch inerten Träger umfasst.
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