ES2238299T3 - Peptidos para el tratamiento de trastornos interpersonales y conductuales alterados. - Google Patents
Peptidos para el tratamiento de trastornos interpersonales y conductuales alterados.Info
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Abstract
Uso de un péptido, que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada de las secuencias de aminoácidos que se muestran en SEQ ID nº 1, SEQ ID nº 2, SEQ ID nº 3 y SEQ ID nº 4, para la preparación de un medicamento para reducir o eliminar los síntomas de un trastorno DSM-III seleccionado del grupo consistente en: - un trastorno de evitación, - un trastorno de conciencia disminuida, - un trastorno de déficit de atención, - un trastorno de activación, - funcionamiento interpersonal y relación con el mundo exterior alterados, - actividad social alterada en relación con la sexualidad, - conducta sexual alterada en un mamífero que presenta el trastorno DSM-III.
Description
Péptidos para el tratamiento de trastornos
interpersonales y conductuales alterados.
La invención se refiere al campo de la
psicofarmacología. Más particularmente, la invención se refiere al
tratamiento de trastornos DSM-III tales como
trastornos interpersonales y conductuales alterados.
El campo de la psicofarmacología ha producido
numerosos avances en la modificación de la conducta desde los años
1950, cuando se introdujeron las fenotiazinas por primera vez.
Desgraciadamente, ciertos tipos de trastornos mentales han
demostrado ser refractarios a la farmacoterapia. Entre estos
trastornos refractarios se encuentran los trastornos designados
DSM-III (véase Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Asociación de Psiquiatría Americana, 1992), que
se caracterizan por interacciones interpersonales alteradas y otros
defectos de la conducta. Estos defectos incluyen alteraciones de la
comunicación, alteraciones de las actividades interpersonales,
repertorio limitado de intereses, miedo a los compañeros, una
conciencia disminuida de los compañeros, como la que se registra en
el autismo, un trastorno de déficit de atención, alteraciones del
funcionamiento social, trastornos de conducta solitaria, capacidad
disminuida para relacionarse con otras personas, trastornos de
evitación, estados no asertivos, trastornos de adhesión reactiva,
falta de interés social, funcionamiento interpersonal y relación
con el mundo exterior alterados, alteración del
auto-cuidado, interés disminuido por el entorno,
hipersomnia, y trastornos de ajuste con alteración del
funcionamiento ocupacional.
También se incluyen en estos trastornos defectos
sexuales, incluidos trastornos de activación, conducta sexual
alterada en forma de falta de atención afectiva, y actividad social
alterada en relación con la sexualidad. Estos últimos trastornos se
pueden manifestar, en parte, como una patología conocida como
disfunción eréctil masculina (M.E.D.), un trastorno grave que se
cree que afecta a alrededor de 8% de los varones en todo el mundo.
Además, se estima que el trastorno de deseo sexual Hipoactivo
(H.S.D.D.) afecta a 20% de la población mundial, y que carece de
tratamiento. La mayor parte de los esfuerzos dirigidos a tratar la
M.E.D. utilizan vasodilatadores para inducir la erección, en lugar
de usar modificadores de la conducta. Por ejemplo, se han utilizado
inhibidores de PDE5 tales como sildenafil, agentes
alfa-bloqueadores tales como moxisilato o
fentolamina, y prostaglandinas. Desgraciadamente, estos tratamientos
adolecen de ciertas deficiencias. Los inhibidores de PDE5, por
ejemplo, están sujetos a degradación a través de la vía de
degradación del citocromo P450. Las prostaglandinas requieren una
desagradable administración intracavernosa o intrauretral. Además,
ninguno de estos tratamientos actúa directamente sobre los aspectos
emocionales y afectivos de la relación sexual.
Existe, por lo tanto, la necesidad de nuevas
composiciones y métodos terapéuticos para tratar los trastornos
DSM-III, incluidas M.E.D. y H.S.D.D. De modo ideal,
estas composiciones y métodos deberían proporcionar una conciencia y
capacidad de alerta mejoradas al entorno, una adaptación mejorada
al entorno y la capacidad de sostener la atención, y un interés por
el entorno y capacidad de activación aumentados, sin un incremento
de la agresividad.
Numerosos péptidos centrales, conocidos como
neuropéptidos, tienen efectos sobre la conducta. Por ejemplo, Mondal
et al., B.B.R.C. 256: 495-499 (1999)
señalan que el neuropéptido orexina se puede utilizar para tratar
trastornos alimentarios. Insel et al., Reviews of
Reproduction 2: 28-37 (1997), indican que la
oxitocina, un péptido neuro-hipofisario, puede
influir sobre la conducta reproductiva. Lamentablemente, la
oxitocina puede producir efectos secundarios indeseados en sujetos
masculinos. Por ejemplo, Uvnaes-Moberg et
al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior 49:
101-106 (1994), indican que dosis elevadas de
oxitocina disminuyen la locomoción y que dosis bajas de oxitocina
provocan un efecto similar al de los ansiolíticos en ratas. Por
consiguiente, los neuropéptidos han mostrado limitaciones como
productos terapéuticos para los trastornos DSM-III,
en particular en los trastornos sexuales.
Rosinski-Chupin et al.,
Patente de EE.UU. nº 5.859.189 (1999), describen un pentapéptido o
tetrapéptido purificado que se expresa en la glándula submaxilar de
la rata, y sugieren que podría satisfacer una función importante
específica para el macho. Sin embargo, Rougeot et al.,
Amer. J. Physiol. 273: R1309-R1320 (1997),
describen la biodistribución de este péptido con autorradiografías
que indican que el péptido no atraviesa la barrera
hematoencefálica. Por lo tanto, no cabe esperar que este péptido sea
un candidato prometedor en la modificación de la
conducta.
conducta.
La invención proporciona el uso de nuevas
composiciones terapéuticas para tratar los trastornos
DSM-III, incluida la M.E.D. Las composiciones según
la invención, definidas en la reivindicación 1, confieren una
conciencia y capacidad de alerta mejoradas al entorno, una
adaptación al entorno y una capacidad de sostener la atención
mejoradas, y un aumento del interés por el entorno y de la capacidad
de activación, sin incrementar la agresividad.
Los presentes inventores han descubierto,
sorprendentemente, que péptidos del tipo descrito en la Patente de
EE.UU. nº 5.859.189 son eficaces como agentes terapéuticos para los
trastornos DSM-III, incluidos, sin limitación, los
trastornos sexuales.
En un primer aspecto, la invención proporciona
medicamentos para tratar los trastornos DSM-III. El
uso según la invención comprende administrar a un mamífero afecto
de un trastorno DSM-III una cantidad de un péptido o
de un peptidomimético según la invención que es suficiente para
reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III.
El trastorno DSM-III es un
trastorno de evitación, un trastorno de conciencia disminuida, un
trastorno de déficit de atención, un trastorno de activación, un
funcionamiento interpersonal y una relación con el mundo exterior
alterados, una actividad social alterada en relación con la
sexualidad, una conducta sexual alterada. En determinadas
realizaciones preferidas, el trastorno DSM-III
comprende síntomas de más de uno de estos trastornos.
En determinadas realizaciones preferidas, el
péptido o peptidomimético según la invención se administra junto con
un segundo producto farmacéutico, en donde el segundo agente
farmacéutico se encuentra presente en una cantidad insuficiente
para reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III, y en donde el péptido según la invención y
el segundo agente terapéutico actúan de manera sinérgica para
reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III.
En un segundo aspecto, la invención proporciona
el uso de composiciones terapéuticas que comprenden un péptido según
la invención en una cantidad suficiente para reducir o eliminar los
síntomas del trastorno DSM-III en un mamífero que
sufre un trastorno DSM-III, comprendiendo,
adicionalmente, un diluyente y/o tampón y/o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
La composición terapéutica es útil para preparar
un medicamento para el tratamiento de un trastorno de evitación, un
trastorno de conciencia disminuida, un trastorno de déficit de
atención, un trastorno de activación, un funcionamiento
interpersonal y relación con el mundo exterior alterados, una
actividad social alterada en relación con la sexualidad, una
conducta sexual alterada. En determinadas realizaciones preferidas,
la composición terapéutica es útil para preparar un medicamento
para el tratamiento de síntomas de más de uno de estos
trastornos.
En determinadas realizaciones preferidas, el
péptido utilizado según la invención se encuentra presente en la
composición según la invención junto con un segundo producto
farmacéutico, en donde el segundo agente farmacéutico está presente
en una cantidad insuficiente para reducir o eliminar los síntomas
del trastorno DSM-III, y en donde el péptido según
la invención y el segundo agente farmacéutico actúan de forma
sinérgica para reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III.
La Figura 1 muestra los resultados del sueño en
un ensayo de Irwin sobre ratas a las que se han administrado dosis
crecientes de una realización preferida de un péptido según la
invención.
La Figura 2 muestra los resultados de un ensayo
de respuesta de alarma en ratas a las que se han administrado dosis
crecientes de una realización preferida de un péptido según la
invención.
La Figura 3 muestra los resultados de un ensayo
de tono abdominal en ratas a las que se han administrado dosis
crecientes de una realización preferida de un péptido según la
invención.
La Figura 4 muestra los resultados de un ensayo
de pinzamiento del rabo a los 15 minutos en ratas a las que se han
administrado dosis crecientes de una realización preferida de un
péptido según la invención.
La Figura 5 muestra los resultados de un ensayo
de pinzamiento del rabo a los 30 minutos en ratas a las que se han
administrado dosis crecientes de una realización preferida de un
péptido según la invención.
La Figura 6 muestra los resultados de un ensayo
de pinzamiento del rabo a los 60 minutos en ratas a las que se han
administrado dosis crecientes de una realización preferida de un
péptido según la invención.
La Figura 7 muestra los resultados de un ensayo
de pinzamiento del rabo a los 120 minutos en ratas a las que se han
administrado dosis crecientes de una realización preferida de un
péptido según la invención.
La Figura 8 muestra los resultados de un ensayo
de latencia de la primera cubrición en ratas a las que se han
administrado dosis crecientes de una realización preferida de un
péptido según la invención.
La Figura 9 muestra los resultados de una serie
de ensayos de eyaculación en ratas a las que se han administrado
dosis crecientes de una realización preferida de un péptido según
la invención.
La Figura 10 muestra los resultados de un ensayo
del período refractario entre la segunda eyaculación y la cubrición
siguiente en ratas a las que se han administrado dosis crecientes
de una realización preferida de un péptido según la invención.
La Figura 11 es una representación gráfica del
efecto de concentraciones crecientes de péptido
FG-005 (QHNPK) sobre el número de cubriciones.
La Figura 12 es una representación gráfica del
efecto de concentraciones crecientes de péptido
FG-005 (QHNPR) sobre el número de cubriciones con
introducción.
La Figura 13 es una representación gráfica del
efecto de concentraciones crecientes de péptido
FG-005 (QHNPR) sobre el número de cubriciones antes
de la primera eyaculación.
La Figura 14 es una representación gráfica del
efecto de concentraciones crecientes de péptido
FG-005 (QHNPR) sobre el número de cubriciones antes
de la tercera eyaculación.
La Figura 15 es una representación gráfica del
efecto de concentraciones crecientes de péptido
FG-005 (QHNPR) sobre el número de cubriciones antes
de la cuarta eyaculación.
La Figura 16 es una representación gráfica del
efecto de concentraciones crecientes de péptido
FG-005 (QHNPR) sobre el número medio de cubriciones
por eyaculación.
La invención se refiere al campo de la
psicofarmacología. De forma más particular, la invención se refiere
al tratamiento de trastornos DSM-III tales como
trastornos interpersonales y conductuales alterados, incluyendo
trastornos sexuales tales como M.E.D.
La invención proporciona nuevas composiciones
terapéuticas para tratar los trastornos DSM-III,
incluida la M.E.D. Las composiciones según la invención confieren
una conciencia y capacidad de alerta al entorno mejorada, una
adaptación al entorno y una capacidad de sostener la atención
mejoradas, y un interés por el entorno y una capacidad de
activación aumentados, sin incrementar la agresividad. Los
presentes inventores han descubierto, de manera sorprendente, que
los péptidos del tipo descrito en la Patente de EE.UU. nº 5.859.189
son eficaces como agentes terapéuticos para los trastornos
DSM-III, incluidos, sin limitaciones, los trastornos
sexuales.
En un primer aspecto, la invención proporciona
medicamentos para tratar los trastornos DSM-III. Los
métodos según la invención comprenden la administración a un
mamífero afecto de un trastorno DSM-III de una
cantidad de un péptido según la invención que es suficiente para
reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III.
A los efectos de la invención, el término
"mamífero" se utiliza en su sentido taxonómico habitual e
incluye, específicamente, el ser humano.
A los efectos de la invención, el término
"péptido" es una molécula formada por una serie lineal de
residuos de aminoácidos conectados entre sí en la serie lineal por
enlaces peptídicos. Esta serie lineal puede ser, opcionalmente,
cíclica, es decir, los extremos del péptido lineal o las cadenas
laterales de aminoácidos en el péptido puede estar unidos, por
ejemplo, por medio de un enlace químico. Estos péptidos según la
invención pueden incluir desde aproximadamente tres hasta
aproximadamente 500 aminoácidos y, adicionalmente, pueden incluir
estructuras secundarias, terciarias o cuaternarias, así como
asociaciones intermoleculares con otros péptidos u otras moléculas
no peptídicas. Estas asociaciones intermoleculares pueden estar
generadas mediante, sin limitaciones, enlaces covalentes (por
ejemplo, a través de enlaces bisulfuro), o por quelación,
interacciones electrostáticas, interacciones hidrófobas, enlaces de
hidrógeno, interacciones ión-dipolo, interacciones
dipolo-dipolo, o cualquier combinación de los
anteriores.
anteriores.
Péptidos según la invención preferidos comprenden
una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo consistente
en:
| Glp-His-Asn-Pro-Arg | [SEQ ID NO. 1] | |
| Gln-His-Asn-Pro-Arg | [SEQ ID NO. 2] | |
| Glp-His-Asn-Pro | [SEQ ID NO. 3] | |
| Gln-His-Asn-Pro | [SEQ ID NO. 4], |
en donde las secuencias se muestran en
configuración N a C, y en donde Glp es piroglutamato, Gln es
glutamina, His es histidina, Asn es asparagina y Pro es
prolina.
Ciertos péptidos según la invención
particularmente preferidos consisten esencialmente en una secuencia
de aminoácidos seleccionada del grupo consistente en:
| Glp-His-Asn-Pro-Arg | [SEQ ID NO. 1] | |
| Gln-His-Asn-Pro-Arg | [SEQ ID NO. 2] | |
| Glp-His-Asn-Pro | [SEQ ID NO. 3] | |
| Gln-His-Asn-Pro | [SEQ ID NO. 4], |
en donde las secuencias se muestran en
configuración N a C, y en donde Glp es piroglutamato, Gln es
glutamina, His es histidina, Asn es asparagina y Pro es
prolina.
Ciertos péptidos según la invención muy
preferidos consisten en una secuencia de aminoácidos seleccionada
del grupo consistente en:
| Glp-His-Asn-Pro-Arg | [SEQ ID NO. 1] | |
| Gln-His-Asn-Pro-Arg | [SEQ ID NO. 2] | |
| Glp-His-Asn-Pro | [SEQ ID NO. 3] | |
| Gln-His-Asn-Pro | [SEQ ID NO. 4], |
en donde las secuencias se muestran en
configuración N a C, y en donde Glp es piroglutamato, Gln es
glutamina, His es histidina, Asn es asparagina y Pro es prolina. En
estos péptidos, Glp y Gln se interconvierten por ciclación /
deciclación.
Adicionalmente, ciertos péptidos según la
invención preferidos comprenden, consisten esencialmente en, o
consisten en una variante alélica de un péptido que se muestra en
cualquiera de las SEQ ID NO. 1-4. Como se usa en
este documento, una "variante alélica" es un péptido que tiene
de una a dos sustituciones aminoácidas a partir de un péptido
parental, pero que retiene la especificidad de unión y/o la
actividad fisiológica del péptido parental. Como se usa en este
documento, "retener la especificidad de unión del péptido
parental" significa ser capaz de unirse a un anticuerpo
monoclonal que se une a uno de los péptidos que se muestran en las
SEQ ID NOS. 1-4 con una afinidad que es de, por lo
menos, una décima parte, más preferentemente de al menos la mitad
y, de forma muy preferida, al menos de la misma magnitud que la de
uno de los péptidos reales que se muestran en SEQ ID NOS.
1-4. La determinación de esta afinidad se lleva a
cabo, preferentemente, bajo condiciones de un inmunoensayo estándar
de unión competitiva. "Retener la actividad fisiológica del
péptido parental" significa conservar la capacidad de uno
cualquiera de los péptidos que se muestran en SEQ ID NOS.
1-4 para reducir o eliminar los síntomas de un
trastorno DSM-III. La determinación de si estos
síntomas se reducen o eliminan se describe, adicionalmente, más
adelante en esta memoria. La expresión "variantes alélicas"
pretende incluir específicamente cualquier análogo humano de los
péptidos que se presentan en SEQ ID NOS. 1-4 que no
posee la secuencia de aminoácidos idéntica de los mismos.
Los péptidos según la invención se pueden
sintetizar usando métodos reconocidos en la técnica (véase, por
ejemplo, Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:
2149-2154).
Como se usa en este documento, "tener un
trastorno DSM-III" significa manifestar al menos
una característica conductual o física clínicamente observable que
se reconoce, generalmente, como un síntoma de un trastorno
DSM-III. La expresión "reducir o eliminar los
síntomas de un trastorno DSM-III" significa
lograr una variación beneficiosa, clínicamente observable, de una o
múltiples características conductuales o físicas que se reconocen,
generalmente, como un síntoma de un trastorno
DSM-III. Los trastornos DSM-III son
categorías diagnósticas para las que se ofrecen criterios en un
manual redactado por grupos de trabajo de psiquiatras. La Asociación
Americana de Psiquiatría publica este manual bajo el título
"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 1992,
que se incorpora como referencia a este documento. Cada uno de los
trastornos discutidos más adelante es bien conocido, como lo
demuestra su tratamiento en este manual. De esta forma el presente
documento sólo se proporcionan breves definiciones de los
trastornos discutidos más adelante.
En determinadas realizaciones preferidas, el
trastorno DSM-III es un trastorno de evitación.
Como se usa en este documento, un "trastorno de evitación"
significa un trastorno que tiene como característica esencial un
patrón generalizado de incomodidad social, miedo a una evaluación
negativa, y timidez. Incluye una aversión excesiva al contacto con
personas desconocidas.
En determinadas realizaciones preferidas, el
trastorno DSM-III es un trastorno de conciencia
disminuida. Como se usa en este documento, un "trastorno de
conciencia disminuida" significa un trastorno marcado por la
ausencia de conciencia de la existencia o sentimientos de otras
personas (por ejemplo, tratar a una persona como si fuera un
mueble; no percibir la incomodidad de otra persona). Estos
trastornos pueden ser elementos de un trastorno autístico.
En determinadas realizaciones preferidas, el
trastorno DSM-III es un trastorno de déficit de
atención. Como se usa en este documento, un "trastorno de déficit
de atención" significa una alteración en la que la característica
predominante es la persistencia de una falta de atención marcada e
inadecuada al desarrollo.
En determinadas realizaciones preferidas, el
trastorno DSM-III es un trastorno de activación.
Como se usa en este documento, un "trastorno de activación"
significa un trastorno de relación reactiva tal como el fracaso
persistente para iniciar o responder a la mayor parte de las
interacciones sociales. Esto puede adoptar formas graves en niños,
que se han denominado " fracaso de desarrollo" u
"hospitalismo". El interés reducido por el entorno es otro
elemento de los trastornos de relación reactiva que, normalmente,
se manifiestan como un seguimiento visual insuficiente de ojos,
rostros o voces, y ausencia de incapacidad para acceder a
objetos.
En determinadas realizaciones preferidas, el
trastorno DSM-III es un funcionamiento
interpersonal y relación con el mundo exterior alterados. Como se
usa en este documento, un "funcionamiento interpersonal y relación
con el mundo exterior alterados" significa otros problemas
interpersonales, ejemplos de los cuales son dificultades con
colaboradores o con parejas sentimentales. Estos trastornos
incluyen el trastorno de personalidad esquizoide, que es un patrón
generalizado de indiferencia a las relaciones sociales y una gama
restringida de experiencia y expresión emocionales, e incluye
también esquizofrenia o trastornos depresivos.
En determinadas realizaciones preferidas, el
trastorno DSM-III es una actividad social alterada
en relación con la sexualidad. Como se usa en este documento, una
"actividad social alterada en relación con la sexualidad" es
una alteración de las relaciones sociales con la pareja sexual, que
puede conducir a una alteración del funcionamiento ocupacional.
En determinadas realizaciones preferidas, el
trastorno DSM-III es una conducta sexual alterada.
Como se usa en este documento, una "conducta sexual alterada"
incluye un trastorno de deseo sexual Hipoactivo (H.S.D.D.), definido
como el déficit o ausencia persistente o recurrente de fantasías
sexuales y deseo de actividad sexual, que incluye, adicionalmente,
sentimientos de inadecuación relativa al rendimiento sexual tal
como eyaculación precoz.
En determinadas realizaciones preferidas, el
trastorno DSM-III comprende síntomas de más de uno
de estos trastornos.
En los métodos según la invención, los péptidos o
peptidomiméticos según la invención se pueden administrar por uno
cualquiera de diversos medios. En determinadas realizaciones
preferidas, la administración puede ser parenteral, de manera muy
preferida, intravenosa. En otras realizaciones preferidas, la
administración puede ser intranasal, oral, sublingual, a través de
la mucosa, intra-respiratoria, o a través de un
parche inerte o iontoforético.
La dosificación del péptido a administrar
dependerá del paciente particular, del estado, y de la vía de
administración, y se puede determinar empíricamente mediante la
observación de la reducción o eliminación de los síntomas de un
trastorno DSM-III en respuesta a un régimen de
dosificación creciente. Dosificaciones preferidas son desde
aproximadamente 0,1 \mug/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg, más
preferentemente desde aproximadamente 1 \mug/kg hasta
aproximadamente 100 \mug/kg, y de forma especialmente preferida
desde aproximadamente 1 \mug/kg hasta aproximadamente 50
\mug/kg.
En determinadas realizaciones preferidas, el
péptido o peptidomimético según la invención se administra junto con
un segundo agente farmacéutico, en donde el segundo agente
farmacéutico está presente en una cantidad insuficiente para
reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III, y en donde el péptido o peptidomimético
según la invención y el segundo agente farmacéutico actúan de forma
sinérgica para reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III. La administración del péptido o
peptidomimético según la invención y del segundo agente terapéutico
puede ser simultánea, secuencial o alternativa. Como se usa en este
documento, un "agente farmacéutico" es una sustancia, diferente
de los alimentos, agua o aire, que es capaz de mediar una respuesta
fisiológica beneficiosa a una concentración subletal cuando se
administra a un mamífero. Segundos agentes terapéuticos preferidos
incluyen los que se utilizan actualmente para tratar trastornos
DSM-III, incluida la M.E.D. "De forma
sinérgica" significa que el péptido o el peptidomimético y el
segundo agente terapéutico, conjuntamente, son más eficaces para
reducir o eliminar los síntomas de un trastorno
DSM-III que cualquiera de ellos por separado, a la
misma concentración.
Las expresiones "farmacéuticamente
aceptable", "diluyente", "tampón" y "excipiente"
se utilizan en su sentido habitual en la industria. La composición
terapéutica puede estar, preferentemente, en forma de sólido,
líquido, gel, aerosol o una formulación de liberación
sostenida.
En determinadas realizaciones preferidas, la
composición terapéutica resulta útil para preparar un medicamento
para el tratamiento de un trastorno de evitación. En determinadas
realizaciones preferidas, la composición terapéutica resulta útil
para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno de
conciencia reducida. En determinadas realizaciones preferidas, la
composición terapéutica resulta útil para preparar un medicamento
para el tratamiento de un trastorno de déficit de atención. En
determinadas realizaciones preferidas, la composición terapéutica
resulta útil para preparar un medicamento para el tratamiento de un
trastorno de activación. En determinadas realizaciones preferidas,
la composición terapéutica resulta útil para preparar un medicamento
para el tratamiento de un funcionamiento interpersonal y relación
con el mundo exterior alterados. En determinadas realizaciones
preferidas, la composición terapéutica resulta útil para preparar
un medicamento para el tratamiento de una actividad social alterada
en relación con la sexualidad. En determinadas realizaciones
preferidas, la composición terapéutica resulta útil para preparar un
medicamento para el tratamiento de una conducta sexual alterada.
Cada uno de estos trastornos se define como se ha hecho en el
primer aspecto de la invención. En determinadas realizaciones
preferidas, la composición terapéutica resulta útil para preparar
un medicamento para el tratamiento de los síntomas de más de uno de
estos
trastornos.
trastornos.
En determinadas realizaciones preferidas, el
péptido o peptidomimético según la invención se encuentra presente
en la composición terapéutica según la invención junto con un
segundo agente farmacéutico, en donde el segundo agente
farmacéutico está presente en una cantidad insuficiente para
reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III, y en donde el péptido o peptidomimético
según la invención y el segundo agente farmacéutico actúan de forma
sinérgica para reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III.
Las composiciones terapéuticas utilizadas según
la invención son útiles para la preparación de medicamentos, y son
de utilidad en los métodos según la invención.
Los siguientes Ejemplos se ofrecen para ilustrar
adicionalmente determinadas realizaciones preferidas de la
invención, y en ningún caso pretenden limitar el alcance de la
invención.
Bachem AG sintetizó el péptido
FG-005 (QHNPR) para FGene. El pentapéptido tiene una
glutamina en su extremo N-terminal que tiende a
transformarse (ciclación) en un piroglutamato cuando se encuentra
en fase acuosa, pero el péptido conserva sus propiedades
biológicas. El péptido purificado tuvo una pureza mayor que 91% de
su estructura no cíclica y que 5% de su estructura cíclica. Se
acondicionó bajo atmósfera de gas neutro (argón) en viales de 500
\mug, que se debían abrir inmediatamente antes de cada
experimento. La pureza y estructura se comprobaron por HPLC y
Espectroscopia de Masa. Antes de la inyección,
FG-005 se resuspendió en una solución de ácido
acético 0,01 N y PBS. Se ensayaron tres concentraciones: 0,3, 15 y
30 \mug/kg.
Se llevó a cabo un ensayo de Irwin con 12 ratas
Wistar machos (Iffa Credo, L'Arbresles, Francia), de
260-280 g de peso. Se les alojó en grupos de 4 en
una sala de clima controlado, con un ciclo de luz:oscuridad de 12 h
(luz 8:00 PM- 8:00 AM), y tuvieron acceso libre a los alimentos y
agua. Después de un período de aclimatación de siete días, las
ratas se pesaron, identificaron y asignaron aleatoriamente a uno de
los cuatro grupos de tratamiento. El fármaco se inyectó en la vena
caudal de las ratas, de acuerdo con la dosis del grupo.
Se efectuaron observaciones 15, 30, 60 y 120
minutos después de la administración. Entre los resultados más
destacados están los que se refieren al estado de conciencia de las
ratas. Como se muestra en la Figura 1, las ratas están mucho más
despiertas y alertas al entorno y exhiben una probabilidad mucho
menor de dormirse después de 2 horas de los ensayos cuando se les
inyecta FG-005. Una respuesta significativa al
ensayo de maniobra de alambre demuestra una mejora de la adaptación
al entorno y de la capacidad de mantener la atención. El aumento de
su interés por el entorno y de su capacidad de activación se
demuestra por el incremento de interés en el ensayo de aproximación
del dedo, y un aumento de la vocalización cuando se aproximan
terceras partes. Este aumento de la alerta y de la vigilancia no se
asocia con un incremento de la agresividad. Las ratas que
recibieron FG-005 muestran menor estrés, según se
demuestra en el ensayo de respuesta a la alarma (Figura 2) y por el
tono abdominal (Figura 3). Exhiben menor reactividad a estímulos
nociceptivos, como se demuestra en el ensayo de pinzamiento del rabo
(Figuras 4, 5, 6 y 7).
Se efectuaron ensayos de conducta en 12 ratas
Wistar machos (Iffa Credo, L'Arbresles, Francia), de
260-280 g de peso. Se les alojó en grupos de 4 en
una sala de clima controlado, con un ciclo de luz:oscuridad de 12
h, y tuvieron acceso libre a los alimentos y agua. Después de un
período de aclimatación de siete días, las ratas se pesaron,
identificaron y asignaron aleatoriamente a uno de los cuatro grupos
de tratamiento. Las ratas se familiarizaron una vez con ratas
hembras, a las que se había provocado un estado de receptividad
sexual mediante la inyección de benzoato de estradiol durante 4
días (5 \mug/0,5 ml de aceite, s.c., una vez al día). Se llevaron
a cabo ensayos de conducta bajo condiciones ciegas en un entorno de
semi-oscuridad, 2 horas después del comienzo de la
fase oscura del ciclo luz/oscuridad. La conducta se evaluó situando
a la rata macho en una jaula de plexiglás (50 x 30 x 20 cm) cinco
minutos antes de exponerlo a una hembra receptiva. Todos los
ensayos se grabaron en vídeo VHS. Los parámetros registrados
fueron: número de eyaculaciones, latencia de la primera cubrición,
latencia de la primera eyaculación, número de cubriciones,
intervalo-post-eyaculatorio,
patrones de conducta de evitación, conciencia de la presencia de
otras ratas, iniciación o respuesta a la interacción social,
interés en otra rata, auto-cuidado, aceptación para
entablar una relación. Todos los resultados cuantitativos se
analizaron usando el test de Kruskal-Wallis,
seguido del test U de Mann-Whitney para comparar
cada grupo tratado con el grupo de control. Los análisis
estadísticos se llevaron a cabo usando el programa estadístico
Statview 4.1.
El estudio registrado en vídeo VHS del
comportamiento de las ratas demostró que las ratas, con una dosis de
3 \mug/kg, exhibieron una latencia significativamente aumentada
de las primeras cubriciones (véanse la Tabla I y la Figura 8). Las
ratas tratadas son más conscientes de la presencia de sus
compañeros y elevan considerablemente sus signos de interés en la
otra rata. La interacción social y las actividades interpersonales
antes de la relación sexual están significativamente
aumentadas.
El número de episodios de relaciones sexuales
(medido por el número de eyaculaciones en 45 minutos) aumenta
significativamente (véanse la Tabla II y la Figura 9). Después de
cada penetración, aumenta el auto-cuidado de la rata
y la atención a su aseo personal. Después de la eyaculación, las
atas no tratadas pierden interés en la otra rata y se mantienen a
distancia, en una actitud de auto-derrota
(excavando en los desperdicios). En las ratas tratadas, el interés
se mantiene, con una proximidad potenciada de animales, disminución
del miedo al compañero y una capacidad mejorada de relacionarse,
como lo demuestran los signos de ternura y atención (aproximación
de los hocicos, lameduras), totalmente ausentes en los animales no
tratados.
Hubo una pérdida de los síntomas de evitación y
un aumento de la aceptación de entablar relación durante los
períodos refractarios, cuya duración disminuye (véanse la Tabla III
y la Figura 10). Las ratas tratadas muestran una mejor disposición
a entablar relación con la otra rata, responden de manera creciente
a los intentos de interacción social, pierden por completo la
conducta de patrón de evitación observada en las ratas de
control.
Se evaluó el efecto de elevar las concentraciones
de péptido FG-005 (QHNPR), administrado por vía
i.v., sobre el número de episodios de relaciones sexuales con
hembras sexualmente receptivas. Todos los parámetros cualitativos se
analizaron usando el análisis de varianza de una vía (ANOVA) para
las diferencias entre los grupos tratados, seguido del test de
comparación múltiple de Fisher (PLSD Fisher) para comparar cada
grupo de ratas inyectadas con FG-005 con el grupo
de control (ratas inyectadas con vehículo). Se utilizaron nueve a
diez ratas para cada grupo y se consideró significativo para ambos
tests un valor de P menor que 0,005.
A las dosis de 0,03 \mug, 1 \mug y 3
\mug/kg, el péptido FG-005 indujo una mejoría de
la conducta sexual de la rata macho durante el período de 45 minutos
de observación. Esto se aprecia por el incremento significativo,
dependiente de la dosis, de interacciones sexuales (cubriciones,
cubriciones con introducción y cubriciones por eyaculación) durante
(latencia de la primera eyaculación y latencia entre eyaculaciones)
los episodios de relación sexual.
Las ratas tratadas con FG-005
exhiben un aumento significativo, con una relación dependiente de la
dosis, del número total de cubriciones con o sin introducción,
p=0,0003 por ANOVA de 9-10 ratas por dosis (Figura
11 y Tabla IV); del número de cubriciones con introducción,
p=0,0006 por ANOVA de 9-10 ratas por dosis (Figura
12 y Tabla V); del número de cubriciones antes de la primera
eyaculación, p=0,019 por ANOVA de 9-10 ratas por
dosis (Figura 13 y Tabla VI); del número de cubriciones durante el
intervalo entre eyaculaciones, p=0,017 por ANOVA de
9-10 ratas por dosis (Figura 14 y Tabla VII) y
p=0,025 por ANOVA de 6-10 ratas por dosis (Figura
15 y Tabla VIII); y del número de cubriciones por eyaculación,
p=0,011 por ANOVA de 9-10 ratas por dosis (Figura 16
y Tabla
IX).
IX).
El número de relaciones sexuales (cubriciones)
aumentó antes y durante los intervalos de eyaculación;
paralelamente, la latencia de la primera eyaculación en las ratas
tratadas con FG-005 aumentó de manera significativa
en comparación con las ratas que recibieron el vehículo a la dosis
de 3 \mug/kg (p=0,03, n = 10 ratas frente a las ratas inyectadas
con vehículo, n = 10). Esto se aprecia de modo especial por la
prolongación significativa, relacionada con la dosis, de la
latencia de la segunda eyaculación, con un valor de P de 0,048 por
ANOVA para 9- 10 ratas por dosis, y un efecto pronunciado con 1 y 3
\mug/kg. De la misma forma, la latencia de la tercera eyaculación
tendió a aumentar de manera relacionada con la dosis.
En este conjunto de experimentos, durante el
período de observación de 45 minutos, se prolongan los momentos de
signos de relaciones sociales exhibidos por el macho hacia la
hembra (husmeo, acicalamiento, exploración
ano-genital y cubrición) y los signos de atención
al aseo personal que muestra el macho, y el número total de
eyaculaciones de las ratas tratadas con FG-005
tendió a estar disminuido, siendo menor que en las ratas tratadas
con vehículo a la dosis de 3 \mug/kg (p=0,04, n = 10 ratas por
grupo).
En general, en las ratas tratadas con
FG-005 se produjo una pérdida de la conducta con
impulso agresivo observada en las ratas de control.
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Claims (16)
1. Uso de un péptido, que comprende una secuencia
de aminoácidos seleccionada de las secuencias de aminoácidos que se
muestran en SEQ ID nº 1, SEQ ID nº 2, SEQ ID nº 3 y SEQ ID nº 4,
para la preparación de un medicamento para reducir o eliminar los
síntomas de un trastorno DSM-III seleccionado del
grupo consistente en:
- un trastorno de evitación,
- un trastorno de conciencia disminuida,
- un trastorno de déficit de atención,
- un trastorno de activación,
- funcionamiento interpersonal y relación con el
mundo exterior alterados,
- actividad social alterada en relación con la
sexualidad,
- conducta sexual alterada
en un mamífero que presenta el
trastorno
DSM-III.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho
trastorno de conciencia disminuida es un trastorno autístico.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho
trastorno de activación es hospitalismo o disminución del interés
por el entorno.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho
funcionamiento interpersonal y relación con el mundo exterior
alterados es un trastorno de personalidad esquizoide, esquizofrenia
o un trastorno depresivo.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha
conducta sexual alterada es eyaculación precoz o un trastorno de
deseo sexual hipoactivo.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que dicho péptido tiene la secuencia de
aminoácidos que se muestra en SEQ ID nº 1, SEQ ID nº 2, SEQ ID nº 3
o SEQ ID nº 4.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que dicho
péptido tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra en SEQ ID
nº 2.
8. Uso según la reivindicación 7, para preparar
un medicamento para el tratamiento de un interés disminuido por el
entorno.
9. Uso según la reivindicación 7, para preparar
un medicamento para el tratamiento de un trastorno de
activación.
10. Uso según la reivindicación 7, para preparar
un medicamento para el tratamiento de una actividad social alterada
en relación con la sexualidad.
11. Uso según la reivindicación 7, para preparar
un medicamento para el tratamiento de un trastorno de
evitación.
12. Uso según la reivindicación 7, para preparar
un medicamento para el tratamiento de una conducta sexual
alterada.
13. Uso de un péptido según la reivindicación 1,
para preparar un medicamento para el tratamiento de los síntomas de
más de un trastorno DSM-III.
14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, para preparar un medicamento, en el que el péptido o
molécula está presente junto con un segundo agente farmacéutico, en
donde el segundo agente farmacéutico está presente en una cantidad
insuficiente para reducir o eliminar los síntomas del trastorno
DSM-III, y en donde el péptido o molécula y el
segundo agente farmacéutico actúan de forma sinérgica para reducir
o eliminar los síntomas del trastorno DSM-III.
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, para preparar un medicamento en forma de sólido,
líquido, gel, aerosol o de una formulación de liberación
sostenida.
16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que la vía de administración del medicamento se
selecciona de las vías parenteral, intranasal, oral, sublingual, a
través de la mucosa, intra-respiratoria, o a través
de un parche inerte o iontoforético.
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