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ES2960804T3 - Composiciones, métodos y usos de un péptido-1 asociado al c-terminal de teneurina (TCAP-1) para el tratamiento de la adicción a los opioides - Google Patents

Composiciones, métodos y usos de un péptido-1 asociado al c-terminal de teneurina (TCAP-1) para el tratamiento de la adicción a los opioides Download PDF

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ES2960804T3
ES2960804T3 ES19712494T ES19712494T ES2960804T3 ES 2960804 T3 ES2960804 T3 ES 2960804T3 ES 19712494 T ES19712494 T ES 19712494T ES 19712494 T ES19712494 T ES 19712494T ES 2960804 T3 ES2960804 T3 ES 2960804T3
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ES
Spain
Prior art keywords
tcap
peptide
pharmaceutical composition
opioid
addiction
Prior art date
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ES19712494T
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English (en)
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Andrew Slee
Robert Stein
Garo Armen
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Protagenic Therapeutics Inc
Original Assignee
Protagenic Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

El presente asunto se refiere a composiciones que comprenden un péptido asociado C-terminal de teneurina - 1 (TCAP-1), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende el mismo y métodos y usos del mismo para prevenir y/o tratar la adicción a opioides. . (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones, métodos y usos de un péptido-1 asociado al c-terminal de teneurina (TCAP-1) para el tratamiento de la adicción a los opioides
Campo
La presente invención se refiere a las composiciones de un péptido-1 asociado al c-terminal de teneurina (TCAP-1) para su uso en la prevención y/o tratamiento de la adicción a opioides.
Cualquier referencia a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usarse en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Antecedentes
Los opioides actúan uniéndose a los receptores opioides, que se encuentran principalmente en el sistema nervioso central y periférico y en el tracto gastrointestinal. Estos receptores median los efectos psicoactivos y somáticos de los opioides. Los opioides a menudo se recetan para aliviar el dolor (o para alterar la percepción del dolor), especialmente después de un trauma (por ejemplo, lesiones de espalda u otras lesiones o cirugía). Sin embargo, también tienen una tasa de adicción considerablemente alta y los síntomas de abstinencia hacen que sea más difícil superar la misma.
Los medicamentos opioides incluyen agonistas parciales, como el fármaco anti-diarrea loperamida y antagonistas como el naloxegol para el estreñimiento inducido por opioides, que no cruzan la barrera hematoencefálica, pero pueden desplazar a otros opioides de la unión en esos receptores.
Debido a la reputación de las drogas opioides de adicción y sobredosis fatal, la mayoría son sustancias controladas. En 2013, entre 28 y 38 millones de personas consumieron opioides ilícitamente (entre el 0,6 % y el 0,8 % de la población mundial entre los 15 y los 65 años). En 2011, se estima que 4 millones de personas en los Estados Unidos usaban opioides de forma recreativa o dependían de ellos. A partir de 2015, el aumento de las tasas de uso recreativo y adicción se atribuyen a la prescripción excesiva de medicamentos opioides y heroína ilícita de bajo costo. Por el contrario, los temores sobre la prescripción excesiva, los efectos secundarios exagerados y la adicción a los opioides son igualmente culpados por el tratamiento insuficiente del dolor.
La adicción a los opioides es diferente de otras adicciones, tal como la cocaína. A diferencia de los opioides, tal como la morfina, que es un analgésico y tiende a relajar más a alguien, la cocaína actúa inhibiendo la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina. Esto causa mayores concentraciones de estos tres neurotransmisores en el cerebro y aumento de energía. Puede cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica y puede conducir a la ruptura de la barrera. Además, la morfina impacta el cuerpo de manera diferente en el sistema de recompensa del cerebro. La investigación que investiga exactamente cómo y por qué los opioides causan la adición es importante para aprender cómo combatir la situación de manera efectiva.
Existe la necesidad de prevenir y tratar la adicción a los opioides.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona un péptido-1 asociado al c-terminal de teneurina (péptido TCAP-1) y composiciones que comprenden el mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento de la adicción a los opioides y afecciones o síntomas asociados, tales como la abstinencia.
En un aspecto, la invención proporciona un péptido-1 asociado al c-terminal de teneurina (péptido TCAP-1), en una cantidad terapéuticamente eficaz, o una sal o un éster farmacéutico aceptable o una composición farmacéutica que comprende el mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento de la adicción a los opioides en un sujeto que lo necesita, en donde la secuencia de aminoácidos de dicho péptido TCAP-1 consiste esencialmente en:
(i) una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 95% de identidad con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 1, 2 o 3;
opcionalmente en donde:
(a) el extremo carboxi terminal de dicho péptido TCAP está amidado o comprende una secuencia señal de amidación; y/o (b) cuando el aminoácido terminal de dicho péptido TCAP es glutamina, está en forma de ácido piroglutámico.
En otros aspectos, un péptido TCAP-1 puede ser administrado antes, contemporáneo con y/o después del uso de opioides.
En algunas realizaciones, el paciente o sujeto es un mamífero. En algunas otras realizaciones, el mamífero se selecciona del grupo que consiste en humanos, perros, gatos, caballos, ovejas y ganado. En algunas realizaciones, el paciente o sujeto es un ser humano.
Breve descripción de las figuras
Para que el tema pueda ser fácilmente comprendido, las realizaciones se ilustran a modo de ejemplos en los dibujos adjuntos, en los que:
LaFigura 1es el TCAP-1 SEQ ID NO. 1-3 para ratón, humano yG. Gallus,respectivamente.
LaFigura 2es una ilustración esquemática del diseño del estudio del Ejemplo 1 para el estudio de síndrome de abstinencia precipitada por fármacos Saelens en ratones en donde se administró premorfina TCAP-1.
LaFigura 3es una tabla que ilustra los resultados del Ejemplo 1 que muestra que TCAP-1 reduce la respuesta al estrés por abstinencia de opioides de manera dependiente de dosis.
La Figura 4es un gráfico de barras que ilustra los resultados de la Figura 3 de que el TCAP-1 reduce la respuesta al estrés por abstinencia de opioides de una manera dependiente de dosis.
LaFigura 5es una ilustración esquemática de la prueba de saelens en ratones - dosis única de TCAP-1 post-morfina como se describe en el Ejemplo 2.
LaFigura 6es una tabla que ilustra los resultados del Ejemplo 2.
LaFigura 7es un gráfico de barras que ilustra los resultados de la Figura 6.
LaFigura 8Aes una ilustración esquemática del diseño del estudio del Ejemplo 3.
LaFigura 8Bes un gráfico de barras que muestra los resultados de la prueba de abstinencia precipitada en ratones del Ejemplo 1, específicamente # saltos/20 minutos en ratones frente al vehículo utilizado (solución salina, morfina sola, antagonista de CRH (CP154,526) y TCAP-1.
La Figura 9Aes un gráfico de barras que muestra los resultados de prueba de abstinencia precipitada por Saelens en ratones del Ejemplo 3 de la media del grupo (# de saltos/20 minutos) frente al vehículo observado (solución salina, CP154,526 (5, 20 y 50 mg/kg) y TCAP-1 250 nmol/kg) en un estudio de respuesta a la dosis.
LaFigura 9Bes un grupo de barra de niveles plasmáticos de corticosterona en ratones que utiliza el modelo de abstinencia precipitada por Saelens del Ejemplo 3 del estudio de respuesta a la dosis de CP154,526 , que muestra la media del grupo ng/ml de corticosterona plasmática frente a vehículo (solución salina, (5, 20 y 50 mg/kg) y TCAP-1 250 nmol/kg).
LaFigura 10es una ilustración esquemática del diseño del estudio del Ejemplo 4.
LaFigura 11es un gráfico de barras que ilustra la prueba de abstinencia precipitada por Saelens en ratones del Ejemplo 4 que muestra #saltos/t-5-20 minutos frente al vehículo (sin tratamiento (F>N), TCAP-1 250 nmol/kg y 500 nmol/kg en ratones tratados con fentanilo.
Descripción detallada
Los péptidos asociados al c-terminal de teneurina (TCAP 1-4) son cuatro péptidos bioactivos paralogos ubicados en el extremo extracelular distal de cada proteína transmembrana de teneurina. Descrito por primera vez por Lovejoy et al y descrito en la patente de EE. UU. No. 8,088,889. TCAP-1 puede ser transcrito de forma independiente (y sintética) y tiene acciones biológicas distintas de las teneurinas, demostrando independencia funcional de su proproteína. Tiene un mecanismo único de acción. ADGRL (latrofilina), un receptor acoplado a proteína G de adhesión (GPCR), ha sido identificado recientemente como parte del complejo receptor-ligando que se une al sistema teneurina/TCAP. Previamente dilucidado en neuronas, el complejo teneurina/TCAP-ADGRL está asociado con el metabolismo de la glucosa; sin embargo, no se entiende bien en otros tejidos.
La adicción a los opioides se ha relacionado con los comportamientos impulsados por la hormona liberadora de corticotropina (CRH), tal como saltar, arreglarse y la inhibición del apetito.
Definiciones
“Prevenir”como se usa en la presente en referencia a la prevención de la adicción o aparición de opioides significa en el contexto de la administración de un TCAP-1 a un paciente que está, va a estar o puede estar recibiendo opioides para minimizar el riesgo de desarrollar una adicción a los opioides e incluye prevenir o minimizar riesgo de recaída o reincidencia.
“Estresante” o “Evento Traumático”como se usa en la presente significa un evento o eventos que precipitan el uso o la adicción a un opioide, por ejemplo, cualquier evento que pueda ser doloroso, por ejemplo, cirugía, lesión, fisiológico u hormonal (por ejemplo, fibromas, menstruaciones) o conductual (por ejemplo, un susto, recordar eventos de estrés).
Como se usa en la presente cuando se aplica a dosis o cantidad,“cantidad terapéuticamente eficaz”se refiere a la cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para dar lugar a una actividad deseada después de la administración a un cuerpo animal vivo. Se entiende que una cantidad terapéutica puede variar dependiendo de una serie de factores, incluyendo, pero sin limitarse a, género, peso, masa corporal o superficie corporal, gravedad de una afección, edad (por ejemplo, niño, adolescente, adulto, o adulto mayor).“Tratar” o “Tratar”como se usa en la presente en el contexto de la adicción a los opioides significa aliviar o controlar o gestionar los síntomas de la adicción a los opioides y/o la abstinencia y no necesariamente “curar” o “curar permanentemente” la adicción a los opioides, pero también puede incluir lo mismo.
Descripción
La adicción a los opioides es una necesidad médica importante no cubierta. Los tratamientos actuales para la adicción a los opioides son subóptimos con respecto a la eficacia, los efectos secundarios o ambos. La hormona liberadora de corticotropina (CRH), un neuropéptido hipotalámico, desempeña un papel central en las respuestas mentales y conductuales al estrés ambiental. La CRH se produce en exceso en pacientes con abstinencia de opioides, y parecen ser más sensibles a las acciones de la CRH.
Aunque el TCAP y las teneurinas se han estudiado en gran medida en el cerebro y se ha demostrado que tienen efectos normalizadores en animales estresados o con ansiedad alta y baja (véase la Patente de EE. UU. 8,088,889). El TCAP, porción de proteínas teneurinas, bloquea las actividades de CRH a través de un receptor separado llamado latrofilina y el TCAP sintetizado administrado a roedores revierte la disfunción conductual inducida por el estrés, incluyendo la ansiedad y la depresión. Tiene un mejor alivio de la enfermedad en los pacientes que responden actualmente y una mayor eficacia en los que no responden actualmente con menos efectos secundarios, por ejemplo, menos sedación, menos farmacología dañina y menos dependencia.
TCAP-1 calma el comportamiento ansioso sin sedación ni evidencia de dependencia. Como una intervención en la adicción a fármaco, en un aspecto, TCAP-1 se puede utilizar para reducir el comportamiento de búsqueda de fármacos. En otro aspecto, se podría utilizar sin interferir con los circuitos de recompensa para deprimir el estado de ánimo. Los beneficios farmacológicos de la administración de TCAP-1 persisten durante períodos significativos después de una dosis, lo que refleja su capacidad para restaurar el equilibrio a largo plazo de la función cerebral. Parece contrarrestar los efectos de CRH.
Antes de la presente invención, no se realizaron estudios previamente en un modelo/protocolo de adicción a opioides que es una adicción separada y distinta. Por lo tanto, los inventores examinaron el papel específico del TCAP-1 en dicho modelo. Como se ilustra en la presente, se ha demostrado que un péptido TCAP-1 podría ser utilizado para tratar y/o prevenir la adicción a los opioides y que contrarresta los efectos de la CRH y es más eficaz que un antagonista de CRH. Péptido-1 asociado al c-terminal de teneurina (TCAP-1)
TCAP-1, como se usa en la presente, es un péptido que consiste en una secuencia encontrada en el c-terminal del péptido de teneurina M-1, más particularmente descrito a continuación (y colectivamente denominado en la presente como “un péptido TCAP-1”). Hay una homología entre especies considerable.
En algunas realizaciones el péptido TCAP-1 (“TCAP-1”) es un péptido de 41-mer seleccionado de SEQ ID NO. 1 a 3 (véase también laFigura 1). En algunas realizaciones es un péptido amidado ( talcomo un péptido amidado C-terminal y/o que tiene una secuencia de señal de amidación, tal como Gr R), en algunas otras realizaciones el TCAP tiene un ácido piroglutámico en el extremo N-terminal. En otras realizaciones, tiene tanto un ácido piroglutámico en el extremo N-terminal y se encuentra en el extremo C-terminal.
En otras realizaciones, es un TCAP-1 humano. En algunas realizaciones, un péptido amidado c-terminal de 41-mer que consiste en la siguiente secuencia:
TCAP-1 humano amidado (41 mer)
Gln* Gln Leu Leu Ser Thr Gly Arg Val Gln Gly Tyr Asp Gly Tyr Phe
Val Leu Ser Val Glu Gln Tyr Leu Glu Leu Ser Asp Ser Ala Asn Asn
lie His Phe Met Arg Gln Ser Glu lie - Nhh
* En algunas realizaciones, el ácido glutámico N-terminal puede ser un ácido piroglutámico.
En algunas otras realizaciones, el péptido utilizado es una sal, éster, solvato, polimorfo o enantiómero de SEQ ID NO. 1 a 3, preferiblemente SEQ ID NO. 1, o cualquier ácido amidado o piroglutámico, o forma de ácido amidado y piroglutámico de SEQ ID NO. 1 a 3.
En algunas otras realizaciones, se pueden hacer sustituciones o modificaciones conservativas a la secuencia de péptidos que no afecta a su estructura o función y, por lo tanto, podrían utilizarse para la presente invención, tal como varios homólogos de especies. Por ejemplo, los presentes en las secuencias homólogas de especies, tal como el TCAP-1 de ratón, humano oG. gallus(SEQ ID NO. 1-3) en donde el quinto aminoácido puede ser seleccionado de: Gly, Asn o Ser. En algunas realizaciones, el péptido tiene 95 % de identidad con SEQ ID NO. 1, 2 o 3. Hay un alto grado de homología entre las especies, por ejemplo, el TCAP-1 de ratón(Mus musculus)tiene la misma secuencia que el TCAP-1 de rata(Rattus norvegicus),mientras que el TCAP-1 humano y el del macaco de cola larga(Macaca fascicularis)son los mismos.
Como se describe en la presente, el péptido TCAP-1 comprende cualquiera de SEQ ID NO. 4-9, o una sal, éster, solvato, polimorfo o enantiómero de los mismos, o cualquier ácido amidado o piroglutámico, o forma de ácido amidado y piroglutámico de los mismos.
Opioides
Los opiáceos son alcaloides originalmente derivados de la planta de amapola. Las personas usan este tipo de fármaco para fines recreativos y medicinales. Hay opiáceos que provienen de la planta de opio natural, mientras que algunos fabrican opiáceos para tener la misma estructura química que los naturales, por ejemplo, opioides sintéticos o semisintéticos. Además, los opiáceos incluyen una amplia gama de analgésicos recetados, tal como el fentanilo y la morfina, hasta drogas ilegales como la heroína.
Los opioides naturales provienen de fuentes naturales, tal como la planta de opio. Mientras que algunos laboratorios fabrican completamente medicamentos opioides, los naturales provienen directamente de la semilla de amapola. Aunque algunos piensan que los opiáceos naturales son menos riesgosos que los sintéticos, todavía son muy adictivos y pueden causar depresión respiratoria que conduce a una sobredosis.
Los opiáceos sintéticos actúan en las mismas áreas del cerebro que los naturales y producen muchos de los mismos efectos. Están hechos enteramente por humanos con productos químicos que no se encuentran en la planta de amapola, la morfina u opio. Por lo tanto, los productos químicos utilizados en estas drogas sintéticas varían.
Los opiáceos semisintéticos son una mezcla de fuentes naturales y artificiales desarrolladas.
Los ejemplos de opioides incluyen, pero no se limitan a: Opio, Heroína, Oxicodona (por ejemplo, Oxycontin, Roxicodona, Xtampza ER y Oxaydo), Hidrocodona (por ejemplo, Vicodin, Lorcet, Lortab), Codeína, Morfina (MS Contin, Oramorph SR, Avinza y Arymo ER), Hidromorfona (Dilaudid y Exalgo), Fentanilo (Actiq, Fentora, Duragesic, Subsys, Abstral, y Lazanda), Metadona (Dolophine y Methadose), Meperidina (Demerol); Analgésico opiáceo: Tramadol (ConZip, Ultram y Ryzolt); Carfentanil.
Síntomas de abstinencia de opioides
Los síntomas de abstinencia varían de leves a graves. De hecho, los síntomas pueden variar según el tiempo que toma un fármaco particular, dosificación, qué fármaco específico, método de uso, afeccionesmédicas, la presencia de problemas emocionales, y factores biológicos y ambientales. En general, la abstinencia de opiáceos suele comenzar dentro de las 6 a 12 horas para los opiáceos de acción corta, y dentro de las 30 horas para los de acción prolongada. Los síntomas pueden incluir, pero no se limitan a: dolores musculares, dificultad para conciliar y permanecer dormido, bostezos, ansiedad, secreción nasal, sudoración, frecuencia cardíaca rápida, hipertensión, náuseas y vómitos, y diarrea.
Existen modelos animales bien aceptados y pruebas que se han desarrollado y utilizado para detectar los efectos de abstinencia de opiáceos, como las respuestas analgésicas a los opiáceos y otros agentes. La prueba de saltos de ratones es un método de detección simple para estimar la capacidad de dependencia física de los analgésicos. (Véase, por ejemplo, Saelens JK, Granat FR, Sawyer WK, The mouse jumping test--a simple screening method to estimate the physical dependence capacity of analgesics. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1971. Apr;190(2):213-8 ; Rainer Spanagel, PhD*, Animal models of addiction, Dialogues Clin. Neurosci. 2017 Sep;19(3):247-258; Wendy J Lynch, Katherine L Nicholson, Mario E Dance, Richard W Morgan, Patricia L Foley, Animal Models of Substance Abuse and Addiction: Implications for Science, Animal Welfare, and Society, Comp Med. Jun 2010; 60(3): 177-188.)
Composiciones farmacéuticas
En una realización, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un péptido-1 asociado al c-terminal de teneurina (péptido TCAP-1) como se describe en la reivindicación 1 para su uso en la prevención y/o tratamiento de la adicción a opioides en un sujeto que lo necesite. El uso comprende la administración de una composición farmacéutica que comprende un péptido TCAP-1 como se describe en la reivindicación 1 (incluyendo una forma de ácido amidado y/o piroglutámico de TCAP-1 o un péptido con 95 % de identidad con SEQ ID NO. 1- 3 como se muestra en la Figura 1) y un portador farmacéuticamente aceptable.
La frase"farmacéuticamente aceptable”, utilizada en relación con las composiciones de la invención, se refiere a las entidades moleculares y otros ingredientes de tales composiciones que son fisiológicamente tolerables y no suelen producir reacciones adversas cuando se administran a un mamífero (por ejemplo, humano). Preferiblemente, como se utiliza en la presente, el término “farmacéuticamente aceptable” significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal, o listado en la farmacopea de Estados Unidos de América (USP), Formulario Nacional (NF), u otras farmacopeas en general reconocidas para uso en animales, y más en particular en humanos. Los ingredientes farmacéuticos activos (API) de la presente invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. “Sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a aquellas sales que poseen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto madre y que no son biológicamente o de otra manera indeseables.
Las composiciones farmacéuticas para el uso de la presente invención pueden comprender uno o más excipientes. Los excipientes que pueden utilizarse incluyen portadores, agentes activos de superficie (tensoactivos), agentes espesantes (viscosidad), agentes emulsionantes, agentes aglutinantes, agentes de dispersión o suspensión, agentes amortiguadores, agentes que potencian la penetración, solubilizantes, colorantes, edulcorantes, saborizantes, recubrimientos, agentes desintegradores, lubricantes, conservantes, agentes isotónicos y combinaciones de los mismos. La selección y el uso de excipientes adecuados se enseña en Gennaro, ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 2003).
El término “portador” aplicado a las composiciones farmacéuticas para el uso de la invención se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto activo. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua, disoluciones salinas, disoluciones acuosas de dextrosa, disoluciones acuosas de glicerol, y lípidos y aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético. Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin, 18a Edición.
En algunas realizaciones, la forma de dosificación es una forma subcutánea de dosificación. Esto difiere de la administración directa al cerebro, amígdala o intracerebroventricular (“ICV”). La administración subcutánea tiene muchas ventajas sobre la administración directa al cerebro.
En algunas realizaciones, como en la composición utilizada en los ejemplos, la composición disuelve una forma amidada y/o de ácido piroglutámico del TCAP en una solución salina y se administra por vía subcutánea a los animales (no por vía ICV ni en la amígdala). Esta formulación tiene ventajas sobre las formas anteriores para suministro, es decir, ICV o amígdala, en que no requiere sedantes adicionales, o similares para la administración. En otras realizaciones, la formulación es una formulación oral (bucal o sublingual) o nasal.
Si se desea, las composiciones pueden presentarse en un empaque o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contengan los ingredientes activos. El empaque puede, por ejemplo, estar compuesto de papel de metal o plástico, como un empaque de blíster. Las composiciones para el uso de la invención formuladas en un portador farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada.
TCAP-1 y las composiciones farmacéuticas de la invención se utilizan para prevenir o tratar la adicción a los opioides en un animal, en algunas realizaciones mamíferos, incluyendo, pero sin limitarse a, humanos, perros, gatos, caballos, ovejas, ganado.
Métodos y usos
Un péptido TCAP-1 como se describe en la presente y las composiciones farmacéuticas que lo comprenden son para su uso en la prevención y/o tratamiento de la adicción a los opioides, y/o ayudar a minimizar los síntomas de abstinencia de la adicción a los opioides. En algunas realizaciones se puede usar o administrar a un paciente antes, por ejemplo, de un uso anticipado de opioides, tal como, por ejemplo, cirugía, lesión y/o durante o después de un evento traumático. En algunas realizaciones, el evento traumático se selecciona del grupo que consiste en: un procedimiento médico, tal como cirugía, calambres, incluyendo, pero sin limitarse a, asociados con fibromas o menstruaciones, dolor de espalda o articulaciones, lesión o inflamación, u otro evento.
En algunas realizaciones, el péptido TCAP-1 y las composiciones farmacéuticas que comprenden el mismo se utilizan en métodos para tratar y/o prevenir la adicción a opioides o los síntomas de abstinencia asociados mediante la administración de un cantidad eficaz de un péptido TCAP-1 a un paciente que lo necesita, antes, durante o después de un evento traumático o estresante, o un evento traumático o estresante anticipado en el que se prevé el consumo de opiáceos y el cese de dicho consumo. Por ejemplo, cuando una persona se somete a una cirugía, se pueden recetar opioides para controlar el dolor durante un período de tiempo determinado. Un péptido TCAP-1 se puede utilizar para ayudar a un paciente cuando dicha prescripción termina para reducir la adicción o el riesgo de adicción y ayudar a que el paciente deje de usar opioides.
En algunas otras realizaciones, un péptido TCAP-1 se puede utilizar en un tratamiento de la adicción a los opioides y/o protocolo de prevención.
La presente invención se describe en los siguientes ejemplos, que se exponen para ayudar en la comprensión de la invención, y no deben interpretarse en modo alguno para limitar el alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones a continuación.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran el papel de TCAP-1 en la prevención y el tratamiento de la adicción a los opioides.
Materiales y métodos
Composición de TCAP-1
TCAP-1 humano amidado (SEQ ID NO. 1) se suspendió en solución salina al 0,9 %. [10 nmol/kg, Ambiopharm] para inyección subcutánea en la región interescapular.
El péptido TCAP-1 humano Amidado utilizado en la composición fue sintetizado en un sintetizador automatizado de péptidos, modelo Novayn Crystal (Novabiochem) en resina PEG-PS utilizando la química de flujo continuo Fmoc (Calbiochem-NovabiochemGroup). Durante la reacción de acoplamiento se utilizaron ocho veces más de diisopropil etil amina (Sigma-Aldrich) y cuatro veces más de Fmoc-aminoácido activado con HATU (Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol)-1-3, 3-tetrametiluronio; Applied Biosystems) en una relación de 1:1 (mol/mol). El tiempo de reacción fue de 1 h. Se utilizó una disolución de piperidina al 20 % (Sigma-Aldrich) en N,N-dimetilformida (DMF; Caledon Laboratories) para el paso de desprotección en el ciclo de síntesis. La DMF se purificó internamente y se utilizó recién preparada cada vez como un disolvente para la síntesis. La escisión/desprotección del péptido final se llevó a cabo con ácido trifluoroacético (TFA), tioanisol, 1, etanditiol 2, m-cresol, triisopropilsilano y bromotrimetilsilano (Sigma-Aldrich) en una relación de 0:10:5:1:1:5. Finalmente, se desaló en una columna Sephadex G-10 utilizando disolución acuosa de TFA al 0,1 % y aw liofilizó.
En algunos experimentos también se utilizó mTCAP y se preparó de manera similar al hTCAP-1 como se mencionó anteriormente.
Animales
Todos los estudios con animales se realizaron en los Estados Unidos y siguieron los requisitos establecidos en las leyes aplicables, incluida la Ley de Salud y Bienestar Animal y las regulaciones y aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso Animal de Neosome Life Sciences, Lexington MA, EE. UU.
Ratones macho Swiss Webster del Laboratorio Charles River (18 - 22 g). Todos los procedimientos fueron aprobados por Neosome Life Sciences IACUC y de acuerdo con las leyes y directrices aplicables sobre el uso de animales.
Estadísticas
Se utilizaron pruebas para evaluar las significancias estadísticas. Se utilizaron la prueba t de Student y ANOVA a menos que se indique específicamente lo contrario. Las estadísticas se denotaron con *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001.
Ensayos clínicos en un modelo de adicción a opioides
Ejemplo 1: Síndrome de abstinencia precipitado por fármacos de Saelens en el ratón - TCAP-1 Pre-MorfinaProtocolo
Un esquema del protocolo se puede ver en laFigura 2.
A los ratones se les administró disolución salina (Grupos 1, 2 y 8) o disolución de TCAP-1 (Grupos 2-7) diariamente por vía subcutánea durante tres días a las 10 a.m. cada día.
En el cuarto día se administró disolución salina a los ratones (Grupos 1 y 8) o 32 mg/kg de morfina por inyección intraperitoneal (I.P.) (Grupos 2 - 7) a las 9, 10, 11 a.m., y 1 y 3 p.m.
Al quinto día, se administró disolución salina a los ratones (Grupos 1), 32 mg/kg de morfina por inyección intraperitoneal (I.P.) (Grupos 2 - 7) o MK-801 (Grupo 8) a las 9 y 11 a.m.
Dos horas después de la inyección a las 11 a.m. (a las 1 p.m.), se inyectó naloxona 10 mg/kg I.P y se observó a los ratones durante 20 minutos y se registró el número de saltos.
La naloxona es un antagonista no selectivo y competitivo de los receptores de opioides. Funciona invirtiendo la depresión del sistema nervioso central y del sistema respiratorio causada por los opioides. Es un medicamento utilizado para bloquear los efectos de los opioides, especialmente en la sobredosis. La administración a individuos dependientes de opioides puede causar síntomas de abstinencia de opioides, incluyendo inquietud, agitación, náuseas, vómitos, frecuencia cardíaca rápida y sudoración. Induce la abstinencia.
MK-801 es un antagonista no competitivo del receptor del aspartato del N-metilo D, un receptor del glutamato que es un neurotransmisor excitatorio.
TABLA 1
Resultados
Los resultados se ilustran en laTabla 1, la tabla de laFigura 3y el gráfico de barras de laFigura 4,en donde los ratones que no recibieron TCAP-1 y sólo morfina tuvieron la tasa de saltos más alta, mientras que los que recibieron TCAP-1 mostraron tasas de saltos reducidas de una manera dependiente de dosis.
Ejemplo 2: Prueba de abstinencia precipitada por Saelens - Dosis única de TCAP Post - Morfina
Protocolo
Un esquema del protocolo se puede ver en laFigura 5.
Se dividieron 52 ratones macho Swiss Webster del Laboratorio Charles River (18 - 22 g) en cuatro grupos.
En el Día 1, todos recibieron cinco inyecciones intraperitoneales de Compuesto 1 (morfina o disolución salina) a las 9 am, 10 am, 11 am, 1 pm y 3 pm, Día 1. El grupo 1 (n=8) recibió disolución salina, mientras que los grupos 2 - 4 recibieron morfina.
En el Día 2, los ratones recibieron dos inyecciones intraperitoneales (11 am y 2 am) de la disolución salina (Grupo 1) o disolución de morfina (Grupos 2 - 4).
Al mismo tiempo de la inyección a las 11 a.m., los ratones recibieron disolución salina subcutánea (Grupos 1 y 2), TCAP-1 a 250 nmol/kg (Grupo 3) o TCAP-1 a 500 nmol/kg (Grupo 4).
Dos horas después de las inyecciones a las 11 a.m., todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal de naloxona 10 mg/kg) y fueron inmediatamente colocados individualmente en un área de observación y grabados en video durante 20 minutos. El número de saltos (levantamiento de todas las patas del suelo) se registró durante 20 minutos. La siguiente tabla ilustra el diseño del estudio.
TABLA 2
TCAP-1 de ratón s.c. (10 mg.ml de agua estéril, disolución madre de hidróxido de amonio; morfina 32 mg/kg i.p. y naloxona 10 mg/kg i.p.
Resultados
Los resultados se ilustran en lasFiguras 6 y 7, en donde se puede ver que TCAP-1 redujo significativamente el número de saltos en ratones del Grupo 4.
Ejemplo 3: Prueba de abstinencia precipitada por Saelens - Antagonista de CRH frente a TCAP-1
Protocolo
Cuarenta y ocho (48 ratones macho, Swiss Webster del Laboratorio Charles River (18-22 g) fueron utilizados en el Ejemplo 3.
Protocolo A.
Como se ilustra enla Figura 8A, 32 ratones macho Swiss Webster del Laboratorio Charles River (18 - 22 g) se dividieron en cuatro grupos.
En el Día 1, todos los ratones recibieron cinco inyecciones intraperitoneales de Compuesto 1 (morfina (3,2 mg/kg) o disolución salina) a las 9 am, 10 am, 11 am, 1 pm y 3 pm. El grupo 1 (n=8) recibió disolución salina, mientras que los grupos 2 - 4 recibieron morfina.
En el Día 2, los ratones recibieron dos inyecciones intraperitoneales (11 am y 2 am) de la disolución salina (Grupo 1) o disolución de morfina (Grupos 2 - 4).
El mismo día, a las 10 a.m. y a las 12 p.m. los ratones recibieron inyecciones subcutáneas de la siguiente manera: disolución salina (Grupo 1), morfina (Grupo 2), antagonista de CHR CP154,52520 mg/kg por punto de tiempo (Grupo 3) o TCAP-1 a 250 nmol/kg por punto de tiempo (Grupo 4).
Dos horas después de las inyecciones a las 11 a.m., a las 1 p.m., todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal (“i.p.”) de naloxona 2,5 mg/kg, se tomaron muestras de sangre iniciales y luego se colocaron inmediatamente individualmente en un área de observación y se grabaron en video durante 20 minutos. El número de saltos (levantamiento de todas las patas del suelo) se registró durante 20 minutos. Se tomó un segundo conjunto de muestras de sangre después de los saltos (aproximadamente 30 minutos después de la administración de naloxona.
Resultados
LaFigura 8Bilustra que TCAP-1 fue mucho más eficaz y en dosis más bajas para reducir significativamente el número de saltos en ratones inyectados con opioides y, por lo tanto, más eficaz en la abstinencia de opioides y el tratamiento de las adicciones a opioides.
Protocolo B.
Se siguió el mismo protocolo que en el Protocolo A, con la excepción de que el Día 2, había tres ratones del Grupo 3 (10 por grupo) que recibieron: 5 mg/kg, 20 mg/kg o 50 mg/kg del antagonista de CRH CP154,526.
Resultados
LasFiguras 9A y 9Bilustran que TCAP-1 es más eficaz en la reducción del número de saltos/20 minutos en los ratones, y es más eficaz en la reducción de los niveles plasmáticos de corticosterona en los ratones a niveles más bajos de dosificación. Se necesitarían al menos 50 mg/kg de CP154,526 para aproximarse al efecto de TCAP-1 250 nmol/kg sobre los niveles de corticosterona. Las figuras ilustran que los receptores probablemente alcanzaron la saturación a 50 mg/kg CP154,526 (véase laFigura 9A),pero aún así tuvieron un efecto (véase laFigura 9B).
Ejemplo 4: Prueba de abstinencia precipitada por Saelens - Dosis única de TCAP Post - Fentanilo
Protocolo
Como se ilustra en laFigura 10, se utilizó como opioide el fentanilo en lugar de la morfina.
30 ratones macho Swiss Webster del Laboratorio Charles River (18 - 22 g) se dividieron en tres grupos (n=10/grupo). En los Días -2, -1 y Día 0, todos los ratones recibieron disolución salina (Grupo 1) o TCAP-1 250 nmol/kg (Grupos 2 y 3) a las 10 a.m. cada día.
El Día 0 se insertó una bomba de infusión en cada ratón y se administró fentanilo por infusión para un total de 1 mg/kg/día a los Días 0, 1 y 2. Se utilizó una bomba para obtener altos niveles de fentanilo (que normalmente se elimina rápidamente) en el sistema e inducir la adicción.
A las 12 p.m. del Día 3, el Grupo 3 recibió una inyección subcutánea de 500 nmol/kg de TCAP-1.
A las 1 p.m. del Día 3, todos los ratones recibieron una inyección intraperitoneal (“i.p.”) de naloxona 2,5 mg/kg, y luego fueron colocados de inmediato individualmente en un área de observación y se grabaron en video durante 20 minutos. El número de saltos (levantamiento de todas las patas del suelo) se registró durante 20 minutos.
Resultados
Como se ilustra en laFigura 11, TCAP-1 también resultó en un menor número de saltos/t 5-20 minutos en una manera dependiente de dosis que el control que ilustra que TCAP-1 es eficaz en el tratamiento de la adicción a los opioides.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un péptido-1 asociado al c-terminal de teneurina (péptido TCAP-1) en una cantidad terapéuticamente eficaz, o una sal o un éster farmacéutico aceptable o una composición farmacéutica que comprende el mismo para su uso en la prevención y/o tratamiento de la adicción a los opioides en un sujeto que lo necesita, en donde la secuencia de aminoácidos de dicho péptido TCAP-1 consiste esencialmente en:
(i) una secuencia de aminoácidos que tiene al menos 95% de identidad con una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 1, 2 o 3;
opcionalmente en donde:
(a) el extremo carboxi terminal de dicho péptido está amidado o comprende una secuencia señal de amidación; y/o (b) cuando el aminoácido amino terminal de dicho péptido es una glutamina, la glutamina está en forma de ácido piroglutámico.
2. El péptido o la composición farmacéutica de la reivindicación 1 para el uso de la reivindicación 1, en donde la glutamina está en forma de ácido piroglutámico.
3. El péptido o la composición farmacéutica de la reivindicación 1 para el uso de la reivindicación 1, en donde el péptido TCAP-1 consiste en cualquiera de SEQ ID NO: 1, 2 o 3, que está opcionalmente amidado en el extremo carboxi terminal y en donde la glutamina es opcionalmente un ácido piroglutámico en el extremo amino terminal.
4. El péptido o la composición farmacéutica de la reivindicación 3 para el uso de la reivindicación 3, en donde el TCAP-1 está amidado en el extremo carboxi terminal.
5. El péptido o la composición farmacéutica de la reivindicación 4 para el uso de la reivindicación 4, en donde la glutamina en el extremo amino terminal es un ácido piroglutámico.
6. El péptido o la composición farmacéutica de la reivindicación 4 para el uso de la reivindicación 4, en donde el TCAP-1 es SEQ ID NO.1.
7. El péptido o la composición farmacéutica de la reivindicación 4 para el uso de la reivindicación 4, en donde el TCAP-1 es SEQ ID NO.2.
8. El péptido o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el sujeto es un ser humano.
9. El péptido o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el opioide se selecciona del grupo que consiste en: opioides naturales, sintéticos o semisintéticos.
10. El péptido o la composición farmacéutica de la reivindicación 9 para el uso de la reivindicación 9, en donde el opioide se selecciona de uno o más del grupo: morfina, fentanilo, heroína, opio, oxicodona, hidrocodona, codeina y metadona.
11. El péptido o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el TCAP-1 se administra antes, con o después del cese del uso del opioide.
12. El péptido o la composición farmacéutica de la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11, en donde la naloxona y TCAP-1 se administran juntos o secuencialmente.
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