ES2340631T3 - Formulaciones para eteres de bencimidazolil piridilo. - Google Patents

Abstract

Una formulación, que comprende: un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos; y un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos; en donde el compuesto de la Fórmula I es: **(Ver fórmula)**

Description

Formulaciones para éteres de bencimidazolil piridilo.

Campo de la invención

Esta invención pertenece de manera general a formulaciones de compuestos de éter de bencimidazolil piridilo. Más específicamente, la descripción aquí pertenece a formulaciones de dosificación que comprenden, {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina, un tautómero de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero de la misma, o una mezcla de cualquiera de dos o más de las mismas, y con métodos para preparar y utilizar tales formulaciones.

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Antecedente

Se conoce bien la participación de las cinasas en el desarrollo del cáncer. Por ejemplo, las cinasas conocidas por estar asociadas con tumorigenia incluyen las cinasas serina/treonina Raf y receptores con actividad de tirosina cinasa (RTK). Ambos tipos de cinasas son parte de una ruta de transducción de señal que finalmente fosforila los factores de transcripción. Dentro de la ruta, las cinasas Raf son parte del módulo de señalización de Proteína Cinasa Activada por Ras/Mitógeno (MAPK) que influencia y regula muchas funciones celulares tales como proliferación, diferenciación, supervivencia, transformación oncogénica y apoptosis.

Se han descrito varios inhibidores de cinasa Raf ya que exhiben eficacia en la inhibición de la proliferación de células neoplásicas en ensayos in vitro y/o in vivo (ver, por ejemplo, Patente Estadounidense Nos. 6,391,636, 6,358,932, 6,037,136, 5,717,100, 6,458,813, 6,204,467, y 6,268,391). Otras patentes y solicitudes de patente sugieren el uso de inhibidores de cinasa Raf para tratar leucemia (ver, por ejemplo, Patente Estadounidense Nos. 6,268,391, y 6,204,467, y Solicitud de Patente Estadounidense publicada Nos. 20020137774; 20020082192; 20010016194; y 20010006975), o para tratar cáncer de mama (ver, por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 6,358,932; 5,717,100; 6,458,813; 6,268,391; y 6,204,467, y Solicitud de Patente Estadounidense publicada No. 20010014679). En los ensayos clínicos tempranos, los inhibidores de cinasa Raf-1 que también inhiben B-Raf han mostrado ser promisorios como agentes terapéuticos en terapia de cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243-2248 (2002); Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253 (2002)).

Los receptores con actividad de tirosina cinasa (RTK), tales como receptores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), son polipéptidos de transmembrana que regulan el crecimiento celular en el desarrollo y la diferenciación, remodelación, y regeneración de los tejidos adultos. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129: 895-898 (1995); van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10: 251-337 (1994). Los VEGF y los miembros de la subfamilia VEGF son capaces de inducir permeabilidad vascular y migración y proliferación celular endotelial, así como también inducen la angiogenia y vasculogenia. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18: 4-25 (1997); Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84: 1470-1478 (1989); Leung, D. et al., Science 246: 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8: 3801-3806 (1989).

La angiogenia es el proceso por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos en un tejido, y es crítico para el crecimiento de células neoplásicas. En el cáncer, una vez un nido de células neoplásicas alcanza un cierto tamaño, de aproximadamente 1 a 2 mm de diámetro, las células neoplásicas desarrollarían un suministro de sangre con el fin de hacer crecer más el tumor cuando la difusión no es suficiente para suministrar a las células neoplásicas bastante oxígeno y nutrientes. Así, se espera que la inhibición de la angiogenia por la inhibición de las cinasas involucradas en la angiogenia detenga el crecimiento de las células neoplásicas.

Una clase de compuestos que inhiben la angiogenia, inhiben el crecimiento de tumores, tratan el cáncer, modulan la detención del ciclo celular, y/o inhiben las cinasas tales como Ras, Raf, B-Raf mutante, VEGFR2 (KDR, Flk-1),
FGFR2/3, c-Kit, PDGFR\beta, CSF-1R que son la clase de compuestos conocidos como éteres de bencimidazolil piridilo. Se han descrito los métodos para la síntesis y uso de varios compuestos de éter de bencimidazolil piridilo en la WO 2003/082272 y WO 2005/032458 y en los Números de Solicitud Provisional Estadounidense 60/712,539 presentada en Agosto 30, 2005; 60/731,591 presentada en Octubre 27, 2005; 60/774,684 presentada en febrero 17, 2006; y 60/713,108 presentada en Agosto 30, 2005, cuyas descripciones completas se incorporan aquí como referencia para todos los propósitos. A pesar de la excelente actividad biológica mostrada por los éteres de bencimidazolil piridilo, existen retos en la formulación de esta clase de compuestos debido a la baja solubilidad en agua de los compuestos en pH fisiológico.

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Resumen

En un aspecto, se proporcionan formulaciones y medicamentos de éteres de bencimidazolil piridilo y los métodos para hacer y utilizar tales formulaciones y medicamentos. Las formulaciones incluyen formulaciones líquidas y sólidas de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil) amina en forma de cápsula y comprimido, entre otras. Se pueden administrar las formulaciones oralmente o mediante otros métodos conocidos en la técnica. Las formulaciones incorporadas proporcionan solubilidad acuosa mejorada y exposición/farmacocinéticas in-vivo mejoradas de los compuestos de éter de bencimidazolil piridilo en comparación con los compuestos no formulados.

En un aspecto, la presente invención proporciona una formulación que comprende un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, y un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos:

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Por ejemplo, el ingrediente puede ser una mezcla de disolvente hidrófilo y disolvente lipófilo, o una mezcla de disolvente hidrófilo, disolvente lipófilo, y emulsificante.

En algunas realizaciones, la formulación, comprende un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, y un emulsificante.

En algunas realizaciones, la formulación es una formulación líquida. En otras realizaciones, la formulación es una formulación sólida.

En otro aspecto, las formulaciones descritas aquí pueden estar contenidas dentro de una cápsula o comprimido. En otras realizaciones, la masa total del compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, contenida dentro de la cápsula o comprimido, varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg, inclusive. En algunas realizaciones, la cápsula o comprimido se recubre con polímero o gelatina, o se encapsula dentro de una cubierta de gelatina. La cápsula puede ser una cápsula de cubierta dura y puede tener adicionalmente una sección de cuerpo y una sección superior selladas con banda.

En otro aspecto, se proporcionan lo métodos para producir una formulación, que comprende combinar y/o mezclar un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, con un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, para formar una formulación. Los métodos pueden incluir adicionalmente combinar el compuesto, sal o mezcla y el ingrediente con un antioxidante, un conservante, un endulzante, un agente saborizante, un agente colorante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, para formar una formulación. En algunas realizaciones, se combinan el compuesto, sal, o mezcla y el ingrediente utilizando un auxiliar de formulación seleccionado de, por ejemplo, metanol, etanol, o una mezcla de los mismos.

En algunas realizaciones, también se proporciona un recipiente de empaque farmacéutico, que comprende: un envase de almacenamiento que comprende una o más cápsulas o comprimidos, la una o más cápsulas o comprimidos que comprenden una formulación como se incorpora aquí.

Las formulaciones de la invención son útiles como formulaciones farmacéuticas o medicamentos en el tratamiento de cáncer y/o inhibición de angiogenia en un sujeto en necesidad del mismo. Así, en otro aspecto, se proporcionan métodos para tratar cáncer y/o inhibir angiogenia en un sujeto, que comprende administrar las formulaciones al sujeto. En algunas realizaciones relacionadas con los métodos para tratar cáncer, se administra la formulación en una cantidad suficiente para proporcionar un C_{max} de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 \mug/mL del compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, en el plasma del sujeto. En otras realizaciones del método para tratar cáncer, se administra la formulación en una cantidad suficiente para proporcionar un AUC de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg*min/mL del compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, en el plasma del sujeto. En tales métodos de tratamiento, se administra la formulación una vez, dos veces, tres, cuatro veces, o más diariamente o semanalmente. En otras realizaciones del método para tratar cáncer, el cáncer a ser tratado es cáncer de vejiga, mama, cerebro, carcinoma, leucemia linfoide crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer colorrectal, gástrico, gastrointestinal estrómico, glioma, linfoma, melanoma, mieloma múltiple, enfermedad mieloproliferativa, neuroendocrina, carcinoma macrocítico de pulmón, carcinoma microcítico de pulmón, cáncer pancreático, de próstata, de célula renal, leucemia mielógena aguda microcítica, sarcoma, y/o cáncer de tiroides.

Descripción detallada

Se proporcionan formulaciones de compuestos de éter de bencimidazolil piridilo. Tales formulaciones de pueden utilizar para inhibir la cinasa RAF, una enzima cinasa importante en la ruta MAPK. Las formulaciones son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de pacientes con cáncer y/o una necesidad de un inhibidor de la cinasa RAF.

Se utilizan las siguientes abreviaturas y definiciones a lo largo de esta solicitud:

"Portador adsorbente" se refiere a materiales, usualmente sólidos, empleados para adsorber y/o absorber una formulación líquida.

"API" es una abreviatura para ingrediente farmacéutico activo. Como se utiliza aquí, a menos que se especifique otra cosa, API se refiere al compuesto: {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometoil-fenil) amina.

"AUC" es una abreviatura para un área bajo la curva en una gráfica de concentración de un compuesto en plasma sanguíneo durante el tiempo.

"BCS" es una abreviatura para Sistema de Clasificación Biofarmacéutico que es una estructura científica para clasificar sustancias de fármacos basada en su permeabilidad intestinal y solubilidad acuosa. Ver, por ejemplo, Guidance for Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biofarmaceutics Classification System, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000; y Amidon, G. L., H. Lennernäs, V. P. Shah, and J. R. Crison, Farmaceutical Research, 12:413-420 (1995).

"Celulosa" incluye las varias formas de celulosa conocidas para uso en formulaciones farmacéuticas, que incluye pero no se limitan a, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, (por ejemplo, Números. 2208, 2906, 2910), ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, celulosa microcristalina, y sus mezclas. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina para uso en formulación de la invención incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.), y sus mezclas.

"C_{max}" es una abreviatura que se refiere a la concentración máxima observada de un compuesto en el plasma, tejido, o sangre de un sujeto al que se ha administrado el compuesto. C_{max} ocurre típicamente dentro de varios minutos a varias horas luego de la administración de un compuesto a un sujeto, y es dependiente de las propiedades fisicoquímicas y biológicas intrínsecas del compuesto.

La croscarmelosa de sodio es carboximetil celulosa de sodio reticulada.

"Crospovidona" es un homopolímero reticulado insoluble en agua de 1-vinil-2-pirrolidinona que tiene típicamente un peso molecular promedio determinado empíricamente de más de 1,000,000.

"Ciclodextrina" se refiere a una familia de oligosacáridos cíclicos que contienen por lo menos seis unidades D-(+)-glucopiranosa.

"Emulsificante", como se utiliza aquí, se refiere a un material que promueve la formación de una emulsión.

"Emulsión", como se utiliza aquí se refiere a una dispersión de un líquido inmiscible en otro líquido. "Microemulsión" se refiere a una mezcla líquida isotrópica clara de un líquido lipófilo, un líquido hidrófilo, y uno o más tensoactivos.

"EtOAc" es una abreviatura para acetato de etilo.

"EtOH" es una abreviatura para etanol.

"Ácido Graso" como se utiliza aquí, se refiere a cualquiera de los miembros de un grupo de ácidos monobásicos grandes, especialmente aquellos encontrados en aceites y grasas animales y vegetales. En algunas realizaciones el ácido graso es alquilo de cadena recta o ramificada o grupo alquenilo que tiene 6 a 22 carbonos, en donde el ácido carboxílico está en un terminal de la cadena carbono.

"Glicéridos", como se utiliza aquí, se refiera a ésteres formados entre uno o más ácidos y glicerol. En algunas realizaciones los ácidos son ácidos grasos. Los glicéridos de cadena mediana son ésteres de glicerol de ácidos grasos de cadena mediana que contienen de 6 a 12 átomos de carbono, o, en algunas realizaciones, 6 a 10 átomos de carbono. Los ácidos grasos de cadena mediana incluyen: ácido caproico (C6); ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), y ácido laúrico (C12). Los glicéridos de cadena largas son ésteres de glicerol de ácidos grasos de cadena larga que contienen de 12 a 22 átomos de carbono, o en algunas realizaciones, 12 a18 átomos de carbono.

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"HDPE" es una abreviatura para polietileno de alta densidad.

"HGC" es una abreviatura para cápsula de gelatina dura

"HPLC" es una abreviatura para cromatografía líquida de alto desempeño.

"HPMC" es una abreviatura para hidroxipropil metilcelulosa.

"Hidrófilo", como se utiliza aquí, se refiere a un material que se disuelve fácilmente en agua o que el agua lo disuelve. "Disolventes Hidrófilos" son disolventes que disuelven o dispersan un soluto y que en sí mismo también se disuelven en agua o el agua los disuelve.

"LAH" es una abreviatura para hidruro de litio aluminio.

"Lípido" como se utiliza aquí, se refiere a cualquiera de un grupo de compuestos orgánicos, que incluyen, pero no se limitan a las grasas, aceites, ceras, esteroles, y triglicéridos, que son insolubles en agua pero solubles en disolventes orgánicos no polares, y son aceitosos al tacto.

"Lipófilos", como se utiliza aquí, se refiere a un material que se disuelve fácilmente en lípidos o disuelve los lípidos. "Disolventes Lipófilos" son disolventes que disuelven o dispersan un soluto y que en si mimos se disuelven en lípidos o los lípidos los disuelven.

"LCMS" es una abreviatura para espectroscopia de masa de cromatografía líquida.

"MeOH" es una abreviatura para metanol.

"MPEG" es una abreviatura para metoxipolietilenglicol, un poliéter que tiene la fórmula general CH_{3}O[CH_{2}
CH_{2}O]_{n}H, y que tiene un amplio rango de peso molecular promedio. Como se utiliza aquí excepto que se indique otra cosa, MPEG puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 100 aproximadamente 20.000 g/mol, o más

"MTBE" es una abreviatura para éter de metil-terc-butilo.

"RMN" es una abreviatura para resonancia magnética nuclear.

"PEG" es una abreviatura para polietileneglicol, un polímero poliéter de óxido de polietileno y que tiene la fórmula general HO[CH_{2}CH_{2}O]_{n}H, y que tiene un amplio rango de peso molecular promedio. En algunas realizaciones, el PEG tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 100 g/mol a aproximadamente 1,000 g/mol. En algunas realizaciones el PEG tiene un peso molecular promedio de más de aproximadamente 1,000 g/mol. En otras realizaciones, el PEG tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 1,000 g/mol a aproximadamente 20,000 g/mol.

"Fosfolípido", como se utiliza aquí se refiere a lípidos que contienen fósforo que están compuestos principalmente de ácidos grasos, un grupo fosfato, y una molécula orgánica simple, por ejemplo glicerol. Los fosfolípidos también se denominan como glicerol fosfolípidos.

"PEO" es una abreviatura para polioxietileno. Como se utiliza aquí y excepto cuando se indique de otra forma, el polioxietileno es un polímero poliéter de etilenglicol que tiene un peso molecular promedio de más 20,000 g/mol. En algunas realizaciones, el peso molecular promedio del PEO es de más de 20,000 hasta 300,000 g/mol. El PEO se puede utilizar en la forma de copolímeros con otros polímeros.

La povidona, como se utiliza aquí, es un polímero de 1-vinil-2-pirrolidona, y tiene un amplio rango de peso molecular promedio. En algunas realizaciones, la povidona tiene un peso molecular promedio de entre aproximadamente 2,500 g/mol a aproximadamente 300,000 g/mol, o más.

"RH" es una abreviatura para humedad relativa.

"ta" es una abreviatura para temperatura ambiente.

"SEDDS" es una abreviatura para sistemas de suministros de fármacos autoemulsificantes.

"SMEDDS" es una abreviatura para sistemas de suministro de fármacos automicroemulsificantes.

"Sorbitán", como se utiliza aquí, se refiere a sorvitol deshidratado

"Almidón" se refiere a un complejo carbohidrato que consiste de amilasa y amilopectina. "Almidón pregelatinizado" es almidón que se ha procesado química y/o mecánicamente hasta romper todo o parte de los gránulos en la presencia de agua y secado posteriormente. Algunos tipos de almidón pregelatinizados se pueden modificar para hacerlos de carácter comprimible y fluible.

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"Ácido graso o azúcar" como se utiliza aquí, se refiere a un ácido graso con un grupo funcional azúcar adherido.

"TBACl" es una abreviatura para cloruro de terc-butilamonio.

"TFAA" es una abreviatura para ácido trifluoroacético

"THF" es una abreviatura para tetrahidrofurano.

"TLC" es una abreviatura para cromatografía de capa delgada.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico o aminoácido ácido o básico. Las sales de bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, metales alcalinos tal como sodio o potasio, metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio o aluminio; y amoniaco. Las sales de bases inorgánicas incluyen, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, y trietanolamina. Las sales de ácidos inorgánicos incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Las sales de ácidos orgánicos incluyen, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico. Las sales de los aminoácidos básicos incluyen, por ejemplo, arginina, glicina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo, ácido glutámico y ácido aspártico.

El término "sujeto" como se utiliza aquí, se refiere a cualquier animal que puede experimentar los efectos benéficos de las formulaciones y métodos incorporados aquí. Así, un compuesto de la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o mezclas de cualquiera de dos o más de los mismos se puede administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos benéficos del compuesto de acuerdo con los métodos para tratar cáncer suministrados aquí. Preferiblemente, el animal es un mamífero y en particular un humano, aunque no está destinado a ser limitado de esa forma. Ejemplos de otros animales adecuados incluyen pero no se limitan a, ratas, ratones, monos, perros, gatos, ganado, caballos, cerdos, ovejas y similares.

"Tratamiento", como se utiliza aquí, se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o detener o reducir la progresión adicional o el empeoramiento de aquellos síntomas, o la prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro el contexto de cáncer el tratamiento exitoso puede incluir un alivio de síntomas, o la detención o la reducción de la progresión de la enfermedad, según se mide por una reducción en el índice de crecimiento de un tumor, una detención en el crecimiento del tumor, una reducción en el tamaño de un tumor, remisión parcial o completa del cáncer, o tasa de supervivencia incrementada o beneficio clínico.

"Solvato", como se utiliza aquí, se refiere a una asociación de un disolvente con un compuesto, en la forma cristalina. La asociación de disolvente se debe típicamente al uso del disolvente en la síntesis, cristalización y/o recristalización del compuesto.

"Hidrato", como se utiliza aquí, se refiere a una asociación de agua con un compuesto, en la forma cristalina. La asociación de agua se debe típicamente al uso del agua en la síntesis, cristalización, y/o recristalización del compuesto, y también puede ser un resultado de la naturaleza higroscópica del compuesto.

"Aproximadamente" como se utiliza aquí, en conjunto con un valor numérico establecido, se refiere a un valor dentro \pm10% del valor numérico establecido.

Como se utiliza aquí, y a menos que se especifique otra cosa, "un" o "una" se refiere a "uno o más".

Como lo entenderá fácilmente el experto en la técnica, algunos materiales identificados adelante que pertenecen a una categoría tal como un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, un portador adsorbente, un portador polimérico, un ingrediente adicional, o como un material de recubrimiento pueden caer dentro de una o más de aquellas categorías, aunque no se enumeran como parte de otras categorías. Por ejemplo, la hidroxipropilcelulosa es un portador de polímero en algunas realizaciones, y/o se pueden utilizar como un recubrimiento para una cápsula o comprimido en otras realizaciones. Como otro ejemplo, el compuesto vendido bajo el nombre comercial GELUCIRE 44/14 puede ser un disolvente lipófilo y emulsificante. Otros materiales pertenecen a más de una categoría, pero se enumeran en solo una categoría, que los identificará fácilmente el experto en la técnica.

Se proporcionan las formulaciones de compuestos de éter de bencimidazolil piridilo, en general. Más específicamente, la invención aquí pertenece a formulaciones que comprenden un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, y con métodos para preparar y utilizar tales formulaciones. Como se utiliza a través de esta descripción, la Fórmula I se refiere a {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-il-oxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina, un compuesto que tiene la estructura:

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Se entenderá por aquellos expertos en la técnica, que un compuesto de la Fórmula I, también puede existir en la forma de solvatos y/o hidratos y que todos esos solvatos e hidratos están abarcados por el compuesto y la estructura de la Fórmula I.

También se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno del tautomerismo. Como una estructura química dibujada dentro de la descripción solo se puede representar una posible forma tautomérica a la vez, se debe entender que el compuesto de la Fórmula I abarca cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada. Por ejemplo, se muestra adelante un tautómero posible del compuesto de la Fórmula I como Tautómero Ia:

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Aquellos expertos en la técnica, reconocerán y entenderán que el compuesto de la Fórmula I, y los tautómeros del mismo, también pueden existir en las formas de solvato y/o hidrato y también están abarcados por el compuesto y/o estructura de la Fórmula I. de manera similar, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I también abarcan los correspondientes solvatos y/o hidratos de las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I.

En algunas realizaciones, se describen formulaciones que comprenden un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, y un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, el ingrediente comprende una mezcla de un disolvente hidrófilo y un disolvente lipófilo. En otras realizaciones, el ingrediente comprende una mezcla de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, y un emulsificante.

Formulaciones líquidas

En un aspecto, las formulaciones incorporadas aquí son formulaciones líquidas. En algunas de tales realizaciones, los disolventes hidrófilos de la presente descripción se seleccionan de, pero no se limitan a dietilenglicol monoetil éter, etanol, glicerina, glicofurol, una MPEG, N-metil-2-pirrolidona, una PEG, propilen carbonato, propilenglicol, o una mezcla de cualquiera de dos o más de estos. En algunas realizaciones, el PEG tiene un peso molecular promedio de entre 100 g/mol a 1,000 g/mol. En algunas realizaciones, el MPEG tiene un peso molecular promedio de entre 100 g/mol a 1,000 g/mol.

En algunas realizaciones, el disolvente hidrófilo es etanol, un PEG, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. En algunas de tales realizaciones, el etanol está presente en una concentración de hasta aproximadamente 15% con base en el peso total de la formulación. En otra de tales realizaciones, el PEG está presente en una concentración de hasta aproximadamente el 90% con base en el peso total de la formulación.

Los disolventes lipófilos adecuados para uso en las formulaciones incorporadas puede incluir, pero no se limitan a un ácido graso tal como, pero no limitado a ácido linoleico, ácido linolénico, ácido oleico, ácido palmitoesteárico, y ácido esteárico; un glicérido de cadena mediana tal como, pero no limitado a, ésteres de ácido mono-di- o tricaprílico y cáprico de glicerilo, también conocidos como mono-di- y triglicéridos de cadena mediana y vendidos bajo nombres comerciales tal como MIGLIOL® 812, LABRAFAC CC®, y CAPFUL® MCM; un glicérido de cadena larga (de ácidos grasos C_{12}-C_{18}) tal como, pero no limitado a, aceite de maíz; aceite de semilla de algodón, behenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de menta, aceite cártamo, aceite de sésamo, y aceite de soya; un etil éster de un ácido graso tal como linoleato de etilo y oleato de etilo; DL-\alpha-tocoferol; un éster de ácido graso de propilenglicol tal como, pero no limitado a, mono- o di-laurato de propilenglicol; un éster de ácido graso de sorbitán tal como, pero no limitado a monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, y trioleato de sorbitán; un éster de ácido graso de poliglicerilo formado de varios ácidos grasos y ésteres de glicerilo. En algunas realizaciones, el disolvente lipófilo es ácido oleico. En algunas realizaciones, los disolventes lipófilos son sólidos o semisólidos a temperatura ambiente, aunque la formulación preparada con el disolvente lipófilo es una formulación líquida. Ejemplos de poligliceroles utilizados en esterificación incluyen diglicerol, tetraglicerol, hexaglicerol, decaglicerol, y similares. Ejemplos de ácidos grasos que han reaccionado con poligliceroles incluyen ácido oleico, ácido linoleico, ácido esteárico, y similares. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos de poliglicerilo incluyen PLUROL OLEIQUE CC 497 (oleato de poliglicerilo; Gattefosse Co.), PLUROL STEARIQUE (palmitoestearato de poliglicerilo; Gattefosse Co.), DGMO-C (monooleato de diglicerilo; Nikkol Co.), TETRAGLIN 1-0 (monooleato de tetraglicerilo; Nikkol Co.), HEXAGLIN 1-0 (monooleato de hexaglicerilo; Nikkol Co.), HEXAGLIN 5-0 (pentaoleato de hexaglicerilo; Nikkol Co.), DECAGLIN 5-0 (pentaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), DECAGLIN 10-0 (decaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), y similares.

Los emulsificantes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas pueden incorporar incluir, pero no se limitan a un éster de ácido graso de azúcar; un éster de ácido graso de sorbitán polioxietileno tal como, pero no limitado a, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, y polisorbato 80; un éster de ácido graso de mono-y di-polioxietileno que incluye, pero no se limita a estearato de polioxilo 40 y oleato de polioxilo 40; una mezcla de mono-y di-esteres de polioxietileno de ácidos graso C_{8}-C_{22} y mono-di- y tri-ésteres de glicerilo C_{8}-C_{22} vendidos bajos los nombres comerciales LABRASOL®, GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, LABRAFIL® M 1944 CS, y LABRAFIL® M2125 CS; un compuesto de aceite de ricino polioxietileno tal como, pero no limitado a, aceite de ricino polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40, y aceite de ricino hidrogenado polioxilo 60, como se venden bajo los nombres comerciales tal como CREMOFOR® ELP, CREMOFOR® RH 40, y CREMOFOR® RH 60, respectivamente; un alquiléter de polioxietileno incluye pero no se limita a cetostearil éter polioxilo 20, y oleil éter polioxilo 10; succinato de polietilenglicol DL-\alpha-tocoferilo como se vende bajo el nombre comercial VITAMIN E TPGS®; un mono-di- y tri-éster de glicerilo; un mono-di- y tri-éster de glicerilo de ácidos grasos C_{8}-C_{22}; un mono, di-, y tri-éster de sacarosa; dioctil sulfosuccinato de sodio, lauril sulfato de sodio; o una mezcla cualquiera de dos o más de los mismos.

Las formulaciones líquidas incorporadas aquí también pueden incluir aditivos farmacéuticamente aceptables tal como un antioxidante, un agente colorante, un agente saborizante, un conservante, un endulzante o una mezcla de cualquiera o dos o más de los mismos. Los antioxidantes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido etilendiaminatetraacético, sales ácido de etilendiaminatetraacético, propilgalato, metabisulfito de sodio, vitamina E, ésteres de Vitamina E, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Los conservantes adecuados para uso en la formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, butilparabeno, sorbato de calcio, etilparabeno, metilparabeno, monotioglicerol, sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de sodio, sorbato de sodio, ácido sórbico, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Endulzantes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, aspartame, sales de glicirrizina, glicirrizinato de monoamonio, sacarina, sacarina de calcio, sacarina de sodio, azúcar, sucralosa, o mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Los agentes saborizantes adecuados para uso en la formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, mentol, aceite de menta, citrato de sodio, vainillina, etil vainillina, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismas. Agentes colorantes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, azul FD&C#1, azul FD&C#2, verde FD&C #3, rojo FD&C #3, rojo FD&C #4, amarillo FD&C #5, amarillo FD&C #6, auzl D&C#4, verde D&C #5, verde D&C #6, naranja D&C #4, naranja D&C #5, óxidos de hierro, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

La cantidad de ingrediente farmacéutico activo en las formulaciones líquidas de la invención varía con la aplicación propuesta, y está bien dentro de la experticia de los especialistas en la técnica para determinar la cantidad apropiada para cualquier aplicación particular basada en la descripción presente. En algunas realizaciones de las formulaciones líquidas descritas aquí, el compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla cualquiera de dos o más de los mismos, está presente en una cantidad de 0.1% en peso a 40% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras de tales realizaciones, el compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, está presente en una cantidad de 0.2% en peso a 20% en peso con base en el peso total de la formulación. En aún otras realizaciones, el compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 10% en peso con base en el peso total de la formulación.

En algunas realizaciones, el disolvente hidrófilo está presente en hasta aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras realizaciones, el emulsificante está presente en aproximadamente 5% en peso aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación. En aún otras realizaciones, el disolvente lipófilo está presente en aproximadamente el 50% en peso con base en el peso total de la formulación.

Las formulaciones líquidas pueden estar contenidas dentro de una cápsula. En algunas realizaciones, la cápsula es una cápsula de cubierta dura, una cápsula de gelatina dura, una cápsula de gelatina blanda, cápsula pullulan natural, o una cápsula de cubierta de hidroxipropil metilcelulosa. En algunas realizaciones, la masa total de compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, en una cápsula varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg. En algunas realizaciones, la cápsula se cubre con polímero o gelatina, o se encapsula dentro de un revestimiento de gelatina. La cápsula puede ser una cápsula de cubierta dura y puede adicionalmente tener una sección de cuerpo y una sección superior selladas con
banda.

Las formulaciones descritas aquí son estables. La tabla. 5 en la sección de ejemplo detalla datos de estabilidad de ejemplo para las formulaciones líquidas. Así en algunas realizaciones, la cantidad de degradantes del API en las formulaciones incorporadas, es típicamente menor del 10% en peso con base en el peso total de la formulación después de almacenamiento de la formulación durante tres meses a 50ºC y 75% de humedad relativa. En otras realizaciones, la cantidad de degradantes es menor del 8%, menor del 5%, menor del 4%, menor del 3%, menor del 2% o aún menor del 1% en peso con base en el peso total de la formulación después de almacenamiento de la formulación durante 3 meses a 50ºC y condiciones de humedad relativa del 75%

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Formulaciones sólidas

En otro aspecto, las formulaciones incorporadas aquí son formulaciones sólidas. En algunas de tales realizaciones, el disolvente hidrófilo incluye, pero no se limita a, PEG, MPEG, PEO, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente hidrófilo es sólido a temperatura ambiente. A tal temperatura ambiente, los disolventes sólidos hidrófilos se pueden denominar alternativamente como ceras hidrófilas. En algunas realizaciones el PEG tiene un peso molecular promedio de 1,000 g/mol o más. En algunas de tales realizaciones, el PEG tiene un peso molecular promedio de 1,000 g/mol a 20,000 g/mol. En otras de tales realizaciones, el PEG tiene un peso molecular promedio de entre 3,000 g/mol a 20,000 g/mol. En algunas realizaciones, el MPEG tiene un peso molecular promedio de 1,000 g/mol o más. En algunas de tales realizaciones, el MPEG tiene un peso molecular promedio de entre 1,000 g/mol a 20,000 g/mol. En otras de tales realizaciones, el MPEG tiene un peso molecular promedio de entre 3,000 g/mol a 20,000 g/mol. En algunas realizaciones, el PEO tiene un peso molecular promedio de 20,000 g/mol o más. En otras realizaciones, el PEO tiene un peso molecular promedio de entre 20,000 g/mol a 300,000 g/mol.

Los disolventes lipófilos adecuados para uso en las formulaciones incorporadas pueden ser líquidos, semisólidos, o sólidos a temperatura ambiente y pueden incluir, pero no limitarse a, un ácido graso tal como, pero no limitado a, ácido linoleico, linolénico, oleico, palmitoesteárico y esteárico; un glicérido de cadena mediana tal como, pero no limitado a, ésteres de ácido mono-,di-, o tricaprílico y cáprico de glicerilo también conocidos como mono-, di-, y triglicéridos de cadena mediana y vendidos bajo los nombres comerciales MIGLIOL® 812, LABRAFAC CC®, y CAPMUL® MCM; y a glicéridos de cadena larga (de ácidos grasos C_{12}-C_{18}) tal como, pero no limitado a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, behenato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitoestarato de glicerilo, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de menta, aceite de cárcamo, aceite de sésamo, y aceite de soya; un etil éster de un ácido graso tal como linoleato de etilo y oleato de etilo; DL-\alpha-tocoferol; un éster de ácido graso de propilenglicol tal como, pero no limitado a, mono- o di-laurato de propilenglicol; un éster de ácido graso de sorbitán tal como, pero no limitado a, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, y trioleato de sorbitán; un éster de ácido graso de poliglicerilo formado de varios éteres de glicerilo y ácidos grasos. Ejemplos de poligliceroles utilizados en la esterificación incluyen diglicerol, tetraglicerol, hexaglicerol, decaglicerol, y similares. Ejemplos de ácidos grasos que reaccionan con poligliceroles incluyen ácido oleico, ácido linoleico, ácido esteárico, y similares. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos poliglicerilo incluye PLUROL OLEIQUE CC 497 (oleato de poliglicerilo; Gattefosse Co.), PLUROL STEARIQUE (palmitoestearato de poliglicerilo; Gattefosse Co.), DGMO-C (monooleato de diglicerilo; Nikkol Co.), TETRAGLIN 1-0 (monooleato de tetraglicerilo; Nikkol Co.), HEXAGLIN 1-0 (monooleato de hexaglicerilo; Nikkol Co.), HEXAGLIN 5-0 (pentaoleato de hexaglicerilo; Nikkol Co.), DECAGLIN 5-0 (pentaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), DECAGLIN 10-0 (decaoleato de decaglicerilo; Nikkol Co.), y similares. En algunas realizaciones el disolvente lipófilo es ácido oleico.

Los emulsificantes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas pueden incluir, pero no se limitan a un éster de ácido graso de azúcar; un éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán tal como, pero no limitado a, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, y polisorbato 80; un éster de ácido mono y digraso de polioxietileno que incluye, pero no se limita a, estearato de polioxilo 40 y oleato de polioxilo 40; una mezcla de mono- y di- ésteres de polioxietileno de ácidos graso C_{8}-C_{22} y mono-, di-,y tri-esteres de glicerilo de ácidos graso C_{8}-C_{22} según se vende bajo los nombres comerciales LABRASOL®, GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, LABRAFIL® M 1944 CS, y LABRAFIL® M2125 CS; un compuesto de aceite de ricino de polioxietileno, tal como, pero no limitado a, aceite de ricino polioxilo 35, aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40, y aceite de ricino hidrogenado polioxilo 60, como se venden bajo los nombres comerciales CREMOFOR® ELP, CREMOFOR® RH 40, y CREMOFOR® RH 60, respectivamente; un alquiléter de polioxietileno que incluye pero no se limita a éter cetostearilo polioxilo 20, y oleiléter polioxilo 10; succinato de polietilenglicol DL-\alpha-tocoferilo como se venden bajo la marca comercial VITAMIN E TPGS®; un mono-, di-, y tri éster de glicerilo; un mono-, di-, y tri éster de sacarosa; dioctil sulfosuccinato de sodio, lauril sulfato de sodio; o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, el disolvente hidrófilo está presente en aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras realizaciones, el emulsificante está presente de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación. En aún otras realizaciones, el disolvente lipófilo está presente en hasta aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas realizaciones, el PEG está presente en hasta aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación.

En otras realizaciones, las formulaciones sólidas comprenden adicionalmente un portador polimérico. Los portadores poliméricos de la invención son polímeros adecuados para uso como un medio para suministrar una sustancia de fármaco. Así, por ejemplo, un portador polimérico puede ser un portador adsorbente, desintegrante, aglutinante o diluyente que facilitará el suministro de una sustancia de fármaco a un sujeto. Los portadores poliméricos adecuados para uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, ftalato acetato de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, ciclodextrinas, \beta-ciclodextrinas, hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas, \gamma-ciclodextrinas, ciclodextrinas-\beta polianiónicas, ciclodextrinas-\beta-7-sulfobutiléter, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, copolímeros de ácido metacrílico, polímeros de polimetacrilato, poli (metil metacrilato de ácido metacrílico), poli(acrilato de etilo de ácido metacrílico), copolímero de metacrilato de amonio, poli(cloruro de metacrilato trimetilamonioetil-metilmetacrilato-etil acrilato), poli(metil metacrilato-etil acrilato), alcohol polivinílico con un peso molecular promedio de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 200,000 g/mol, polivinilpirrolidina/vinilacetato, povidona con un peso molecular promedio de aproximadamente 2,500 a aproximadamente 300,000 g/mol, glicolato de almidón de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, o una mezcla de cualquier de dos o más de los mismos.

En otras realizaciones, las formulaciones sólidas comprenden adicionalmente un portador fosfolípido tal como, pero no limitado a, difosfatidilglicerol, un glicolípido, ácido fosfatídico, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilserina, esfingomielina, o una mezcla de cualquier de dos o más de los mismos.

En algunas realizaciones, las formulaciones sólidas comprenden adicionalmente un portador adsorbente. Los portadores adsorbentes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas, incluyen, pero no se limitan a, silicato de magnesio aluminio, silicato de aluminio, bentonita, carbonato de calcio, fosfato de d calcio, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, dióxido de silicio, glicolato de almidón de sodio, sorbitol, almidón, sacarosa, talco, o una mezcla de cualquier de dos o más de los mismos.

En adición a aquellos ingredientes y materiales enumerados anteriormente, las formulaciones sólidas incorporadas aquí pueden incluir ingredientes adicionales. Tales ingredientes adicionales se pueden seleccionar de, pero no se limitan a povidona reticulada; carboximetilcelulosa de sodio reticulada; polímero de \beta-ciclodextrina reticulada; dextrano reticulado, croscarmelosa; carbómero reticulado; succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa; povidona; resinas acrílicas seleccionadas de homopolímero de ácidos acrílicos, homopolímeros de derivados de ácidos acrílicos, copolímeros de ácidos acrílicos y derivados de ácidos acrílicos; o una mezcla de cualquier de dos o más de los mismos. Como se utiliza aquí, derivados de ácido acrílico son aquellos compuestos que contienen un enlace acrilato que se puede polimerizar y puede incluir, pero no se limita a, ácido metacrílico, metacrilato de metilo, metacrilato de butilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, acrilato de etilo, y similares, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

Las formulaciones sólidas incorporadas aquí también pueden incluir aditivos farmacéuticamente aceptable tales como un antioxidante, un agente colorante, un agente saborizante, un conservante, un endulzante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Los antioxidantes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas incluyen pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido etilendiaminatetraacético, sales de ácido etilendiaminatetraacético, propilgalato, meta bisulfito de sodio, vitamina E, ésteres de Vitamina E, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Los conservantes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, butilparabeno, sorbato de calcio, etilparabeno, metilparabeno, monotioglicerol, sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de sodio, sorbato de sodio, ácido sórbico, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Los endulzantes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, aspartame, sales de glicirrizina, glicirrizinato de monoamonio, sacarina, sacarina de calcio, sacarina de sodio, azúcar, sucralosa, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Los agentes saborizantes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, mentol, aceite de menta, citrato de sodio, vainillina, etil vainillina, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Los agentes colorantes adecuados para uso en las formulaciones incorporadas incluyen, pero no se limitan a, azul FD&C#1, azul FD&C#2, verde FD&C #3, rojo FD&C #3, rojo FD&C #4, amarillo FD&C #5, amarillo FD&C #6, azul D&C #4, verde D&C #5, verde D&C #6, naranja D&C #4, naranja D&C #5, óxidos de hierro, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

La cantidad de ingredientes farmacéuticos activos en las formulaciones sólidas incorporadas aquí varían con la aplicación propuesta, y está bien dentro de la experticia de aquellos especialistas para determinar la cantidad apropiada de cualquier aplicación particular basada en la descripción presente. En algunas realizaciones de las formulaciones sólidas descritas aquí el compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 40% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras de tales realizaciones, el compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos está presente en una cantidad de aproximadamente 0.2% en peso a aproximadamente de 20% en peso con base en el peso total de la formulación. En aún otras realizaciones, el compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 10% en peso con base en el peso total de la formulación.

En algunas realizaciones las formulaciones de la presente descripción son soluciones sólidas, o dispersiones. En algunas de tales realizaciones las formulaciones están contenidas dentro de una cápsula o un comprimido. En algunas realizaciones, la cápsula es una cápsula de cubierta dura, una cápsula de gelatina blanda, una cápsula pullulan natural, o una cápsula de cubierta de hidroxipropil metilcelulosa En algunas realizaciones, la masa total del compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, en la cápsula o comprimido varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg. En algunas realizaciones la cápsula o comprimido se cubre con polímero o gelatina, o se encapsula dentro de un revestimiento de gelatina. La cápsula puede ser una cápsula de cubierta dura y puede tener adicionalmente una sección de cuerpo y una sección superior selladas con banda. Las cápsulas, o comprimidos se pueden encapsular dentro de un revestimiento de gelatina y la cubierta de gelatina puede incluir adicionalmente un agente colorante farmacéuticamente aceptable, un endulzante, un opacificante o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Opcionalmente, las cápsulas o comprimidos se pueden cubrir con un endulzante, un polímero de celulosa, un polímero de polimetacrilato, ftalato polivinil acetato, una gelatina, o una mezcla de cualquiera de dos o más. En las realizaciones en donde se utilizan polímeros de celulosa para recubrir una cápsula o comprimido, el polímero de celulosa se puede seleccionar de metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, ftalato acetato de celulosa, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. En realizaciones en donde se utiliza un polimetacrilato para recubrir una cápsula o comprimido, el polímero de polimetacrilato se puede seleccionar de copolímeros de ácido metacrílico, poli (metilmetacrilato-ácido metacrílico), poli (etilacrilato-ácido metacrílico), copolímero de metacrilato amonio, poli (cloruro de trimetilamonioetil-metilmetacrilato-metacrilato-etil acrilato-), poli (metil metacrilato-etil acrilato-), o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

Métodos

En otro aspecto, se proporcionan aquí métodos para producir formulaciones incorporadas. Así, en algunas realizaciones los métodos comprenden combinar un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, con un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos para formar una formulación. En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, se combina adicionalmente con un antioxidante, un agente colorante, un agente saborizante, un conservante, un endulzante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. Los disolventes hidrófilos adecuados, disolventes lipófilos, emulsificantes, antioxidantes, conservantes, endulzantes, agentes saborizante y agentes colorantes son como se describió anteriormente. En algunas realizaciones el disolvente hidrófilo puede estar presente en hasta aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas realizaciones, el disolvente lipófilo está presente en hasta aproximadamente el 50% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras realizaciones, el emulsificante está presente de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 50% en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas realizaciones el antioxidante está presente en aproximadamente 1% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras realizaciones, el endulzante está presente en aproximadamente 2% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras realizaciones, el agente saborizante está presente en hasta aproximadamente 2% en peso con base en el peso total de la formulación.

En algunas realizaciones, el método para producir una formulación produce una formulación líquida. Tales formulaciones líquidas son como se describió anteriormente. En algunas de tales realizaciones de los métodos, el disolvente hidrófilo comprende un PEG, o una mezcla de cualquiera de dos o más en hasta aproximadamente 90% en peso con base en el peso total de la formulación. En otras de tales realizaciones de los métodos, el disolvente hidrófilo comprende etanol en hasta aproximadamente 15% en peso con base en el peso total de la formulación. En algunas realizaciones, los métodos incluyen adicionalmente formar por lo menos una cápsula con la formulación. En tales cápsulas, la masa total del compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg. En algunos de tales métodos en donde se forma una cápsula, la cápsula puede ser, pero no se limita a, aquellas cápsulas como se describió anteriormente. En algunas realizaciones, la cápsula se puede sellar con bandas.

El sellado de las cápsulas se puede lograr mediante muchos métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En algunas realizaciones, los métodos de sellado incluyen rociar una mezcla de solución de alcohol y agua sobre un labio interno de la sección superior para hacer que la cápsula de cubierta dura forme un gel adhesivo, colocar la sección superior en posición sobre la sección de cuerpo para formar la cápsula, exponer la cápsula a una temperatura elevada de entre aproximadamente 35ºC a aproximadamente 55ºC, y permitir al gel adhesivo fijarse. En otras realizaciones, las cápsulas se sellan con banda.

En algunas realizaciones, los métodos incorporados anteriormente producen una formulación sólida. Tales formulaciones sólidas se describieron anteriormente. En algunas realizaciones del método, el compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, se combinan en una formulación auxiliar. En tales realizaciones, la formulación auxiliar se selecciona a partir de metanol, etanol, o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, la formulación auxiliar se remueve mediante secado-rociado, y/o recubrimiento por rociado de la formulación sobre un portador farmacéuticamente aceptable para formar una dispersión sólida, y/o moler la dispersión sólida para formar gránulos. En algunas realizaciones los gránulos formados mediante tales métodos tienen un tamaño de menos de 250 \mum. En algunas realizaciones, los gránulos se tamizan (es decir se pasan a través de un tamiz) para proporcionar una distribución de tamaño uniforme para llenar una cápsula con los gránulos. En las realizaciones en donde se preparan comprimidos en lugar de cápsulas se mezclan los gránulos con un portador, un antioxidante, un agente colorante, un opacificante, y/o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos para formar una segunda mezcla, que luego se presiona dentro del comprimido.

En algunas realizaciones, los métodos comprenden combinar un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, con un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos para formar una formulación, y fundir la formulación para formar una formulación fundida. Luego se llena una cápsula con la formulación fundida, en una realización. Las cápsulas adecuadas incluyen cápsulas de una y de dos piezas. En otra realizaciones, la formulación fundida se esferoniza para formar una formulación esferonizada que luego se carga en una cápsula, o se presiona dentro de una forma de comprimido. Como se utiliza aquí, el esferonizado se utiliza para referirse a cambiar la forma de los gránulos en esferas. Aquellos expertos en la técnica reconocerán muchas formas de producir gránulos con forma esférica, que incluyen métodos mecánicos. En aún otras realizaciones, la formulación fundida se forma en un comprimido. En aún otra realización, la formulación fundida se enfría para formar una formulación enfriada y una formulación enfriada se procesa para molido, tamizado, mezcla con excipiente, y/o para compresión dentro de un comprimido. En otras realizaciones, la formulación fundida puede ser secada por rociado o congelada-rociada. Los comprimidos formados por los métodos descritos aquí están, en algunas realizaciones, formados utilizando una calandria de moldeo con un par de rodillos de moldeo congelados, contrarrotatorios, así, los métodos para preparar formulaciones sólidas incluyen, pero no se limitan a los métodos de fundido por calor como se describió anteriormente y como se describe adelante en los ejemplos y los métodos de disolución/evaporación de disolventes como se describió anteriormente y como se describe en los ejemplos.

Empaque

Los empaques farmacéuticos están en cualquier parte en la industria y en su mayoría son bien adecuados para las formulaciones descritas. Los empaques farmacéuticos y/o envases para formulaciones de la invención pueden incluir un recipiente de almacenamiento para una o más cápsulas, comprimidos, cápsula comprimida, o pastilla de las formulaciones incorporadas aquí. Tales realizaciones de recipientes de almacenamiento incluyen aquí desechos de cualquiera de un número de polímeros farmacéuticamente compatibles, vidrios y metales que influyen por ejemplo polietileno de alta densidad. Los empaques farmacéuticos descritos incluyen empaques blíster, con por lo menos una cápsula, comprimido, cápsula comprimida o pastilla de las formulaciones descritas aquí. Adicionalmente, tales recipientes de almacenamiento pueden incluir una bobina de algodón o de rayón y/o sello de inducción por calor. El empaque adecuado se conoce ampliamente por los expertos en la técnica y no limitan los aspectos más amplios de esta descripción.

Métodos de tratamiento

En otro aspecto, se proporcionan los métodos para tratar el cáncer, que inhiben la angiogenia, y/o que inhiben la cinasa RAF en un sujeto. En algunas realizaciones, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad de un tratamiento contra el cáncer, una formulación incorporada aquí. En algunas realizaciones, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad de un inhibidor de angiogenia, una formulación incorporada aquí. En otras realizaciones, los métodos comprenden administrar a un sujeto en necesidad de un inhibidor de cinasa RAF, una formulación incorporada aquí. Las formulaciones se administran típicamente en una cantidad suficiente para proporcionar un C_{max} de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 \mug/mL y/o un AUC_{0 \rightarrow \infty} de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg*min/mL del compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, en el plasma de un sujeto. Las tablas 2 y 6, adelante, muestran datos experimentales para varias formulaciones diferentes de API en caninos en ayunas en los índices de dosificación indicados. Sin embargo, aunque los índices de dosificaciones de ejemplos se utilizan en estudios controlados, las dosificaciones administradas de API en un sujeto pueden variar de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de masa corporal de del sujeto.

Se proporcionan los métodos y regímenes de tratamiento para tratar un sujeto con un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos. En algunas realizaciones, los métodos para tratar el cáncer y/o inhibir la angiogenia en un sujeto incluyen administrar una formulación de un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces o más veces al día. En algunas realizaciones, la administración de tales formulaciones incluyen ciclos de tratamiento para administrar tales formulaciones diariamente durante 7, 14, 21, o 28 días, seguido por 7 o 14 días sin administración de la formulación. En otras realizaciones, el ciclo de tratamiento incluye la administración de la formulación diariamente durante 7 días, seguido por 7 días sin administración del compuesto. En algunas realizaciones, el ciclo de tratamiento se repite una o más veces.

Como se anotó anteriormente, un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mimos, se puede utilizar para el tratamiento de varios cánceres en un sujeto. En algunas realizaciones, el cáncer a ser tratado se selecciona de, pero no se limita a, de vejiga, de mama, de cerebro, carcinoma, leucemia linfocrónica, leucemia mielógena crónica, cáncer colorrectal, gástrico, gastrointestinal estrómico, glioma, linfoma, melanoma, mieolema múltiple, enfermedad mieloproliferativa, cáncer neuroendocrino, carcinoma macrocítíco de pulmón, carcinoma microcítíco de pulmón, cáncer pancreático, de próstata, de célula renal, leucemia mielógena aguda microcítica, sarcoma,y/o cáncer de tiroides.

Se contempla que en cualquier formulación, método o empaque de la presente invención en donde así se suministren cápsulas, también se pueden suministrar comprimidos y cuando así se suministren comprimidos, también se pueden proporcionar cápsulas. Cuando así se suministren comprimidos y/o cápsulas, también se pueden proporcionar cápsulas comprimidas y/o pastillas.

El experto en la técnica se dará cuenta fácilmente de que todos los rangos discutidos pueden innecesariamente también describir todos los subrangos allí para todos los propósitos y que todos esos subrangos también forman parte integrante de esta invención. Cualquier rango enumerado puede ser reconocido fácilmente por describir de manera suficiente y permitir que el mismo rango sea desglosado en por lo menos mitades iguales, terceras partes, cuartas partes, quintas partes, décimas partes, etc. Como un ejemplo no limitante, cada rango discutido aquí puede ser desglosado fácilmente en una tercera parte inferior, la tercera parte media y la tercera parte superior, etc.

Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes publicadas, y otros documentos relacionados en esta especificación se incorporan aquí como referencia como si cada publicación individual, solicitud de patente, patente publicada u otro documento se indicara específica e individualmente por estar incorporado como referencia en su totalidad. Las definiciones que están contenidas en el contexto incorporado como referencia se excluyen al grado en que ellas contradigan las definiciones en esta descripción.

Las presentes realizaciones, aquí descritas en forma general, se entenderán más fácilmente como referencia de los siguientes ejemplos, que se le suministran por vía de ilustración y no están destinados a limitar la presente invención.

Experimentos

Se proporciona la nomenclatura para los compuestos utilizando software ACD Name version 5.07 (Noviembre 14, 2001) disponible de Advanced Chemistry Development, Inc., software de marca ChemInnovación NamExpert + NomenclatorTM disponible de Chemlnnovación Software, Inc., y AutoNom versión 2.2 disponible en el paquete de software ChemOffice® Ultra versión 7.0 disponible de CambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA). Se mencionan algunos de los compuestos y materiales de partida utilizando nomenclatura IUPAC estándar.

Se pueden obtener varios materiales de partida de fuentes comerciales y preparar mediante métodos conocidos por un experto en la técnica.

Ejemplo 1 Síntesis de {1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina (Fórmula I)

Etapa 1

4

Se ajusta un matraz de tres cuellos de 500 mL con un agitador mecánico y se carga con K_{2}CO_{3} (4.15 g, 30 mmol). Se sella el recipiente, se evacúa, y se seca con una llama. Se enfría el aparato a ta y se purga con argón. Se agrega al matraz de reacción 4-amino-3-nitrofenol 1a (3.08 g, 20 mmol), 4-cloropiridina-2-carboxilato de terc-butilo 1b (5.2 g, 24 mmol) y DMSO seco (30 mL). Se agita la mezcla resultante vigorosamente y se calienta a 100ºC durante \sim14 h. Se vierte la reacción sobre amortiguador de fosfato frío (pH = 7) y se enjuaga bien el matraz de reacción con MTBE y agua. Se filtra la mezcla bifásica combinada a través de Celita (almohadilla >2 cm). Las capas se dividen en partes y se separan y se extrae la fase acuosa con MTBE (3 x 100 mL). Se lavan las capas orgánicas combinadas con agua (5 x 100 mL), se secan (MgSO_{4}), y se evaporan. Se adsorbe el residuo crudo en SiO_{2}, y se purifica mediante cromatografía flash (4: 1, 2:1, 1: 1 hexanos/EtOAc) para proporcionar 4.92 g (14.9 mmol, 74% de rendimiento) de 1c como un sólido marrón amarillo. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.58 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.8, 5.8, Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 6.15 (br s, 2 H), 1.62 (s, 9 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 165.8, 164.0, 151.8, 151.5, 143.4, 143.2, 131.5, 129.8, 121.0, 118.0, 114.2, 113.1, 83.0, 28.4; pf 163-166ºC.

Etapa 2

5

Se agrega a una solución de 1c (5.62 g, 17 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (85 mL) a 0ºC TFAA (2.4 mL, 3.6 g, 17 mmol). Luego se remueve el baño frío y la reacción se mantiene a ta durante 2 h. Se enfría la reacción a 0º C y se agregan TBACl (2.5 g, 8.5 mmol), Me_{2}SO_{4} (3.2 mL, 4.3 g 34 mmol), y 10% de NaOH (34 mL). Se agita la mezcla resultante vigorosamente durante 4 h a ta. Se diluye la reacción con agua y las capas resultantes se dividen en partes y se separan. Se extrae la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 mL), y se lavan las capas orgánicas combinadas con solución salina (2 x 100 mL), se secan (MgSO_{4}), y se evaporan. Se adsorbe el residuo crudo en gel de sílice y se purifica mediante cromatografía flash (4: 1, 2: 1, 1: 1, 1: 2 hexanos/BtOAc) para dar 4.5 g (13.0 mmol, 76%) de 1d como un sólido amarillo-naranja. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (br d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.25 (app dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H). 3.04 (d, J = 4.9 Hz, 3 H), 1.59 (s, 9 H); ^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 165.9, 164.1, 151.5, 144.7, 142.1, 130.4, 118.8, 115.5, 114.1, 112.9, 82.9, 30.4, 28.5; pf 187-189ºC.

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Etapa 3

6

Se carga un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 mL secado con una llama purgado con N_{2} con LAH (3.0 g, 75 mmol) y THF seco (240 mL). Se enfría la suspensión resultante a 0ºC y se agrega lentamente 1d (20.7 g, 60 mmol) mientras que se mantiene la temperatura de reacción interna bajo 5ºC. Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h seguido por agitación a ta durante la noche. Se agrega NaBH_{4} (2.27 g, 60 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante una hora adicional a ta. Después que se juzga completa la reacción, se trata la mezcla de reacción con adición en forma de gota continua de agua (3 mL), 15% de NaOH (3 mL), y agua (9 mL). Se filtra la mezcla resultante a través de Celita, y se lavan los sólidos restantes con EtOAc y MeOH. Se evaporan las porciones orgánicas combinadas y se adsorbe el residuo crudo resultante en SiO_{2} y se purifica mediante cromatografía flash (97: 3 CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para proporcionar 7.63 g (27.7 mmol, 46%) de un sólido rojo-naranja como 1e. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 1H). 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 6.75 (m, 2 H), 4.68 (s, 2 H), 3.07 (d, J = 5.23 Hz, 3 H).

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Etapa 4

7

Se carga un matraz de fondo redondo de 100 mL con 1e (1.38 g, 5.0 mmol), MnO_{2} (6.52 g, 75 mmol) y CHCl_{3} (20 mL). Se agita la suspensión resultante a ta durante 2 d. Se filtra la mezcla de reacción a través de Celita, y se lavan los sólidos restantes sucesivamente con CHCl_{3} y EtOH. Se evaporan las porciones orgánicas combinadas, se absorben en gel de sílice, y se purifican mediante cromatografía flash (98: 2 CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para dar 790 mg (2.89 mmol, 58%) de un sólido naranja como 1f. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10.01 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.09 (br s, 1 H), 7.96 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.48 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.75 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 2.47, 5.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 9.35 Hz, 1 H), 3.08 (d, J = 5.23 Hz, 3 H).

Etapa 5

8

Se agrega cetona 1 g (Lancaster, 25.75 mL, 136.5 mmol) a una solución de acetato de sodio (NaOAc) (22.4 g, 273 mmol) en H_{2}O (60 mL) y se calienta la solución resultante a 100ºC durante 10 min. Después de enfriar a ta, se agrega la solución de 1h a una suspensión de 1f (25 g, 91 mmol) en NH_{4}OH (150 mL) y MeOH (450 mL). Se agita la mezcla resultante a ta durante la noche. El TLC (95: 5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH) muestra el consumo completo de 1f. Se concentra el producto crudo en una lechada acuosa, y se divide en partes con Na_{2}CO_{3} saturado y CH_{2}Cl_{2}. Se extrae la fase acuosa tres veces con CH_{2}Cl_{2}, y se lavan los orgánicos combinados con solución salina, se secan con MgSO_{4}, y se concentran para dar 31.6 g de 1i (83 mmol) como un sólido naranja (91% de rendimiento). No se requiere purificación adicional.

Etapa 6

9

Se burbujea una lechada de 1i (45.76 g, 120 mmol) en MeOH (220 mL) y EtOAc (200 mL) con N_{2} durante 20 min, y luego se carga con una suspensión de 10% de Pd/C (12.77 g, 120 mmol) en MeOH (60 mL). Se purga la reacción con H_{2} y se mantiene bajo una atmósfera de H_{2} durante 2 d. Se filtra la reacción a través de una almohadilla de Celita y se lavan los sólidos recolectados sucesivamente con MeOH y EtOAc. Se evaporan los filtrados orgánicos combinados, y se azeotropiza el sólido resultante con CH_{2}Cl_{2} y se seca durante la noche, bajo vacío, para dar 40.17 g (115 mmol) de 1j como un polvo castaño (96% de rendimiento). LCMS m/z 336.1 (MH^{+}), t_{R} = 1.81 min.

Etapa 7

10

Se agrega isotiocianato de 4-(trifluorometil)fenilo (23.37 g, 115 mmol) a una solución agitada de 1j (40.17 g, 115 mmol) en MeOH (460 mL) a ta. Se mantiene la reacción a ta durante 16 h. Después que se juzga completa la reacción, se agrega una solución de FeCl_{3} (20.52 g, 126.5 mmol) en MeOH (50 mL) a la reacción y se agita la mezcla resultante a ta durante la noche. Se agrega la mezcla de reacción cruda a un embudo de separación de 3 L que contiene EtOAc (750 mL) y agua (750 mL). Se separan las capas, y se extrae la fase acuosa con EtOAc (fase acuosa conservada). Se combinan las capas orgánicas, se lavan con solución de Na_{2}CO_{3} acuosa saturada, agua, y solución salina, luego se secan (MgSO_{4}), y se concentran. Se hace básica la fase acuosa conservada (pH = 10) mediante adición de solución de Na_{2}CO_{3} acuosa saturada y se agrega la lechada resultante a un embudo de separación de 3 L que contiene EtOAc (500 mL). Se agita la mezcla y se filtra la emulsión resultante a través de papel de filtro, y luego se separan las capas y se extrae la fase acuosa con EtOAc (2 x 500 mL). Se combinan las capas orgánicas, se lavan con solución salina, luego se secan (MgSO_{4}), se agregan al material extraído previamente y se concentran. Se tritura el producto combinado con CH_{2}Cl_{2} (500 mL), se adsorbe en SiO_{2} y se purifica mediante cromatografía flash. Una trituración final del material con CH_{2}Cl_{2} produce el compuesto de la Fórmula I como un sólido blanco, puro. LCMS m/z 519.1 (MH+); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (app d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H); LCMS m/z = 519.0, t_{R} = 2.57 min (MH+); Anal. calculado para C_{24}H_{16}F_{6}N_{6}O: C 55.6, H 3.11, N 16.21; Encontrado: C 55.81, H 3.43, N 16.42; pf: 217-220ºC (dec.).

Ejemplo 2 Solubilidad de API

La {1-Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometilfenil) amina es prácticamente insoluble en agua. Se enumera la solubilidad acuosa del compuesto a varios pH en la siguiente Tabla 1.

TABLA 1 Solubilidad de API a diferentes valores de pH

11

Se evalúan varios disolventes no acuosos para valorar su conveniencia de uso en la formulación de la Fórmula 1. Con base en los resultados de los estudios, se seleccionan los siguientes disolventes adecuados para formular la Fórmula 1: PEG 400, ácido oleico, aceite de ricino de polioxilo 35, polisorbato 20, polisorbato 80, monolaurato de sorbitán y monooleato de sorbitán.

Ejemplo 3 Formulaciones de solución oral de API

Se utilizan modelos caninos para estudiar la exposición in vivo del API y se exploran varios métodos de formulación en un intento por incrementar la exposición canina. Esos métodos de formulación incluyen: micronización, dispersiones sólidas, líquidas y formulaciones semisólidas que incluyen soluciones de codisolventes, soluciones de codisolventes que contienen un polímero como un retardante de cristalización, formulaciones formadoras de micelas, SEDDS, y SMDDS.

Se preparan formulaciones en polvo micronizadas al disolver inicialmente el API (1.0 g) en acetona (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 200-mL. El matraz se mantiene sobre una placa de agitación con una barra de agitación en su interior y la solución se agita en la configuración de velocidad más alta. Mientras se agita continuamente, se agrega 5 mL de agua al matraz cada 10 seg hasta un total de 100 mL de agua. La suspensión de fármaco resultante se agita durante 20 minutos adicionales. Después se filtra la suspensión al vacío utilizando un filtro de embudo mediano de vidrio sinterizado. El material sólido se seca durante la noche a 40ºC, bajo vacío (30 pulg. de Hg). Luego se coloca el material sólido en un mortero y se convierte en polvo con un pistilo. Las muestras en polvo se examinan después bajo microscopio de luz polarizada para verificar la cristalinidad y tamaño de partícula. Cuando se verifica que el tamaño de partícula promedio está en el rango de 3-5 micras, se carga 50 mg de polvo en cada uno de un numero de HGC.

Las formulaciones de dispersión sólidas se preparan al mezclar inicialmente y disolver el API y la povidona (peso molecular 40 kD), en una relación 1:9 y 1:19, en metanol en frascos de vidrio de tapa rosca de 20 mL. Se necesita aproximadamente 2 mL de MeOH para disolver completamente 1.5 g de la mezcla de fármaco: povidona 1:19. Se necesita aproximadamente 1 mL de MeOH para disolver completamente 0.5 g de la mezcla fármaco: povidona 1:9. Se colocan las soluciones viscosas resultantes en una placa de agitación. Mientras se agita, se evaporan parcialmente las soluciones viscosas con una corriente de gas nitrógeno. Las soluciones extremadamente viscosas se transfieren luego a un horno de vacío a 40ºC. El vacío en el horno de vacío se incrementa hasta que aparecen los primeros síntomas de burbujeo. Se dejan reposar los frascos en el horno de vacío durante la noche para permitir la evaporación completa del disolvente. Masas secas o resultantes se muelen en los frascos utilizando una espátula. La mitad de un gramo de las mezclas 1:9 y 1.0 g de la mezcla 1:19 se cargan en cada uno de un número de HGC.

Se preparan formulaciones de codisolvente al disolver 50 mg de API en 950 mg de un disolvente o mezcla de disolvente a 60ºC, ayudado por sonicación. Un gramo de cada formulación se carga en un HGC. Adicionalmente, los polímeros hidrófilos, HPMC y povidona se agregan a las soluciones codisolventes de API como inhibidores de cristalización del fármaco. Se utiliza HPMC (120 cps) en 2% p/p en 59% PEG 400 y 39% de formulaciones de codisolvente de propilenglicol. Se agrega HPMC gradualmente pero no se disuelve completamente en estas formulaciones resultando en suspensiones que se cargan en HGC. Se disuelve povidona de 10 kD y 40 kD de peso molecular en PEG 400 en 10, 20, 30, y 40% p/p y las formulaciones cargan en HGC. También se agrega povidona a las mezclas de LABRASOL® y PEG 400 o polisorbato (TWEEN®) y PEG 400.

Las formulaciones micelares contienen uno o más tensoactivos disueltos en un sistema de disolvente que solubiliza el API. Se preparan todos los vehículos al pesar los ingredientes individuales en los porcentajes indicados. Se agrega API en 50 mg por 950 mg de vehículo. Algunos de los tensoactivos en el estudio son sólidos a temperatura ambiente. Por lo tanto, algunas veces es necesario calentar las mezclas de fármaco-vehículo mientras se sonican para lograr la disolución del fármaco en la mezcla. En algunos casos también es necesario calentar las formulaciones semisólidas (a temperaturas hasta de 60ºC) para cargar los HGC con estas formulaciones. Cada HGC se carga con un gramo de cada formulación.

Las formulaciones SEDDS y SMEDDS contienen uno o más tensoactivos, componentes polares/hidrófilos y aceites/componentes lipófilos) (por ejemplo, ácidos grasos y/o ésteres ácido graso). A pesar de la presencia de un aceite o aceites, las formulaciones son isotrópicas, es decir, sistemas de una fase transparentes. Los vehículos se preparan al pesar los excipientes individuales en los porcentajes indicados. Se agrega API en 50 mg por 950 mg de vehículo. Las mezclas de vehículo-fármaco se sonican con calefacción (a temperaturas hasta 60ºC), para ayudar en la disolución del fármaco. Se carga cada HGC con un gramo de cada formulación.

La tabla 2 muestra los datos C_{max} (ng/mL) y AUC_{0 \rightarrow \infty} (ng\cdotmin/mL) para varias formulaciones farmacéuticas en caninos en ayunas en un nivel de dosificación de 5 mg de API por kg de masa corporal.

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TABLA 2 Valores C_{max} y AUC_{0 \rightarrow \infty} en Varios Tipos de Formulación

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A pesar del tamaño de partícula más pequeño del polvo API micronizado (3-5 \mum), el material produjo parámetros farmacocinéticos muy pobres in vivo. Estos resultados son consistentes con el bajo índice de disolución y la baja solubilidad del API en un medio acuoso. La solubilidad acuosa pH 7 está por debajo de 1\mu g/mL. Debido a que el API no está biodisponible a partir de una forma de dosificación sólida micronizada, las formulaciones líquidas representan una alternativa para mejorar la biodisponibilidad.

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Formulaciones líquidas de ejemplo para un compuesto insoluble en agua incluyen aquellas formulaciones con un sistema codisolvente no acuoso (por ejemplo, PEG 400: propilenglicol 60:40) o un sistema de codisolventes no acuoso con polímero hidrófilo (por ejemplo, PEG 400: propilenglicol HPMC 59:39:2:). La última formulación con HPMC produjo parámetros farmacocinéticos que fueron muy pobres que aquellos con la formulación más reciente sin el polímero. La adición de propilenglicol como un codisolvente, para las soluciones PEG 400, o las formulaciones micelares muestran ventaja sobre el 100% de la formulación PEG 400 en términos de biodisponibilidad y exposición a dosis en forma proporcional.

Un estudio exploratorio in vivo que emplea métodos SEDDS y SMEDDS indican que las formulaciones SEDDS y SMEDDS pueden producir significativamente mayor exposición API en términos de C_{max} y AUC en modelos caninos. Debido a los resultados promisorios in vivo obtenidos con las formulaciones prototipo SEDDS y SMEEDS, se hace un trabajo de refinación adicional con este método.

La tabla 3 enumera materiales utilizados en las formulaciones de solución oral descritas en la tabla 4, junto con los vendedores y las abreviaturas utilizadas. Para cada una de las formulaciones 1-33 en la tabla 4, el componente lipófilo y el emulsificante se pesan en un frasco de vidrio de 40 mL y se mezclan vigorosamente. El antioxidante, endulzante, y saborizante, si están presentes en la formulación, se agregan y disuelven en la solución de componente lipófilo-emulsificante con la ayuda de sonicación y centrifugación. Esta preparación de placebo se utiliza para elaborar las formulaciones de solución API. Se prepara una mezcla de. 50 mg/g (es decir, 5% p/p) al disolver 1.1 g de API en 20.9 g de cada preparación de placebo. Esta mezcla se calienta a aproximadamente 45ºC en un baño de agua con sonicación intermitente y centrifugación hasta que se obtiene una solución clara. De manera similar se prepara una solución de 5 mg/g (es decir, 0.5% p/p) al disolver 0.1 g de API en 19.9 g de cada preparación de placebo. Las soluciones se cargan en frascos de vidrio claro, de, 20 mL, y se someten a evaluación de estabilidad física y química a 50ºC/75% de RH durante dos a tres meses. La estabilidad de las formulaciones se resume en la tabla 5.

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TABLA 3 Lista de Materiales disponibles de Varios Vendedores

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TABLA 5 Información de estabilidad para formulaciones presentadas en la Tabla 4

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Se administra la formulación de solución 30 oralmente, una vez al día, en dosis de 1, 3, 6, y 10 mg/kg/día de API durante 28 días en perros Beagle machos y hembras. Se resumen los parámetros farmacocinéticos del plasma en la Tabla 6.

TABLA 6 Parámetros Farmacocinéticos de Plasma

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Ejemplo 4 Formulaciones de cápsula de cubierta dura de API

Las cápsulas de cubierta dura (gelatina y HPMC) que contienen API, se elaboran al encapsular 0.7 mL de las formulaciones de solución API en las Formulaciones 1 y 2 (equivalente a 28 mg de API) en cápsulas de gelatina dura de tamaño 00, claras, de 2 piezas (HGC) y cápsulas de HPMC de tamaño 00, claras, de 2 piezas utilizando un sistema PROFILE® (TORPAC®, Fairfield, NJ), como se bosqueja en el Protocolo 1, adelante. Se sellan las cápsulas de cubierta dura cargadas con la solución mediante: primero rociar una solución de niebla de agua/etanol (1: 1) en el labio interno de la parte superior de la cápsula (humectación) para formar un gel adhesivo; colocar la parte superior en un lugar sobre el cuerpo de la cápsula herméticamente; exponer la cápsula formada a 35-55º C durante 10-15 minutos (calentar); y, finalmente, fijar el sello de gel adhesivo. En un configuración de fabricación actual, las cápsulas selladas pueden adicionalmente ser selladas mediante una banda para prevenir escapes, para resistencia a la violación, y/o para identificación de dosis y de marca; sin embargo, las cápsulas producidas en estos ejemplos no se sellan con bandas. Estas formulaciones de cápsula de prototipo API, 28 mg, se elaboran para evaluación de estabilidad física y química.

Protocolo 1:

A.

Disolver API en el vehículo acuoso no seleccionado como se muestra en las Formulaciones 1-33 en la Tabla 4 y 34-57 en la Tabla 7.

B.

Mezclar a una solución clara.

C.

Filtrar y desairear.

D.

Dispensar en cápsulas de tamaño 00 HGC o HPMC.

E.

Sellar las cápsulas con la ayuda de una solución hidroalcohólica

F.

Sellar las cápsulas.

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Se evalúan las estabilidades químicas y físicas de formulaciones API, formulaciones de 28 mg en cápsulas de cubierta dura bajo condiciones ambiente y a 40\pm2ºC/75\pm5% de RH (condiciones de estabilidad acelerada). Se evalúa la estabilidad física de las cápsulas de API para cualesquier cambios en la apariencia física y para recristalización de API, a partir de la formulación de carga. Se evalúa la estabilidad química al valorar el API progenitor, y sus productos de degradación utilizando procedimientos analíticos HPLC adecuados. Se lleva a cabo prueba de disolución en cápsulas utilizando un aparato de disolución USP.

Se utilizan varios tipos diferentes de cápsulas duras de 2 piezas, e incluyen, pero no se limitan a cápsulas de gelatina dura de dos piezas (HGC), cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), y cápsulas de pullulan natural (NPCAPS®). Las cápsulas utilizadas pueden contener opcionalmente opacificantes tales como dióxido de titanio y colorantes. También se utilizan máquinas para relleno HGC comerciales y se incluyen tales máquinas como QUALICAPS F-40-LIQFIL SUPER40, QUALICAPS F-80-LIQFIL SUPER80, QUALICAPS F-120-LIQFIL SUPER120, QUALICAPS F-150-LIQFIL SUPER150, y una Máquina de Carga y Sellado de Cápsula CAPSUGEL CFS 1000. Se utilizan máquinas de sellado HGC comerciales y se incluyen máquinas QUALICAPS S-40 HICAPSEAL y QUALICAPS S-100 HICAPSEAL.

Las siguientes formulaciones proporcionadas en la Tabla 7 son para el propósito de ilustrar adicionalmente las formulaciones de composiciones de API que se pueden preparar para encapsular en cápsulas de cubierta dura en el laboratorio, y no se toman ninguna forma como el limitante del alcance la presente descripción.

TABLA 7 Formulaciones Líquidas

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Ejemplo 5 Formulaciones de capa de cubierta blanda de API

Se preparan formulaciones que contienen API, al disolver API en los vehículos disolventes de concentraciones que varían de 50 a 200 mg/g. se introduce agua desionizada en cada formulación a 4%, 8%, 10%,12%, y 16% de peso de la formulación (por ejemplo, 4 mg y 16 mg de agua que se agregan a 100 mg de la formulación para experimentos de adición de 4% y 16% de agua, respectivamente) con mezcla gentil. Estos niveles de agua se agregan a una formulación para imitar la migración de agua de la cubierta de gelatina en la formulación de relleno encapsulado y viceversa durante la fabricación de la cápsula de gelatina blanda y en posterior proceso de equilibrio, respectivamente. La estabilidad física de estas formulaciones se evalúa a -20ºC, 5ºC, y a temperatura ambiente. En esta evaluación, se observan soluciones visualmente y microscópicamente a intervalos regulares para detectar la presencia de formación de cristales API. La estabilidad química de estas formulaciones se evalúa bajo condiciones ambiente y a 40\pm2ºC/75\pm5% de RH (condiciones de estabilidad aceleradas).

Las formulaciones de carga de solución que muestran estabilidad bajo diferentes condiciones de almacenamiento, como se indica en la ausencia de cualquier cristalización de API, se seleccionan para estudios de compatibilidad adicionales de carga de cubiertas de gelatina blanda. Las concentraciones API específicamente estables para cada vehículo se basan en formulaciones que contienen hasta 8% de agua, ya que se asume que tiene el contenido de agua en equilibrio en una formulación de carga encapsulada.

Se fabrican cápsulas de gelatina blanda cargadas de aire API al encapsular las formulaciones de solución API de 0.5 ml 31 y 35 en las cargas de aire. Las cargas de aire se sellan utilizando gelatina fundida. Estas formulaciones de cápsula cargadas con aire API de prototipo se fabrican para evaluación de estabilidad física y química.

Se evalúa la estabilidad física y química de las cápsulas de gelatina blanda cargadas con aire API y bajo condiciones ambiente a 40\pm2ºC/75 \pm5% de RH (condiciones de estabilidad aceleradas). Se evalúa la estabilidad física de las cápsulas API para cualquier cambio en la apariencia física y para recristalización del API a partir de la formulación de carga. Se evalúa la estabilidad química al ensayar el API progenitor y sus productos de degradación utilizando procedimientos analíticos HPLC adecuados. Se llevan a cabo pruebas de disolución en cápsulas API utilizando un aparato de disolución USP.

Se puede introducir cápsulas de gelatina blanda utilizando procesos de boquillas giratorias convencionales en las que una masa fundida de una formulación de gelatina se carga desde un reservorio sobre dos tambores congelados para formar dos láminas de gelatina en un estado semifundido. Estas cintas se cargan luego alrededor de rodillos y se ponen juntas en un ángulo convergente entre un par de boquillas de rodillo que incluyen cavidades de boquilla opuestas.

Se carga una formulación de relleno para ser encapsulada en un componente con forma de cuña que a su vez se inyecta en las cavidades de boquilla cubiertas por una cinta de gelatina. Las cintas de gelatina se transportan continuamente entre las boquillas, con una cantidad predeterminada de la formulación de carga que se atrapa entre las láminas dentro de las cavidades de boquilla. Estas láminas se presionan juntas, y se pasan alrededor de cada boquilla con el fin de que los bordes opuestos de las láminas fluyan para formar una lámina de gelatina alrededor de la formulación de carga atrapada. Se recolectan estas cápsulas de gelatina blanda formadas y se secan adicionalmente bajo condiciones de secado controlado. Luego se clasifican las capsulas de gelatina blanda secas, se inspeccionan, se pulen, se imprimen y se empacan apropiadamente.

Varias formulaciones de lámina conocidas por aquellos expertos en la técnica se pueden utilizar para encapsular las formulaciones de carga de la presente invención. Las formulaciones de lámina adecuadas pueden incluir gelatina, plastificantes, agua, opacificantes, colorantes, modificadores de sabor, y agentes que retienen la humedad. La gelatina normalmente tendrá una resistencia al desvaste (es decir, la fuerza en gramos requerida para presionar un émbolo de 12.5 mm de diámetro 4 mm en 112 g de un gel de gelatina estándar de 6.667% p/v a 10ºC) en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 300, y pueden ser gelatinas tipo A o B o una mezcla de las mismas. Se puede utilizar hueso limado, hueso ácido, gelatinas de bovino, porcino, pescado, o una mezcla de cualquiera de dos o más de las mismas. Preferiblemente el plastificante es glicerina, sorbitol, especialmente sorbitol (una mezcla de sorbitol y sorbitán), maltitol o una mezcla de cualquiera de dos de los mismos.

El dióxido de titanio es un opacificante utilizado típicamente en las formulaciones de revestimiento de gelatina. Los modificadores de sabor incluyen azúcares no reductores tal como xilitol, maltitol, o licasin RTM. Algunos ejemplos de agentes retenedores de humedad adecuados incluyen celulosas compuestos de celulosas, almidones, compuestos de almidones, gomas vegetales, mono, di y oligosacáridos no higroscópicos y dióxido de silicio. Se pueden utilizar varios colorantes FD&C y D&C para impartir el color deseado a la cápsula.

Ejemplo 6 Formulaciones de dosificación sólida de API

Las formulaciones SEDDS y SMEDDS, presentadas anteriormente, producen una cápsula de menor tamaño que es más fácil de tragar cuando la dosis API deseada es más pequeña. Sin embargo, el tamaño de una cápsula requerida para encapsular grandes volúmenes de formulaciones de SEDDS y SMEDDS para suministrar dosis mayores de API puede ser muy grande para ser tragada, especialmente por pacientes muy jóvenes y muy viejos. Con el fin de ser aceptable para el consumidor, la forma de dosificación farmacéutica debe ser de un tamaño que se pueda tragar fácilmente. Las formas de dosificación sólidas comprimidas (es decir comprimidos y/o polvos densificados), ofrecerían formas de dosificación en tamaños más pequeñas aún en dosis mayores. Así, un objeto de la presente descripción es mejorar el índice de disolución del API en el tubo gastrointestinal y por lo tanto mejorar su biodisponibilidad a partir de estas formas de dosificación sólida comprimidas.

Se preparan formulaciones de dosificación sólida principales utilizando los métodos de fundido por calor o métodos de disolución de disolvente/método de evaporación.

Métodos de fundido por calor. En los métodos de fundido por calor, se mezclan los componentes de formulación principal en un mezclador para formar una mezcla de polvo, fundido y la masa de fundido se mezcla vigorosamente para obtener una solución de fármaco homogénea por dispersión de fármaco. Alternativamente, las operaciones de mezcla y fundido en la mezcla de polvo también se pueden llevar a cabo en un extrusor de fundido por calor, preferiblemente en un extrusor de tornillo gemelo o sencillo a una temperatura que varía de aproximadamente 40 a aproximadamente 160ºC. La masa fundida se carga luego directamente en cápsulas de dos piezas o se esferoniza primero y luego se carga en cápsulas duras de dos piezas. La masa fundida también se puede moldear en el comprimido con forma deseada utilizando una calandradora de moldeo que consiste en un par de rodillos de moldeo congelados contrarrotatorios. Alternativamente, la masa fundida se enfría y se procesa adicionalmente al moler, tamizar, mezclar con otros excipientes, y comprimir en una formulación de dosificación de comprimido.

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Formulación 58

Se disuelve polidona y API en un portador fundido de PEG 8000 y estearato de polioxilo 150 a 70\pm10ºC con mezcla utilizando un mezclador de alto corte. La solución resultante se transfiere a una taza de un granulador de alto corte de VMA 10 (disponible de L.B. Bohle, Inc.), mantenido a 70 \pm 10ºC. Alternativamente, la solución se puede preparar directamente en la taza del VMA 10 a 70 \pm 10ºC. Mientras se mezcla la solución con el agitador, se agrega crospovidona lentamente a la taza. Una vez se completa la adición de crospovidona, se mezclan los contenidos de la taza vigorosamente para obtener una dispersión homogénea. Luego se enfría la dispersión lentamente a temperatura ambiente aunque mezclando con el agitador continuamente, e intermitentemente con el triturador. Los gránulos formados de la formulación principal se tamizan y se clasifican. Los gránulos tamizados (334 mg; equivalentes a 50 mg API) se cargan luego en cápsulas de gelatina dura de dos piezas tamaño 0 utilizando un sistema PROFILL® (disponible de TORPAC®, Fairfield, NJ). Alternativamente, los gránulos tamizados se mezclan con crospovidona, celulosa microcristalina, y dióxido de silicio en un mezclador V. El material se comprime en comprimidos de 400 mg de peso promedio (equivalentes a 50 mg de API). Los comprimidos y las cápsulas se empacan finalmente en botellas HDPE o empaques blíster.

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Formulación Principal

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Formulación de comprimido

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Formulación 59

Se prepara esta formulación en una forma análoga a aquella utilizada para la Formulación 58.

Formulación principal

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Formulación de comprimido

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Formulación 60

Se disuelve API en un portador fundido de MPEG 5000 (MPEG 5000; Dow Chemical Co.) y succinato de DL-\alpha-tocoferil polietilenglicol 1000 (Vitamin E TPGS^{TM}; Eastman Chemical Co.) a 60 \pm 10ºC con mezcla a fondo utilizando un mezclador de alto corte. Se transfiere la solución resultante en la taza de un granulador de alto corte VMA10 (L.B. Bohle Inc.), se mantiene a 60 \pm 10ºC. Alternativamente, se podría preparar la solución directamente en la taza del VMA10 a 60 \pm 10ºC. Mientras que se mezcla la solución con el agitador, se agrega lentamente crospovidona a la taza. Una vez se completa la adición de crospovidona, se mezclan los contenidos de la taza a fondo para obtener una dispersión homogénea. Luego se enfría la dispersión lentamente a temperatura ambiente mientras que se mezcla con el agitador continuamente, e intermitentemente con el triturador. Los gránulos formados a partir de la formulación principal, ahora una dispersión sólida, luego se dimensionan y se tamizan. Se mezclan los gránulos tamizados con crospovidona y talco en un mezclador V. Se comprime el material en comprimidos de 600 mg de peso de carga promedio (equivalente a 50 mg API). Luego se empacan los comprimidos en botellas HDPE o empaques blíster.

Formulación principal

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Formulación de comprimido

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Formulación 61

Se disuelve API en un portador fundido de PEG 1000 y GELUCIRE® 44/14 a 70 \pm 10ºC con mezcla a fondo utilizando una paleta propulsora. Se enfría la solución resultante a 50 \pm 10ºC, y luego se carga manualmente con 250 mg de una alícuota de la solución fundida caliente en una cápsula de gelatina dura de tamaño 2 (HGC) utilizando una pipeta de desplazamiento positivo. Se sellan las cápsulas de cubierta dura, cargadas al: primero rociar una solución de niebla de agua/etanol (1: 1) en el labio interno de la parte superior de la cápsula (humectación) para formar un gel adhesivo; colocar la parte superior en un lugar sobre el cuerpo de la cápsula herméticamente; exponer la cápsula formada a 35-55ºC durante 10-15 minutos (calentar); y, finalmente, fijas el sello de gel adhesivo. Cada cápsula contiene así 50 mg de API y 200 mg de portador. Se empacan las cápsulas en botellas HDPE.

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Formulación principal

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Formulación de comprimido

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Soluciones Sólidas y Dispersión Utilizando Métodos de Disolución/Evaporación de disolvente. En los métodos de disolución/evaporación del disolvente, se mezclan los componentes de la formulación principal y se disuelven en un disolvente común. Se remueve el disolvente de la mezcla utilizando una bandeja para secado convencional bajo vacío o secado por rociado. Se muele la masa sólida de esta manera obtenida, se tamiza, y se carga en cápsulas duras de dos piezas. Alternativamente, estas formulaciones se pueden procesar adicionalmente a través de molido, tamizado, y/o mezclado con otros excipientes, y se comprimen en una formulación de dosificación de comprimido.

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Formulación 62

Se disuelven povidona y API en un auxiliar de formulación tal como MeOH (2 mL de MeOH por cada 100 mg de API) a 70 \pm 10ºC en un matraz de fondo redondo con mezclado hasta que se obtienen una solución clara. Luego se agrega PEG 8000 y se mezcla vigorosamente la mezcla. Luego se adhiere el matraz que contiene la solución a un evaporador rotatorio y se remueve el MeOH bajo vacío a 70 \pm 10ºC. después de la remoción de MeOH de la mezcla, se coloca luego el matraz en un baño de agua fría y el vacío se mantiene durante otras 2 horas. Se transfiere el sólido resultante del matraz en una bandeja y se seca bajo vacío a temperatura ambiente durante otras 6 horas para remover cualquier MeOH residual. Luego se muele la dispersión y se recolectan los gránulos de menos de 250 micras de tamaño mediante tamizado para estudios adicionales.

Se cargan los gránulos tamizados (400 mg; equivalente a 100 mg de API) en una cápsula de gelatina dura de dos piezas de tamaño 0. Alternativamente, se mezclan los gránulos tamizados con crospovidona, celulosa microcristalina (MCC), y dióxido de silicio en un minimezclador. Luego se comprime el material en comprimidos de 550 mg de peso promedio (equivalente a 100 mg de API). Se empacan los comprimidos y las cápsulas en botellas HDPE, o empaques blíster.

Formulación principal

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Formulación de comprimido

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Están disponibles cualquiera de un número de aparatos apropiados para ayudar en la mezcla, extrusión, clasificación, encapsulación, sellado, cargado, prensado, y otros procesos en la preparación de formulaciones farmacéuticas. Varios tipos de cápsulas duras de dos piezas incluyen, pero no se limitan a, los HGC de dos piezas, cápsulas HPMC, y cápsulas de pullulan natural. Todas tales cubiertas de cápsulas pueden contener opacificantes tales como talco y dióxido de titanio, y colorantes. Se enumeran aquí diversos aparatos que se utilizan en los procesos experimentales, pero no están destinados a limitar en ninguna forma ya que muchas elaboraciones, modelos, y fabricaciones distintas existen en el ámbito industrial. Por ejemplo, los equipos de mezcla pueden incluir Mezcladores PK V, mezcladores de tambor cónico, granuladores de lecho fluido disponibles de Glatt Air Techniques y Niro Pharma System, mezcladores planetarios, y mezcladores de cinta. El equipo de extrusión de fusión por calor puede incluir extrusores de tornillo gemelos corotatorios y contrarrotatorios ZSE 18 HP; ZSE 27 HP; ZSE 40 HP; Micro 18; y Micro 27 disponibles de American Leistritz Extruder Corporation); extrusores de tornillo gemelos corotatorios y contrarrotatorios DSE 25 & DSE 35 y de tornillo individual 19/20 DN de Brabender Measurement & Control Systems); y Modelos Extrusores Caleva 20, 40, y 100 disponibles de Caleva Process Solutions Ltd. El equipo de clasificación puede incluir clasificadores Comil disponibles de Quadro; clasificadores Hammermill disponibles de Fitzpatrick; clasificadores Oscillator de un número de vendedores. Las máquinas para carga de cápsulas duras para cargar una masa fundida tales como las máquinas de Carga y Sellado de Cápsula QUALICAPS F-40-LIQFILsuper40, QUALICAPS F-80-LIQFILsuper80, QUALICAPS F-120-LIQFILsuper120, QUALICAPS F-150-LIQFILsuper150, y Capsugel CFS 1000. Las máquinas para sellado de cápsula dura tales como las máquinas QUALICAPS S-40 HICAPSEAL y QUALICAPS S-100 HICAPSEAL. Las máquinas para carga de cápsulas duras para cargar polvos sólidos incluyen la MG de MG2, la GKF de Bosch, y la Zanasi de IMA. El equipo para prensado de comprimido disponible de Manesty, Fette, and Courtoy. El equipo para recubrimiento de comprimido disponible de Niro Pharma Systems tales como SIROCCO®; MULTI-PROCESSOR®; MP-MICRO®; STREA-1®; y MP-1 MULTI-PROCESSOR® y Glatt tal como su granulador/secado/recubridor de lecho fluido.

Modificaciones Adicionales de las Formulaciones de Dosificación de Comprimido. También se pueden recubrir las formas de dosificación de comprimido para mejorar la apariencia, elegancia, y/o sabor. En algunos casos, se recubre el comprimido con un azúcar, polímero de celulosa, y/o polímero de polimetacrilato. Algunos ejemplos de materiales de recubrimiento disponibles comercialmente están bajo los nombres comerciales OPADRY®, SURELEASE®, AQUACOAT®, y EUDRAGIT®. El material de recubrimiento puede contener adicionalmente un agente de coloración farmacéuticamente aceptable y/o un opacificante farmacéuticamente aceptable, que incluyen pero no se limita a opacificantes tales como dióxido de titanio o talco. Alternativamente, se puede recubrir la formulación de comprimido con gelatina o encapsular dentro de una cubierta de gelatina. El material de cubierta de gelatina puede contener adicionalmente un agente de coloración farmacéuticamente aceptable y/o un opacificante farmacéuticamente aceptable.

Claims (15)

1. Una formulación, que comprende:

un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos; y un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos;

en donde el compuesto de la Fórmula I es:

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2. La formulación de la reivindicación 1, en donde el ingrediente es una mezcla de un disolvente hidrófilo y un disolvente lipófilo.

3. La formulación de la reivindicación 1, en donde el ingrediente es una mezcla de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, y un emulsificante.

4. La formulación de la reivindicación 1, 2, o 3, en donde la formulación es una formulación líquida.

5. La formulación de la reivindicación 4, en donde el disolvente hidrófilo es dietilenglicol monoetil éter, etanol, glicerina, glicofurol, metoxipolietilenglicol, N-metil-2-pirrolidona, polietilenglicol, carbonato de propileno, propilenglicol, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

6. La formulación de la reivindicación 4, en donde el compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, está en una cantidad de 0.1% en peso a 40% en peso con base en el peso total de la formulación.

7. La formulación de la reivindicación 4, en donde la formulación está contenida dentro de una cápsula.

8. La formulación de la reivindicación 4, en donde el disolvente hidrófilo comprende etanol, un polietilenglicol, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

9. La formulación de la reivindicación 1, 2, o 3, en donde la formulación es una formulación sólida.

10. La formulación de la reivindicación 9, en donde el disolvente hidrófilo es metoxipolietilenglicol, polietilenglicol, óxido de polietileno, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

11. La formulación de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente un portador polimérico, un portador fosfolípido, un portador adsorbente, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos.

12. La formulación de la reivindicación 10, en donde el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 1000 g/mol o más, y el metoxipolietilenglicol tiene un peso molecular promedio de 1000 g/mol o más.

13. La formulación de la reivindicación 9, en donde la formulación está contenida dentro de una cápsula o comprimido.

14. La formulación de la reivindicación 9, en donde la formulación comprende una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula I.

15. Un método para producir una formulación que comprende:

combinar un compuesto de la Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, con un ingrediente seleccionado de un disolvente hidrófilo, un disolvente lipófilo, un emulsificante, o una mezcla de cualquiera de dos o más de los mismos, para formar una formulación;

en donde el compuesto de la Fórmula I es:

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