DE60203501T2

DE60203501T2 - Verfahren zur herstellung von dispersionen

Info

Publication number: DE60203501T2
Application number: DE60203501T
Authority: DE
Inventors: David Schaffner
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 2001-06-19
Filing date: 2002-06-10
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2022-06-11
Also published as: CA2448993A1; WO2002102298A3; EP1399136A2; ES2238588T3; KR100891601B1; ATE291905T1; US20040209963A1; CN1516578A; US8137683B2; CN100366243C; WO2002102298A2; KR20040012865A; DE60203501D1; EP1399136B1; JP4630545B2; JP2004529206A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung wässeriger Dispersionen. Genauer gesagt, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Dispersion aus einer wirksamen Substanz oder Zusammensetzung in einer wässerigen Phase. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden wässerige Dispersionen aus einer wirksamen Substanz oder Zusammensetzung durch ein Verfahren hergestellt, daß das Dispergieren einer Lösung aus einer solchen Substanz oder Zusammensetzung in Dimethylether oder in einem C₄-Kohlenwasserstoff oder Gemischen hiervon in einem super- oder annähernd kritischem Zustand in einer wässerigen Phase, Dekompression des Gemisches und Trennung der Dispersion aus dem gasförmigen Lösungsmittel umfaßt.
Der Ausdruck „Dispersion", wie hierin verwendet, umfaßt Emulsionen und Suspensionen und bezieht sich auf Systeme, in denen die dispergierten Teilchen im Mikro- oder Nanogrößenbereich vorliegen und bevorzugt einen mittleren Teilchendurchmesser von etwa 50 bis etwa 300 nm aufweisen. Der Ausdruck „wirksame Substanz oder Zusammensetzung" kennzeichnet irgendeine Substanz oder Zusammensetzung, die in Dimethylether oder C₄-Kohlenwasserstoffen löslich ist und im wesentlichen wasserunlöslich ist und die unter Umgebungsbedingungen fest oder flüssig sein kann und die für gewöhnlich eine physiologische Wirkung zeigt. Beispiele solcher wirksamen Substanzen sind insbesondere die fettlöslichen Vitamine A, D, E, K; und die Karotenoide wie β-Karotin, Canthaxanthin, Apocarotenal, Astaxanthin, Apoester, Lutein, Lycopin, Zeaxanthin, Citranaxanthin, Torularhodin; fettlösliche Pharmazeutika; andere fettlösliche (gesundheitsschützende) Inhaltsstoffe wie PUFA (mehrfach ungesättigte Fettsäuren), Curcumin, Coenrym Q10, α-Lipoinsäure.
Beispiele für C₄-Kohlenwasserstoffe sind Kohlenwasserstoffe mit vier Kohlenstoffatomen, die gesättigt sein können, wie n-Butan und Isobutan, oder ungesättigt wie 1-Buten, trans-Buten und -Isobuten. Von diesen sind trans-Buten, 1-Buten und Dimethylether, insbesondere 1-Buten, bevorzugt, insbesondere für die Herstellung von wässerigen β-Karotin-Dispersionen.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird geeigneterweise durch die einzelne Einspeisung einer wässerigen Phase und einer Lösung aus der wirksamen Substanz oder Zusammensetzung in dem entsprechenden Lösungsmittel in super- oder annähernd kritischen Zustand in eine Mischkammer und Dekompression des Gemisches durchgeführt. Schematisch kann das Verfahren dieser Erfindung wie in 1 dargestellt, durchgeführt werden. Die wirksame Substanz oder Zusammensetzung wird in einem geeigneten, unter Druck gesetzten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylether, in einem Autoklaven 1 dispergiert. Der Druck des Lösungsmittels in dem Autoklaven 1 sollte über dem Sättigungsdampfdruck liegen. Die erhaltene Dispersion wird mittels einer Hochdruckpumpe 2 (z. B. eine Membranpumpe Lewa Typ EL-3; Lieferant: HERBERT OTT AG, Missionsstrasse 22, CH-4003 Basel) in eine Mischkammer 4 mittels eines Wärmeaustauschers 3 (z. B. ein Doppelrohr-Wärmeaustauscher) so eingespeist, daß die Temperatur und der Druck nahe den kritischen Konstanten des Lösungsmittels liegen oder diese übersteigen, das heißt, das Lösungsmittel erreicht einen super- oder annähernd kritischen Zustand. Beispielsweise beträgt der Druck etwa 45 bar bis etwa 2000 bar, günstigerweise etwa 45 bar bis etwa 300 bar, und bevorzugt etwa 80 bar bis etwa 200 bar. In einem zweiten Autoklaven 5 wird die wässerige Phase, die zusätzliche Mittel wie Stabilisatoren oder oberflächenaktive Mittel enthalten kann, durch eine Hochdruckpumpe 6 (z. B. eine Kolbenpumpe LABOMATIC HD-300; Lieferant: LABOMATIC Instruments AG, Ringstr. 13, CH-4123 Allschwil) und einen Wärmeaustauscher 7 (z. B. einen Doppelrohr-Wärmeaustauscher) in die Mischkammer 4 bei einem Druck, der im wesentlichen dem entspricht, der durch die Pumpen 2 und 6 aufgebaut wird, und bei einer Temperatur, die ausreicht, um super- oder annähernd kritische Bedingungen in der Mischkammer 4 aufrechtzuerhalten, eingespeist. In der Mischkammer 4 werden die Phasen gemischt und durch eine Öffnung 8 dekomprimiert, dann durchlaufen sie eine Verweilzone 9, wodurch eine fein dispergierte, wässerige, lösungsmittelfreie Suspension oder Emulsion hergestellt wird.
Die Pumpen 2 und 6 können irgendeine Pumpe sein, die herkömmlicherweise in der Hochdrucktechnologie verwendet wird, wie Membran- oder Kolbenpumpen. Für die Wärmeaustauscher 3 und 7 können herkömmliche Wärmeaustauscher wie Röhren- oder Doppelröhrenwärmetauscher verwendet werden. Die Autoklaven 1 und 5 (z. B. METIMEX Typ HPM, Lieferant: PREMEX REACTOR AG, Industriestrasse 11, Postfach 444) sind geeigneterweise so gestaltet, daß ihre Inhalte vorerwärmt werden können. Die Mischkammer 4 umfaßt zumindest einen Einlaß für die wässerige Phase, zumindest einen Einlaß für die nicht-wässerige (Lösungsmittel) Phase und einen Auslaß, der eine Dehnungsöffnung umfaßt. Die Einlässe für die wässerige Phase und die Lösungsmittelphase können in einem Winkel zwischen 0 Grad und 180 Grad angeordnet sein, das heißt, parallel oder einander gegenüberliegend, oder so, daß die beiden Ströme bei einer Winkeldifferenz von 0 Grad und 180 Grad, z. B. bei einem Winkel von etwa 30 bis 90 Grad, aufeinander treffen. Die Mischkammer ist geeigneterweise röhrenförmig und hat ein derartiges Ausmaß, daß wirbelnde Bedingungen sichergestellt werden, das heißt, sie ist ausreichend klein.
Die Öffnung 8 ist geeigneterweise kreisförmig und hat geeigneterweise einen Durchmesser von etwa 0,05 mm bis etwa 1,0 mm und bevorzugt etwa 0,1 mm bis 0,4 mm. Beim Durchlaufen der Öffnung wird sich die Dispersion ausdehnen. Durch die Ausdehnung wird das komprimierte Lösungsmittel verdampft und gleichzeitig werden die Teilchen ausgefällt. Nach der Verweilzeit in dem Rohr kann die endgültige Dispersion leicht von dem gasförmigen Lösungsmittel getrennt werden.
2 zeigt eine beispielhafte Ausdehnungsungseinheit, die aus der Mischkammer 4 und der Dehnungsöffnung 8 besteht. Durch das Mischen der Lösungsmittelphase 10 mit der wässerigen Phase 11 in der Mischkammer entsteht eine Voremulsion (das heißt, eine Emulsion, in der die Teilchengröße über der letztlich gewünschten Größe liegt). Beim Durchlaufen der Öffnung 8 wird sich die Emulsion ausdehnen. Durch die Ausdehnung wird das komprimierte Lösungsmittel verdampft und gleichzeitig werden die Teilchen ausgefällt. Nach der Verweilzeit in der Verweilzone 9 verläßt die endgültige Dispersion (12) die Einheit und kann leicht von dem gasförmigen Lösungsmittel getrennt werden.
Wie ohne weiteres verständlich sein wird, sind die Temperatur und der Druck nach dem bestimmten Lösungsmittel, das in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, einzustellen, um sicherzustellen, daß das System den hyperkritischen Zustand erreicht. Somit muß die Temperatur der Einspeisungsströme in der Mischkammer unter Verwendung von Dimethylether, der die kritischen Konstanten T_k 126,9°C und P_k 53,7 bar aufweist, zumindest 80°C betragen. Bevorzugt wird die Temperatur unter Verwendung von Dimethylether auf eine Temperatur von 80 bis 160°C eingestellt. Die Verweilzeit der Lösung aus der wirksamen Substanz in dem Wärmeaustauscher ist nicht annähernd kritisch und liegt im allgemeinen im Bereich von Sekunden. Die Verweilzeit der Lösung aus dem Gemisch in der Mischkammer ist ebenfalls nicht annähernd kritisch, beträgt jedoch bevorzugt mehr als etwa 0,01 bis etwa 0,1 Sekunden.
Das Verhältnis zwischen der wirksamen Substanz oder Zusammensetzung und dem Lösungsmittel ist nicht annähernd kritisch und hängt von der speziellen Wahl der enthaltenen Komponenten ab. Wie ohne weiteres ersichtlich sein wird, muß die Menge an Lösungsmittel so sein, daß die vollständige Lösung der wirksamen Substanz oder Zusammensetzung in dem superkritischen Lösungsmittel sichergestellt wird. Das Verhältnis zwischen der wässerigen Phase und der Lösungsmittelphase, das heißt, das Verhältnis zwischen dem Einspeisungsstrom der wässerigen Phase und dem hyperkritischen Lösungsmittel, das die wirksame Substanz oder Zusammensetzung enthält, ist ebenfalls nicht annähernd kritisch. Die obere Grenze der Konzentration der wirksamen Substanz oder Zusammensetzung in der endgültigen Dispersion, die durch das Verfahren der Erfindung hergestellt werden kann, hängt letztendlich von der Löslichkeit der wirksamen Substanz oder Zusammensetzung in dem Lösungsmittel ab. Dispersionen, die bis zu etwa 50 Gew.-% enthalten, können hergestellt werden. Geeigneterweise werden die Verfahrensbedingungen so eingestellt, daß die endgültige Dispersion etwa 0,1 bis 20 Gew.-% der wirksamen Substanz oder Zusammensetzung, z. B. etwa 10 Gew.-%, enthält.
Die wässerige Phase, und zu einem gewissen Ausmaß auch die Lösungsmittelphase, kann zusätzliche Inhaltsstoffe wie Träger, zum Beispiel Rinder-, Schweine- oder Fischgelatine, Gummi arabicum, modifizierte Lebensmittelstärken, Cellulosederivate, Pektine, Ligninsulfonate; oberflächenaktive Mittel, z. B. Zuckerester, Polyglycerolfettsäureester, Tween; Stabilisatoren oder Antioxidationsmittel, zum Beispiel Natriumascorbat, Ascorbylpalmitat, dl-α-Tocopherol, gemischte Tocopherole, BHT, BHA oder EMQ enthalten.
Die erhaltene Dispersion oder Emulsion kann ferner durch Mittel, die an sich bekannt sind, z. B. Sprühtrocknung oder in einem Fließbett, in ein festes Pulver umgewandelt werden.
Die Emulsionen oder Dispersionen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, können für alle Zwecke, wo fein dispergierte Formen von im wesentlichen wasserunlöslichen und fettlöslichen Substanzen oder Zusammensetzungen erforderlich sind, zum Beispiel für die Färbung von Nahrungsmitteln oder Tiernahrung mit Karotenoiden, Verwendung finden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel 1
In diesem Beispiel wurde eine Installation verwendet, wie sie schematisch in 1 dargestellt wird. Ein 2-Liter-Edelstahl-Autoklav 5 wurde mit 1100 g Wasser, 80 g Ascorbylpalmitat, 258 g Fischgelatine und 550 g Zucker geladen. Die wässerige Phase in Autoklav 5 (vorerwärmt auf 60°C/6 bar N₂) wurde durch die Kolbenpumpe 6 (LABOMATIC HD 300) bei einer Flußrate von 90 g/min unter einem Druck von 150 bar zum Wärmeaustauscher 7 geführt, wo sie innerhalb von 6 bis 12 s auf 68,5°C erwärmt wurde. Autoklav 1 wurde mit 50 g β-Karotin, 6 g α-Tocopherol, 22,9 g Maisöl und 740 g Dimethylether geladen. Die ölige Phase in Autoklav 1 (vorerwärmt auf 30°C/30 bar N₂) wurde durch die Membranpumpe 2 (Lewa Typ EL 3) unter einem Druck von 150 bar zum Wärmeaustauscher 3 geführt, wo sie innerhalb von 5 bis 10 s auf 155°C erwärmt wurde. Die wässerige Phase und die ölige Phase wurden zugleich durch die Mischkammer 4 und die Öffnung 8 mit einem Öffnungsdurchmesser von 0,25 mm zu der Verweilzone 9 geführt, wo das Gemisch auf Atmosphärendruck dekomprimiert wurde, wodurch etwa 5 bis 6 kg einer wässerigen, lösungsmittelfreien Dispersion aus β-Karotin in einer Gelatine/Zucker-Matrix pro Stunde hergestellt wurden. Die mittlere Teilchengröße der Dispersion betrug 117 nm (Abweichung 20 nm).
Beispiel 2
In diesem Beispiel wurde eine Installation verwendet, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde. Ein 2-Liter-Edelstahl-Autoklav 5 wurde mit 1100 g Wasser, 80 g Ascorbylpalmitat, 258 g Fischgelatine und 550 g Zucker geladen. Die wässerige Phase in Autoklav 5 (vorerwärmt auf 60°C/6 bar N₂) wurde durch die Kolbenpumpe 6 bei einer Flußrate von 120 g/min unter einem Druck von 149 bar zum Wärmeaustauscher 7 geführ, wo sie innerhalb von 6 bis 12 s auf 64°C erwärmt wurde. Autoklav 1 wurde mit 50 g β-Karotin, 6 g α-Tocopherol, 22,9 g Maisöl und 570 g 1-Buten gela den. Die ölige Phase in Autoklav 1 (vorerwärmt auf 30°C/30 bar N₂) wurde durch die Membranpumpe 2 unter einem Druck von 149 bar zum Wärmeaustauscher 3 geführt, wo sie innerhalb von 5 bis 10 s auf 127°C erwärmt wurde. Die wässerige Phase und die ölige Phase wurden zugleich durch die Mischkammer 4 und die Öffnung 8 mit einem Öffnungsdurchmesser von 0,25 mm zu der Verweilzone 9 geführt, wo das Gemisch auf Atmosphärendruck dekomprimiert wurde, wodurch etwa 7 bis 8 kg einer wässerigen, lösungsmittelfreien Dispersion aus β-Karotin in einer Gelatine/Zucker-Matrix pro Stunde hergestellt wurden. Die mittlere Teilchengröße der Dispersion betrug 223 nm (Abweichung 87 nm).
Beispiel 3
In diesem Beispiel wurde eine Installation verwendet, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde. Ein 2-Liter-Edelstahl-Autoklav 5 wurde mit 1100 g Wasser, 80 g Ascorbylpalmitat, 258 g Fischgelatine und 550 g Zucker geladen. Die wässerige Phase in Autoklav 5 (vorerwärmt auf 60°C/6 bar N₂) wurde durch die Kolbenpumpe 6 bei einer Flußrate von 115 g/min unter einem Druck von 148 bar zum Wärmeaustauscher 7 geführt, wo sie innerhalb von 6 bis 12 s auf 63,7°C erwärmt wurde. Autoklav 1 wurde mit 100 g β-Karotin, 12,5 g α-Tocopherol, 45,9 g Maisöl und 590 g trans-Buten geladen. Die ölige Phase in Autoklav 1 (vorerwärmt auf 30°C/30 bar N₂) wurde durch die Membranpumpe 2 unter einem Druck von 148 bar zum Wärmeaustauscher 3 geführt, wo sie innerhalb von 5 bis 10 s auf 137°C erwärmt wurde. Die wässerige Phase und die ölige Phase wurden zugleich durch die Mischkammer 4 und die Öffnung 8 mit einem Öffnungsdurchmesser von 0,2 mm zu der Verweilzone 9 geführt, wo das Gemisch auf Atmosphärendruck dekomprimiert wurde, wodurch etwa 6 bis 7 kg einer wässerigen, lösungsmittelfreien Dispersion aus β-Karotin in einer Gelatine/Zucker-Matrix pro Stunde hergestellt wurden. Die mittlere Teilchengröße der Dispersion betrug 223 nm (Abweichung 73 nm).
Beispiel 4
In diesem Beispiel wurde eine Installation verwendet, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde. Ein 2-Liter-Edelstahl-Autoklav 5 wurde mit 130 g Wasser, 62 g Ascorbylpalmitat, 242 g Fischgelatine und 384 g Zucker geladen. Die wässerige Phase in Autoklav 5 (vorerwärmt auf 60°C/6 bar N₂) wurde durch die Kolbenpumpe 6 bei einer Flußrate von 60 g/min unter einem Druck von 109 bar zum Wärmeaustauscher 7 geführt, wo sie innerhalb von 6 bis 12 s auf 75,8°C erwärmt wurde. Autoklav 1 wurde mit 25 g Lycopin, 3,1 g α-Tocopherol, 11,5 g Maisöl und 740 g Dimethylether geladen. Die ölige Phase in Autoklav 1 (vorerwärmt auf 30°C/30 bar N₂) wurde durch die Membranpumpe 2 unter einem Druck von 109 bar zum Wärmeaustauscher 3 geführt, wo sie innerhalb von 5 bis 10 s auf 137°C erwärmt wurde. Die wässerige Phase und die ölige Phase wurden zugleich durch die Mischkammer 4 und die Öffnung 8 mit einem Öffnungsdurchmesser von 0,25 mm zu der Verweilzone 9 geführt, wo das Gemisch auf Atmosphärendruck dekomprimiert wurde, wodurch etwa 3 bis 4 kg einer wässerigen, lösungsmittelfreien Dispersion aus β-Karotin in einer Gelatine/Zucker-Matrix pro Stunde hergestellt wurden. Die mittlere Teilchengröße der Dispersion betrug 171 nm (Abweichung 60 nm).
Beispiel 5
In diesem Beispiel wurde eine Installation verwendet, wie sie in Beispiel 1 beschrieben wurde. Ein 2-Liter-Edelstahl-Autoklav 5 wurde mit 330 g Wasser, 68 g Ascorbylpalmitat, 188 g Lezithin und 1412 g Lebbolin geladen. Die wässerige Phase in Autoklav 5 (vorerwärmt auf 60°C/6 bar N₂) wurde durch die Kolbenpumpe 6 bei einer Flußra te von 120 g/min unter einem Druck von 192 bar zum Wärmeaustauscher 7 geführt, wo sie innerhalb von 6 bis 12 s auf 67°C erwärmt wurde. Autoklav 1 wurde mit 50 g β-Karotin, 9,4 g α-Tocopherol, 34,4 g Maisöl und 740 g Dimethylether geladen. Die ölige Phase in Autoklav 1 (vorerwärmt auf 30°C/30 bar N₂) wurde durch die Membranpumpe 2 unter einem Druck von 192 bar zum Wärmeaustauscher 3 geführt, wo sie innerhalb von 5 bis 10 s auf 170°C erwärmt wurde. Die wässerige Phase und die ölige Phase wurden zugleich durch die Mischkammer 4 und die Öffnung 8 mit einem Öffnungsdurchmesser von 0,2 mm zu der Verweilzone 9 geführt, wo das Gemisch auf Atmosphärendruck dekomprimiert wurde, wodurch etwa 7 bis 8 kg einer wässerigen, lösungsmittelfreien Dispersion aus β-Karotin in einer Lezithin/Lebbolin-Matrix pro Stunde hergestellt wurden. Die mittlere Teilchengröße der Dispersion betrug 174 nm (Abweichung 36 nm).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Dispersion, umfassend das Dispergieren einer Lösung aus einer wirksamen Substanz oder Zusammensetzung in Dimethylether oder in einem C₄-Kohlenwasserstoff oder Gemischen hiervon in einem super- oder annähernd kritischem Zustand in einer wässerigen Phase, Dekompression des Gemisches und Trennung der Dispersion von dem gasförmigen Lösungsmittel.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die wirksame Substanz oder Zusammensetzung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einem fettlöslichen Vitamin, einem Pharmazeutikum, einem Karotenoid und einer mehrfach ungesättigten Fettsäure.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die wirksame Substanz oder Zusammensetzung ein Karotenoid ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Karotenoid β-Karotin ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Lösungsmittel Dimethylether ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Lösungsmittel 1-Buten ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Lösungsmittel trans-Buten ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der mittlere Durchmesser der dispergierten Teilchen etwa 20 bis etwa 300 nm beträgt.