ES2238588T3 - Procedimiento para la preparacion de dispersiones. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparación de una dispersión que comprende dispersar en una fase acuosa una solución de una sustancia o composición activa en dimetiléter o en hidrocarburo C4 o mezcla respectiva en estado super- o casicrítico, descomprimir la mezcla y separar la dispersión del disolvente gaseoso.

Description

Procedimiento para la preparación de dispersiones.

El presente invento se refiere a un procedimiento para las preparaciones de dispersiones acuosas. Mas particularmente el presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de una dispersión de una sustancia o composición activa en una fase acuosa. De conformidad con el presente invento se preparan dispersiones acuosas de una sustancia o composición activa mediante un procedimiento que comprende dispersar en una fase acuosa una solución de sustancia o composición de esta índole en dimetiléter o en un hidrocarburo C_{4} o sus mezclas en estado super- o casicrítico, descomprimiendo la mezcla y separando la dispersión de disolvente gaseoso.

El término "dispersión" como aquí se utiliza abarca emulsiones y suspensiones y se refiere a sistemas en donde las partículas dispersadas están en la gama de tamaño micro o nano y, de preferencia, tienen un diámetro de partícula medio de alrededor de 50 a alrededor de 300 nm. El término "sustancia o composición activa" denota cualquier sustancia o composición que es soluble en dimetiléter o hidrocarburos C_{4} y sustancialmente insoluble en agua y que puede ser sólida o líquida bajo condiciones ambientales y que ejerce usualmente una actividad fisiológica. Ejemplos de estas sustancias activas son especialmente las vitaminas liposolubles A, D, E, K; y los carotenoides como beta-caroteno, cantaxantina, apocarotenal, astaxantina, apoéster, lutina, licopeno, zeazantina, citranaxantina, torular-hoidina; productos farmacéuticos liposolubles; otros ingredientes liposolubles (cuidado de la salud) como PUFA (ácidos grasos poli-insaturados), curcumin, coenzima Q10, ácido alfa-lipoico.

Ejemplos de hidrocarburos C_{4} son hidrocarburos que tienen cuatro átomos de carbono que pueden ser saturados tal como n-butano e isobutano, o insaturados tal como 1-buteno, trans-buteno e isobuteno.

Ejemplos de hidrocarburos C_{4} son hdirocarburos que tienen cuatro átomos de carbono que pueden ser saturados tal como n-butano e isobutano, o insaturados tal como 1-buteno, trans-buteno e isobuteno. De estos se prefiere trans-buteno, 1-buteno y dimetiléter, especialmente 1-buteno, particularmente para la preparación de dispersiones de beta-caroteno acuosas.

El procedimiento del presente invento se lleva a cabo, apropiadamente, alimentando individualmente una fase acuosa y una solución de una sustancia o composición activa en el disolvente apropiado en estado super- o casicrítico en una cámara de mezcla y descomprimiendo la mezcla. Esquemáticamente el procedimiento de este invento puede llevarse a cabo como se expone en la figura l. La sustancia o composición activa se dispersa en un disolvente sometido a presión apropiado, por ejemplo dimetiléter, en una autoclave l. La presión del disolvente en la autoclave l debe ser superior a la presión de vapor de saturación. La dispersión obtenida se alimenta por medio de una bomba de alta presión 2 (por ejemplo una bomba de diafragma Lewa Typ EL-3; proveedor: HERBERT OTT AG, Missionsstrasse 22, CH-4003 Basilea) a una cámara de mezcla 4 vía un intercambiador de calor (por ejemplo un intercambiador de calor de doble conducto) 3 de modo que la temperatura y presión son próximas o exceden las constantes críticas del disolvente, o sea el disolvente alcanza el estado super- o casicrítico. Por ejemplo, la presión es de alrededor de 45 bar a alrededor de 2000 bar, convenientemente de aproximadamente 45 bar a aproximadamente 300 bar, y de preferencia alrededor de 80 bar a alrededor de 200 bar. En una segunda autoclave 5 la fase acuosa que puede contener agentes adicionales tal como estabilizantes o tensoactivos se alimenta a través de una bomba de alta presión 6 (por ejemplo una bomba de pistón LABOTAMTIC HD-300; proveedor: LABOMATIC Instruments AG, Ringstr. 13, CH-4123 Allschwil) y un intercambiador de calor (por ejemplo un intercambiador de calor de doble conducto) (7) a la cámara de mezcla (4) a una presión sustancialmente correspondiente a la formada por las bombas (2) y (6) y a una temperatura suficiente para mantener condiciones super- o casicríticas en la cámara de mezcla (4). En la cámara de mezcla (4) se mezclan las fases y se descomprimen a través de una abertura (8), luego pasa una zona de residencia (9) produciendo así una suspensión o emulsión exenta de disolvente, acuosa y finamente dispersada.

Las bombas (2) y (6) pueden ser cualquier bomba utilizada convencionalmente en tecnología de alta presión tal como bombas de diafragma o pistón. Para los intercambiadores de calor (3) y (7) pueden utilizarse intercambiadores de calor convencionales tal como intercambiadores tubulares o de doble conducto. Las autoclaves (1) y (5) (por ejemplo METIMEX Typ HPM, proveedor: PREMEX REACTOR AG, Industriestrasse 11, Postfach 444) se diseñan apropiadamente para permitir precalentamiento de sus contenidos. La cámara de mezcla 4 comprende por lo menos una admisión para la fase acuosa, por lo menos una admisión para la fase no acuosa (disolvente) y una salida que comprende una abertura de expansión. Las admisiones para la fase acuosa y la fase disolvente pueden disponerse a un ángulo de entre 0 grado y 180 grados, o sea, paralelas u opuestas entre sí, o de modo que las dos corrientes se encuentren en un ángulo diferente de 0 grado y 180 grados, a un ángulo de alrededor de 30 a 90 grados. La cámara de mezcla es apropiadamente tubular y tiene una dimensión para asegurar las condiciones turbulentas, o sea, es suficientemente pequeña.

La apertura (8) es apropiadamente circular y apropiadamente tiene un diámetro de alrededor de 0,05 mm a alrededor de 1,0 mm y de preferencia de alrededor de 0,1 mm a 0,4 mm. La dispersión al pasar la abertura se expanderá. Con la expansión el disolvente comprimido se evaporará y simultáneamente la partícula precipitará. Después del tiempo de residencia en el conducto la dispersión final puede separarse fácilmente del disolvente gaseoso.

La figura 2 muestra una unidad de expansión de ejemplo que comprende la cámara de mezcla 4 y la abertura de expansión 8. Con la mezcla de la fase disolvente 10 con la fase acuosa 11 en la cámara de mezcla resulta una pre-emulsión (o sea, una emulsión en donde el tamaño de partícula se encuentra sobre el tamaño finalmente deseado). La emulsión al pasar la abertura (8) se expanderá. Con la expansión el disolvente comprimido se evaporará y simultáneamente se precipitarán las partículas. Después del tiempo de residencia en la zona de residencia (9) la dispersión final abandona (12) la unidad y puede separarse fácilmente del disolvente gaseoso.

Como se entenderá fácilmente la temperatura y o presión tendrán que ajustarse al disolvente particular utilizado en el procedimiento del presente invento para asegurar que el sistema obtiene el estado hipercrítico. Así pues, cuando se utiliza dimetiléter que tiene las constantes críticas T_{k} 126,9ºC y p_{k} 53,7 bar, la temperatura de las corrientes de alimentación a la cámara de mezcla tendrán q ue ser por lo menos de 80ºC. De preferencia, cuando se utiliza dimetil-éter, las temperatura se ajusta a una temperatura entre 80 y 160ºC. El tiempo de residencia de la solución de la sustancia activa en el intercambiador de calor no es estrechamente crítico y generalmente está dentro de la gama de segundos. El tiempo de residencia de la solución de la mezcla en la cámara de mezcla tampoco es estrechamente crítica sino que es, de preferencia, no superior a alrededor de 0,01 a alrededor de 0,1 segundo.

La relación entre la sustancia o composición activa y el disolvente no es estrechamente crítica y depende de la elección particular de los componentes implicados. Como resultará fácilmente evidente, la cantidad de disolvente debe ser tal que asegure la completa disolución de la sustancia o composición activa en el disolvente super-crítico. La relación entre la fase acuosa y la fase disolvente, o sea la relación entre la corriente alimentada de fase acuosa y el disolvente hipercrítico que contiene la sustancia o composición activa tampoco es estrechamente crítica. El límite superior de la concentración de sustancia o composición activa en la dispersión final que puede prepararse mediante el procedimiento del invento depende finalmente de la solubilidad de la sustancia o composición activa en el disolvente. Pueden prepararse dispersiones conteniendo hasta alrededor del 50% en peso. Apropiadamente las condiciones del proceso se ajustan de modo que la dispersión final contenga entre alrededor de 0,1 y 20% en peso de la sustancia o composición activa, o sea, alrededor del 10% en peso.

La fase acuosa, y en cierta medida también la fase disolvente, puede contener ingredientes adicionales, tal como vehículos, por ejemplo gelatina bovina, porcina o de pescado, goma de acacia, almidones alimenticios modificados, derivados de celulosa, pectinas, ligninsulfonatos; tenso-activos, por ejemplo ésteres de azúcar, ésteres de ácido graso de poliglicerol, Tween; estabilizadores o anti-oxidantes, por ejemplo ascorbato sódico, ascorbil palmitato, dl-alfa-tocoferol, tocoferoles mixtos, BHT, BHA o EMQ.

La dispersión o emulsión obtenida puede convertirse adicionalmente en un polvo sólido con medios de por sí conocidos, por ejemplo secado por pulverización o en un lecho fluidificado.

Las emulsiones o dispersiones proporcionadas por el presente invento pueden hallar empleo para todos los fines donde se requiere formas finamente dispersadas o sustancias sustancialmente acuo-insolubles y lipo-solubles, por ejemplo para colorear alimentos o pienso animal con carotenoides.

La ilustración del invento se amplia por medio de los ejemplos siguientes.

Ejemplo 1

En este ejemplo se utilizó una instalación como se describe esquemáticamente en la figura 1. Se cargó una autoclave de acero inoxidable de 2 litros con 1100 g de agua, 80 g de ascorbil palmitato, 258 g de gelatina de pescado y 550 g de azúcar. La fase acuosa en la autoclave 5 (precalentada hasta 60ºC/6 bar N_{2}) se pasó al intercambiador de calor (7) mediante la bomba de pistón (6) (LABOMATIC HD 300) a un caudal de flujo de 90 g/min bajo una presión de 150 bares en donde se calentó hasta 68,5ºC dentro de un tiempo de residencia de 6-12 segundos. Se cargó la autoclave (l) con 50 g de beta-caroteno, 6 g de alfa-tocoferol, 22,9 g de aceite de maíz y 740 g de dimetileter. La fase oleosa de la autoclave (l) (precalentada hasta 30ºC/30 bar N_{2}) se pasó al intercambiador de calor (3) mediante la bomba de diafragma (2) (Lewa Typ EL 3) bajo una presión de 150 bar donde se calentó hasta 155ºC dentro de un tiempo de residencia de 5-10 segundos. Se pasó simultáneamente la fase acuosa y la fase oleosa a través de la cámara de mezcla (4) y abertura 8 que tiene un diámetro de orificio de 0,25 mm a la zona de residencia (9) en donde se descomprimió la mezcla hasta la presión atmosférica, produciendo alrededor de 5-6 kg por hora de dispersión acuosa, exenta de disolvente, de beta-caroteno en una matriz de gelatina/azúcar. El tamaño de partícula medio de la dispersión fue de 117 nm (variación 20nm).

Ejemplo 2

En este ejemplo se utilizó una instalación como se describe en el ejemplo 1. Se cargó una autoclave de acero inoxidable de 2 litros 5 con 1100 g de agua, 80 g de ascorbil palmitato, 258 g de gelatina de pescado y 550 g de azúcar. Se pasó la fase acuosa de la autoclave (5) (pre-calentada hasta 60ºC/6 bar N_{2}) al intercambiador de calor (7) mediante bomba de pistón (6) a un caudal de flujo de 120 g/min bajo una presión de 149 bar en donde se calentó hasta 64ºC dentro de un tiempo de residencia de 6-12 segundos. Se cargó la autoclave (1) con 50 g de beta-caroteno, 6 g de alfa-tocoferol, 22,9 g de aceite de maíz y 570 g de 1-buteno. La fase oleosa de la autoclave 1 (pre-calentada hasta 30ºC/30 bar N_{2}) se pasó a un intercambiador de calor (3) mediante bomba de diafragma (2) bajo una presión de 149 bar donde se calentó hasta 127ºC dentro de un tiempo de residencia de 5-10 segundos. Se pasó simultáneamente la fase acuosa y la fase oleosa a través de la cámara de mezcla (4) y abertura (8) que tiene un diámetro de orificio de 0,25 mm a la zona de residencia (9) en donde se descomprimió la mezcla hasta la presión atmosférica, produciendo alrededor de 7-8 kg por hora de dispersión acuosa, exenta de disolvente, de beta-caroteno en una matriz de gelatina/azúcar. El tamaño de partícula medio de la dispersión fue de 223 nm (variación 87 nm).

Ejemplo 3

En este ejemplo se utilizó una instalación como se describe en el ejemplo 1. Se cargó una autoclave de acero inoxidable de 2 litros (5) con 1100 g de agua, 80 g de ascorbil palmitato, 258 g de gelatina de pescado y 550 g de azúcar. Se pasó la fase acuosa de la autoclave (5) (pre-calentada hasta 60ºC/6 bar N_{2}) al intercambiador de calor (7) mediante bomba de pistón (6) a un caudal de flujo de 120 g/min bajo una presión de 148 bar en donde se calentó hasta 63,7ºC dentro de un tiempo de residencia de 6-12 segundos. Se cargó la autoclave (1) con 100 g de beta-caroteno, 12,5 g de alfa-tocoferol, 45,9 g de aceite de maíz y 590 g de trans-buteno. La fase oleosa de la autoclave (1) (pre-calentada hasta 30ºC/30 bar N_{2}) se pasó a un intercambiador de calor (3) mediante bomba de diafragma (2) bajo una presión de 148 bar donde se calentó hasta 137ºC dentro de un tiempo de residencia de 5-10 segundos. Se pasó simultáneamente la fase acuosa y la fase oleosa a través de la cámara de mezcla (4) y abertura (8) que tiene un diámetro de orificio de 0,2 mm a la zona de residencia (9) en donde se descomprimió la mezcla hasta la presión atmosférica, produciendo alrededor de 6-7 kg por hora de dispersión acuosa, exenta de disolvente, de beta-caroteno en una matriz de gelatina/azúcar. El tamaño de partícula medio de la dispersión fue de 223 nm (variación 73 nm).

Ejemplo 4

En este ejemplo se utilizó una instalación como se describe en el ejemplo 1. Se cargó una autoclave de acero inoxidable de 2 litros (5) con 130 g de agua, 62 g de ascorbil palmitato, 242 g de gelatina de pescado y 384 g de azúcar. Se pasó la fase acuosa de la autoclave (5) (pre-calentada hasta 60ºC/6 bar N_{2}) al intercambiador de calor (7) mediante bomba de pistón (6) a un caudal de flujo de 60 g/min bajo una presión de 109 bar en donde se calentó hasta 75,8ºC dentro de un tiempo de residencia de 6-12 segundos. Se cargó la autoclave (1) con 25 g de licopeno, 3,1 g de alfa-tocoferol, 11,5 g de aceite de maíz y 740 g de dimetiléter. La fase oleosa de la autoclave (1) (pre-calentada hasta 30ºC/30 bar N_{2}) se pasó a un intercambiador de calor 3 mediante bomba de diafragma (2) bajo una presión de 109 bar donde se calentó hasta 137ºC dentro de un tiempo de residencia de 5-10 segundos. Se pasó simultáneamente la fase acuosa y la fase oleosa a través de la cámara de mezcla (4) y abertura (8) que tiene un diámetro de orificio de 0,25 mm a la zona de residencia (9) en donde se descomprimió la mezcla hasta la presión atmosférica, produciendo alrededor de 3-4 kg por hora de dispersión acuosa, exenta de disolvente, de licopeno en una matriz de gelatina/azúcar. El tamaño medio de partícula producida de la dispersión fue de 171 nm (variación 60 nm).

Ejemplo 5

En este ejemplo se utilizó una instalación como se describe en el ejemplo 1. Se cargó una autoclave de acero inoxidable de 2 litros (5) con 330 g de agua, 68 g de ascorbil palmitato, 188 g de lecitina y 1412 g de lebbolina. Se pasó la fase acuosa de la autoclave (5) (pre-calentada hasta 60ºC/6 bar N_{2}) al intercambiador de calor (7) mediante bomba de pistón 6 a un caudal de flujo de 120 g/min bajo una presión de 192 bar en donde se calentó hasta 67ºC dentro de un tiempo de residencia de 6-12 segundos. Se cargó la autoclave (1) con 50 g de beta-caroteno, 9,4 g de alfa-tocoferol, 34,4 g de aceite de maíz y 740 g de dimetiléter. La fase oleosa de la autoclave (1) (pre-calentada hasta 30ºC/30 bar N_{2}) se pasó a un intercambiador de calor (3) mediante bomba de diafragma 2 bajo una presión de 192 bar donde se calentó hasta 170ºC dentro de un tiempo de residencia de 5-10 segundos. Se pasó simultáneamente la fase acuosa y la fase oleosa a través de la cámara de mezcla (4) y abertura (8) que tiene un diámetro de orificio de 0,2 mm a la zona de residencia (9) en donde se descomprimió la mezcla hasta la presión atmosférica, produciendo alrededor de 7-8 kg por hora de dispersión acuosa, exenta de disolvente, de beta-caroteno en una matriz de lecitina/lebbolina. El tamaño medio de partícula de la dispersión fue de 174 nm (variación 36 nm).

Claims (8)

1. Un procedimiento para la preparación de una dispersión que comprende dispersar en una fase acuosa una solución de una sustancia o composición activa en dimetiléter o en hidrocarburo C_{4} o mezcla respectiva en estado super- o casicrítico, descomprimir la mezcla y separar la dispersión del disolvente gaseoso.

2. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sustancia o composición activa se elige del grupo constituido por vitamina lipo-soluble, un producto farmacéutico, un carotenoide y un ácido graso poliinsaturado.

3. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1 o 2, en donde la sustancia o composición activa es un carotenoide.

4. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 3, en donde el carotenoide es beta-caroteno.

5. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente es dimetiléter.

6. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente es 1-buteno.

7. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el disolvente es trans-buteno.

8. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el diámetro medio de las partículas dispersadas es de alrededor de 20 a alrededor de 300 nm.