ES2246874T3

ES2246874T3 - Medicamento con efecto protector contra sustancias oxidativas-toxicas y, en particular, contra sustancias cardiotoxicas.

Info

Publication number: ES2246874T3
Application number: ES00947960T
Authority: ES
Inventors: Zsuzsanna Rozsa; Julius Gy. Papp; Dirk Thormahlen; Harald Waldeck
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH
Priority date: 1999-07-13
Filing date: 2000-07-10
Publication date: 2006-03-01
Anticipated expiration: 2020-07-10
Also published as: US6906059B2; DE50011388D1; ATE306926T1; PL353012A1; ZA200200265B; JP4824235B2; CZ299070B6; KR100738940B1; HK1049116A1; JP2003504336A; TR200200053T2; NO20020132L; CN1267099C; EP1200095A1; BR0012442A; WO2001003699A1; MXPA02000411A; NO329558B1; SK286020B6; HK1049116B

Abstract

Uso de compuestos de la fórmula general I en la cual R1 representa un grupo fenilalquilo C1-4, eventualmente sustituido en el anillo fenílico con alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halógeno o representa un radical naftilaquilo C1-4, R2 representa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil, y R3 representa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil, y sales fisiológicamente tolerables de los ácidos de fórmula I, para la producción de preparados farmacéuticos para la profilaxis y/o el tratamiento adyuvante en terapias en las que dosis cardiotóxicas de agentes citostáticos, inducen una lesión del corazón, particularmente del miocardio, en seres humanos

Description

Medicamento con efecto protector contra sustancias oxidativas-tóxicas y, en particular, contra sustancias cardiotóxicas.

La presente invención se refiere al uso de derivados de ácido benzazepín-N-acético, que en posición \alpha con relación al átomo de nitrógeno contienen un grupo oxo y en posición 3 están sustituidos con un radical 1-(carboxialquil)-ciclopentil-carbonil-amino, y sus sales y ésteres biolábiles, para la preparación de preparados farmacéuticos, particularmente para la profilaxis y/o tratamiento de lesiones del corazón en seres humanos, causadas por dosis oxidativo-tóxicas, y en particular cardiotóxicas, de medicamentos. La invención se refiere con ello, en general, al uso de dichos derivados de ácido benzazepín-N-acético para la producción de preparados farmacéuticos para el tratamiento adyuvante en el marco de terapias en que se utilizan medicamentos con efectos secundarios oxidativo-tóxicos y particularmente cardiotóxicos. Preferiblemente, la invención se refiere a la profilaxis y el tratamiento de lesiones del corazón, particularmente del miocardio, que pueden producirse en el marco de una quimioterapia citostática.

Es sabido que los agentes citostáticos utilizados en la quimioterapia de tumores malignos pueden presentar, como efecto secundario indeseado, propiedades cardiotóxicas. Se usan así en el marco de la terapia citostática también algunos antibióticos que, debido a sus propiedades tóxicas generales, no pueden ser utilizados para el tratamiento de infecciones bacterianas. Entre éstas se encuentran, por ejemplo, las antraciclinas aisladas de especies de Streptomyces, que se encuentran entre los importantes desarrollos más nuevos en el campo de los agentes citostáticos. Sin embargo, la aplicación clínica de las antraciclinas está limitada debido a su cardiotoxicidad más o menos pronunciada. La cardiotoxicidad está correlacionada con la dosis total aplicada y, frecuentemente, es irreversible. Presumiblemente la lesión del corazón, al igual que el efecto citostático de estos antibióticos, está basada, al menos en parte, en su efecto de membrana, debido al cual a través de una ligadura del antibiótico a componentes de la membrana celular se aumenta el flujo y la permeabilidad de la membrana. Como otra causa puede considerarse una lesión oxidativa.

Antibióticos típicos utilizados en la terapia citostática son las antraciclinas daunorubicina y su profármaco zorubicina, doxorubicina (adriamicina) y epirubicina, así como el antibiótico sintético mitoxantron.

Los derivados de ácido benzazepín-N-acético que en posición \alpha con relación al átomo de nitrógeno contienen un grupo oxo y en posición 3 están sustituidos con un radical 1-(carboxialquil)-ciclopentil-carbonil-amino, y sus sales y ésteres biolábiles, caen bajo la cobertura de protección de los derivados de ácido benzazepín-N-acético, benzoxazepín-N-acético y benzotiazepin-N-acético, descritos en la solicitud de patente alemana DE 195 10 566, que en posición \alpha con relación al átomo de nitrógeno contienen un grupo oxo, y en la posición 3 están sustituidos con un radical 1-(carboxialquil)-ciclopentil-carbonil-amino, y que tienen efectos inhibidores de NEP en el corazón. Los compuestos de ácido benzazepín-N-acético usados en el marco de la presente invención pueden ser preparados por el procedimiento descrito en el documento DE 195 10 566.

La invención tiene por misión desarrollar nuevos preparados farmacéuticos para la profilaxis y/o el tratamiento de lesiones cardíacas que se presentan en relación con la utilización de dosis cardiotóxicas de medicamentos.

De acuerdo con la invención se emplean compuestos de la fórmula general I

1

en la cual

R^{1}: representa un grupo fenilalquilo inferior, eventualmente sustituido en el anillo fenílico con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, o representa un radical naftil-alquilo inferior,

R^{2}: representa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil, y

R^{3}: representa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil,

y sales fisiológicamente tolerables de los ácidos de la fórmula I para la producción de preparados farmacéuticos para la profilaxis y/o el tratamiento adyuvante en terapias en las que dosis cardiotóxicas de agentes citostáticos, preferiblemente de antibióticos de efecto citostático inducen una lesión del corazón, particularmente del miocardio, en seres humanos.

Además los compuestos de la fórmula general I precedente y sales fisiológicamente tolerables de ácidos de la fórmula I se utilizan para la producción de preparados farmacéuticos para el tratamiento adyuvante en terapias de seres humanos en las cuales se emplean medicamentos con efectos secundarios oxidativo-citotóxicos, particularmente oxidativo-cardiotóxicos.

Cuando en los compuestos de la fórmula I los sustituyentes representan grupos alquilo o alcoxi inferior o los contienen, éstos pueden ser de cadena lineal o ramificada y pueden contener, en particular, 1 a 4, preferiblemente 1 a 2 átomos de carbono, y representan preferiblemente metilo o metoxi. Cuando los sustituyentes contienen halógeno, entran en consideración, en particular, flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor o cloro.

En el radical R^{1} la cadena de alquileno inferior puede contener 1 a 4, preferiblemente 1 a 2 átomos de carbono. En particular, R^{1} representa un grupo fenetilo, eventualmente sustituido, que eventualmente puede estar mono- o poli-sustituido con halógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior, o un grupo naftiletilo.

Los compuestos de la fórmula I constituyen derivados eventualmente esterificados de ácidos dicarboxílicos. En función de la forma de aplicación se prefieren monoésteres biolábiles, particularmente compuestos en que R^{2} significa un grupo que forma un éster biolábil y R^{3} significa hidrógeno, o ácidos dicarboxílicos, siendo adecuados estos últimos particularmente para la aplicación por vía intravenosa.

Como grupos R^{2} y R^{3} que forman ésteres biolábiles son adecuados grupos alquilo inferior, grupos fenilo o fenilalquilo inferior, eventualmente sustituidos en el anillo fenílico con alquilo inferior o con una cadena de alquileno inferior ligada a dos átomos de carbono adyacentes, grupos dioxolanilmetilo, eventualmente sustituidos en el anillo dioxolano con alquilo inferior o grupos alcanoiloxi- C_{2}-C_{6}-metilo, eventualmente sustituidos en el grupo oximetilo con alquilo inferior. Si el grupo R^{2} o R^{3} que forma un éster biolábil significa alquilo inferior, éste puede ser un grupo alquilo preferiblemente no ramificado con 1 a 4, preferiblemente 2 átomos de carbono. Si el grupo que forma un éster biolábil es un radical fenilalquilo inferior eventualmente sustituido, su cadena de alquileno puede contener 1 a 3, preferiblemente 1 átomo de carbono. Si el anillo fenílico está sustituido con una cadena de alquileno inferior, ésta puede contener 3 a 4, en particular 3 átomos de carbono. Como sustituyentes R^{2} y/o R^{3} que contienen fenilo son particularmente adecuados fenilo, bencilo o indanilo. Si R^{2} y/o R^{3} representan un grupo alcanoiloximetilo eventualmente sustituido, su grupo alcanoiloxi puede contener 2 a 6, preferiblemente 3 a 5 átomos de carbono, y preferiblemente está ramificado y puede representar, por ejemplo, un radical pivaloiloximetilo (= radical terc.-butilcarboniloximetilo).

Como sales fisiológicamente tolerables de ácidos dicarboxílicos o monoésteres de la fórmula I se consideran sus sales de metales alcalinos, alcalinotérreos o de amonio, por ejemplo sales de sodio o potasio o sales con aminas orgánicas
fisiológicamente tolerables y farmacológicamente neutras, tales como, por ejemplo, dietilamina o butilamina terciaria.

Los compuestos de la fórmula I contienen dos átomos de carbono quirales, a saber el átomo de carbono en la posición 3 de la estructura del anillo que lleva la cadena lateral amídica y el átomo de carbono de la cadena lateral amídica que lleva el radical R^{1}. Los compuestos pueden existir, por lo tanto, en varias formas estereoisómeras ópticamente activas o como racematos. Conforme a la presente invención pueden usarse tanto las mezclas racémicas como también los compuestos de la fórmula I puros en cuanto a los isómeros.

Se ha encontrado ahora, de forma imprevisible, que el grupo de compuestos de la fórmula I utilizado según la invención y las sales fisiológicamente tolerables de los ácidos, además de sus propiedades inhibidoras de NEP conocidas, también poseen la capacidad de contrarrestar lesiones cardíacas producidas por sustancias cardiotóxicas (sustancias activas, productos químicos), particularmente procesos de degradación y de reestructuración (remodelación) tales como, por ejemplo, la hipertrofia del miocardio y la formación de fibrosis, y de desarrollar, por lo tanto, en el corazón un efecto protector contra estas sustancias cardiotóxicas. Los compuestos de la fórmula I y las sales fisiológicamente tolerables de los ácidos poseen, por lo tanto, con relación a las lesiones cardíacas por sustancias cardiotóxicas, un efecto profiláctico o moderador de la lesión y, por lo tanto, un efecto anticardiotóxico en seres humanos y mamíferos superiores. Los compuestos de la fórmula I, incluidas sus sales de ácidos y sus ésteres biolábiles, son adecuados, por lo tanto, para la producción de preparados farmacéuticos, para la profilaxis y/o el tratamiento de lesiones del corazón, particularmente del miocardio, inducidas por dosis cardiotóxicas de medicamentos. Las sustancias responsables originariamente de la lesión del corazón, por ejemplo los medicamentos pueden ser de diversos tipos, por ejemplo los agentes citostáticos utilizados en la quimioterapia de tumores malignos, particularmente antibióticos de efecto citostático. Además, se ha encontrado en este contexto que el grupo de compuestos de la fórmula I utilizados según la invención, también tiene en general actividades antioxidativas. A partir de estas propiedades pueden resultar efectos citoprotectores y, particularmente, cardioprotectores ventajosos, de modo que los compuestos utilizados según la invención para la producción de preparados farmacéuticos son adecuados para el tratamiento adyuvante en seres humanos en terapias, en las cuales se utilizan medicamentos con efectos secundarios oxidativo-citotóxicos y, particularmente, oxidativo-cardiotóxicos.

El efecto anticardiotóxico, o sea el efecto dirigido de forma profiláctica o atenuadora de lesiones contra las lesiones del corazón causadas por sustancias cardiotóxicas, así como el efecto antioxidante de los compuestos de la fórmula I usados según la invención fue detectado en ensayos farmacológicos in vivo en conejos y ratas con cardiomiopatías inducidas por adriamicina. La detección se realizó por medición del efecto de la sustancia en conejos con relación a la inhibición o disminución de procesos de degradación y reestructuración (remodelación) inducidos por adriamicina en el corazón, así como por medición de la actividad antioxidante de los compuestos en ratas.

Descripción de los métodos de ensayo

A): Los ensayos fueron llevados a cabo en conejos de ambos sexos con un peso corporal inicial de 2,1 \pm 0,2 kg. Los animales fueron divididos en 3 grupos:

1.: animales sin tratar (= animales control, n = 20);

2.: animales tratados con adriamicina (+ placebo en lugar de sustancia de ensayo, n = 8);

3.: animales tratados con adriamicina y sustancias de ensayo (n = 8).

Como sustancia de ensayo se utilizó como representante de las sustancias de la fórmula I utilizables según la invención el ácido (3S,2R')-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino}- 2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.

Los grupos 2 y 3 recibieron durante 4 semanas y dos veces por semana 1 mg/kg de adriamicina por vía intravenosa (i.v.). El grupo 3 de los conejos con cardiomiopatía inducida por adriamicina recibió una dosis oral diaria de la sustancia de ensayo (30 mg/kg de peso corporal) a lo largo de 4 semanas, comenzando con el primer día del tratamiento con adriamicina y administrado con el alimento. Después de transcurridas 4 semanas se aislaron y pesaron los corazones. A continuación, se los fijó en formalina para una posterior investigación bioquímica (contenido en hidroxiprolina en tejido del corazón medido por análisis de aminoácidos por HPLC según Blankenship, D.T. y colaboradores, Anal. Biochem. 178, 227-232, 1989 y Schuster, R., J. Chromatogr. 431, 271-284, 1989). Tanto el aumento del peso del corazón en relación con el peso corporal, como el contenido en hidroxiprolina en el tejido del corazón en comparación con los valores normales son indicadores de procesos de degradación y reestructuración que discurren en el corazón (remodelación). Los resultados de los ensayos están resumidos en la Tabla I siguiente.

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TABLA I Disminución por la sustancia de ensayo de los procesos de reestructuración cardíacos causados por adriamicina en corazones de conejos

	Grupo 1:	Grupo 2:	Grupo 3:	% de efecto
	Animales sin tratar,	Animales tratados con	Animales tratados con	de la sustancia
	n = 20 (X \pm EMT)	adriamicina + placebo,	adriamicina +	de ensayo (Grupo
Parámetros		n = 8 (X \pm EMT)	sustancia de ensayo,	3 frente a grupo 2)
medidos			n = 8 (X \pm EMT)
Relación de peso de
corazón a peso	2,01 \pm 0,08	3,39 \pm 0,13***	2,79 \pm 0,08^{+}	- 17,7
corporal (g)
Contenido en
hidroxiprolina	6,66 \pm 0,45	10,68 \pm 0,69***	9,26 \pm 2,51	- 13,3
del corazón
(\mu/ng)
EMT = Error medio típico ***p<0,001 frente a sin tratar (grupo 1)
\hskip3.7cm +p<0,01 frente a adriamicina + placebo (grupo 2)

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En este método de ensayo el tratamiento con la sustancia de ensayo condujo a una disminución estadísticamente significativa de la relación de peso de corazón/peso corporal en comparación con animales control tratados con adriamicina. Mediante el tratamiento con adriamicina (grupo 2) aumentó la relación de peso de corazón/peso corporal (medida en g/kg) con respecto al grupo control sin tratar (grupo 1), de forma estadísticamente altamente significativa, en aproximadamente 69%. Si además de adriamicina se administró adicionalmente la sustancia de ensayo (grupo 3), el aumento de la relación peso de corazón/peso corporal inducido por adriamicina disminuyó de forma estadísticamente significativa en aproximadamente 18% en comparación con animales tratados con placebo
(grupo 2).

La concentración de hidroxiprolina miocardíaca del ventrículo izquierdo, que constituye una medida de la formación de fibrosis cardiaca, era menor en los animales tratados con sustancia de ensayo (grupo 3) que en los animales control tratados con adriamicina (grupo 2). Por el tratamiento con adriamicina aumentó el contenido miocardíaco en hidroxiprolina (medido en \mug/ng) del corazón en comparación con el grupo control sin tratar (grupo 1), en forma estadísticamente muy significativa, en aproximadamente 60%. Si además de adriamicina también se administró la sustancia de ensayo (grupo 3), el aumento del contenido en hidroxiprolina inducido por adriamicina puede disminuirse en aproximadamente 13% en comparación con animales tratados con placebo (grupo 2). De estos resultados puede deducirse que por administración de la sustancia de ensayo se reduce claramente el proceso de reestructuración de la matriz miocardíaca extracelular.

B): Los ensayos se llevaron a cabo en ratas Wistar macho con un peso corporal inicial de 229 a 277 g. Los animales fueron divididos en 4 grupos:

1.: animales sin tratar (= animales control, n = 19);

2.: animales tratados con adriamicina (+ placebo en lugar de sustancia de ensayo, n = 14);

3.: animales tratados con sustancia de ensayo (n = 11);

4.: animales tratados con adriamicina y sustancia de ensayo (n = 14).

Como sustancia de ensayo y como representante de las sustancias de la fórmula I utilizadas según la invención se usó el ácido (3S,2R')-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino}- 2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepín-1-acético.

Los animales de los grupos 2 y 4 recibieron 15 mg/kg de adriamicina por vía intraperitoneal en el espacio de 2 semanas. Comenzando con el primer día del tratamiento con adriamicina, los animales del grupo 4 recibieron durante 2 semanas y diariamente con el alimento 30 mg/kg de la sustancia de ensayo. Los animales del grupo 3 recibieron también diariamente 30 mg/kg de la sustancia de ensayo con el alimento a lo largo de 2 semanas (aunque sin adriamicina).

Una vez finalizado el tratamiento durante 2 semanas se anestesiaron los animales con pentobarbital (50 mg/kg intraperitoneal (i.p.)) y se tomaron muestras de sangre venosa de las cuales se separó el plasma. Se midió la concentración de peróxidos de lípidos y la actividad de ferroxidasa en el plasma según los métodos de Wong, S.H.Y. y colaboradores., Clin. Chem. 33, 214-220, 1987, o Johnson, D.A. y colaboradores., Clin. Chem. 13, 142-150, 1967. Además, según el método de Catignani, G.L. y Bieri, J.G., Clin. Chem. 29, 708-712, 1983 se midió la concentración de \alpha-tocoferol en plasma. Los resultados del ensayo están resumidos en la siguiente Tabla II:

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(Tabla pasa a página siguiente)

2

La sustancia de ensayo mostró efectos antioxidantes directos (por ejemplo, aumento de \alpha-tocoferol plasmático en comparación con animales control y animales tratados con adriamicina) e inhibió el efecto pro-oxidante de adriamicina, lo que se demostró por la reducción significativa de la oxidación de lípidos y la actividad de ferroxidasa en plasma en comparación con ratas comparativas tratadas con adriamicina. Por administración de la sustancia de ensayo aumentó el contenido en \alpha-tocoferol (vitamina E, medido en \mug/dl) en el plasma de los animales de ensayo en el grupo 3 en comparación con los animales control (grupo 1) de forma estadísticamente muy significativa, de aproximadamente 95%. En los animales tratados con adriamicina y sustancia de ensayo (grupo 4) también se verificó en comparación con los animales del grupo 2 (adriamicina + placebo) un claro aumento del contenido plasmático en \alpha-tocoferol, de aproximadamente 21%. La concentración de peróxidos de lípidos en el plasma de ratas (medida como aductos de ácido malondialdehído-tiobarbitúrico) aumentó en los animales del grupo 2 tratados con adriamicina, en forma estadísticamente muy significativa, en aproximadamente 131% en comparación con el grupo control (grupo 1). Si junto a adriamicina se administró adicionalmente la sustancia de ensayo (grupo 4) pudo disminuirse el aumento de la concentración plasmática de peróxidos de lípidos inducido por adriamicina, de forma estadísticamente muy significativa, en aproximadamente 32% en comparación con el grupo 2 (adriamicina + placebo). La actividad total de la ferroxidasa (medida en UI/l) en el plasma de ratas aumentó de forma estadísticamente significativa en el grupo tratado con adriamicina (grupo 2) en aproximadamente 22% en comparación con el grupo control (grupo 1). Si junto a adriamicina se administró adicionalmente la sustancia de ensayo (grupo 4), la actividad de ferroxidasa disminuyó de forma estadísticamente significativa en 23% en comparación con el grupo 2 (adriamicina + placebo) y correspondía aproximadamente a la actividad de ferroxidasa que había sido determinada para el grupo control (grupo 1).

De los resultados de estos ensayos puede deducirse que el efecto pro-oxidante de adriamicina juega un papel en la cardiotoxicidad causada por esta sustancia y que la sustancia de ensayo influye positivamente esta cardiotoxicidad por sus propiedades antioxidantes.

Debido a los efectos precedentemente descritos, los compuestos de la fórmula I son adecuados como medicamentos para seres humanos para la profilaxis y/o el tratamiento de influencias lesivas condicionadas por dosis cardiotóxicas de medicamentos en el corazón, p. ej. particularmente procesos de degradación y de reestructuración (remodelación) en el corazón, tales como hipertrofia del miocardio o formación de fibrosis. Los compuestos de la fórmula general I muestran en este caso también un ventajoso efecto antioxidante. Con ello, pueden disminuir influencias perjudiciales oxidantes de otros medicamentos, tales como, por ejemplo, de agentes citostáticos. Los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados, por lo tanto, como medicamentos para el tratamiento adyuvante en estas terapias en las cuales se administran medicamentos con efectos secundarios oxidativo-tóxicos, particularmente cardiotóxicos. En este caso se utilizan ácidos dicarboxílicos de la fórmula I y sus sales, convenientemente en formas medicamentosas aplicables por vía parenteral, particularmente i.v., y mono- o di-ésteres de la fórmula I, convenientemente en formas medicamentosas de administración oral. Las dosis a utilizar pueden ser distintas en cada individuo y varían por naturaleza en función del tipo de estado a tratar, de la sustancia utilizada y de la forma de aplicación. Por ejemplo, las formulaciones para la administración parenteral generalmente contendrán menos sustancia activa que los preparados orales. Sin embargo, en general, para la aplicación en seres humanos, son adecuadas formas medicamentosas con un contenido en sustancia activa de 1 a 200 mg para cada dosis individual.

Para su utilización como agentes curativos, los compuestos de la fórmula I pueden estar contenidos con excipientes farmacéuticos habituales en preparados galénicos, tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, supositorios o soluciones. Estos preparados galénicos pueden elaborarse por métodos en sí conocidos, utilizando sustancias de soporte habituales sólidas o líquidas, tales como, por ejemplo, lactosa, almidón o talco o parafinas líquidas y/o utilizando coadyuvantes farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, disgregantes de tabletas, solubilizantes o conservantes.

La invención también se refiere a productos que contienen un medicamento que presenta efectos secundarios cardiotóxicos o efectos secundarios oxidativo-citotóxicos u oxidativo-cardiotóxicos, particularmente a un agente citostático con efectos secundarios cardiotóxicos, y a un compuesto de la fórmula I antes descrita o una sal fisiológicamente tolerable de ácidos de la fórmula I en forma de preparado de combinación para la utilización simultánea, separada o escalonada en una terapia con el medicamento que tiene efectos secundarios cardiotóxicos. En particular, estos productos contienen como agente citostático un antibiótico de efecto citostático y un compuesto de la fórmula I, o una sal fisiológicamente tolerable de ácidos de la fórmula I como preparado de combinación para la utilización simultánea, separada o escalonada, en la quimioterapia citostática. Estos productos pueden contener, por ejemplo como antibiótico, un antibiótico de efecto citostático elegido del grupo que comprende las antraciclinas, mitoxantron o un pro-fármaco de los mismos. En este caso, la antraciclina puede ser, en particular, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina) o epirubicina, preferiblemente doxorubicina (adriamicina).

La invención se explicará con mayor detalle en base a los siguientes Ejemplos.

Los siguientes Ejemplos 1 y 2 describen preparados farmacéuticos según la invención que contienen una sustancia activa de la fórmula I, así como la producción de estos preparados farmacéuticos. Los compuestos de la fórmula I, utilizados según la invención, se pueden preparar por los métodos descritos en la solicitud de patente alemana DE 195 10 566 antes mencionada.

Ejemplo 1 Tabletas que contienen ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético

Se prepararon tabletas de la siguiente composición por tableta:

Ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético	20 mg
Almidón de maíz	60 mg
Lactosa	135 mg
Gelatina (como solución al 10%)	6 mg

La sustancia activa, el almidón de maíz y la lactosa se espesaron con solución de gelatina al 10%. Se desmenuzó la pasta y el granulado resultante se colocó sobre una bandeja adecuada y se secó a 45ºC. El granulado seco se hizo pasar a través de una máquina trituradora y en una mezcladora se mezcló con los siguientes coadyuvantes:

Talco	5 mg
Estearato de magnesio	5 mg
Almidón de maíz	5 mg

y luego se comprimió en tabletas de 240 mg.

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Ejemplo 2 Solución inyectable que contiene ácido (3S,2'R)-3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentan-1-carbonilamino]-2,3, 4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético

Se preparó una solución inyectable con la siguiente composición por cada 5 ml:

Ácido (3S,2'R)-3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentan-1-carbonilamino]-
2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepín-1-acético	10 mg
Na_{2}HPO_{4}.7H_{2}O	43,24 mg
Na_{2}HPO_{4}.2H_{2}O	7,72 mg
NaCl	30,0 mg
Agua purificada	4948,0 mg

Los sólidos se disolvieron en agua, la solución se esterilizó, y se envasó en porciones de 5 ml en ampollas.

Ejemplo 3

Los compuestos preferidos de la fórmula I para el uso según la invención para la preparación de medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de lesiones del corazón causadas por dosis oxidativo-tóxicas y particularmente cardiotóxicas de medicamentos, particularmente para el tratamiento adyuvante en el marco de terapias con dichos medicamentos, tales como, por ejemplo, en el marco de una quimioterapia citostática son, por ejemplo, (incluidas las sales de ácido).

Éster butílico terciario de ácido 3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-acético.

Ácido 3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-ben-
zazepin-1-acético.

Éster butílico terciario de ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.

Ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-
oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.

Éster butílico terciario de ácido 3-{1-[2'-(terc.-butoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino)-2,3,
4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.

Ácido 3-[1-(2'-carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentan-1-carbonilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.

Éster bencílico de ácido 3-{1-[2'-(terc.-butoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.

Éster bencílico de ácido 3-{1-[2'-(carboxi-4'-fenil-butil)-ciclopentan-1-carbonilamino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.

Éster bencílico de ácido 3-{1-[2'-(terc.-butilcarbonil-oxi-metoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carboni-
lamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.

Ácido 3-{1-[2'-(pivaloiloximetoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-
oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.

Claims

1. Uso de compuestos de la fórmula general I

3

en la cual

R^{1}: representa un grupo fenilalquilo C_{1-4}, eventualmente sustituido en el anillo fenílico con alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o halógeno o representa un radical naftilaquilo C_{1-4},

R^{2}: representa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil, y

R^{3}: representa hidrógeno o un grupo que forma un éster biolábil,

y sales fisiológicamente tolerables de los ácidos de fórmula I, para la producción de preparados farmacéuticos para la profilaxis y/o el tratamiento adyuvante en terapias en las que dosis cardiotóxicas de agentes citostáticos, inducen una lesión del corazón, particularmente del miocardio, en seres humanos

2. Uso de compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en el que los preparados farmacéuticos son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento adyuvante de efectos cardiotóxicos en la quimioterapia de tumores malignos, basada en la administración de agentes citostáticos.

3. Uso de compuestos de la fórmula general I indicada en la reivindicación 1 y de sales fisiológicamente tolerables de los ácidos de la fórmula I para la producción de preparados farmacéuticos para el tratamiento adyuvante de efectos secundarios oxidativo-citotóxicos, particularmente oxidativos-cardiotóxicos, inducidos mediante la administración de agentes citostáticos, preferiblemente antibióticos de actividad citostática en terapias en seres humanos en las cuales se emplean estos agentes citostáticos.

4. Uso de compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} y R^{3} significan un grupo que forma un éster biolábil.

5. Uso de compuestos de la fórmula general I según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo que forma un éster biolábil representa un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo fenilo o fenil-alquilo C_{1-3}, particularmente fenilo, bencilo o indanilo, eventualmente sustituido en el anillo fenílico con alquilo C_{1-4} o con una cadena de alquileno C_{3-4} ligada a 2 átomos de carbono adyacentes, un grupo dioxolanilmetilo eventualmente sustituido en el anillo dioxolánico con alquilo C_{1-4}, particularmente (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo, o un grupo alcanoiloxi-C_{2}-C_{6}-metilo, eventualmente sustituido en el grupo oximetilo con alquilo C_{1-4}.

6. Uso de compuestos de la fórmula general I según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R^{2} significa un grupo que forma un éster biolábil, y R^{3} es hidrógeno.

7. Uso de compuestos según la reivindicación 5, caracterizado porque se emplean ácido (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoxicarbonil)-4'-fenil-butil]-ciclopentan-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético, o
sus sales fisiológicamente tolerables.

8. Productos que contienen un agente citostático que presenta efectos secundarios cardiotóxicos u oxidativo-citotóxicos u oxidativo-cardiotóxicos, particularmente un antibiótico con actividad citostática con efectos secundarios cardiotóxicos, y un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, o una sal fisiológicamente tolerable de ácidos de la fórmula I, en forma de preparado de combinación para la utilización simultánea, separada o escalonada, en una terapia con el agente citostático que presenta efectos secundarios cardiotóxicos u oxidativo-citotóxicos u oxidativo-cardiotóxicos.

9. Productos según la reivindicación 8, que contienen como agente citostático un antibiótico de efecto citostático y un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, o una sal fisiológicamente tolerable de ácidos de la fórmula I, como preparado de combinación para la aplicación simultánea, separada o escalonada en la quimioterapia citostática.

10. Productos según la reivindicación 9, caracterizado porque contienen un antibiótico de efecto citostático elegido del grupo de las antraciclinas o mitoxantrona.

11. Productos según la reivindicación 10, caracterizado porque la antraciclina es daunorubicina, doxorubicina, (adriamicina) o epirubicina, preferiblemente es doxorubicina (adriamicina).