DE3020267C2 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazobenzodiazepin-
Derivate der allgemeinen Formel
worin R¹ Wasserstoff oder Methyl, R² Dimethylamino, Morpholino
oder Pyrrolidinyl und n 0 oder 1 bedeuten,
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
Die Imidazobenzodiazepin-Derivate der Formel I zeigen
nützliche sedative, anxiolytische, muskelrelaxierende und
antikonvulsive Eigenschaften. Die Endprodukte sind insbesondere
wertvoll als intravenöse Präparate für die vorbereitende
Anästhesie. Keine der Verbindungen der obigen
Formel I ist bisher spezifisch vorbeschrieben.
Der Ausdruck "C₁-C₄-Alkyl" bedeutet geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppen mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und dergleichen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" umfaßt
Salze mit anorganischen und organischen pharmazeutisch annehmbaren
Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure,
Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Solche Salze können von jedem Fachmann nach an sich bekannten
Methoden leicht hergestellt werden.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind
solche, worin n 0 ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können
erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R² obige Bedeutung besitzt und R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel worin R¹ obige Bedeutung besitzt, behandelt, oder
- b) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, worin n 1 bedeutet und R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, desoxydiert, oder
- c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem
Aldehyd der Formel III sowie die Herstellung des Ausgangsmaterials
der Formel II wird durch das nachfolgende Reaktionsschema
verdeutlicht, in welchem die Symbole R¹,
R² und R⁴ obige Bedeutung besitzen und R⁴′
C₁-C₄ Alkyl bedeutet.
Die Nitromethylenverbindung der Formel IV ist ein
bekannter Stoff. Methoden für ihre Herstellung sind z. B. in
der belgischen Patentschrift 8 23 248 beschrieben.
Dieses Ausgangsmaterial wird anschließend mit einem
Nitrosierungsmittel umgesetzt, wie z. B. Nitrosylchlorid
oder salpetrige Säure, welche in situ aus Natrium- oder
Kaliumnitrit und einem essigsäurehaltigen Lösungsmittel
hergestellt wird. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Essigsäure,
aber auch Mischungen von Essigsäure mit einem C₁- bis C₄-
Alkohol oder Wasser können verwendet werden. Die Reaktionstemperatur
kann in einem Bereich von 0°C bis 50°C variieren,
wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
Die Verbindung der Formel V kann anschließend mit
einem Diazoalkan, wie z. B. Diazomethan oder Diazoäthan,
alkyliert werden. Als Lösungsmittel können inerte Kohlenwasserstoffe
oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B.
Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, oder
Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, verwendet werden. Die
Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa -50°C
bis +50°C durchgeführt werden, wobei Raumtemperatur bevorzugt
wird.
Die Nitrogruppe von Verbindungen der Formel V oder
VI kann anschließend durch ein Amin-nucleophil substituiert
werden. Geeignete Nucleophile sind
sekundäre Amine oder Alkalimetallsalze von
sekundären Aminen. Solche Nucleophile umfassen Dimethylamin,
Morpholin und Pyrrolidin.
Eine Vielzahl von Lösungsmitteln kann für diese Umsetzung
eingesetzt werden, beispielsweise inerte Kohlenwasserstoffe
oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B.
Benzol, Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, oder
Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran. Für die Reaktion verwendet
man üblicherweise einen Überschuß des entsprechenden
Amins. Die Reaktionstemperatur kann von etwa 0°C bis
100°C variieren, wobei Raumtemperatur bevorzugt wird.
Eine Verbindung der Formel VII kann anschließend mit
Natriumborhydrid reduziert werden. Eine Vielzahl von
Lösungsmitteln kann für diese Umsetzung verwendet werden,
beispielsweise ein C₁-C₄-Alkohol, oder eine Mischung davon
mit einem inerten Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten
Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol, Toluol, Chloroform
oder Methylenchlorid, Äther, wie Tetrahydrofuran, oder
Dimethylformamid. Vorzugsweise verwendet man eine Mischung
aus Äthanol und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur
variiert von etwa 0°C bis 50°C, vorzugsweise arbeitet man
bei Raumtemperatur.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II kann zum gewünschten
Imidazobenzodiazepin der allgemeinen Formel I cyclisiert
werden, und zwar durch Kondensation mit Formaldehyd
oder Acetaldehyd, in Anwesenheit
eines sauren Katalysators, wie beispielsweise
p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure. Geeignete
Lösungsmittel umfassen C₁- bis C₄-Alkohole, inerte
Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie
bereits früher erwähnt, hochsiedende Äther, Essigsäure und
Propionsäure. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich
von etwa Raumtemperatur bis 120°C durchgeführt werden,
wobei man vorzugsweise beim Siedepunkt des gewählten
Lösungsmittels arbeitet.
Die Verbindungen der Formeln II, V, VI und VII sind
neue Zwischenprodukte im vorliegenden Verfahren und zeigen
ebenfalls sedative und anxiolytische Wirkungen.
Die Desoxydation einer Verbindung der Formel I, worin
n die Zahl 1 bedeutet, kann mittels Methoden bewerkstelligt
werden, die jedem Fachmann geläufig sind, z. B. mit einem
Reduktionsmittel, wie beispielsweise Raney-Nickel/Wasserstoff
oder dreiwertigen Phosphorverbindungen, wie Triäthylphosphin,
Phosphortrichlorid, oder Hexachlordisilan.
Geeignete Lösungsmittel sind inerte Lösungsmittel, wie
beispielsweise Alkohole und Äther, z. B. Dioxan, und
Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Normaldruck oder
unter Druck durchgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man
bei Normaldruck und etwa Raumtemperatur.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze zeigen wertvolle sedative,
anxiolytische, muskelrelaxierende und antikonvulsive Wirkungen;
insbesondere sind sie wegen der guten Wasserlöslichkeit
der entsprechenden Säureadditionssalze in intravenösen
Präparaten äußerst wertvoll.
Die pharmakologische Aktivität einiger repräsentativer
Verbindungen der vorliegenden Erfindung
(Verbindungen A-F) sowie einer strukturell nahverwandten,
in der DE-OS 25 40 522 spezifisch
vorbeschriebenen Verbindung (Verbindung G) wurde in Standard
Screening Tests bestimmt. Die folgenden Verbindungen wurden
dabei verwendet:
| 8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benz-odiazepin--dihydrochlorid | |
| (Verbindung A); | |
| 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,-4]benzodiazepin | (Verbindung B); |
| 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-pyrrolidinyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzo-diazepin | (Verbindung C); |
| 8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benz-odiazepin--5-oxid | (Verbindung D); |
| 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodi-azepin--5-oxid | (Verbindung E); |
| 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,-4]benzodiazepin-5-oxid | (Verbindung F); |
| 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-3-dimethylaminomethyl-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin | (Verbindung G) |
Die Resultate, die im Antipentetrazol-Test und Toxizität-
Test mit den oben angegebenen Verbindungen erhalten
wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Gemäß vorliegender Erfindung können die neuen Verbindungen
der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren
Salze in pharmazeutischen Darreichungsformen verabreicht
werden, welche etwa 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40
mg Wirkstoff enthalten, wobei die Dosierung natürlich von
der Species und von individuellen Besonderheiten abhängig
ist. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und
ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können
in konventionellen galenischen Formen innerlich verabreicht
werden, z. B. parenteral oder enteral. Beispielsweise können
sie mit konventionellen flüssigen oder festen Trägermaterialien,
wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat,
Talk, pflanzliche Öle und dergleichen, vermischt und zu
Tabletten, Elixieren, Kapseln, Lösungen, Emulsionen und
dergleichen, gemäß der allgemein üblichen pharmazeutischen
Praxis verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende
Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
Alle Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben.
Zu einer Lösung von 20 g (0,06 Mol) 7-Chlor-1,3-
dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin
in 100 ml Eisessig gibt man portionenweise über einen
Zeitraum von 5 Minuten 5 g (0,072 Mol) Natriumnitrit. Anschließend
rührt man die Reaktionsmischung 15 Minuten bei
Raumtemperatur, und vervollständigt die begonnene Kristallisation
durch langsame Zugabe von insgesamt 50 ml Wasser.
Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
auf dem Filter getrocknet und anschließend mit Methanol/
Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt
und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Auszüge werden
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation
des Rückstandes aus Methylenchlorid/Hexan ergibt
eine weitere Portion 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-hydroxy-
α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin. Aus Äther erhält
man reines Produkt als schwach gelbe Kristalle vom
Schmelzpunkt 220-230° (Zersetzung).
7 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-
2-nitromethylen-2H-1,4-benzodiazepin-4-oxid werden durch
Erwärmen in 250 ml Eisessig gelöst. Nach Abkühlen der
Lösung auf 70° mit Hahnenwasser beginnt man mit der Zugabe
von 1,9 g (0,0275 Mol) Natriumnitrit. Die Zugabe erfolgt
unter Kühlen über einen Zeitraum von 10 Minuten. Anschließend
rührt man die Mischung 1½ Stunden bei Raumtemperatur,
verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation
des Rückstandes aus Essigester ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
N-hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-
4-oxid als gelbe Kristalle.
Durch Umsetzung von 7,2 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-
fluorphenyl)-N-hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-
methanimin mit Dimethylamin in Tetrahydrofuran und Umkristallisieren
des Rohproduktes aus Methanol/Essigester
erhält man reines 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-
2-N′-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid vom
Schmelzpunkt 160-164°.
Eine Suspension von 7,5 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(2-
fluorphenyl)-N-hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-
methanimin-4-oxid in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt man
mit 50 ml einer Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran
(20%, V/V). Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur über
Nacht wird die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und gesättigter
wäßriger Bicarbonatlösung verteilt. Die organische
Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation
des Rückstandes aus Essigester liefert kristallines
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-N'-
hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid-4-oxid. Durch Umkristallisieren
aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines
Material vom Schmelzpunkt 190-192° (Zersetzung).
Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-
hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin mit
Pyrrolidin in Tetrahydrofuran über Nacht bei Raumtemperatur
erhält man gelbliche Kristalle. Nach Umkristallisieren
aus Tetrahydrofuran/Äthanol resultiert 7-Chlor-5-(2-
fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-
3H-1,4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 175-178°.
Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-
hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanon-4-oxid
mit Pyrrolidin in Tetrahydrofuran erhält man, nach Kristallisieren
aus Essigester/Äther und Umkristallisieren aus
Methanol/Essigester 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino)-
pyrrolidin-1-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin-4-
oxid vom Schmelzpunkt 168-172°.
Man versetzt eine Suspension von 5 g 7-Chlor-5-(2-
fluorphenyl)-N-hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-
methanimin in 75 ml Tetrahydrofuran mit 5 ml Morpholin und
läßt 6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Filtrieren
und Eindampfen der Reaktionsmischung wird der Rückstand
zwischen Methylenchlorid und Natriumbicarbonatlösung verteilt.
Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand kristallisiert aus Äther und ergibt 7-Chlor-
5-(2-fluorphenyl)-2-([hydroxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-
3H-1,4-benzodiazepin als gelbe Kristalle. Durch Umkristallisieren
aus Methanol/Essigester erhält man analysenreines
Material vom Schmelzpunkt 191-193° (Zersetzung).
Durch Umsetzung von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-N-
hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid
mit einer Lösung von Morpholin in Tetrahydrofuran erhält
man in analoger Weise 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino)-
morpholin-4-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid.
Nach Kristallisieren aus Essigester und Umkristallisieren
aus Methanol/Tetrahydrofuran/Essigester resultiert reines
Material als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 211-213°
(Zersetzung).
Durch Behandeln von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-
benzodiazepin-2-N'-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid mit
Natriumborhydrid in Äthanol/Tetrahydrofuran während
4 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach ähnlichem
Aufarbeiten und Kristallisieren aus Äther, 7-Chlor-5-(2-
fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-N′-hydroxy-
N,N-dimethylcarboximidamid. Nach Umkristallisieren aus
Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom
Schmelzpunkt 178-180°.
Durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-
benzodiazepin-2-N′-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid-
4-oxid mit Natriumborhydrid in Äthanol während 3 Stunden
bei Raumtemperatur erhält man, nach Umkristallisieren aus
Essigester/Äther, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-
1H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-2-N′-hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid
vom Schmelzpunkt 145-150° (Zersetzung), (solvatisiert
mit 1,6 Mol Äther).
Durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-
[(hydroxyimino)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin
mit Natriumborhydrid in Äthanol/Tetrahydrofuran erhält
man, nach Kristallisieren aus Äthanol/Äther und Umkristallisieren
aus Tetrahydrofuran/Äthanol, 7-Chlor-5-
(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-N-hydroxy-a-(1-pyrrolidinyl)-
1H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin als weißliche Kristalle
vom Schmelzpunkt 200-202° (Zersetzung).
Durch Reduktion von 2 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
2-[(hydroxyimino)-pyrrolidin-1-yl-methyl]-3H-1,4-
benzodiazepin-4-oxid mit 0,8 g Natriumborhydrid in 50 ml
Äthanol und 25 ml Tetrahydrofuran während 4 Stunden bei
Raumtemperatur erhält man, nach üblichem Aufarbeiten und
Kristallisieren aus Essigester, 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
2,3-dihydro-N-hydroxy-α-(1-pyrrolidinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-
2-methanimin-4-oxid. Durch Umkristallisieren aus
Methanol/Essigester erhält man analysenreines Material vom
Schmelzpunkt 182-183° (Zersetzung).
Durch Reduktion von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-
[(hydroxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin
mit Natriumborhydrid in Äthanol/Tetrahydrofuran während
4 Stunden bei Raumtemperatur erhält man, nach Kristallisieren
aus Äther und Umkristallisieren aus Methanol/Essigester/
Hexan, reines 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-
N-hydroxy-α-(4-morpholinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin
als weißliche Nadeln vom Schmelzpunkt 133-137°.
In analoger Weise erhält man durch Reduktion von
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-[(hydroxyimino)-morpholin-4-
yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid, nach Kristallisieren
aus Essigester und Umkristallisieren aus Methanol/Essigester,
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-N-hydroxy-α-
(4-morpholinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid
als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 192-193° (Zersetzung).
Eine Mischung aus 1,8 g (5 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2-N′-hydroxy-N,N-
dimethylcarboximidamid, 0,5 g (16,6 mMol) Paraformaldehyd,
0,1 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat und 100 ml Äthanol wird
während 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach
Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird
der Rückstand zwischen Methylenchlorid und wäßriger
Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird
getrocknet und eingedampft. Nach Kristallisation aus Äther/
2-Propanol wird das erhaltene Material an 30 g Silicagel
unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V)
chromatographiert. Nach Umkristallisieren aus Essigester/
Hexan erhält man reines 8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-
fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin als hellgelbe
Kristalle vom Schmelzpunkt 161-162°.
Das entsprechende Dihydrochlorid erhält man durch Erwärmen
einer Lösung dieser Verbindung in Äthanol mit
überschüssigem Chlorwasserstoff in Äthanol und Ausfällen
des Salzes durch Zugabe von Äther. Nach Umkristallisieren
aus Äthanol/Äther erhält man analysenreines Material vom
Schmelzpunkt 178-182° (Zersetzung).
Eine Mischung aus 3,8 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-2-N′-
hydroxy-N,N-dimethylcarboximidamid, 1 g (0,033 Mol) Paraformaldehyd,
0,3 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat und 150 ml
Äthanol wird während 20 Stunden unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wird der Rückstand zwischen Methylenchlorid und
Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird
getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes
aus Äther/2-Propanol erhält man 8-Chlor-3-dimethylamino-
6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-
5-oxid als gelbe Kristalle. Analysenreines Material
erhält man durch Chromatographie an Silicagel unter Eluieren
mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V). Das so erhaltene
Material wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert
und ergibt gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 203-206°.
Eine Mischung aus 0,8 g (2 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
2,3-dihydro-N-hydroxy-α-(1-pyrrolidinyl)-1H-1,4-
benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid, 0,2 g Paraformaldehyd,
60 mg p-Toluolsulfonsäure und 25 ml Äthanol wird während
8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird wie oben beschrieben aufgearbeitet und der
Rückstand aus Äther, das wenig 2-Propanol enthält, kristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/2-Propanol
erhält man analysenreines 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-
3-pyrrolidinyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid
als leicht gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 190-192°.
Eine Mischung aus 1 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-
pyrrolidinyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid,
5 g Raney-Nickel, 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Äthanol
wird während 15 Stunden unter Normaldruck hydriert. Nach
Abfiltrieren des Katalysators über Celit dampft man ein
und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel unter
Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid (5%, V/V). Das
so erhaltene Material ergibt nach Kristallisieren aus
Äther/Hexan 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-pyrrolidinyl-4H-
imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin als gelbliche Kristalle
vom Schmelzpunkt 114-118°.
Eine Mischung aus 3 g (7,1 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
2,3-dihydro-N-hydroxy-α-(4-morpholinyl)-1H-1,4-
benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid, 0,6 g (20 mMol) Paraformaldehyd,
100 ml Äthanol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure-
hydrat wird während 16 Stunden unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Das nach üblichem Aufarbeiten erhaltene
Rohprodukt wird an 60 g Silicagel unter Eluieren mit Äthanol
in Methylenchlorid (5%, V/V) chromatographiert. Die
Fraktionen, die reines Material enthalten, werden vereinigt
und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert
und aus Essigester/Hexan umkristallisiert und ergibt
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a]
[1,4]benzodiazepin-5-oxid als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt
200-203°.
Eine Mischung aus 4,2 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
2,3-dihydro-N-hydroxy-α-(4-morpholinyl)-1H-1,4-
benzodiazepin-2-methanimin-4-oxid, 50 ml Eisessig und 4 ml
Acetaldehyd wird während 5 Minuten unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf
Eis gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit
Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Auszüge werden getrocknet
und eingedampft. Durch Kristallisieren aus Äther/
2-Propanol erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-
3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid
als gelbe Kristalle. Nach Chromatographie einer Probe an
Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in Methylenchlorid
(5%, V/V) und Kristallisieren des so erhaltenen Materials
aus Essigester erhält man analysenreines Produkt vom
Schmelzpunkt 217-220° (Zersetzung).
A) Eine Mischung aus 1 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-
methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-
5-oxid, 25 ml Tetrahydrofuran, 25 ml Äthanol und ca. 5 g
Raney-Nickel wird in einer Wasserstoffatmosphäre während
15 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und
das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel
filtriert unter Nachspülen mit Äthanol in Methylenchlorid
(5%, V/V). Nach Eindampfen der Eluate und Kristallisieren
des so erhaltenen Materials aus Äther/Hexan erhält man
8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino-4H-imidazo-
[1,5-a][1,4]benzodiazepin als leicht gelbe Kristalle vom
Schmelzpunkt 173-175°. Nach Umkristallisieren einer Probe
aus Essigester/Hexan erhält man analysenreines Material vom
Schmelzpunkt 175-177°.
B) Eine Mischung aus 0,4 g 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
2,3-dihydro-N-hydroxy-α-(4-morpholinyl)-1H-1,4-benzodiazepin-
2-methanimin, 5 ml Eisessig und 0,4 m Acetaldehyd
wird während 5 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach üblichem Aufarbeiten und Chromatographieren des Rohproduktes
an 5 g Silicagel unter Eluieren mit Äthanol in
Methylenchlorid (5%, V/V) erhält man einen gelben kristallinen
Stoff, der in allen Belangen mit dem unter A) erhaltenen
Material identisch ist.
Eine Suspension von 3,8 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-
fluorphenyl)-N-hydroxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-
methanimin-4-oxid in 200 ml Methylenchlorid wird mit einer
Lösung von Diazomethan in Äther versetzt. Die Mischung
wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei
eine klare Lösung entsteht. Überschüssiges Diazomethan
wird durch Zugabe von Eisessig zerstört. Die Reaktionslösung
wird anschließend mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Kristallisation
des Rückstandes aus Äther ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
N-methoxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-
4-oxid als gelbe Kristalle. Nach Umkristallisieren
einer Probe aus Äther resultiert analysenreines Material
vom Schmelzpunkt 207-209°.
Eine Mischung aus 3,9 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
N-methoxy-α-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-methanimin-
4-oxid, 100 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Morpholin
wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach partiellem Einengen unter vermindertem Druck wird das
Gemisch zwischen Methylenchlorid und wäßriger Natriumbicarbonatlösung
verteilt. Die organische Phase wird getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus
Äther/Hexan und ergibt 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-
[(methoxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin-
4-oxid als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 170-173°.
Analysenreines Material erhält man durch Umkristallisieren
aus denselben Lösungsmitteln.
Eine Mischung aus 215 mg 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-
2-[(methoxyimino)-morpholin-4-yl-methyl]-3H-1,4-benzodiazepin-
4-oxid, 5 ml Äthanol, 5 ml Tetrahydrofuran und 0,2 g
Natriumborhydrid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Verteilen der Mischung zwischen Methylenchlorid
und wäßriger Natriumbicarbonatlösung wird die
organische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhält
rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-[(methoxyimino)-
morpholin-4-yl-methyl]-1H-1,4-benzodiazepin-4-oxid,
das man in 5 ml Eisessig löst. Man versetzt mit 0,2 ml
Acetaldehyd und erhitzt die Lösung während 2 Minuten unter
Rückfluß zum Sieden. Anschließend gießt man auf Eis,
stellt mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid/
Äther. Die organische Phase wird getrocknet und
eingedampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus
Essigester erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-methyl-
3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-5-oxid
vom Schmelzpunkt 217-220° (Zersetzung).
Eine Mischung aus 0,2 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1-
methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-
5-oxid, 0,2 ml Hexachlordisilan und 10 ml Methylenchlorid
läßt man während 2 Tagen stehen. Anschließend verdünnt
man mit Toluol und wäscht mit 1N Natronlauge. Die organische
Phase wird getrocknet und eingedampft. Kristallisation
des Rückstandes aus Äther/Hexan ergibt 8-Chlor-6-
(2-fluorphenyl)-1-methyl-3-morpholino-4H-imidazo[1,5-a]
[1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 172-174°.
Eine parenterale Formulierung, enthaltend die folgenden
Bestandteile:
| pro ml | ||
| Imidazobenzodiazepin-Derivat | 1,0 mg | |
| Benzylalkohol | 0,15 ml | |
| Weinsäurepuffer, enthaltend Natriumhydroxid @ | Wasser zu Injektionszwecken q. s. ad | 1 ml |
wird wie folgt hergestellt (für 10 Liter):
In einem sauberen Glasgefäß oder einem mit Glas ausgekleideten
Gefäß werden 8 l Wasser auf 90° erhitzt und
anschließend auf 50-60° abgekühlt. Unter Rühren löst man
1,5 l Benzylalkohol darin und läßt auf Raumtemperatur abkühlen.
Unter einer Stickstoffatmosphäre werden die 10 g
des Imidazobenzodiazepin-Derivates zugegeben und bis zur
vollständigen Lösung gerührt. Der pH der Lösung wird mit
einer Kombination aus Weinsäurepuffer und Natronlauge auf
3,0±1,0, vorzugsweise 3,0±0,5, eingestellt. Anschließend
wird mit Wasser auf ein Totalvolumen von 10 l aufgefüllt.
Diese Lösung wird filtriert und in Ampullen geeigneter
Größe abgefüllt, welche begast und zugeschmolzen
werden.
Eine Tablettenformulierung, enthaltend die folgenden
Bestandteile:
| pro Tablette | |
| Imidazobenzodiazepin-Derivat | 10,0 mg |
| Lactose | 113,5 mg |
| Maisstärke | 70,5 mg |
| Vorgelatinisierte Maisstärke | 8,0 mg |
| Calciumstearat | 3,0 mg |
| Totalgewicht | 205,0 mg |
wird wie folgt hergestellt:
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lactose,
der Maisstärke und der vorgelatinisierten Maisstärke in
einem geeigneten Mixer vermischt und maschinell verkleinert.
Anschließend wird die Mischung in einem Mixer mit
Wasser zu einer dicken Paste angefeuchtet. Die feuchte
Masse wird maschinell verkleinert und das Granulat auf mit
Papier ausgeschlagenen Blechen bei 45° getrocknet. Das
trockene Granulat wird im Mixer mit dem Calciumstearat
versetzt und gut vermischt. Das Granulat wird anschließend
zu einem Tablettengewicht von 205 mg verpreßt.
Eine Tablettenformulierung, enthaltend die folgenden
Bestandteile:
| pro Tablette | |
| Imidazobenzodiazepin-Derivat | 25,00 mg |
| Lactose | 64,50 mg |
| Maisstärke | 10,00 mg |
| Magnesiumstearat | 0,50 mg |
| Totalgewicht | 100,00 mg |
wird wie folgt hergestellt:
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird in einem geeigneten
Mixer mit der Lactose, der Maisstärke und dem
Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird maschinell
verkleinert, und das erhaltene Pulver wird in einer Tablettenpresse
verschrotet. Das Schrot wird auf eine geeignete
Größe vermahlen und zu 100 mg schweren Tabletten verpreßt.
Eine Kapselformulierung, enthaltend die folgenden
Bestandteile:
| pro Kapsel | |
| Imidazobenzodiazepin-Derivat | 25 mg |
| Lactose | 158 mg |
| Maisstärke | 37 mg |
| Talk | 5 mg |
| Totalgewicht | 225 mg |
wird wie folgt hergestellt:
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lactose
und der Maisstärke in einem geeigneten Mixer vermischt.
Nach maschinellem Verkleinern wird das so erhaltene Pulver
in einem Mixer mit dem Talk versetzt und gut vermischt. Die
Mischung wird anschließend maschinell in Hartgelatinekapseln
abgefüllt.
Eine Kapselformulierung, enthaltend die folgenden
Bestandteile:
| pro Kapsel | |
| Imidazobenzodiazepin-Derivat | 50 mg |
| Lactose | 125 mg |
| Maisstärke | 30 mg |
| Talk | 5 mg |
| Totalgewicht | 210 mg |
wird wie folgt hergestellt:
Das Imidazobenzodiazepin-Derivat wird mit der Lactose
und der Maisstärke in einem geeigneten Mixer vermischt.
Nach maschinellem Verkleinern wird das Pulver im Mixer mit
dem Talk versetzt und gut vermischt. Anschließend wird die
Mischung maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Claims (8)
1. Imidazobenzodiazepin-Derivate der allgemeinen
Formel
worin R¹ Wasserstoff oder Methyl, R² Dimethylamino, Morpholino
oder Pyrrolidinyl und n 0 oder 1 bedeuten,
und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
2. 8-Chlor-3-dimethylamino-6-(2-fluorphenyl)-4H-
imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.
3. 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-3-pyrrolidinyl-4H-
imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin.
4. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, R⁵ Nitro, Dimethylamino,
Marpholino oder Pyrrolidinyl und n 0 oder
1 bedeuten.
5. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R² Dimethylamino, Morpholino oder Pyrrolidinyl,
R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl und n 0 oder 1
bedeuten.
6. Verfahren für die Herstellung von Imidazobenzodiazepin-
Derivaten der Formel I in Anspruch 1 und ihren
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R² obige Bedeutung besitzt und R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel worin R¹ obige Bedeutung besitzt, behandelt, oder
- b) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I, worin n 1 bedeutet und R¹ und R² obige Bedeutung besitzen, desoxydiert, oder
- c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
7. Verwendung eines Imidazobenzodiazepin-Derivates
der Formel I in Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalzes davon bei der Bekämpfung
bzw. Verhütung von Krankheiten.
8. Verwendung eines Imidazobenzodiazepin-Derivates
der Formel I in Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalzes davon bei der Bekämpfung bzw.
Verhütung von Erregungs- und Angstzuständen, Muskelverspannungen
und Krämpfen.
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