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ES2238268T3 - Medicamento para el tratamiento de la hipertension sanguinea. - Google Patents

Medicamento para el tratamiento de la hipertension sanguinea.

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Publication number
ES2238268T3
ES2238268T3 ES00903681T ES00903681T ES2238268T3 ES 2238268 T3 ES2238268 T3 ES 2238268T3 ES 00903681 T ES00903681 T ES 00903681T ES 00903681 T ES00903681 T ES 00903681T ES 2238268 T3 ES2238268 T3 ES 2238268T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
forms
hypertension
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00903681T
Other languages
English (en)
Inventor
Martin R. Wilkins
Dirk Thormahlen
Harald Waldeck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals GmbH filed Critical Solvay Pharmaceuticals GmbH
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Publication of ES2238268T3 publication Critical patent/ES2238268T3/es
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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Abstract

Uso de compuestos de la fórmula general I **(Fórmula)** en la que R1 representa un grupo fenil-(alquilo de C1 a C4), que eventualmente puede estar sustituido en el anillo de fenilo con alquilo de C1 a C4, alcoxi de C1 a C4 o halógeno, o representa un grupo naftil-(alquilo de CC1 a a C4), R2 significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable, y R3 significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable, en que el grupo que forma un éster biológicamente inestable en R2 y/o R3 representa un grupo alquilo de C1 a C4, representa un grupo fenilo o fenil-(alquilo de C1 a C4) eventualmente sustituido en el anillo de fenilo con una cadena de alquileno de C1 a C4 unida a 2 átomos de carbono vecinos, en particular fenilo, bencilo o indanilo, representa un grupo dioxolanilmetilo eventualmente sustituido en el anillo de dioxolano con alquilo de C1 a C4, en particular (2, 2-dimeti-1, 3-dioxolan-4-il)-metilo, o representa un grupo alcanoíl de C2-C6-oximetilo eventualmente sustituido en el grupo oximetilo con alquilo de C1 a C4, y sales fisiológicamente compatibles de los ácidos de la fórmula I, para la preparación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de formas secundarias de la hipertensión sanguínea, en particular de aquellas formas de la hipertensión sanguínea secundaria, que son debidas a enfermedades no cardiacas, en mamíferos superiores y seres humanos.

Description

Medicamento para el tratamiento de la hipertensión sanguínea.
La presente invención se refiere al uso de derivados de ácido benzazepin-N-acético, que en la posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno contienen un grupo oxo y en la posición 3 están sustituidos con un radical 1-(carboxialquil)-ciclopentil-carbonil-amino, y de sus sales y ésteres biológicamente inestables, para el tratamiento de una hipertensión sanguínea, en particular de determinadas formas de la hipertensión sanguínea secundaria, en animales mamíferos superiores y en particular seres humanos, y para la preparación de medicamentos adecuados para este tratamiento. La causa de la hipertensión sanguínea que se ha de tratar puede basarse en este caso en las más diversas génesis. En particular, la invención se refiere al tratamiento de aquellas formas de la hipertensión sanguínea secundaria, que pueden presentarse como consecuencia de diferentes enfermedades no cardiacas.
Los derivados de ácido benzazepin-N-acético, que en la posición \alpha con respecto al átomo de nitrógeno contienen un grupo oxo y en la posición 3 están sustituidos con un radical 1-(carboxialquil)-ciclopentil-carbonil-amino, y sus sales y ésteres biológicamente inestables, entran bajo el alcance de protección de los derivados de ácidos benzazepin-,
benzoxazepin- y benzotiazepin-N-acéticos descritos en la solicitud de patente alemana DE 195 10 566, que en la posición á con respecto al nitrógeno contienen un grupo oxo y en la posición 3 están sustituidos con un radical 1-(carboxialquil)-ciclopentil-carbonil-amino, poseen efectos inhibidores de NEP en el corazón. Los compuestos de ácido benzazepin-N-acético, utilizados aquí en el marco de la presente invención, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en la DE 195 10 566.
La invención se basa en la misión de desarrollar nuevas formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión sanguínea, en particular para el tratamiento de determinadas formas de la hipertensión sanguínea secundaria. Preferentemente, la misión de la invención se refiere al desarrollo de nuevas formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de las formas de la hipertensión sanguínea secundaria, que pueden presentarse como consecuencia de diferentes enfermedades no cardiacas.
De acuerdo con la invención, se utilizan ahora compuestos de la fórmula general I
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}
representa un grupo fenil-alquilo inferior, que eventualmente puede estar sustituido en el anillo de fenilo con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, o representa un grupo naftil-alquilo inferior,
R^{2}
significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable, y
R^{3}
significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable,
y sales fisiológicamente compatibles de los ácidos de la fórmula I, para la preparación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de la hipertensión sanguínea, en particular el tratamiento de determinadas formas de hipertensión sanguínea secundaria, en mamíferos superiores y en seres humanos.
Si en los compuestos de la fórmula I los sustituyentes significan o contienen grupos alquilo o alcoxi inferiores, éstos pueden estos ser lineales o ramificados, y en particular contienen de 1 a 4, preferentemente de 1 a 2, átomos de carbono, y representan preferentemente metilo o metoxi. Si los sustituyentes contienen halógeno, entran en consideración en particular flúor, cloro o bromo, preferentemente flúor o cloro.
En el radical R^{1} la cadena de alquileno inferior puede contener de 1 a 4, preferentemente de 1 a 2, átomos de carbono. En particular, R^{1} representa un grupo fenetilo eventualmente sustituido, que puede estar sustituido eventualmente una vez o varias veces con halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior, o representa un grupo naftil-etilo.
Los compuestos de la fórmula I representan derivados de ácidos dicarboxílicos eventualmente esterificados. Dependiendo de la forma de aplicación, se prefieren monoésteres biológicamente inestables, en particular compuestos, en los que R^{2} es un grupo que forma un éster biológicamente inestable y R^{3} significa hidrógeno, o ácidos dicarboxílicos, siendo estos últimos adecuados en particular para la aplicación por vía i.v. (intravenosa).
Como grupos R^{2} y R^{3} que forman ésteres biológicamente inestables, se adecuan grupos alquilo inferiores, o bien grupos fenilo o fenil-alquilo inferior eventualmente sustituidos en el anillo de fenilo con alquilo inferior o con una cadena de alquileno inferior, unida a dos átomos de carbono vecinos, o bien grupos dioxolanilmetilo eventualmente sustituidos en el anillo de dioxolano con alquilo inferior, o bien grupos alcanoíl de C_{2}-C_{6}-oximetilo sustituidos en el grupo oximetilo con alquilo inferior. Si el grupo R^{2} ó R^{3} que forma un éster biológicamente inestable significa alquilo inferior, éste puede representar un grupo alquilo preferiblemente no ramificado con 1 a 4, preferentemente 2 átomos de carbono. Si el grupo que forma un éster biológicamente inestable representa un grupo fenil-alquilo inferior eventualmente sustituido, su cadena de alquileno puede contener de 1 a 3 átomos de carbono, preferentemente 1 átomo de carbono. Si el anillo de fenilo está sustituido con una cadena de alquileno inferior, ésta puede contener de 3 a 4, en particular 3 átomos de carbono. Como sustituyentes que contienen fenilo R^{2} y/o R^{3} son adecuados en particular fenilo, bencilo o indanilo. Si R^{2} y/o R^{3} representan un grupo alcanoíloximetilo eventualmente sustituido, su grupo alcanoíloxi puede contener de 2 a 6, preferentemente de 3 a 5, átomos de carbono y está preferentemente ramificado y puede representar por ejemplo un radical pivaloíloximetilo (= radical terc.-butilcarboniloximetilo).
Como sales fisiológicamente compatibles de ácidos dicarboxílicos o monoésteres de la fórmula I entran en consideración sus sales de metales alcalinos, metales alcalino-térreos o amonio, por ejemplo sales de sodio o calcio, o sales con aminas orgánicas farmacológicamente neutras y fisiológicamente compatibles, tales como por ejemplo dietilamina o terc.-butil-amina
Los compuestos de la fórmula I contienen dos átomos de carbono quirales, a saber el átomo de carbono que lleva la cadena lateral de amida en la posición 3 de la estructura anular y el átomo de carbono, que lleva el radical R^{1}, de la cadena lateral de amida. Los compuestos pueden encontrarse por consiguiente en varias formas estereoisoméricas ópticamente activas o como un racemato. De acuerdo con la presente invención pueden utilizarse tanto las mezclas racémicas como también los compuestos de la fórmula I, puros en cuanto a isómeros.
Se encontró por fin, de modo sorprendente, que el grupo de los compuestos de la fórmula I, que se utiliza de acuerdo con la invención - en particular también en atención a determinadas formas secundarias de la hipertensión sanguínea - poseen un efecto hipotensor (de disminución de la tensión sanguínea) en seres humanos y mamíferos superiores. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles de los ácidos y sus ésteres biológicamente inestables, son adecuados por consiguiente para el tratamiento de una hipertensión sanguínea, en particular para el tratamiento de determinadas formas de la hipertensión sanguínea secundaria, pudiendo la hipertensión sanguínea que se ha de tratar ser de una génesis muy diversa. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales de ácidos y sus ésteres biológicamente inestables, son adecuados en este contexto ventajosamente para el tratamiento de aquellas formas de la hipertensión sanguínea secundaria, que pueden presentarse como consecuencia de diferentes enfermedades no cardiacas.
Por una hipertensión sanguínea (hipertonía) se entiende un aumento de la tensión sanguínea más allá de lo normal, que sobre todo se presenta como hipertonía arterial. Con vistas a la causa de génesis de la hipertensión sanguínea, se establece diferencia entre dos formas básicas, la hipertensión sanguínea esencial o primaria, por un lado, y las formas de la hipertensión sanguínea secundaria, por otro lado. La hipertensión sanguínea esencial es debida por lo regular a una resistencia elevada a la circulación como consecuencia del estrechamiento, al comienzo puramente funcional y posteriormente orgánico, de la vía sanguínea arterial. La hipertensión sanguínea secundaria o también sintomática es, por el contrario, una hipertensión sanguínea vinculada con un órgano, es decir provocada por la enfermedad de un órgano, que puede exteriorizarse, entre otras formas, p.ej. como una hipertonía endocrina, renal, pulmonar o cardiovascular. Las enfermedades responsables causalmente de la hipertensión sanguínea secundaria pueden ser de numerosos y variados tipos, p.ej. enfermedades obstructivas crónicas de los pulmones y de las vías respiratorias, o un asma crónica. Así, la circulación sanguínea normal en los pulmones en el caso de seres humanos adultos tiene lugar con una baja presión y una pequeña resistencia. Una hipoxia crónica existente, como se puede presentar ésta p.ej. en el caso de enfermedades obstructivas crónicas de las vías respiratorias, conduce sin embargo a una hipertensión arterial pulmonar y a la remodelación de las arteriolas pulmonares (crecimiento aumentado de las células de músculos vasculares) y del ventrículo derecho (crecimiento aumentado de las células del músculo
cardiaco).
De manera especialmente ventajosa, los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales de ácidos y sus ésteres biológicamente inestables, pueden utilizarse para el tratamiento de una hipertensión sanguínea pulmonar, en particular también en el caso de un origen no cardiaco. La hipertensión sanguínea pulmonar puede presentarse en esta caso como una forma primaria (con una causa desconocida) o como una hipertensión sanguínea pulmonar secundaria, y éstas se tratan con los compuestos de la fórmula I y sus sales de ácidos fisiológicamente compatibles y sus ésteres biológicamente inestables.
Por una hipertensión sanguínea pulmonar (secundaria) (presión elevada en la circulación menor) se entiende un aumento constante de la presión media en el sistema de arterias pulmonares a unos valores > 22 mm de Hg en reposo. Este aumento de la presión media puede aparecer p.ej. como consecuencia de una congestión debida al corazón en la circulación menor (p.ej. vicios mitrales, insuficiencia del ventrículo izquierdo), de una convulsión vascular delante de la región capilar (por ejemplo como consecuencia de una hipoxia en el caso una permanencia en altura, de un enfisema pulmonar obstructivo, después de operaciones de disminución del tamaño de los pulmones), de una atrofia vascular secundaria (en el caso de una fibrosis pulmonar, de un enfisema pulmonar destructivo), de una irrigación sanguínea excesiva, es decir una hipercirculación en el sistema circulatorio pulmonar con subsiguiente enfermedad vascular estrechadora del aclaramiento (por ejemplo en el caso de defectos cardiacos con gran anastomosis derecha-izquierda), de embolias pulmonares recidivas, como efecto secundario en el caso de la ingestión de determinados agentes inhibidores del apetito (p.ej, aminorex) o también como consecuencia de angostamientos vasculares pulmonares primarios (= idiopáticos = hipertensión pulmonar vascular primaria).
Para el tratamiento conforme a la invención de la hipertensión sanguínea, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles de los ácidos y sus ésteres biológicamente inestables en formulaciones farmacéuticas habituales pueden administrarse por vía oral, intravenosa o también transdérmica.
Así, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente compatibles de los ácidos y sus ésteres biológicamente inestables pueden utilizarse en una cantidad eficaz para disminuir la presión junto con sustancias coadyuvantes y/o excipientes farmacéuticas habituales en formulaciones farmacéuticas sólidas o líquidas. Como ejemplos de preparados sólidos se han de mencionar los preparados aplicables por vía oral, tales como tabletas, grageas, cápsulas, polvos o granulados, o también supositorios o apósitos (parches) (sistemas terapéuticos transdérmicos). Esos preparados sólidos pueden contener excipientes orgánicos y/o inorgánicos farmacéuticamente habituales, tales como p.ej. lactosa, talco o almidón, además de codyuvantes farmacéuticamente habituales, por ejemplo agentes lubricantes o agentes disgregantes de tabletas. Los preparados líquidos, tales como soluciones, suspensiones o emulsiones de las sustancias activas, pueden contener los agentes diluyentes habituales, tales como agua, aceites y/o agentes de suspensión tales como polietilenglicoles y similares. Además, pueden añadirse adicionalmente otras sustancias coadyuvantes, tales como p.ej. agentes conservantes, correctores del sabor y similares.
Las sustancias activas pueden mezclarse y formularse con las sustancias coadyuvantes y excipientes farmacéuticas de una manera en sí conocida. Para la preparación de medicamentos sólidos, las sustancias activas pueden mezclarse por ejemplo con las sustancias coadyuvantes y/o excipientes y granularse en húmedo o en seco de una manera habitual. El granulado o polvo puede envasarse directamente en cápsulas o comprimirse de manera habitual para formar núcleos de tabletas. Éstos pueden en caso deseado gragearse de una manera conocida. Las formulaciones líquidas se pueden obtener en forma de soluciones o suspensiones por disolución o dispersión de las sustancias activas y eventualmente de otras sustancias coadyuvantes en un vehículo liquido adecuado.
El efecto hipotensor de los compuestos de la fórmula I, utilizados de acuerdo con la invención, puede detectarse en ensayos farmacológicos in vivo en ratas crónicamente hipóxicas, por medición del efecto de la sustancia con relación a indicadores farmacológicos adecuados para ello, p.ej. por medición de la presión arterial pulmonar y del peso del ventrículo derecho, así como por estudio de la remodelación vascular pulmonar en ratas hipóxicas.
Descripción de los métodos de ensayo y resultados
Como sustancia de ensayo se utilizó a título representativo de las sustancias de la fórmula I, utilizables de acuerdo con la invención, el ácido (3S,2R')-3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentano-1-carbonil-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético. La dosis administrada de la sustancia fue de 40 mg/kg por día (lo suficiente como para reprimir el retroacoplamiento de la presión frente a endotelina Big (grande)).
Como animales de ensayo se utilizaron ratas del tipo Sprague-Dawley (de 260 a 310 g; n = de 6 a 10 por grupo de ensayo). Para la generación de la hipertensión sanguínea pulmonar, los animales se sometieron en una cámara de presión a condiciones agudamente hipóxicas. Un grupo testigo se mantuvo como comparación bajo aire normal y otro grupo testigo se mantuvo en condiciones hipóxicas.
Los ensayos se realizaron de la siguiente forma
Los animales de ensayo se trataron con la sustancia activa o con un vehículo por medio de minibombas osmóticas. Las minibombas osmóticas se implantaron por vía intraperitoneal a los animales, antes de que estos animales se hubieran colocado 24 h más tarde en una cámara de presión durante un período de tiempo de 2 semanas. Allí, los animales se mantuvieron a la presión normal ya sea en condiciones hipóxicas (con 10% de O_{2}) o bajo aire normal. Después de 2 semanas, los animales se prepararon para los estudios hemodinámicos y se llevaron a cabo las mediciones.
Estudios hemodinámicos
Los animales fueron adormecidos y después de esto se introdujo una cánula previamente preparada en la arteria pulmonar a través de la vena yugular derecha, el atrio y el ventrículo. Un catéter se introdujo en la vena yugular izquierda, para poder administrar las sustancias activas por vía intravenosa. La arteria carótida izquierda se proveyó asimismo de una cánula para la medición de la tensión sanguínea sistémica. Después de despertar a los animales, se determinó la presión arterial pulmonar (PAP = pulmonary artery pressure). Luego, las ratas se sometieron de nuevo a condiciones hipóxicas (con 10% O_{2}) en una minicámara y el aumento de la presión arterial pulmonar se midió y se registro igualmente. Los efectos de la sustancia de ensayo sobre la PAP en condiciones normóxicas e hipóxicas, se representan en la Tabla 1 en comparación con ensayos testigo. Los datos indicados son valores medios \pm desviaciones típicas y se evaluaron estadísticamente por medio de un ANOVA.
Medición del efecto antihipertrófico
Después de la terminación de los estudios hemodinámicos, se sacrificaron los animales y se extirparon los corazones. Los pesos de los ventrículos derecho e izquierdo se determinaron y se pusieron en relación con el peso corporal. Los efectos de la sustancia de ensayo sobre los pesos de los corazones en condiciones normóxicas e hipóxicas se muestran en la Tabla 1 en comparación con los ensayos testigos. Los datos indicados son valores medios \pm desviaciones típicas y se evaluaron estadísticamente por medio de un ANOVA.
Estudio del efecto sobre la remodelación pulmonar-arterial
Después del sacrificio de las ratas, además de los corazones, también se aislaron los pulmones. Estos últimos se estudiaron histológicamente, es decir se determinó el grado de la muscularización de vasos pulmonares distales después de una tinción de acuerdo con "van Gieson" por microscopía con un aumento de 400x (veces). Los efectos de la sustancia de ensayo sobre la remodelación pulmonar-arterial (esto es, sobre la muscularización de los vasos pulmonares distales) durante una hipoxia de 2 semanas, se representan en la Tabla 2 en comparación con ensayos testigos hipóxicos. Los datos indicados son valores medios \pm desviaciones típicas y se evaluaron estadísticamente por medio de un ANOVA.
Resultados
En los métodos de ensayo descritos, el tratamiento con la sustancia de ensayo condujo en animales hipóxicos a una disminución estadísticamente significativa de la presión arterial pulmonar (PAP), comparada con la de animales testigos hipóxicos (Tabla 1). En este caso no se influyó sobre la tensión sanguínea sistémica, es decir no se comprobaron propiedades hipotensoras. Esto representa una ventaja especial, ya que en el caso de personas normotensas con hipertensión sanguínea pulmonar no es de temer ninguna reducción de la tensión sanguínea por debajo de los valores normales.
TABLA 1
Efectos de la sustancia utilizada de acuerdo con la invención (40 mg/kg/día durante 14 días) sobre la presión arterial pulmonar y los pesos de los ventrículos izquierdos y derechos de las ratas en condiciones normóxicas e hipóxicas durante 14 días.
2
\; En la Tabla significan:
\; * significativamente diferente en comparación con ensayos testigos normóxicos (p<0,05)
\; # significativamente diferente en comparación con ensayos testigos hipóxicos (p<0,05)
\; PAP = pulmonary artery pressure: presión arterial pulmonar
\; RtHWt = peso del ventrículo izquierdo (mg);
\; Rt/LtHWt = relación del peso del ventrículo derecho al del ventrículo izquierdo;
\; RtHWt/BW = relación del peso del ventrículo izquierdo al peso corporal.
La disminución de la presión arterial pulmonar por medio de la sustancia de ensayo condujo a una reducción estadística significativa del peso del ventrículo derecho de las ratas (efecto antihipertrófico) en comparación con los ensayos testigos hipóxicos (Tabla 1). Se podía consignar también una tendencia a la reducción de las relaciones ponderales del peso del corazón derecho al del corazón izquierdo y de las del peso del ventrículo derecho al peso corporal (Tabla 1).
Además, la sustancia de ensayo redujo de una manera estadísticamente significativa la muscularización de los vasos pulmonares distales de las ratas (Tabla 2). Esta remodelación pulmonar-arterial disminuida es igualmente una consecuencia de la reducción estadísticamente significativa de la hipertensión sanguínea pulmonar.
TABLA 2
Efectos de la sustancia utilizada de acuerdo con la invención (40 mg/kg/día durante 14 días) sobre la muscularización de los vasos pulmonares distales de ratas durante una hipoxia de 14 días en comparación con los ensayos testigos hipóxicos.
3
* significativamente diferente en comparación con ensayos testigos hipóxicos (p<0,05)
Debido a su efecto anteriormente descrito, los compuestos de la fórmula I y sus sales y ésteres biológicamente inestables se adecuan como medicamentos para mamíferos superiores y seres humanos, para el tratamiento de una hipertensión sanguínea, en particular para el tratamiento de determinadas formas de la hipertensión sanguínea secundaria. Los compuestos utilizados de acuerdo con la invención son adecuados en este contexto especialmente para el tratamiento de aquellas formas de la hipertensión sanguínea secundaria, que pueden presentarse como consecuencia de diferentes enfermedades no cardiacas, tal como p. ej. preferentemente para el tratamiento de una hipertensión sanguínea pulmonar de etiología no cardiaca. Las sustancias utilizadas de acuerdo con la invención ofrecen así un enfoque ventajoso para el tratamiento y/o la profilaxis, en particular, de una hipertensión sanguínea pulmonar debida a una hipoxia y sus complicaciones, pero sin influir sobre la tensión sanguínea sistémica normal.
En este contexto, los ácidos dicarboxílicos de la fórmula I y sus sales se emplean convenientemente en formas medicamentosas aplicables por vía parenteral, en particular i.v., y los mono- o di-ésteres de la fórmula I se emplean convenientemente en formas medicamentosas aplicables por vía oral. Las dosis que se han de utilizar pueden ser individualmente diferentes y varían naturalmente dependiendo del tipo del estado que se ha de tratar, de la sustancia utilizada y de la forma de aplicación. Por ejemplo, se utilizan formulaciones parenterales que contienen por lo general menos cantidad de sustancia activa que los preparados orales. En general, sin embargo, para aplicaciones en mamíferos superiores, en particular en seres humanos, son adecuadas formas medicamentosas con un contenido de sustancia activa de 1 a 200 mg por dosis individual. Los compuestos de la fórmula I, incluyendo sus sales de ácidos y sus ésteres biológicamente inestables, pueden administrarse en este caso en formulaciones farmacéuticas para la liberación tanto inmediata como también retardada, controlada y/o regulada.
Los siguientes Ejemplos deben ilustrar más detalladamente la invención, pero no deben limitar su alcance de ninguna manera.
Los siguientes Ejemplos 1 y 2 describen formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, que contienen una sustancia activa de la fórmula I así como la preparación de tales formulaciones farmacéuticas. Los compuestos de la fórmula I, utilizados de acuerdo con la invención, pueden producirse para ello de acuerdo con los métodos descritos en la solicitud de patente alemana DE 195.10.566 ya mencionada. El Ejemplo 3 menciona compuestos preferidos para el uso de acuerdo con la invención.
Ejemplo 1 Tabletas que contienen ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Se produjeron tabletas con la siguiente composición por tableta:
Ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-
carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético 20 mg
Almidón de maíz 60 mg
Lactosa 135 mg
Gelatina (como solución al 10%) 6 mg
La sustancia activa, el almidón de maíz y la lactosa se espesaron con una solución al 10% de gelatina. La pasta se desmenuzó, y el granulado resultante se llevó sobre una chapa adecuada y se secó a 45ºC. El granulado secado se condujo a través de una máquina desmenuzadora y se mezcló en una mezcladora con las siguientes sustancias coadyuvantes adicionales:
\newpage
Talco 5 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Almidón de maíz 9 mg
y seguidamente se prensaron para formar tabletas de 240 mg.
Ejemplo 2 Solución inyectable que contiene ácido (3S,2'R)-3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentano-1-carbonilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Se preparó una solución para inyección con la siguiente composición por cada 5 ml:
Ácido (3S,2'R)-3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentano-1-carbo-
nilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético 10,00 mg
Na_{2}HPO_{4}.7H_{2}O 43,24 mg
NaH_{2}PO_{4}.2H_{2}O 7,72 mg
NaCl 30,00 mg
Agua purificada 4.948,00 mg
Los sólidos se disolvieron en agua, la solución se esterilizó y se envasó en ampollas en porciones en cada caso de 5 ml.
Ejemplo 3
Compuestos preferidos de la fórmula I para la utilización de acuerdo con la invención para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de una hipertensión sanguínea, en particular para el tratamiento de formas secundarias de la hipertensión sanguínea, como p.ej. una hipertensión sanguínea pulmonar, son p.ej. (incluyendo las sales de ácidos):
Éster de butilo terciario de ácido 3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Ácido 3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Éster de butilo terciario de ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-carboxi-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-
benzazepin-1-acético
Éster de butilo terciario de ácido 3-{1-[2'-(terc.-butoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Ácido 3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentano-1-carbonilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Éster de bencilo de ácido 3-{1-[2'-(terc.-butoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Éster de bencilo de ácido 3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Éster de bencilo de ácido 3-{1-[2'-(terc.-butilcarboniloximetoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonila-
mino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético
Ácido 3-{1-[2'-(pivaloíloximetoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-
oxo-1H-1-benzazepin-1-acético

Claims (5)

1. Uso de compuestos de la fórmula general I
4
en la que
R^{1}
representa un grupo fenil-(alquilo de C1 a C4), que eventualmente puede estar sustituido en el anillo de fenilo con alquilo de C1 a C4, alcoxi de C1 a C4 o halógeno, o representa un grupo naftil-(alquilo de C1 a C4),
R^{2}
significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable, y
R^{3}
significa hidrógeno o un grupo que forma un éster biológicamente inestable,
en que el grupo que forma un éster biológicamente inestable en R^{2} y/o R^{3} representa un grupo alquilo de C1 a C4, representa un grupo fenilo o fenil-(alquilo de C1 a C4) eventualmente sustituido en el anillo de fenilo con una cadena de alquileno de C1 a C4 unida a 2 átomos de carbono vecinos, en particular fenilo, bencilo o indanilo, representa un grupo dioxolanilmetilo eventualmente sustituido en el anillo de dioxolano con alquilo de C1 a C4, en particular (2,2-dimeti-1,3-dioxolan-4-il)-metilo, o representa un grupo alcanoíl de C_{2}-C_{6}-oximetilo eventualmente sustituido en el grupo oximetilo con alquilo de C1 a C4,
y sales fisiológicamente compatibles de los ácidos de la fórmula I, para la preparación de formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de formas secundarias de la hipertensión sanguínea, en particular de aquellas formas de la hipertensión sanguínea secundaria, que son debidas a enfermedades no cardiacas, en mamíferos superiores y seres humanos.
2. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la hipertensión sanguínea secundaria, debida a enfermedades no cardiacas, es una hipertensión sanguínea pulmonar.
3. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} y/o R^{3} significan un grupo que forma un éster biológicamente inestable, como se define en la reivindicación 1.
4. Uso de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R^{2} significa un grupo que forma un éster biológicamente inestable, como se define en la reivindicación 1, y R^{3} es hidrógeno.
5. Uso de compuestos de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque se emplean el ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentano-1-carbonil-amino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético o sus sales fisiológicamente compatibles.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19932555A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen
ES2310527T3 (es) * 1999-11-19 2009-01-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Enzimas humanas de la familia de las metaloproteasas.
CA2357833C (en) * 2000-10-04 2005-11-15 Warner-Lambert Company Treatment of pulmonary hypertension using vasopressin antagonist
MXPA03010341A (es) * 2001-05-18 2004-03-10 Solvay Pharm Gmbh Uso de compuestos con actividad inhibitoria de epn/mp combinada en la preparacion de medicamentos.
IL160166A0 (en) * 2001-09-10 2004-07-25 Tibotec Pharm Ltd Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b] furan-3-ol
IL162645A0 (en) 2002-01-16 2005-11-20 Solvay Pharm Bv solid salts benzazepine compounds and their use inthe preparation of pharmaceuticals compounds
AR038681A1 (es) * 2002-02-14 2005-01-26 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua
WO2004062692A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. Formulation of poorly water-soluble active substances
US7452875B2 (en) 2003-09-26 2008-11-18 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SA04250283B1 (ar) * 2003-09-26 2008-05-26 سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid
US7262184B2 (en) 2003-09-26 2007-08-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7427611B2 (en) 2003-09-26 2008-09-23 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2297536T3 (es) * 2003-11-18 2008-05-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de disfunciones renales.
US20050267124A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors
US20050267072A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction
US20050288272A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists
CN101080232A (zh) 2004-12-15 2007-11-28 索尔瓦药物有限公司 包含NEP－抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物
US20060205625A1 (en) * 2005-02-18 2006-09-14 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics
US20070292503A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-20 Gorissen Henricus R Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance
US20070299054A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Rajesh Jain Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent
WO2009099998A2 (en) * 2008-01-31 2009-08-13 Vanderbilt University Therapeutic treatment for lung conditions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
US5087702A (en) * 1991-01-30 1992-02-11 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for producing an antihypertensive product
US5362727A (en) * 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
DE19510566A1 (de) * 1995-03-23 1996-09-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19638020A1 (de) * 1996-09-18 1998-03-19 Solvay Pharm Gmbh Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel

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Publication number Publication date
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