DE2424811A1 - Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Case 5/632
Dr. Bu/Kp
Dr. Bu/Kp
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neue Pyridobenzodiazepxnone, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue Pyrxdobenzodiazepinone der allgemeinen
Formel I,
(D
■ deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen
Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen 'und diese enthaltende Arzneimittel.
:Die Pyrxdobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I und ihre Salze
besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie stellen
.wertvolle Therapeutika dar für die Behandlung des Asthma bronchial«
In der oben angeführten allgemeinen Formel I bedeuten
509851/1035
R. ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe,
R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R. und R können zusammen mit dem dazwischenliegenden
Stickstoffatom aber auch die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe bilden,
η die Zahl 2 oder 3 und
A ein Stickstoffatom, sofern B die Gruppe =CH- darstellt, oder B ein Stickstoffatom, sofern A die Gruppe =CH- ist.
Die Pyridobenzodxazepinone der allgemeinen Formel I lassen sich wie folgt herstellen:
1. Durch Umsetzung eines Alkalisalzes eines Pyridobenzodiazepinons
der allgemeinen Formel II,
0 CH
(H)
in der
A und B wie. oben definiert sind und M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
X - (CH2)n-NC^ 1 (III)
in der
R1, Rp und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X eine reaktionsfähige Esterkomponente einer 'anorganischen oder starken organischen Säure, beispielsweise ein Halogenatom
oder die Tosylgruppe, darstellt. Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Tempe-
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raturen zwischen 20 und 25O°C. Als indifferente Lösungsmittel
eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton.
Das Alkalimetallsalz der allgemeinen Formel II wird vorteilhafterweise
erst kurze Zeit vor der Umsetzung im Reaktionsgemisch erzeugt, beispielsweise durch die Einwirkung von Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid .auf ein entsprechendes Pyridobenzodiazepinon
der allgemeinen Formel II, in der M durch ein Wasser-"stoffatom
ersetzt ist.
2. Durch Umsetzung eines Pyrxdobenzodiazepinons der allgemeinen Formel IV,
(IV)
(CH )b- Ϊ
in der
A, B und η wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom, vorzugsweise
ein Chloratom oder die Tosylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel V,
H -
(V)
in der
R1 und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
509851/1035
Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten organischen Lösungsmittel
bei Temperaturen zwischen -20 und +200C. Als indifferente
Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton.
Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der R^ die Benzylgruppe bedeutet, lassen
sich gegebenenfalls durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe
in solche Verbindungen der allgemeinen Formel I überführen, in der R ein Wasserstoffatom darstellt. Die hydrogenolytische Abspaltung
der Benzylgruppe geschieht durch katalytisch aktivierten Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C und einem
.Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm. Als Katalysatoren eignen
sich besonders Edelmetallkatalysatoren wie Palladium auf Aktivkohle .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich gewünschtenifalls
in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen
ioder organischen Säuren überführen. Als Säuren eignen sich besoniders
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
^Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure.
|Die als Ausgangsverbindungen dienenden Pyridobenzodiazepinone
ιder allgemeinen Formel II, in der A die Gruppe =CH-, B ein I
!Stickstoffatom und M ein Wasserstoffatom bedeuten, erhält man ;durch Umsetzung eines 2-Halogen-3-amino-pyridins der allgemeinen
Formel VI. ι
(VI) Hal
509851 / 1035
in der
Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Säurehalogenid der
o-Nitrobenzoesäure der Formel VII,
HOOC
(VII)
in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, in Gegenwart
eines halogenwasserstoffsäurebindenden Mittels, wie zum Beispiel eines Alkalicarbonats, Trialkylamins oder Pyridins bei
Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittel. Es entsteht zunächst ein Amid der allgemeinen Formel VIII,
H-
Hai
0 η
O2N
(VIII)
welches mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C mit einem Metall oder Zinnchlorid
in Gegenwart einer anorganischen Säure reduziert wird, wobei die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IX,
Hai
H2N
(IX)
509851/1035
anschließend durch Erhitzen auf eine Temperatur von 200°C oder darüber cyclisiert wird.
Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel VIII erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, vorzugsweise
mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel bei
einer Temperatur von 50°C und unter Anwendung von Druck.
Der Ringschluß der Verbindung der allgemeinen Formel IX zu dem
der Formel X,
(X)
erfolgt gegebenenfalls in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels,
wie Paraffinöl oder Dekalin und gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Kaliumcarbonat oder in Gegenwart
von Kupferpulver.
Die Verbindung der Formel X wird in die entsprechende Ausgangsverbindung
der Formel II, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Behandlung mit Methyljodid in heißem Äthanol in Gegenwart
von Natronlauge.übergeführt. Vgl. auch Deutsche Patentschrift
Nr. 1 179 9^3 und 1 204 680.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Pyridobenzodxazepinone
der allgemeinen Formel II, in der A ein Stickstoffatom, B die Gruppe =CH-,und M ein Wasserstoffatom bedeuten, lassen sich
durch Umsetzung einer 2-Halogen-nicotinsäure der allgemeinen
Formel XI,
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242481!
(χι)
in der
Hal ein Halogenatom bedeutet, mit dem o-Phenylendiamin der
Formel XII4
(XII)
bei Temperaturen oberhalb von 1500C, gegebenenfalls in Gegenwart
eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels wie Tetrahydronaphthalin, Dichlor- oder Trichlorbenzol oder Glykol und ines inerten
Gases erhalten, wobei zunächst das 6,ll-Dihydro-5H-pyrido/2,3-b7-A,57benzodiazepin-5~on
der Formel XIII,
(XIII)
entsteht, welches anschließend mittels Methyljodid in Äthanol in
Gegenwart von Natronlauge durch 4-stündiges Erhitzen bis zum Rückfluß
zu dem entsprechenden Pyrxdobenzodiazepinon der Formel II, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet,umgesetzt wird (vgl. auch
Deutsche Patentschrift Nr. 1 238 479 und 1 251 767).
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Die Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung eines entsprechenden Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen
Formel II in Form seines Alkalisalzes, also zum Beispiel in
Gegenwart von N.atriumhydrid oder Natriumhydroxid mit Dihalogenalkanen,
beispielsweise mit l-Brom-3-chlor-propan, vorzugsweise
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Raumtemperatur erhalten werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und V sind literaturbekannt bzw. lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte
Methoden herstellen.
Die Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften, sie stellen einen neuen Typ
von Therapeutika gegen das Asthma bronchiale dar und besitzen entscheidende Vorteile gegenüber den in dieser Indikation üblicherweise
eingesetzten ß-Mimetica, indem ihnen die die Herzfrequenz steigernden Nebenwirkungen der ß-Mimetica fehlen. Bei den ß-Mimetica
führen diese Nebenwirkungen bereits bei bestimmungsgemäßem
Gebrauch zu unangenehmen subjektiven Beschwerden. Im Falle einer überdosierung können sie Anlaß einer ernsten Komplikation (z.B.
Herzmuskelnekrosen) sein.
Im Gegensatz zu den ß-Mimetika sind einige der neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I darüber hinaus geeignet, beim Asthmapatienten nicht nur für die Erschlaffung der spastisch
reagierenden Bronchialmuskulatur zu sorgen, sondern außerdem eine Verflüssigung des ein zusätzliches Atemwegshindernis darstellenden
zähen Schleims zu bewirken.
Es. wurden zum Beispiel die Substanzen
A = ll-(3-Diäthylaminopropyl).-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/r2,3-b7Z"l,5/benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
B = 6,ll-Dihydro-ll-(2-dimethylaminoäthyl)-6-metiiyl-5H-pyrido/^j^-b/jfljS/benzodiazepin-S-on-hydrochlorid
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-s-
C = 6,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7/l,57benzodiazepin-5-on-hydroChlorid
D = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-methylaminopropyl)-5H-py
rido/"2,3-b7 A, 57b enzodiazepin- 5- on-hydro ch lori d
E = 11-(3-Athylaminopropyl)-6,ll-dihydro-o-methyl-SH-pyrido-/"2,3-b/
£1, S/benzodiazepin-S-on-hydrochlorid
F = 6,ll-Dihydro-ll-(3-isopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-,3~b7
Cl,57benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
G = ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-/'2,3-b//l,57benzodiazepin-5-on-hydro
chlorid
H = 6,ll-Dihydro-ll-(3-di-n-propylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido/"2,3~b7Z"l,5/benzodiazepin-5~on-hydrochlorid
I = 6,ll-Dihydro-ll-(2-diisopropylaminoäthyl)-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7
Ll,57benzodiazepin-5~on-hydrochlorid
J = 6,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7
A,5/benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
K = ll-/3-(N-Äthyl-N-isopropylamino)-propyl7-6,ll-dihydro-6-raethyl-5H-pyrido/'2,3-b7A,57benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
L = 6,ll-Dihydro-6-raethyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-5H-pyrido-/2,3-b7A,57benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
M = 6,ll-Dihydro-6-methyl-ll-(3-piperidinopropyl)-5H-pyrido-/*2,3-b7
A, 5/benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
N = 6,ll-Dihydro-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7
A,sybenzodiazepin-5-on-hydrochlorid
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O = 6ill-Dihydro-6-methyl-ll-(2-pyrrolidinoäthyl)-5H-pyrido-/~2,3-b7/*l,5/benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
P = ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido-/^^-b/AjVbenzodiazepin-o-on-hydrochlorid
Q = 5,ll-Dihydro-ll-(2-diisopropylaminoäthyl)-5-raethyl-6H-
R = 5,ll-Dihydro-ll-(3-diraethylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido-/2,3~b7/l,47benzodiazepin-6-on
3 = 5,ll-Dihydro-ll-(3-diäthylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido-/2,3-b7/i,
Vbenzodiazepin-ö-on-hydrochlorid
T = 5ill~Dihydro-ll-(3-diisopropylarainopropyl)-5-niethyl-6H-pyrido/2,3-b7/'l,4/benzodiazepin-6-on-hydrochlorid
U = 5,ll-Dihydro-5-methyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-6H-pyrido-/2,3-b7/*l,47benzodiazepin-6-on-hydro
chlorid
V = 5,ll-Dihydro-5-methyl-ll-(3-piperidinopropyl)-6H-pyrido-/2,3-b//'l>^7benzodiazepin-6-on-hydrochlorid
W = 5,ll-Dihydro-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido/"2,3-b.7/l,
^benzodiazepin-o-on-hydrochlorid
auf ihre bronchölytische Wirkung am narkotisierten Meerschweinchen,
ihre intravenöse akute Toxizität an der Maus und ihre Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze, einige dieser
Verbindungen auch auf ihre sekretolytische Wirkung untersucht und
in dieser Hinsicht mit dem bekannten Broncholyticum Meta-proterenol
bzw. Orciprenalin = 3,5-Dihydroxy-<*-isopropylamino-methylbenzy!alkohol
(Sulfat) verglichen.
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Methodik:
Die antiasthmatische Wirkung wurde als Antagonismus gegenüber dem
durch die i.v.-Gabe von 20f/kg Acetylcholin ausgelösten Bronchospasmus
des narkotisierten Meerschweinchens in der Versuchsanordnung
nach KONZETT u. RöSSLER nach i.v.-Applikation geprüft. Aus
der mit den verschiedenen Dosen erzielten gemittelten maximalen prozentualen Abschwächung des Bronchospasmus wurde durch graphische
Extrapolation eine EDj-q bestimmt.
Die Prüfung der akuten Toxizität erfolgte an 20 g schweren NMRI-i4äusen
beiderlei Geschlechtes nach i.v.-Applikation. Als Vehikel dienten 0,1 ml einer 0,9#igen Kochsalz-Lösung/10 g Tier. Aus dem
Prozentsatz der innerhalb von 14 Tagen nach den verschiedenen Dosen verstorbenen Tiere wurde die LO1-Q nach LITCHPIELD u. WILCO^
berechnet.
Die Prüfung des Einflusses auf die Herzfrequenz erfolgte an mit
Chloralose/Urethan narkotisierten Katzen beiderlei Geschlechtes in einem Gewicht zwischen 2,3 und 3,5 kg. Die Herzfrequenz wurde
mit Hilfe eines Grass-Tachographen 7P4, der durch die R-Zacke des EKG gesteuert wurde, fortlaufend auf einem Grass-Polygraphen ausgeschrieben.
Die Prüfsubstanzen wurden über einen in der V. femoralis liegenden Katheter injiziert.
Die Untersuchungen auf die expektorierende Wirkung wurden nach
der Methode von PERhi, W. and BOYD, E.M.: J. Pharmacol, exp.
Therap. 72, 65 (191Il), modifiziert von ENGELHORIi, R. und PÜSCH-MANN,
S.: Arzneiin. Forsch. 2_1, 1045 (1971), an männlichen Meerschweinchen
mit einem Körpergewicht von 450 - 550 g durchgeführt,
die durch i.p.-Applikation einer 25#igen Urethan-Lösung (1,0 g/kg)
narkotisiert waren. Die Substanzen wurden in den angegebenen Dosierungen, jeweils in 2 ml Aqua dest. p.o. mit der Schlundsonde
verabfolgt. 5 Versuche pro Dosis. Die Berechnung der Sekretionssteigerung erfolgte aus der abgeschiedenen Menge einer
2-Stunden-Periode nach Substanzgabe gegenüber einem 2-Stunden-Leerwert.
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Die dabei gefundenen Versuchsergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen 1 bis 3 enthalten. Die Tabelle 1 enthält die Werte für
die Wirkung gegen das Acetylcholinasthma des Meerschweinchens
und der akuten Toxizität an der Maus nach intravenöser Applikation, die Tabelle 2 für die Wirkung auf die Herzfrequenz der
narkotisierten Katze nach intravenöser Applikation, die Tabelle 3 die der dosisabhängigen prozentualen Veränderung der Sekretmenge beim Meerschweinchen.
und der akuten Toxizität an der Maus nach intravenöser Applikation, die Tabelle 2 für die Wirkung auf die Herzfrequenz der
narkotisierten Katze nach intravenöser Applikation, die Tabelle 3 die der dosisabhängigen prozentualen Veränderung der Sekretmenge beim Meerschweinchen.
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Wirkung gegen das Acetylcholinasthma des Meerschweinchens und akute Toxizität an der Maus
nach i.v.-Applikation
CT!
CO OO cn
to
(Xt
| Substanz | EDp-Q gegenüber dem Acetylcholin- bronchospasmus j'/kg i.v. |
gemittelte Wirkungs dauer im Bereich der ED^0 in min |
LDC i. |
mg/kg | -0 an der Maus nach v.-Applikation |
| A | 31 | > 130 | 62,3 | Vertrauensgrenzen bei 95 % Wahrscheinlichkeit |
|
| B | 148 | > 110 | 25,8 | 58,1 - 66,8 | |
| C | 81 | > 60 | 30,7 | 22,1 - 30,2 | |
| D | 155 | 45 , | 43,2 | 28,2 - 33,5 | |
| E | 68 | > 90 | 56,1 | 38,6 - 48,4 | |
| P | 172 - | >110 | 43,5 | 53,5 - 58,9 | |
| G | 44 | 50 | 27,1 | 38,5 - 49,2 | |
| H | 95 | > 70 | 21,7 | 25,1 - 29,3 | |
| I | 18 | 40 | 30,3 | 20,3 - 23,2 | |
| J | 16,5 | 50 | 22,6 | 28,6 - 32,1 | |
| K | 20 | > 80 | 30,0 | 20,8 - 24,6 | |
| L | 43 | 120 | 22,7 | 27,3 - 33,0 | |
| M | 63 | > 60 | 10,6 | 21,6 - 23,9 | |
| 9,9 - 11,3 |
OJ I
N) 00
Tabelle 1 (Portsetzung)
Wirkung gegen das Acetylcholinasthma des Meerschweinchens und akute Toxizität an der
Maus nach i.v'.-Applikation
cn ο co co
cn
CD CO
cn
| Substanz | EOcr. gegenüber dem Acetylcholin- |
gemittelte Wirkungsdauer im Bereich der |
LD,.» an der Maus nach i.v.-Applikation |
Vertrauensgrenzen bei 95 % Wahrs cheinlxchkeit |
| N | bronchospasmus f /kg i.v. |
EDj-Q in min | mg/kg | 11.4 - 14,1 |
| 0 | 64 | > 50 | 12,7 | 9,9 - 13,1 |
| P | 97 | > 30 | 11,4 | |
| Q | 210 | 110 | 24,1 - 30,3 | |
| R | 53 | > 50 | 27,0 | |
| S | 190 | > 50 | ||
| T | 123 | > 110 | 21,0 - 23,4 | |
| U | 16,5 | 50 | 22,2 | 21,4 - 24,5 |
| V | 105 | > 50 | 22,9 | 12,2 - 14,7 |
| W | 180 | >110 | 13,4 | 12,2 - 14,7 |
| Qrciprenalin | 215 | > 40 | 13,4 | 103,6 - 118,9 ! 1 |
| 76 | 22 | 111,0 |
J=- I
OO
Wirkung auf die Herzfrequenz der narkotisierten Katze nach i.v. Applikation
| Substanz | geprüfter Dosenbereich | Typ der | ED10 | "ED25"++ |
| γ /kg i.v. | Reaktion"1" | f /kg | r/ks | |
| A | 12,5 - 16 000 | 2 100 | >16 000 | |
| C | 250 - 4 000 | - | >4 000 | |
| E | 250 - 4 000 | - | 1 050 | > 4 000 |
| I | 250 - 4 000 | - | 1 300 | > 4 000 |
| J | 250 - 4 000 | - | 1 950 | > 4 000 |
| K | 250 - 4 000 | - | 1 350 | > 4 000 |
| L | 250 - 4 000 | - | 1 900 | 3 950 |
| M | 250 - 4 000 | - | 1 400 | > 4 000 |
| 0 | 250 - 4 000 | - | >4 000 | |
| T | 250 - 4 000 | - | 1 400 | 3 600 |
| U | 250 - 4 000 | - | 2 300 | > 4 000 |
| V | 250 - 4 000 | - | 1 100 | > 4 000 |
| W | 125 - 4 000 | - | 1 200 | > 4 000 |
| Orcipre- | ||||
| nalin | 0,45 - 8 | + | 0,7 | 2,2 |
+) - = Senkung der Herzfrequenz
+ = Steigerung der Herzfrequenz
++) durch graphische Extrapolation ermittelte Dosis, die zu einer 10 bzw. 25#igen Änderung der Herzfrequenz führte.
++) durch graphische Extrapolation ermittelte Dosis, die zu einer 10 bzw. 25#igen Änderung der Herzfrequenz führte.
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| Substanz | Dosis •3*/kg |
0 prozentuale Veränderung der Sekretmenge |
| A | 5 0,5 |
+ 114 + 80 |
| K | 0,5 | + 113 |
| J | 0,5 | + 108 |
Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber, dem experimentell ausgelösten Asthmaanfall
des Meerschweinchens eine dosisabhängige broncholytische
Wirkung, die in der Größenordnung der von Orciprenalin liegt oder
sogar darüber hinausgeht. Die Wirkungsdauer der einzelnen Dosis der neuen Verbindungen übertrifft die des bekannten Orciprenalins
in signifikanter Weise.
Aus der verlängerten Wirkungsdauer resultiert eine gegenüber dem Orciprenalin etwas gesteigerte akute Toxizität, die bei der absoluten
therapeutischen Breite bedeutungslos ist. Vom Orciprenalin unterscheiden sich die beanspruchten Verbindungen grundsätzlich in
ihrer Nebenwirkung auf das Herz.
Während, wie aus Tabelle 2 zu ersehen ist, das Orciprenalin bereits
in sehr niedriger Dosierung als typisches ß-Mimeticum eine positiv chronotrope Wirkung auf die Herzfrequenz ausübt, bleiben
die Verbindungen der allgemeinen Formel I von einem derartigen Effekt am Herzen im interessierenden Dosisbereich völlig frei.
Erst in hohen Dosen verursachen sie eine mäßige Bradykardie, d.h. genau die entgegengesetzte Wirkung des Orciprenalins.
5 0 9 8 51 / 1035
Darüberhinaus besitzen einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise neben ihrer broncholytischen Wirkung
bereits in niedriger Dosierung ausgeprägte sekretolytische
Eigenschaften, die dem Orciprenalin völlig fehlen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher beschreiben:
509851/1035
ll-(3-Diäthylantinopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido^2,3-b_7-
Ql , 57benzodiazepin-5-on
4,52 g (0,02 Mol) 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyridoß,3-li?ö.,57-benzodiazepin-5-on,
7,0 g (0,175 Mol) pulverisiertes Natriumhydroxid, 50 ml Aceton und 12 ml 3-Diäthylaminopropylchlorid
wurden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wurde heiß abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde in einem Gemisch von Essigsäure und Äther geschüttelt, die saure wässrige Phase mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht
und das hierbei abgeschiedene öl mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der ölige Rückstand destilliert.
Man erhielt das ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido£2,3-bJZn,57benzodiazepin-5-on
vom Kp Q ±li 198-2OO°C in
einer Ausbeute von 76 % der Theorie.
Das aus der in Dioxan gelösten Base mit konzentrierter Salzsäure erhaltene Hydrochlorid schmolz nach dem Umkristallisieren aus
Isopropanol bei 206 - 2O8°C.
Die Verbindung des Beispiels 1 ließ sich auch auf folgende Weise erhalten:
a) 22,6 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido/f2a3-b_7<fl,57benzodiazepin-5-on
wurden in 225 ml Dimethylformamid gelöst, mit 5,25 g 80?igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 45 Minuten
bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf 200C wurden
.17,1 ml Trimethylenbromchlorid zugefügt und weitere 30 Minuten
bei 200C gerührt. Man setzte 1 Liter Methylenchlorid zu,
wusch dreimal mit je 100 ml Wasser aus und dampfte die organische Phase im Vakuum ohne Erwärmung des Kolbens ein. Der
ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Pließmittel: Chloroform + Essigester = 1+1) und
aus 9k%igem Äthanol kristallisiert. Man erhielt 10,5 g 11-(3-
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Chlorpropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/'2,3-b7/l,5ybenzodiazepin-5-on
vom Schmelzpunkt 102 - 103·,5°C.
b) 1O3O g dieser Chlorpropylverbindung wurden mit 20 ml Diäthylamin
in 100 ml Dimethylformamid l6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab,
löste den Rückstand in Äther und extrahierte mit verdünnter Essigsäure. Die saure, wässrige Phase wurde mit konzentriertem
wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und die als öl abgeschiedene Base mit Äther extrahiert. Nach dem Destillieren erhielt
man 1,1 g ll-(3-Diäthylaminopropyl)»-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/"2,3-b7/"l,5/benzodiazepin-5-on
vom Kp Q 12 196-199°C.
In analoger Weise wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt
:
11-/3-(N-Äthyl-isopropylamino)propy17-6,11-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7/l,57benzodiazepin-5-on
vom KpQ Qi. 185-1870C.
11-(3-Diisopropylaminopropyl)-6,11-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-/~2,3-b7/l,5.7benzodiazepin-5-on
vom Kp oQ 2OO-2O3°C.
11-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,11-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7
/!,Sfbenzodiazepin^-on
9,0 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7/'l,5./benzodiazepin-5-on
wurden in 200 ml absolutem Xylol heiß gelöst mit 2,1 g 50$igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Danach tropfte man 5,3 g 2-Dimethylarainoäthylchlorid
zu und erhitzte weitere l6 Stunden unter Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Äther und Wasser geschüttelt,
die organische Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Dann wurde die saure wässrige Phase mit
konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und das abgeschiedene öl mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers wurde der
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Rückstand destilliert. Man erhielt 7,0 g (59 % der Theorie) 11-(2-Dimethylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7/l,5_/-benzodiazepin-5-on
vom Kp n ηΛ l6j>
- 161J0C
ll-(3-Dimethylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido /~2, J-hJ fl y 57benzodiazepin-5-on
4,5 g ojll
5-on wurden mit 0,83 g 55£igem Natriumhydrid in Mineralöl in
100 ml absolutem Xylol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dazu gab man 7 g p-Toluolsulfonsäure-3-dimethylaminopropylester und erhitzte
weitere 14 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugte man ab und extrahierte das Piltrat mit verdünnter Essigsäure. Aus
der sauren Phase wurde die Base mit konzentriertem Ammoniak als öl abgeschieden und in Äther aufgenommen. Nach dem Verdampfen des
Äthers wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt 2,4 g 11-(3-Dimethy
laminopropy 1)-6, ll-dihydro-6-me thy l-5H-pyrido/2,3~b7 A* 57-benzodiazepin-5-on
vom Kp _ n7, 18O-183°C, das nach Kristallisation
aus Cyclohexan und Umkristallisation aus Benzin bei 98,5 - 100 C
schmolz.
ll-(2-Methylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7-
a) 18,1 g (0,08 Mol) 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido/*2,3-b7/"l,57-benzodiazepin-5-on
wurden bei Raumtemperatur in 180 ml Dimethyl formamid gelöst, mit 2,88 g (0,096 Mol) 80?igem Natriumhydrid
in Mineralöl versetzt und 45 Minuten bei 60°C gerührt. Danach
wurden 17,7 g (0,096 Mol) 2-(N-Benzyl-methylamino)-äthylchlorid zugetropft und 30 Minuten bei 1200C gerührt. Nach dem Eindampfen
im Vakuum wurde der Rückstand in Chloroform/verdünnter
Essigsäure gelöst, die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit
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konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die sich als Öl abscheidende
Base wurde in Chloroform aufgenommen, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand
destilliert. Man erhielt bei Kp Q Q5 212-2l6°C, 22,4 g (75 %
der Theorie) ll-/2-(N-Benzyl-methylamino)-äthyl7-6,11-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7/l,5/benzodiazepin-5-on.
t>) 13,5 g dieser Substanz wurden in 175 ml Methanol gelöst und mit
Palladiumkohle bei 50°C und 50 at hydriert. Nach dem Abtrennen
des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft
und der ölige Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Fließmittel:Chloroform + Methanol + n-Pentan
+ konzentrierter Ammoniak = 68+15+15+2). Nach der Destillation des eingedampften Eluats (KpQ Q7 184 - 186°C) erhielt
man 4,5 g ll-(2-Methylaminoätyhl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido>f2,3-b7/"l,57benzodiazepin-5-on.
Die Ausbeute betrug 22 % der Theorie.
Die Ausbeute betrug 22 % der Theorie.
11-(3-Methylaminopropy1)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-h7 /1,57benzodiazepin-5-on
a) 22,5 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7A,5.7benzodia~
zepin-5-on wurden in 500 ml absolutem Xylol heiß gelöst, mit 5,25 g 50?igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Danach tropfte man 18 g 3-(N-Benzyl-methylamino)-propylchlorid
zu und erhitzte weiter 16 Stunden unter Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit
Äther und Wasser geschüttelt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die saure
wässrige Phase wurde mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht und die sich als öl abscheidende Base mit Äther extrahiert.
Nach Verdampfen des Äthers wurde der Rückstand destil-
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liert. Man erhielt 20 g II-/3-(N-Benzyl-methylamino)propyl7-6,11-dihy
dro-6-methy l-5H-pyrido/"2,3-b7/'l,5/benzodiazepin'-5-on
vom Kp 0 05 225-23O°C.
b) 16,4 g dieser Substanz wurden rait Palladiumkohle in Methanol
nach der im Beispiel 5b beschriebenen Weise entbenzyliert und aufgearbeitet. Man erhielt 4,8 g (38 % der Theorie) ll-(3-Methylaminopropy1)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7/1,57-benzodiazepin-5-on
vom Kp n nc- l82°C.
11-(3-Äthylaminopropy1)-6,11-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b/-/1,5/benzodiazepin-5~on
a) 18,0 g 6,11
epin-5-on, 400 ml absolutes Xylol, 4,2 g 50£iges Natriumhydrid
in Mineralöl und 16,8 g 3-(N-Benzyl-äthylamino)-propylchlorid wurden nach der in Beispiel 6a beschriebenen Weise
umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 18 g (56 % der Theorie) ll-/3-(N-Benzyl-äthylamino)propyl7-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/~2,3-b7/"l,57benzodiazepin-5-on
vom Kp Q 12 235-238 C.
b) 18 g dieser Verbindung wurden nach der im Beispiel 5b beschriebenen
Weise entbenzyliert und aufgearbeitet. Man erhielt 3j2 g
(23 % der Theorie) ll-(3-Äthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/"2,3-b7Z"l,5/benzodiazepin-5-on
vom Kp Q 12
193-195°C.
BBeispiel 8
11-(3-Isopropylaminopropy1)-6,11-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-/'2>3-b7/'l>5,7benzodiazepin-5-on
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a) 18 g ö.
epin-5-on, 18O ml Dimethylformamid, 3,0 g 80#iges Natriumhydrid
in Mineralöl und 22,4 g 3-(N-Benzyl-isopropylamino)-propylchlorid wurden nach der im Beispiel 5 a beschriebenen
Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt 17 g 11-/3-(N-Benzyl-isopropylamino)propyl7-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/^^-bJTljSibenzodiazepin-S-on
vom Kp Q Q6 222-227°C.
b) 16,3 g dieser Verbindung wurden nach der im Beispiel 5b beschriebenen
Weise entbenzyliert und aufgearbeitet. Man erhielt 4,5 g (35 % der Theorie) ll-(3-Isopropylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7Z"l,57benzodiazepin
vom
K? 0,05
11-(2-Diäthylaminoäthy1)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7
/Ί,57benzodiazepin-5~on
9,0 g 6,ll-Dihydro-6-methy 1-5H-pyrido/~2,3-biZ~l,5/benzodiazepin-5-on,
200 ml absolutes Xylol, 1,32 g 80#iges Natriumhydrid in Mineralöl und 6,8 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid wurden analog
der im Beispiel 3 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kp 0 o6 183-186°C. Ausbeute: 52 % der Theorie.
ll-(3-Di-n-propylaminopropy1)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-
[2 ,3~b7/l»57benzodiazepin-5-on
12,2 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3^7ifl,57benzodiazepin-5-on,
220 ml absolutes Xylol, 2,36 g 50^iges Natriumhydrid in
Mineralöl und 7*3 g 3-Di-n-propylaminopropylchlorid wurden analog
der im Beispiel 3 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kp 0 Qi| 192-195°C, Ausbeute: 65 % der Theorie.
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ll-(2-Diisopropylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido- /2,3~b/ Cl ,5/benzodiazepin-5-on
8,9 g 6,ll-Dihydro-6-methyl~5H-pyrido/~2,3-b/Z~l,57benzodiazepin-5-on,
I80 ml absolutes Xylol, 1,95 g 50#iges Natriumhydrid in
Mineralöl und 7,75 g 2-Diisopropylaminoäthylchlorid wurden analog
der im Beispiel 3 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kp 0 oj 188-191°C, Ausbeute: 71 % der Theorie.
ll-(3-Diisopropylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-
/~2, 3~b7 /"1 j 57benzodiazepin-5~on
^j75 S 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido/'2,3-bJ?/'l,57benzodiazepin-5-on,
0,63 g 80%iges Natriumhydrid in Mineralöl, *J7 ml Dimethylformamid
und 3,5 g 3-Diisopropylaminopropylchlorid wurden analog
der im Beispiel 5a beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet.
Kp o8 2OO-2O3°c, Ausbeute: 79 % der Theorie.
ll-/3-(N-Äthyl-isopropylamino)propyl7-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyridoZ^33-b7/"lJ57benzodiazepin-5-on
6,8 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7Cl,57benzodiazepin-5-on,
150 ml absolutes Xylol, 1,5 g 50?iges Natriumhydrid in
Mineralöl und 4,0 g 3-(N-Äthyl-isopropylamino)-propylchlorid wurden analog der im Beispiel 3 beschriebenen Weise umgesetzt
und aufgearbeitet. Kp n nc. I85 - 1870C, Ausbeute: 51 % der
Theorie.
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ll-(3-Pyrrolidinopropyl)-6>ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/'2,3-b7-
f.l, 57benzodiazepin-5-on :
7,9 g ojll
5-on und 1,57 g 55?iges Natriurahydrid in Mineralöl wurden in
100 ml absolutem Dioxan 45 Minuten bei 80°C gerührt. Danach
tropfte man 5,6 g 3-Pyrrolidinopropylchlorid zu und erhitzte
1 Stunde unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von Äther und
Wasser gelöst. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 3 beschrieben.
Kp 1(- 2O3-2O6°C, Ausbeute: 63 % der Theorie.
Kp 1(- 2O3-2O6°C, Ausbeute: 63 % der Theorie.
ll-(3-Piperidinopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/'2,3-b7- [1, 5-7benzodiazepin-5~on
9,0 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyridoZ"2J3-b7A,57benzodiazepin
5-on, l80 ml absolutes Xylol, 1,92 g 50#iges Natriumhydrid in Mineralöl und 6,5 g 3-Piperidinopropylchlorid wurden analog der
im Beispiel 3 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kp n na 200-2020C, Ausbeute: 63 % der Theorie.
ll-(3-Hexamethyleniminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-
[2 j 3-b7/l, 57benzodiazepin-5~on
7,9 g 6,ll-Dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7/'l,57benzodiazepin-5-on,
100 ml absolutes Dioxan, 1,57 g 55^iges Natriumhydrid in
Mineralöl und 6,7 g 3-Hexamethyleniminopropylchlorid wurden analog
der im Beispiel 14 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kp 0 05 238-2420C, Ausbeute: 62 % der Theorie.
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ll-(2-Pyrrolidinoäthyl)-6,ll-dihydro-6-niethyl-5H-pyrido/2,3-b7-/Ί,57benzodiazepin-5-on
7,9 b ejll
5-on, 100 ml absolutes Dioxan, 1,57 g 55£iges Natriumhydrid in
Mineralöl und 5,1 g 2-Pyrrolidinoäthylchlorid wurden analog der
in Beispiel 14 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kp 0 o6 183-185°C, Ausbeute: 72 % der Theorie.
ll-(2-Dimethylaminoäthyl)-5,ll-dihydro-5-me thy l-6H-pyrido ^2
Cl
,47benzodiazepin-6-on
9,0 g Sjll
6-on wurden in 200 ml absolutem Xylol heiß gelöst, mit 2,1 g 50£igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Danach tropfte man 5,3 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid
zu und erhitzte weitere 16 Stunden unter Rückfluß. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zwischen Äther und Wasser verteilt,
die organische Phase abgetrennt und mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Dann wurde die saure wässrige Phase mit konzentriertem
wässrigem Ammoniak alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers
wurde der Rückstand destilliert. Man erhielt 5,4 g ll-(2-Dimethylaminoäthy
1-5, ll-dihydro-S-methyl-oH-pyrido^, 3^7AjVbCnZOdXazepin-6-on
vom Kp Q Q0S 171-173°C.
Nach dem Kristallisieren und Umkristallisieren aus Benzin erhielt man 3,2 g Substanz, die bei 108-110 C schmolz.
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11-(2-Diäthylaminoäthy1)-5,11-dihydro-5~methyl-6H-pyrido/2,3~b7
/l^/benzodiazepin-o-on
9>O5 s 5,H-Dihydro-5-methyl-6H-pyridoZ"2,3-by/~l,4./benzodiazepin-6-on
wurden bei 200C in 90 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,2 g
80$igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 45 Minuten bei
60°C gerührt. Danach wurden '6,55 ml 2-Diäthylaminoäthylchlorid
zugetropft und 30 Minuten bei 1200C gerührt. Nach dem Eindampfen
im Vakuum wurde der Rückstand mit Chloroform-verdünnter Essigsäure
geschüttelt, die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht. Die als öl abgeschiedene
Base wurde in Chloroform aufgenommen, das Lösungsmittel wurde
im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand destilliert. Man erhielt 5,6 g (42,8 % der Theorie) ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-5,H-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/2,3-bJ/"l,47benzodiazepin-6-on
vom K? 0,07 !97-1990C.
ll-(2-Diisopropylaminoäthyl)-5>ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido- [2, 3~b7 /"1,47benzodiazepin-6-on
4,52 g S.ll
6-on, 45 ml Dimethylformamid, 0,75 g 80iiges Natriumhydrid in
Mineralöl und 4,85 g 2-Diisopropylaminoäthylchlorid wurden analog
der im Beispiel 19 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kp n n7 196-199OC, Ausbeute: 58 % der Theorie.
UU|
ll-(3-Dimethylaminopropyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/2,3-b7·
/1,47benzodiazepin-6-on
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9,0 g 5,11-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido/"2,3-b7Zl,4./benzodiazepin-6-on,
200 ml absolutes Xylol, 2,1 g 50#iges Natriumhydrid in Mineralöl und 5,3 g 3-Dimethylaminopropylchlorid wurden analog
der im Beispiel 18 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Kp 2 5 2O2-2O5°C. Schmelzpunkt 85,5 - 86,5°C (umkristallisiert aus
Petroläther). Ausbeute: 30 % der Theorie.
ll-(3-Diäthylaminopropyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/"2,3-b7
Cl, 4/benzodiazepin-6-on
5,0 g 5,H-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido/'2,3-by/'l,4ybenzodiazepin-6-on,
100 ml absolutes Xylol, 1,06 g 50-prozentiges Natriumhycirid und 3,0 g 3-Diäthylaminopropylchlorid wurden analog der im
Beispiel 18 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet.
Kp 0 2 212-2l4°C, Ausbeute: 52 % der Theorie.
ll-(3-Diisopropylaminopropyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido- -
/"2,3~b7 Cl , 47benzodiazepin-6-on
^»75 S 5,ll-Dihydro-5-methyl-6H-pyrido/2,3-b7A,47benzodiazepin-6-on,
47 ml Dimethylformamid, 0,63 g 80#iges Natriumhydrid und
3,5 g 3-Diisopropylaminopropylchlorid wurden analog der in Beispiel
19 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet.
Kp n 1 217-22O°C, Ausbeute: 42 % der Theorie,
υ, ι
ll-(3-Pyrrolidinopropyl)-5,ll-dihydro-5~methyl-6H-pyrido/'2,3-b7·
/1,47benzodiazepin-6-on
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7,9 g Sill
6-on und 1,57 g 55£iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in
100 ml absolutem Dioxan 45 Minuten bei 800C gerührt. Danach
tropfte man 5,6 g 3-Pyrrolidinopropylchlorid zu und erhitzte
eine Stunde unter Rückfluß. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch von Äther und
Wasser gelöst. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel
18 beschrieben. F. = 119-1210C (aus Cyclohexan),
Ausbeute: 57 % der Theorie.
HydroChlorid: Aus der Base mit ätherischer Salzsäure in Dioxan.
Schmelzpunkt: 218 - 221°C (Aus Isopropanol).
ll-(3-Piperidinopropyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido/"2,3-b7
/'l,4/benzodiazepin-6-on
7,9 g Sill
6-on, 100 ml absolutes Dioxan, 1,57 g 55iiges Natriumhydrid
in Mineralöl und 6,15 g 3-Piperidinopropylchlorid wurden analog
der im Beispiel 24 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet.
Kp 0 o6 198-20O0C. Ausbeute: 62 % der Theorie.
ll-O-HexamethyleniminopropylJ-Sill-dihydro-S-methyl-oH-pyrido
/2, 3-bJfl , 47benzodiazepin-6-on
7,9 g Sill
6-on, 100 ml absolutes Dioxan, 1,57 g 55#iges Natriumhydrid in
Mineralöl und 6,8 g 3-Hexamethyleniminopropylchlorid wurden analog
der im Beispiel 24 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet.
Kp 0 o6 195 - 198OC, Ausbeute: 51* % der Theorie.
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur pharmazeutischen
Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Saft oder
Aerosolsprays, allein oder zusammen mit anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt
für Erwachsene 5 bis 5000^ , vorzugsweise 50 bis 500^·, die Tagesdosis
0,015 mg bis 15 mg, vorzugsweise 0,150 bis 1,5 mg.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einzelner pharmazeutischer Anwendungsformen:
Tabletten mit 50^ 11-(3-Diäthylaminopropy1)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyridoZ"2,5-b7A>57benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
Zus ammens et zung:
1 Tablette enthält
Wirksubstanz 0,05 mg
Maisstärke 75»00 mg
Milchzucker 49,95 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,00 mg
130,00 mg
Die Mischung aus Maisstärke und Milchzucker wird mit einer wässrigen Lösung, die den Wirkstoff und das Polyvinylchlorid
enthält, gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird auf 1,5 mm Maschenweite granuliert, bei J»5°C getrocknet und nochmals
durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 130 mg
Stempel: 7 mm, flach, beidseitige Facette
Stempel: 7 mm, flach, beidseitige Facette
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Dragees mit 500$* ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyridoZ"2,3-
Zusammensetzung:
| •1 Drageekern enthält: | 0,5 mg |
| Wirksubstanz | |
| Calciumhydrogenphosphat, - | 34,0 mg |
| wasserfrei | 9,5 mg |
| Maisstärke | 2,0 mg |
| Gelatine | 4,0 mg |
| Talk | 50,0 mg |
| Herstellungsverfahren: | |
Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke und Calciumhydrogenphosphat
wird mit einer Lösung der Gelatine in Wasser befeuchtet und durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals
durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
Kerngewicht: 50,0 mg
Stempel: 5 mm, gewölbt.
Die Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die
fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 80 mg.
Gelatine-Kapseln mit 20 γ ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/*2,3-b?A»57benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
5 0 9 8 5 1/10 3 5
Zusammensetzung:
1 Gelatine-Kapsel enthält:
Wirksubstanz 0,020 mg
Maisstärke 79,980 mg
Aerosil 200 3,000 mg
Magnesiumstearat 2,000 mg
85,000 mg
Nach Aufziehen einer wässrigen Wirkstofflösung auf das Aerosil und
Trocknen werden die Komponenten intensiv gemischt und in Gelatinekapseln abgefüllt.
Kapselinhalt: 85 mg
Kapselinhalt: 85 mg
Tabletten mit 5p ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-
5H-y rido/f2,3~b7 [1 ,57benzodiazepin-6-on-hydro Chlorid
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 0,005 mg
p-Äthoxy-acetanilid 200,000 mg
Milchzucker 75,000 mg
Maisstärke 99,995 mg
Polyvinylpyrrolidon 20,000 mg
Magnesiumstearat 5,000 mg
400,000 mg Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird zusammen mit Polyvinylpyrrolidon in Äthanol
gelöst und damit das Gemisch aus p-Äthoxy-acetanilid, Milchzucker sowie Maisstärke befeuchtet. Granulierung bei 1,5 nun Maschenweite,
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Trocknung bei 45°C, Siebung bei 1,0 nun. Dem fertigen Granulat wird
das Magnesiumstearat zugemischt und das Gemisch tablettiert.
Tablettengewicht: 400 mg
-Stempel: 11 mm, flach
-Stempel: 11 mm, flach
Suppositorien mit 200 γ ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyridol2,3-b7 ZTl, ^benzodiazepin-S-on-hydrochlorid
1 Zäpfchen enthält:
Wirksubstanz 0,2 mg
Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19 und
W 45) : 1 699,8 mg
1 700,0 mg
Die Zäpfchenmasse wird geschmolzen. Bei 38°C wird die gemahlene
Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 35 C abgekühlt und in vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Zäpfchengewicht: 1,7 g
Saft mit 5Oyll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido££,3-b7Zl>5J^benzodiazepin-5^·on^^·hydrochlorid
| 100 ml Saft enthalten: | 0,001 | g |
| Wirksubstanz | 0,1 | g |
| Carboxymethylcellulose | 0,05 | g |
| p-Hydroxybenzoesäuremethylester | 0,01 | |
| p-Hydroxybenzoesäurepropylester | 10,0 | S |
| Rohrzucker | 5,0 | g |
| Glycerin | 20,0 | g |
| Sorbitlösung 70 % | ||
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Aroma 0,3 g
Wasser dest. ad 100,0 ml
Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Es wird auf Raumtemperatur
abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und gelöst. Nach Zugabe und Lösung des Zuckers, der Sorbitlösung und des
Aromas wird zur Entlüftung des Saftes unter Rühren evakuiert.
5 ml Saft enthalten 0,05 mg ll-(3-Diäthylaminopropyl)-ojll-dihydro-e-methyl-SH-pyrido^^-b^/ljS/benzodiazepin-5-on-hydrochlorid
Dosieraerosol mit 50γ ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-
1 Dose (150 Hübe) enthält:
Wirksubstanz 7,5 mg
Äthanol 997,5 mg
Treibgas 12/14 (6O:4O) 8 895,0 mg
9 900,0 mg
Der Wirkstoff wird in Äthanol gelöst, die Lösung auf -300C abgekühlt
und in eine vorgekühlte Aluminiuradose eingefüllt. Anschliessend wird das auf -500C abgekühlte Treil
Ventil aufgesetzt und sofort gebördelt.
send wird das auf -500C abgekühlte Treibgasgemisch zudosiert, das
1 Hub enthält 0,05 mg ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,11-dihydro-6-methy
l-5H-pyrido/2,3~b7/"l, 5/benzodiazepin- 5-onhydroChlorid
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Claims (33)
- Patentansprüchein derR. ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe,R_ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R. und Rp zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe darstellen können,η die Zahl 2 oder 3 undA ein Stickstoffatom, sofern B die Gruppe =CH- bedeutet oderB ein Stickstoffatom, sofern A die Gruppe =CH- bedeutet, darstellen, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 2. ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido-Z'2,3-b7£L,57benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.509851/1035
- 3. 6,11-Dihydro-11-(2-dimethylaminoäthyl)-6-methy1-5H-pyrido-/2,3-b7ri,57benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- H. 6,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido/"2,3-b//~l,57benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 5. 6,ll-Dihydro-6-methy1-11-(3-methylaminopropy1)-5H-pyrido-/2,3-b7Z"l,57benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 6. 11-(3-Äthylaminopropy1)-6,11-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7 · /"l,5/benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 7. 6,11-Dihydro-11-(3-isopropylaminopropyl)-6-methy1-5H-pyrido/2,3-b7A,57benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 8. ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido- ^2,3°b7/"l,5.7benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 9. 6,ll-Dihydro-ll-(3-di-n-propylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b7£l,57benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 10. 6,11-Dihydro-11-(2-diisopropylaminoäthyl)-6-inethyl-5H-pyrido/'2,3-b7Z'l,57benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 11. 6,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylaminopropy1)-6-methyl-5H-pyridoZ"2,3-b7/'l,57benzodiazepin-5~on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.509851/1035
- 12. ll-/3-(N-Äthyl-N-isopropylamino)-propyl7-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido/2,3-b//i,57benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 13. 6,11-Dihydro-6-methy1-11-(3-pyrrolidinopropyl)-5H-pyrido-/2,3-b7/l,57benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 14. 6,11-Dihydro-6-methy1-11-(3-piperidinopropyl)-5H-pyrido-/~2,3-b7/l,5/benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 15. 6,11-Dihydro-11-(3-hexamethyleniminopropy1)-6-methy1-5H-pyrido/2J3-b7/l,57benzodiazepin-5-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 16. 6,11-Dihydro-6-methy1-11-(2-pyrrolidinoäthy1)-5H-pyrido-/2,3-b7/l,57benzodiazepin-5~on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 17. ll-(2-Diäthylaminoäthyl)-5,ll-dihydro-5-methyl-6H-pyrido-/2,3-b7/"!,Vbenzodiazepin-ö-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 18. 5,ll-Dihydro-ll-(2-diisopropylaminoäthyl)-5-methyl-6H-pyrido-/"2,3-b_7//l,4/benzodiazepin-6-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 19. 5,ll-Dihydro-ll-(3-dimethylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido-/2,3-b//~l,4/benzodiazepin-6-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 20. 5,11-Dihydro-11-(3-diäthylaminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido-/2,3-b7/l,47benzodiazepin-6-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.509851/1035
- 21. 5,ll-Dihydro-ll-(3-diisopropylarainopropyl)-5-methyl-6H- * pyrido/'2,3-b7/"li 1l7benzodiazepin-6-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 22. 5,ll-Dihydro-5-methyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-6H-pyrido- ^^-b/Zlj^benzodiazepin-ö-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 23. 5jll-Dihydro-5-methyl-ll-(3-piperidinopropyl)-6H-pyrido-/2,3-b7/"l,47benzodiazepin-6-on-und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- - 5,ll-Dihydro-ll-(3-hexamethyleniminopropyl)-5-methyl-6H-pyrido/2,3-b7Z"l,il7benzodiazepin-6-on und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 25. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I,(CH2)n - N(Din derR1 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe,R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R. und R„ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexamethyleniminogruppe darstellen können,η die Zahl 2 oder 3 und509851/1035A ein Stickstoffatom, sofern B die Gruppe =CH- bedeutet oder B ein Stickstoffatom, sofern A die Gruppe =CH- bedeutet, darstellen, sowie.von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daßa) ein Alkalisalz eines Pyridobenzodiazepinons der allgemeinen Formel II,(II)in derA und B wie oben definiert sind und M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,X - (CH2)n-N(III)in derR1, Rp und η die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine reaktionsfähige Esterkomponente einer starken organischen oder einer anorganischen Säure darstellt, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 25O°C umgesetzt oderb) ein Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel IV,- Y(IV)509851/1035in derA, B und η wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom oder die Tosylgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel V,H - HZ (V)in derR1 und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20 und +200C umgesetzt wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht, in der R^ die Benzylgruppe bedeutet, diese gewünsentenfalls anschließend durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R die Bedeutung eines Wasserstoffatoms aufweist und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
- 26. Verfahren nach Anspruch 25a, dadurch gekennzeichnet, daß als indifferente Lösungsmittel Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton verwendet werden.
- 27. Verfahren nach Anspruch 25 a und 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallsalz der allgemeinen Formel II erst kurze Zeit vor der Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel III erzeugt wird.
- 28. Verfahren nach Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallsalz der Formel II durch die Einwirkung von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid auf das entsprechende Pyridobenzodiazepinon der allgemeinen Formel II, in der M ein Wasserstoff atom darstellt, im Reaktionsgemisch erzeugt wird.509851 / 1035
- 29. Verfahren nach Anspruch 25b, dadurch gekennzeichnet, daß als indifferentes Lösungsmittel Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton verwendet werden.
- 30. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrogenolytische Abspaltung einer Benzylgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Benzylgruppe bedeutet, durch katalytisch aktivierten Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm. erfolgt.
- 31. Verfahren nach Anspruch 30, gekennzeichnet durch die Verwendung von Palladium auf Aktivkohle.
- 32. Arzneiraittelzubereitungen, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I neben üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
- 33. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen verarbeitet werden.509851 / 1035
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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