ES2706067T3 - Una composición farmacéutica que contiene candesartán cilexetilo y amlodipino - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica combinada en forma de una mezcla sólida uniforme que consiste en: a) un granulado que comprende candesartán cilexetilo, polietilenglicol y excipientes seleccionados de entre el grupo que consiste en una carga, un desintegrante, un ligante y preparados de estos, en donde la relación de peso de candesartán cilexetilo a polietilenglicol se encuentra en el intervalo de 5,0:5 1,0 a 2,0:1,0, y b) una fase extragranular que es una mezcla en polvo que comprende amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable de este y excipientes seleccionados de entre el grupo que consiste en una carga, lubricante o preparados de estos, o de entre el grupo que consiste en un desintegrante, un lubricante o preparados de estos.
Description
DESCRIPCIÓN
Una composición farmacéutica que contiene candesartán cilexetilo y amlodipino
Campo de la invención
La invención se refiere a una composición farmacéutica combinada que comprende candesartán cilexetilo y amlodipino o su sal farmacéuticamente aceptable, a un proceso para fabricar dicha composición, a una forma de dosis unitaria que contiene dicha composición, y al uso de dicha composición en terapias relacionadas con hipertensión.
Candesartán cilexetilo es la DCI para el 2-etoxi-1-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]metil}-1H-benzimidazol-7-carboxilato de 2-{[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi}etilo.
El candesartán es un antagonista atípico del receptor de angiotensina II con selectividad específica contra receptores AT1 y se describió por primera vez en el documento EP459136A. El éster de cilexetilo de candesartán como profármaco, y tras absorción en el tracto gastrointestinal se hidroliza a candesartán. El candesartán cilexetilo está indicado para el tratamiento de hipertensión idiopática en adultos y para el tratamiento en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca y disfunción ventricular izquierda (fracción de eyección ventricular izquierda < 40%) como terapia adjunta en el tratamiento con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores ECA) o cuando no los toleran.
El amlodipino es el DCI para el (4RS)-2-[(2-amino-etoxi)-metil]-6-metil-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato de 3-etil 5 metilo. Es un bloqueador de los canales de calcio de acción prolongada, descrito por primera vez en el documento EP89167A y utilizado en preparaciones comerciales como una sal con ácido bencenosulfónico (EP244944B1). Las indicaciones terapéuticas aprobadas para el amlodipino son hipertensión, angina estable crónica y angina vasoespástica (tipo Printzmetal). El bencenosulfonato de amlodipino es ligeramente soluble en agua, y su biodisponibilidad absoluta se encuentra en un intervalo de un 64-90%.
La hipertensión es uno de los problemas sanitarios más graves del mundo. Se considera un factor de riesgo de mortalidad importante y el factor de riesgo más común para enfermedades cardiovasculares. Ensayos clínicos han mostrado una eficacia limitada de la monoterapia utilizada tradicionalmente.
El uso de una combinación de dos sustancias medicinales de dos grupos terapéuticos diferentes que actúan por mecanismos patofisiológicos diferentes permite conseguir un efecto antihipertensivo mejor y una protección más eficaz contra daños en los órganos observados en hipertensión. Además, el uso de productos combinados es más eficaz que la monoterapia porque es posible simplificar los regímenes de tratamiento y aumentar el cumplimiento de los pacientes al igual que reducir los costes totales de la terapia y conveniencia para los pacientes.
Sin embargo, la preparación de composiciones combinadas de sustancias activas se asocia con problemas importantes debido a la necesidad de garantizar la estabilidad de las composiciones de este tipo, y el tamaño apropiado de las formas de dosis unitarias, a la vez que se mantienen las características deseables de la composición, tales como uniformidad del contenido, dureza (comprimido), dimensiones de la dosis unitaria, etc. Tanto candesartán cilexetilo como amlodipino y sus sales farmacéuticamente aceptables, debido a las propiedades físicas y químicas, requieren condiciones específicas para fabricar la formulación y el uso de excipientes estabilizantes, o al menos excipientes que no promuevan la degradación de estas sustancias activas.
Uno de los principales problemas de la administración por vía oral del candesartán cilexetilo es la baja biodisponibilidad y la pobre solubilidad de su sustancia activa. Se estima que solo un 15-40% del candesartán incluido en formulaciones comerciales está fisiológicamente disponible y, por lo tanto, activo. Otro problema es la sensibilidad de la molécula que puede experimentar hidrólisis y desalquilación.
En la técnica anterior, se propusieron varias disoluciones a los problemas anteriores. Por ejemplo, en el documento EP546358A1, para estabilizar la composición de candesartán cilexetilo, se utilizan sustancias oleaginosas tales como polietilenglicol. La publicación internacional WO2009/121871 describe una composición que comprende candesartán cilexetilo y un copolímero de alcohol polivinílico y polietilenglicol, lo que proporciona la estabilidad y biodisponibilidad deseadas de candesartán. El documento WO2008/065097 describe un efecto estabilizante de sustancias tales como monoetil éter de dietilenglicol, DL-pantenol y palmitato de potasio, el documento EP1985287A, la influencia de aditivos de aceite, y el documento EP2050440A, el uso de ciertos plastificantes para estabilizar el candesartán cilexetilo.
El amlodipino, particularmente en la forma de sal con ácido bencenosulfónico se describe como "altamente higroscópico", lo que lleva a su degradación (WO2004075825). En la molécula de amlodipino, puede tener lugar la hidrólisis/transesterificación de los grupos éster o la oxidación del anillo de dihidropiridina. Adicionalmente, el amlodipino como compuesto de amina muestra incompatibilidad con algunos excipientes utilizados comúnmente tales como lactosa o polietilenglicol. La composición de amlodipino estabilizada con sílice coloidal se describe en la publicación internacional WO/0351364.
Asimismo, se ha observado durante pruebas de formulación que los polvos tanto de candesartán cilexetilo como de bencenosulfonato de amlodipino son sensibles a la electricidad estática y presentan propiedades de flujo pobres. Normalmente, las propiedades físicas de este tipo causan problemas con la uniformidad del contenido de ingrediente activo en la composición y problemas tecnológicos durante la formación de comprimidos o encapsulado.
Además de la estabilidad, la bioequivalencia de una composición combinada con respecto a composiciones que comprenden sustancias activas únicas es esencial.
Ciertas composiciones combinadas que comprenden candesartán cilexetilo y bencenosulfonato de amlodipino se describen en la técnica anterior.
El documento EP2165702A describe una composición de candesartán cilexetilo y bencenosulfonato de amlodipino, preparada por el método de granulación húmeda con agua como líquido de granulación. El amlodipino se puede añadir tanto al líquido de granulación como al preparado en polvo y someterlo a granulación húmeda, o añadirlo al producto de granulación. La composición comprende docusato de sodio como agente tensioactivo.
El documento EP2106789A describe una composición de candesartán cilexetilo y bencenosulfonato de amlodipino que comprende un copolímero de injerto de alcohol polivinílico con polietilenglicol. El copolímero se utiliza para estabilizar química y físicamente la composición. La publicación internacional WO2010/126168 describe una composición combinada de candesartán y amlodipino, en la cual ambas sustancias activas se someten a granulación húmeda por separado y luego ambos granulados se mezclan juntos y se forman comprimidos.
El documento CN102764258 describe una composición combinada que comprende candesartán y amlodipino, en donde la relación de candesartán a PEG 6000 se encuentra en el intervalo de 1:0,5 a 1:0,8. Sin embargo, esta composición se prepara en forma de preparado simple, y la cantidad de polietilenglicol no es suficiente para estabilizar los ingredientes activos, los cuales no se separan el uno del otro.
El documento CN102670603 describe una composición combinada que comprende candesartán y amlodipino, en donde el candesartán se somete a granulación húmeda antes de comprimirlo con amlodipino. Sin embargo, está composición carece de glicoles estabilizantes.
El documento CN102688236 describe una composición combinada que comprende candesartán, amlodipino y PEG 6000 en la cantidad de un 2-4% con respecto al peso total de la composición. En esta composición, el candesartán y el amlodipino están en forma de una mezcla en polvo antes de formar los comprimidos. El contacto entre los ingredientes activos al igual que entre ciertos excipientes no se limita. Como consecuencia, el amlodipino se expone a contacto directo con factores que pueden causar su degradación, es decir, al contacto con polietilenglicol, lo que da como resultado una impureza D aumentada, y al contacto con lactosa, lo que causa formación de impurezas coloreadas (reacción de Maillard). Adicionalmente, el intervalo de contenido de polietilenglicol afecta de manera significativa y adversa a la biodisponibilidad de la composición y, en consecuencia, la bioequivalencia con los ingredientes activos, especialmente con candesartán, es difícil de obtener.
Tal como se mencionó anteriormente, debido a las propiedades de las sustancias activas al igual que a la indicación terapéutica de la composición combinada que comprende candesartán cilexetilo y amlodipino, durante el proceso de fabricación, es deseable evitar condiciones (humedad, temperatura) al igual que el uso de excipientes, la naturaleza o la cantidad de estos podrían tener un efecto negativo en la composición al promover la degradación de sustancias activas o, por el contrario, podrían ser indeseables en la composición, tales como, por ejemplo, excipientes en forma de sales de sodio que son perjudiciales en las preparaciones para el tratamiento de hipertensión.
El objetivo de la invención es proporcionar una composición farmacéutica combinada que comprende candesartán cilexetilo y amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, en donde ambas sustancias activas permanecen estables, tanto en el proceso de preparación como durante el almacenamiento, y proporcionar un proceso de preparación de dicha composición tecnológicamente simple en donde las sustancias activas no se expongan a los factores que causan su degradación. Asimismo, el fin de la presente invención es proporcionar una composición combinada con biodisponibilidad adecuada, lo más parecida posible a la biodisponibilidad de las formulaciones por separado que contienen los respectivos ingredientes activos únicos.
El objeto de la presente invención se consigue por medio de la invención descrita en este documento.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es una composición farmacéutica combinada en forma de una mezcla sólida uniforme que consiste en:
a) un granulado que comprende candesartán cilexetilo, polietilenglicol y excipientes seleccionados de entre el grupo que consiste en una carga, un desintegrante, un ligante y preparados de estos, en donde la relación de peso de candesartán cilexetilo a polietilenglicol se encuentra en el intervalo de 5:1 a 2:1, y
b) una fase extragranular que es una mezcla en polvo que comprende amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable de este y excipientes seleccionados de entre el grupo que consiste en una carga, lubricante o preparados de estos, o de entre el grupo que consiste en un desintegrante, un lubricante o preparados de estos.
La expresión "composición farmacéutica combinada", tal como se utiliza en este documento, se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de los dos ingredientes activos contenidos en una única forma de dosis.
La expresión "mezcla en polvo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un preparado en polvo obtenido mediante mezcla simple sin ninguna operación de granulación, compactación, agitación, o similar, tanto antes de la mezcla simple como después de la mezcla simple.
Los excipientes en el granulado a) se seleccionan de entre el grupo que consiste en una carga, un desintegrante, un ligante o preparados de estos.
Preferiblemente, los excipientes en el granulado a) son un preparado que comprende un 80,0-90,0% en peso de la carga, un 0-3,0% en peso del desintegrante, y un 2,5-12,0% en peso del ligante, calculado en base al peso total del granulado a).
Más preferiblemente, los excipientes en el granulado a) son un preparado que comprende un 83,0-90,0% en peso de la carga, de manera más preferida un 85,0-90,0%, un 0,5-2,5% en peso del desintegrante, de manera más preferida un 1,0% o un 2,0%, y un 5,0-8,0% en peso del ligante, de manera más preferida un 6,0%-6,5% calculado en base al peso total del granulado a).
La carga en el granulado a) y en la fase extragranular b) de la composición según la invención se puede seleccionar de entre, por ejemplo, el grupo que consiste en oligosacáridos tales como lactosa anhidra o lactosa monohidrato, sacarosa, polisacáridos tales como celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, y preparados de estos, al igual que preparados coprocesados de estos, tales como celulosa cristalina recubierta con sílice coloidal.
En una realización preferida de la composición farmacéutica de la invención, la carga en el granulado a) se selecciona de entre el grupo que consiste en lactosa anhidra, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, y preparados de estos.
En una variante preferida de la realización anterior de la composición farmacéutica de la invención, la carga en el granulado a) es un preparado de lactosa monohidrato y almidón, y la relación de peso de candesartán cilexetilo a polietilenglicol es 4,8:1,0 o 2,4:1,0.
En otra variante preferida de la realización anterior de la composición farmacéutica de la invención, la carga en el granulado a) es un preparado de almidón, almidón pregelatinizado y celulosa microcristalina, y la relación de peso de candesartán cilexetilo a polietilenglicol es 4,8:1,0 o 2,4:1,0.
El desintegrante en el granulado a) de la composición de la invención se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en sal carboximetilcelulosa cálcica, sal carboximetilcelulosa sódica, sal de carboximetilalmidón sódico, celulosa microcristalina, sílice coloidal anhidra, crospovidona, por ejemplo, crospovidona tipo A (Poliplasdona XL®), y almidón de maíz.
En una realización preferida de la composición farmacéutica de la invención, el desintegrante en el granulado a) es sal carboximetilcelulosa cálcica.
El ligante en el granulado a) de la composición de la invención se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxicelulosa e hidroxietilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, y preparados de estos.
En una realización preferida de la composición farmacéutica de la invención, el ligante en el granulado a) es hidroxipropilcelulosa.
En una realización particular de la composición farmacéutica de la invención, el ligante en el granulado a) es un preparado de hidroxipropilcelulosas, preferiblemente al menos dos tipos de hidroxipropilcelulosas, en donde al menos uno de estos tipos de hidroxipropilcelulosas se encuentra en forma de disolución acuosa. Los ejemplos de derivados de hidroxipropilcelulosa, los cuales son adecuados para uso en forma de disolución acuosa, son aquellos que se caracterizan por viscosidad dinámica baja en medio acuoso, por ejemplo, en agua, es decir, viscosidad de aproximadamente 400 mPa*s o inferior a 150 mPa*s medida a 25°C para una disolución de agua al 2%.
Además, los derivados de hidroxipropilcelulosa, los cuales son adecuados para uso en forma de disolución, se caracterizan por un peso molecular bajo, preferiblemente en el intervalo de 50.000-150.000. Los ejemplos de derivados de hidroxipropilcelulosa de este tipo son productos Aqualon tales como Klucel LF, Klucel EF o Klucel JF, y productos de Nippon Soda tales como Nisso HPC-L. Los ejemplos de derivados de hidroxipropilcelulosa que son adecuados para uso en una realización preferida de la composición farmacéutica de la invención en mezcla con derivado de hidroxipropilcelulosa en forma de disolución son hidroxipropilcelulosas con un tamaño de partícula fino. Los ejemplos de hidroxipropilcelulosas de este tipo son grado Klucel EF con tamaño de partícula regular o alternativamente, grados EXF o EXAF comercializados por Aqualon. Preferiblemente, son hidroxipropilcelulosas con
viscosidades bajas en medio de agua, es decir, viscosidades en el intervalo de 300-600 mPa*s, de manera más preferida, con viscosidades por debajo de 100 mPa*s medida a 25°C para disolución de agua al 2%. De manera más preferida, como ligante, es un preparado de hidroxipropilcelulosa Klucel LF en forma de disolución acuosa e hidroxipropilcelulosa Klucel EXF en forma de polvo seco.
El uso de un preparado de hidroxipropilcelulosas garantiza biodisponibilidad y estabilidad deseadas de la composición compleja y no se requiere añadir líquido de granulación adicional en una etapa separada.
Se puede añadir hidroxipropilcelulosa en forma de disolución a un preparado de ingredientes secos y, luego, se realiza un proceso de granulación húmeda. En este caso, no se añade líquido de granulación adicional tal como agua u otro disolvente.
Los contenidos de un desintegrante y una carga en el granulado a) dependen de la cantidad/porcentaje del ingrediente activo candesartán cilexetilo. A su vez, el porcentaje de candesartán cilexetilo varía dependiendo de la cantidad deseada de ingrediente activo por dosis unitaria (potencia).
La fase extragranular b) es una mezcla en polvo que comprende amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable de este y excipientes.
En una variante, los excipientes en la fase extragranular b) se seleccionan de entre el grupo que consiste en una carga, un lubricante, o preparados de estos.
En una realización preferida de esta primera variante, los excipientes en la fase extragranular b) son un preparado de un 80,0-95,0% en peso de la carga y un 1,0-3,0% en peso del lubricante.
En una realización más preferida de la primera variante, los excipientes en la fase extragranular b) son un preparado de un 88,0% en peso de la carga y un 1,8% en peso del lubricante.
En otra realización más preferida de la primera variante, los excipientes en la fase extragranular b) son un preparado de un 93,0% en peso de la carga y un 1,8% en peso del lubricante.
En una segunda variante, los excipientes en la fase extragranular b) son un preparado de un desintegrante y un lubricante.
En una realización preferida de esta segunda variante, los excipientes en la fase extragranular b) son un preparado de un 22,0-66,0% en peso del desintegrante y un 5,0-15,0% en peso del lubricante.
De manera más preferida en esta segunda variante, los excipientes en la fase extragranular b) son un preparado de un 42,0-44,0% en peso del desintegrante y un 10-13% en peso del lubricante.
Los contenidos de un lubricante y una carga en la fase extragranular b) dependen de la cantidad/porcentaje del ingrediente activo amlodipino o de una sal farmacéuticamente aceptable de este. A su vez, este porcentaje varía dependiendo de la cantidad deseada de amlodipino por dosis unitaria.
Por lo tanto, en una realización de la primera variante, para preparar una dosis unitaria que contiene una dosis de 10 mg de amlodipino, especialmente en forma de sal de bencenosulfonato, los excipientes en la fase extragranular b) son preferiblemente un preparado de un 88% en peso de una carga y un 1,8% en peso de un lubricante. A su vez, para preparar una dosis unitaria que contiene una dosis de 5 mg de amlodipino, especialmente en forma de sal de bencenosulfonato, los excipientes en la fase extragranular b) son preferiblemente un preparado de un 93,0 % en peso de una carga y un 1,8 % en peso de un lubricante.
La carga en la fase extragranular b) en esta realización de la primera variante se elige de entre el grupo tal como se describió anteriormente para el granulado a).
Preferiblemente, la carga en la fase extragranular b) en esta realización de la primera variante es celulosa microcristalina.
El lubricante en la fase extragranular b) de la composición de la invención en esta realización de la primera variante se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, estearato de calcio, y un aceite vegetal hidrogenado, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado. Preferiblemente, el lubricante en la fase extragranular b) es estearato de magnesio.
En esta realización preferida de la primera variante de la composición farmacéutica de la invención, la relación de peso del granulado a) a la fase extragranular b) se encuentra en el intervalo de 1,0:1,0 a 2,0:1,0.
Más preferiblemente, en esta realización preferida de la primera variante de la realización de peso del granulado a) de la fase extragranular b) es 1,5:1,0.
En incluso una realización más preferida de la segunda variante de la composición farmacéutica de la invención, para preparar una dosis unitaria que contiene una dosis de 10 mg de amlodipino, especialmente en forma de sal de bencenosulfonato, los excipientes en la fase extragranular b) son preferiblemente un preparado de un 43,7% en peso de un desintegrante y un 10,0% en peso de un lubricante. En la composición farmacéutica de la invención para preparar una dosis unitaria que contiene una dosis de 5 mg de amlodipino, especialmente en forma de sal de bencenosulfonato, los excipientes en la fase extragranular b) son preferiblemente un preparado de un 56,9% en peso de un desintegrante y un 13,0% en peso de un lubricante.
El desintegrante en la fase extragranular b) en esta realización incluso más preferida de la segunda variante se puede seleccionar de entre el grupo tal como se describió anteriormente para el granulado a).
El desintegrante preferido en la fase extragranular b) es sal carboximetilcelulosa cálcica.
El lubricante en la fase extragranular b) en esta realización incluso más preferida de la segunda variante se puede seleccionar de entre el grupo que consiste en estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, estearato de calcio, y un aceite vegetal hidrogenado, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado.
De manera más preferida, un lubricante en la fase extragranular b) en esta realización incluso más preferida de la segunda variante es estearato de magnesio.
En esta realización incluso más preferida de la segunda variante de la composición farmacéutica de la invención, la relación de peso del granulado a) a la fase extragranular b) se encuentra en el intervalo de 13,0:1,0 a 10,0:1,0. Más preferiblemente, en esta realización de la segunda variante de la composición farmacéutica de la invención, la relación de peso del granulado a) a la fase extragranular b) se encuentra en el intervalo de 10,0:1,0 a 13,0:1,0. Para valores numéricos que expresan la relación del porcentaje del granulado a) a la fase extragranular b), la relación de peso de candesartán cilexetilo a polietilenglicol y el porcentaje de los excipientes individuales en la composición de la invención, se deben aplicar las reglas generales de redondeo. Por ejemplo, si en la composición farmacéutica de la invención la relación de peso del granulado a) a la fase extragranular b) se encuentra en 1,48:1,0 o 1,54:1,0, se redondea y se presenta como 1,5:1,0.
Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable de amlodipino en la fase extragranular b) es bencenosulfonato de amlodipino.
Los procesos para preparar ambas sustancias activas se conocen de la técnica anterior. El bencenosulfonato de amlodipino se puede preparar, por ejemplo, por el método descrito en el documento EP0993447B1, y el candesartán cilexetilo, por el método descrito en el documento EP459136B1.
La invención proporciona también un proceso para preparar una composición farmacéutica combinada, tal como se describe anteriormente, que comprende las siguientes etapas:
- mezclar los componentes del granulado a) para obtener una mezcla en polvo homogénea
- someter a granulación húmeda la mezcla homogénea,
- secar el granulado obtenido,
- uniformizar el granulado para formar el granulado a),
- mezclar el granulado a) obtenido con los componentes de la fase extragranular b).
La mezcla de los componentes del granulado a) para obtener la mezcla homogénea se puede llevar a cabo por métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, en el contenedor de un mezcladorgranulador de alto corte. El preparado así obtenido se granula. El líquido de granulación puede ser una disolución acuosa de ligante o una disolución acuosa de ligante y polietilenglicol, o una suspensión homogénea de la sustancia activa candesartán cilexetilo en una disolución ligante acuosa o una suspensión de la sustancia activa candesartán cilexetilo en una disolución acuosa de un ligante y polietilenglicol. Todas las opciones anteriores de líquido de granulación proporcionarán un efecto sustancialmente similar de unión de componentes del preparado en polvo. Los expertos apreciarán que, alternativamente, el líquido de granulación puede ser agua, pero esta variante es tecnológicamente más compleja debido a la necesidad de proporcionar una fuente de agua de una calidad específica y debido a la necesidad de realizar una etapa de proceso adicional de añadir agua y mezclarla con los componentes restantes.
El granulado húmedo se somete entonces a un proceso de secado, preferiblemente un proceso de secado en un lecho fluidizado, para obtener un granulado seco. La expresión "granulado seco" se refiere al granulado en donde el contenido de agua es aproximadamente igual al contenido de agua en el preparado inicial de los componentes antes de granulación. La uniformización del granulado seco para formar el granulado final a) se puede realizar utilizando
medios convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Preferiblemente, la uniformización del granulado seco se lleva a cabo por medio de apresto en el granulador oscilante o rotatorio.
La composición final de la invención se obtiene al mezclar el granulado a) con los componentes de la fase extragranular b) utilizando el equipo y los parámetros de proceso que permiten la preparación de una mezcla uniformizada final de todos los componentes, que se pueden confirmar, por ejemplo, por el análisis de uniformidad del contenido de las sustancias activas individuales.
La composición farmacéutica combinada según la invención es una mezcla sólida que contiene el granulado a) y la fase extragranular b).
Después de su preparación, la composición según la invención se utiliza para preparar formas de dosis unitaria. Por lo tanto, otro objeto de la invención es una forma de dosis unitaria que comprende la composición farmacéutica de la invención o que se prepara por el método según la invención. La composición farmacéutica de la invención está comprendida en esta forma dosis unitaria.
En particular, la forma de dosis unitaria se selecciona de entre comprimidos, cápsulas, sobres, sobre tipo stick pack y ampollas. Las formas preferidas de dosis unitaria son comprimidos y cápsulas duras, por ejemplo, cápsulas de gelatina o de hidroxipropilmetilcelulosa. En una realización más preferida, las formas de dosis unitaria son comprimidos. Los comprimidos pueden ser recubiertos o no recubiertos.
Es obvio para una persona con experiencia ordinaria que la cantidad de la composición de la invención que se comprime en un comprimido o que se encapsula en una cápsula debe ser suficiente para garantizar dosis adecuadas de ingredientes activos por dosis unitaria.
El tamaño de la forma de dosis, preferiblemente comprimido, depende de la dosis del ingrediente activo y de la cantidad de la composición farmacéutica de la invención que comprende esta dosis.
La cantidad de candesartán cilexetilo es 8 o 16 mg por dosis unitaria de la composición farmacéutica combinada de la invención, y la cantidad de amlodipino (basado en una base libre) es 5 o 10 mg por dosis unitaria de la composición farmacéutica combinada de la invención. Preferiblemente, el amlodipino se encuentra en forma de sal de bencenosulfonato, y las cantidades de dicha sal por dosis unitaria son 13,87 g y 6,94 g, respectivamente.
La preparación de comprimidos y rellenado de cápsulas con la composición de la invención son operaciones tecnológicas conocidas en el campo de la tecnología farmacéutica y se pueden realizar utilizando equipos estándar. Por ejemplo, la formación de los comprimidos de la composición farmacéutica de la invención se puede realizar utilizando una prensa rotatoria de comprimidos.
Por ejemplo, las cápsulas se pueden rellenar utilizando una torva de gravedad o varios tipos de alimentadores, dependiendo del tipo de máquina de encapsulado.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplo 1
Los componentes de una composición combinada por dosis unitaria (un comprimido) se representan en la Tabla 1. Tabla 1.
Los núcleos de los comprimidos que contienen candesartán cilexetilo y bencenosulfonato de amlodipino se preparan por compresión de la mezcla que comprende el granulado de candesartán cilexetilo con la fase extragranular mezclada que comprende bencenosulfonato de amlodipino.
Los componentes secos del granulado, es decir, candesartán cilexetilo, almidón pregelatinizado, celulosa cristalina, almidón, sal carboximetilcelulosa cálcica, polietilenglicol e hidroxipropilcelulosa en cantidades por un comprimido, tal como se muestra en la Tabla 1 anterior, se mezclaron en un mezclador-granulador de alto corte hasta que se obtuvo una mezcla homogénea, entonces, se humedecieron con agua purificada y se granularon. El granulado húmedo se sometió entonces a un proceso de secado en lecho fluidizado para obtener un nivel de humedad que correspondiera aproximadamente al contenido de humedad inicial del preparado de ingredientes secos.
El granulado seco se uniformizó entonces por medio de apresto utilizando un granulador oscilante. El granulado resultante que comprende candesartán cilexetilo se mezcló con los componentes de la fase extragranular: bencenosulfonato de amlodipino, celulosa microcristalina y estearato de magnesio en un proceso de mezcla estándar en un recipiente, y entonces se formaron comprimidos utilizando una máquina rotatoria de comprimidos con punzones biconvexos de 8 mm de diámetro para la dosis de 8/5 y de 10 mm de diámetro para la dosis restante. Ejemplo 2
Los componentes de una composición combinada por dosis unitaria (un comprimido) se representan en la Tabla 2. Tabla 2.
Los núcleos de los comprimidos que contienen candesartán cilexetilo y bencenosulfonato de amlodipino se prepararon por compresión de la mezcla que comprende el granulado de candesartán cilexetilo con la fase extragranular mezclada que comprende bencenosulfonato de amlodipino.
Los componentes secos del granulado, es decir, candesartán cilexetilo, lactosa monohidrato, almidón, sal carboximetilcelulosa cálcica, polietilenglicol e hidroxipropilcelulosa en las cantidades por un comprimido, tal como se muestra en la Tabla 2, se mezclaron y granularon. El granulado húmedo se sometió entonces a un proceso de secado en lecho fluidizado para obtener un nivel de humedad que correspondiera aproximadamente al contenido de humedad inicial del preparado de ingredientes secos.
El granulado seco se uniformizó entonces por medio de apresto utilizando un granulador oscilante. El granulado resultante que comprende candesartán cilexetilo se mezcló con los componentes de la fase extragranular: bencenosulfonato de amlodipino, celulosa microcristalina y estearato de magnesio en un proceso de mezclado estándar en un recipiente, y entonces se formaron comprimidos utilizando una máquina rotatoria de comprimidos con punzones biconvexos de 8 mm de diámetro para la dosis de 8/5 y de 10 mm de diámetro para la dosis restante. Ejemplo 3
Los componentes de una composición combinada por dosis unitaria (una cápsula) se representan en la Tabla 3. Tabla 3.
Los núcleos de las cápsulas que contienen candesartán cilexetilo y bencenosulfonato de amlodipino se prepararon por encapsulado de una mezcla que comprende el granulado de candesartán cilexetilo con la fase extragranular mezclada que comprende bencenosulfonato de amlodipino.
Los componentes secos del granulado, es decir, candesartán cilexetilo, almidón pregelatinizado, celulosa cristalina, sal carboximetilcelulosa cálcica, polietilenglicol e hidroxipropilcelulosa en cantidades por un comprimido, tal como se muestra en la Tabla 3 anterior, se mezclaron en un mezclador-granulador de alto corte hasta que se obtuvo una mezcla homogénea, entonces, se humedecieron con agua purificada y se granularon. El granulado húmedo se sometió entonces a un proceso de secado en lecho fluidizado para obtener un nivel de humedad que correspondiera aproximadamente al contenido de humedad inicial del preparado de ingredientes secos.
El granulado seco se uniformizó entonces por medio de apresto utilizando un granulador oscilante. El granulado resultante que comprende candesartán cilexetilo se mezcló con los componentes de la fase extragranular: bencenosulfonato de amlodipino, celulosa microcristalina y estearato de magnesio en un proceso de mezcla estándar en un recipiente. La mezcla así obtenida se utilizó para rellenar cápsulas de gelatina dura de tamaño 0, utilizando la máquina de encapsulado MG COMPACT de la empresa MG2.
Ejemplo 4
Los componentes de una composición combinada por dosis unitaria (un comprimido) se representan en la Tabla 4. Tabla 4
Los núcleos de los comprimidos que contienen candesartán cilexetilo y bencenosulfonato de amlodipino se prepararon por compresión de la mezcla que comprende el granulado de candesartán cilexetilo con la fase extragranular mezclada que comprende bencenosulfonato de amlodipino. Los componentes secos del granulado: candesartán cilexetilo, lactosa monohidrato, almidón de maíz, sal carboximetilcelulosa cálcica, polietilenglicol e hidroxipropilcelulosa Klucel EXF y disolución de hidroxipropilcelulosa Klucel LF en cantidades por un comprimido, tal como se muestra en la Tabla 4 anterior, se mezclaron en un mezclador-granulador de alto corte hasta que se obtuvo una mezcla homogénea, entonces, se humedecieron con agua purificada y se granularon. El granulado húmedo se sometió entonces a un proceso de secado en lecho fluidizado para obtener un nivel de humedad que correspondiera aproximadamente al contenido de humedad inicial del preparado de los ingredientes secos.
El granulado seco se uniformizó entonces por medio de apresto utilizando un granulador rotatorio. El granulado resultante que comprende candesartán cilexetilo se mezcló con los componentes de la fase extragranular: bencenosulfonato de amlodipino, carboximetilcelulosa cálcica y estearato de magnesio en un proceso de mezcla estándar en un recipiente, y entonces se formaron comprimidos utilizando una máquina rotatoria de comprimidos con punzones biconvexos de 10 mm de diámetro.
Ejemplo 5
Se realizaron estudios de estabilidad en condiciones aceleradas para comprimidos del Ejemplo 1 para dosis 16/10 y 16/5, los comprimidos del Ejemplo 2 para dosis 16/10 y 16/5, y para las cápsulas del Ejemplo 3. Las composiciones
se analizaron después de 3 meses de almacenamiento a 40°C, HR de 75% en blísteres Alu/Alu. El nivel de impurezas se determinó por HPLC.
Los resultados se presentan en la Tabla 5.
Tabla 5.
Ejemplo 6
Estudios de estabilidad en condiciones aceleradas para los comprimidos del Ejemplo 4 para dosis 16/10 variante A y 16/5 variante A, los comprimidos del Ejemplo 4. Las composiciones se analizaron después de 3 meses de almacenamiento a 40°C, HR de 75% en blísteres Alu/Alu. El nivel de impurezas se determinó por HPLC.
Los resultados se presentan en la Tabla 6
Ejemplo 7. Estudio comparativo. Influencia de la falta de separación de los ingredientes activos en dos fases en la estabilidad de la composición combinada que comprende candesartán cilexetilo y amlodipino.
Se prepararon comprimidos de la composición presentada en la Tabla 7 anterior con candesartán cilexetilo y bencenosulfonato de amlodipino incorporados en el mismo granulado.
Tabla 7
Los núcleos de los comprimidos que contienen candesartán cilexetilo y bencenosulfonato de amlodipino se prepararon por compresión de la mezcla que comprende el candesartán cilexetilo, el amlodipino y los excipientes. Candesartán cilexetilo, bencenosulfonato de amlodipino, lactosa monohidrato, almidón de maíz, sal carboximetilcelulosa cálcica, polietilenglicol e hidroxipropilcelulosa Klucel EXF en cantidades por un comprimido, tal como se muestra en la Tabla 4 anterior, se mezclaron en un mezclador-granulador de alto corte hasta que se obtuvo una mezcla homogénea y se granularon con disolución de agua de hidroxipropilcelulosa Klucel LF. El granulado húmedo se sometió entonces a un proceso de secado en lecho fluidizado para obtener un nivel de humedad que correspondiera aproximadamente al contenido de humedad inicial del preparado de los ingredientes secos.
El granulado seco se uniformizó entonces por medio de apresto y se formaron comprimidos utilizando una máquina rotatoria de comprimidos con punzones biconvexos de 10 mm de diámetro. Las composiciones obtenidas se analizaron después de 3 meses de almacenamiento a 40°C, HR de 75% en blísteres Alu/Alu. El nivel de impurezas se determinó por HPLC. Estudios de estabilidad en condiciones aceleradas para los comprimidos obtenidos, para dosis 16/10 y 16/5, se presentan en la Tabla 8.
Tabla 8
Ejemplo 8
Se realizaron estudios de bioequivalencia según las guías de 2010 sobre investigación de bioequivalencia doc. ref. CPMP/EWP/QWP/1401/98 rev. 1/ Corr ** publicadas por el Comité de Medicamentos para Uso Humano (CHMP). Se realizaron estudios farmacocinéticos para comprimidos de AML/CAN preparados según la variante A del Ejemplo 4 y Ejemplo 7 (ejemplo comparativo). Los resultados se presentan en las Tablas 9-12.
Tabla 9. Datos FC para comprimidos AML/CAN preparados según el Ejemplo 4; requisitos 80 %<T/R<125%, referencia: amlodipino 10 mg.
Tabla 10. Datos FC para comprimidos AML/CAN preparados según el Ejemplo 4; requisitos 80 %<T/R<125%, referencia: candesartán cilexetilo 16 mg.
Tabla 11. Datos FC para comprimidos AML/CAN preparados según el Ejemplo 7; requisitos 80 %<T/R<125%, referencia: amlodipino 10 mg.
Tabla 12. Datos FC para comprimidos AML/CAN preparados según el Ejemplo 7; requisitos 80 %<T/R<125%, referencia: candesartán cilexetilo 16 mg.
Ejemplo 9
Se realizaron pruebas de disolución en las siguientes condiciones (basadas en los métodos de disolución recomendados por la FDA)
Fuente:
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/dsp SearchResults Di ssolutions.cfm.
Se realizaron estudios de disolución para comprimidos de AML/CAN preparados según la variante A del Ejemplo 4 y Ejemplo 7 (ejemplo comparativo). Los resultados de las pruebas se presentan en las Tablas 13-16.
Tabla 13. Pruebas de disolución para comprimidos AML/CAN preparados según la variante A del Ejemplo 4, referencia: candesartán cilexetilo 16 mg.
Tabla 14. Pruebas de disolución para comprimidos AML/CAN preparados según la variante A del Ejemplo 4, referencia: amlodipino 10 mg.
Tabla 15. Pruebas de disolución para comprimidos AML/CAN preparados según el Ejemplo 7, referencia: candesartán cilexetilo 16 mg.
Tabla 14. Pruebas de disolución para comprimidos AML/CAN preparados según el Ejemplo 7, referencia: amlodipino 10 mg.
Los resultados obtenidos para el estudio comparativo mostraron claramente que en el caso de composición combinada donde el contacto entre los ingredientes activos al igual que entre ciertos excipientes no se limita -los ingredientes activos se exponen a contacto directo con factores que causan su degradación- y como resultado se observó el aumento de impurezas de tanto amlodipino como candesartán. Concretamente, el contacto de amlodipino con polietilenglicol dio como resultado una impureza D aumentada y se observó decoloración de los comprimidos preparados como resultado de contacto con lactosa, lo que causó formación de impurezas coloreadas (reacción de Maillard). Además, el contacto de candesartán con sal de amlodipino (que tiene carácter ácido) da como resultado
transferencia de grupo etil del anillo de benzimidazol a átomo de nitrógeno en anillo de tetrazol y, en consecuencia, unas impurezas B, C y D aumentadas.
Pruebas de estabilidad en condiciones aceleradas para composiciones de ejemplo muestran que la composición farmacéutica de la invención cumple con los límites especificados para la pureza química de preparaciones farmacéuticas. El aumento en impurezas, que son productos de degradación de amlodipino y candesartán cilexetilo, es pequeño y el producto cumple los requisitos para medicamentos. Se ha encontrado que la composición farmacéutica en formas de dosis unitaria según la invención presenta un perfil de liberación apropiado en comparación con preparaciones disponibles comercialmente que contienen los ingredientes activos únicos respectivos. Asimismo, el proceso para preparar la composición y las dosis unitarias de la invención es simple y económico.
El proceso para preparar una composición y las formas de dosis unitaria no requieren un equipo sofisticado, necesitado, por ejemplo, para fabricar comprimidos de capas. El proceso para preparar la composición evita exponer el amlodipino a contacto directo con factores que pueden causar su degradación: polietilenglicol, lo que puede dar como resultado una impureza D aumentada, lactosa, lo que puede causar impurezas coloreadas (reacción de Maillard) y agua, lo que puede causar la hidrólisis de los grupos éster en la molécula de amlodipino.
A pesar de la presencia de polietilenglicol o, en algunas realizaciones, lactosa en el granulado a), y, por lo tanto, la posibilidad de contacto de estos excipientes con amlodipino comprendido en la fase extragranular b), no se observó nivel aumentado de impurezas, que son productos de degradación de amlodipino, particularmente la impureza D. Por consiguiente, la composición de la invención proporciona una seguridad de uso de una composición farmacéutica combinada. Adicionalmente, el bajo porcentaje de polietilenglicol permite la preparación de una composición farmacéutica combinada que es estable y bioequivalente con los ingredientes activos utilizados.
Los resultados de estudios de bioequivalencia mostraron que la falta de separación de los ingredientes activos en dos fases influye negativamente en la bioequivalencia de composiciones preparadas de este tipo con los ingredientes activos de referencia apropiados. Por el contrario, la composición de la invención proporciona resultados de bioequivalencia apropiados. Por consiguiente, la composición de la invención es superior a las composiciones de amlodipino/candesartán combinadas conocidas estabilizadas con polietilenglicoles en las cuales los ingredientes activos no se separan en dos fases.
Se obtuvieron datos correlativos para estudios in vitro: los resultados de pruebas de disolución mostraron claramente que los perfiles de disolución obtenidos para comprimidos preparados según el Ejemplo 7 no son consistentes con los perfiles de disolución de composiciones de fármacos de referencia. Por el contrario, para la composición de la variante A del Ejemplo 4, los estudios de disolución lograron probar para la composición combinada de la invención similitud excelente al rendimiento in vitro de ambos fármacos de referencia.
Adicionalmente, el uso de dos tipos diferentes de hidroxipropilcelulosa en forma de preparado permite obtener la estabilidad, perfiles de liberación y biodisponibilidad esperados de la composición combinada de la invención, a la vez que reduce el número de etapas del proceso.
Claims (20)
1. Una composición farmacéutica combinada en forma de una mezcla sólida uniforme que consiste en:
a) un granulado que comprende candesartán cilexetilo, polietilenglicol y excipientes seleccionados de entre el grupo que consiste en una carga, un desintegrante, un ligante y preparados de estos, en donde la relación de peso de candesartán cilexetilo a polietilenglicol se encuentra en el intervalo de 5,0:1,0 a 2,0:1,0, y
b) una fase extragranular que es una mezcla en polvo que comprende amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable de este y excipientes seleccionados de entre el grupo que consiste en una carga, lubricante o preparados de estos, o de entre el grupo que consiste en un desintegrante, un lubricante o preparados de estos.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde los excipientes en el granulado a) son un preparado que comprende un 83,0-89,0%, preferiblemente un 85,0-90,0% en peso de la carga, un 0,5-2,5%, preferiblemente un 1,0% o un 2,0% en peso del desintegrante, y un 5,0-8,0%, preferiblemente un 6,0-6,5% en peso del ligante, calculado en base al peso total del granulado a).
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde la carga es un preparado de lactosa monohidrato y almidón, y la relación de peso de candesartán cilexetilo a polietilenglicol es 4,8:1,0.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde la carga es un preparado de lactosa monohidrato y almidón, y la relación de peso de candesartán cilexetilo a polietilenglicol es 2,4:1,0.
5. La composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde la carga es un preparado de almidón, almidón pregelatinizado y celulosa microcristalina, y la relación de peso de candesartán cilexetilo a polietilenglicol es 4,8:1,0 o 2,4:1,0.
6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el desintegrante en el granulado a) es sal carboximetilcelulosa sódica, sal de carboximetilalmidón sódico o sal carboximetilcelulosa cálcica, preferiblemente sal carboximetilcelulosa cálcica.
7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ligante en el granulado a) es hidroxipropilcelulosa.
8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde la hidroxipropilcelulosa es un preparado de hidroxipropilcelulosa en forma de una disolución e hidroxipropilcelulosa en forma de un polvo.
9. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los excipientes en la fase extragranular b) se seleccionan de entre el grupo que consiste en una carga, un lubricante, o preparados de estos.
10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en donde los excipientes en la fase extragranular b) son un preparado de un 80,0-95,0% en peso de la carga y un 1,0-3,0% en peso del lubricante.
11. La composición farmacéutica según la reivindicación 10, en donde los excipientes en la fase extragranular b) son un preparado de un 88,0% o un 93% en peso de la carga y un 1,0-3,0%, preferiblemente un 1,8% en peso del lubricante.
12. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde los excipientes en la fase extragranular b) se seleccionan de entre el grupo que consiste en un desintegrante, un lubricante, o preparados de estos.
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde los excipientes en la fase extragranular b) son un preparado de un 22,0-66,0%, preferiblemente un 42,0-44,0% en peso del desintegrante y un 5,0-15,0 %, preferiblemente un 10,0-13,0% en peso del lubricante.
14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde la carga en la fase extragranular b) es celulosa microcristalina.
15. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, en donde el desintegrante en la fase extragranular b) es sal carboximetilcelulosa cálcica.
16. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en donde el lubricante en la fase extragranular b) es estearil fumarato de sodio o estearato de magnesio, preferiblemente estearato de magnesio.
17. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la relación de peso del granulado a) a la fase extragranular b) se encuentra en el intervalo de 1,0:1,0 a 2,0-1,0 o de 13,0:1,0 a 10,0
18. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, en donde la relación de peso del granulado a) a la fase extragranular b) es 1,5:1,0 o 10,0: 1,0 o 13,0:1,0.
19. Un proceso para preparar una composición tal como se define en cualquiera las reivindicaciones 1 a 18, que consiste en las siguientes etapas:
- mezclar los componentes del granulado a) para obtener una mezcla en polvo homogénea
- someter a granulación húmeda la mezcla homogénea,
- secar el granulado obtenido,
- uniformizar el granulado para formar el granulado a),
- mezclar el granulado a) obtenido con los componentes de la fase extragranular b).
20. Una forma de dosis unitaria que contiene la composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o preparada como se define en la reivindicación 19.
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