CZ20012672A3 - Lék pro léčbu vysokého krevního tlaku - Google Patents
Lék pro léčbu vysokého krevního tlaku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012672A3 CZ20012672A3 CZ20012672A CZ20012672A CZ20012672A3 CZ 20012672 A3 CZ20012672 A3 CZ 20012672A3 CZ 20012672 A CZ20012672 A CZ 20012672A CZ 20012672 A CZ20012672 A CZ 20012672A CZ 20012672 A3 CZ20012672 A3 CZ 20012672A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- blood pressure
- group
- lower alkyl
- high blood
- formula
- Prior art date
Links
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 9
- -1 dioxolanylmethyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 23
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 8
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 8
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 230000002236 anti-hypertrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZGBLVNQOUFFH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1CCC(=O)N(CC(=O)O)C2=CC=CC=C21 SSZGBLVNQOUFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N aminorex Chemical compound O1C(N)=NCC1C1=CC=CC=C1 SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002544 aminorex Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Lék pro léčbu vysokého krevního tlaku Oblast techniky
14407cpp.doc
Předložený vynález se týká použití derivátů benzazepinN-kyseliny octové, jež obsahují v α-poloze k dusíkovému atomu oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány 1(karboxyalkyl)-cyklopentylkarbonylaminovým zbytkem, a jejich solí a biolabilních esterů k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku, u větších savců a zejména lidí, a k výrobě léků vhodných pro tuto léčbu. Příčina léčeného krevního tlaku může mít přitom různý původ. Zejména se vynález týká léčby takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob.
Dosavadní stav techniky
Deriváty benzazepin-kyseliny N-octové, které obsahují v α-poloze k dusíkovému atomu oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány l-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylaminovým zbytkem, a jejíž soli a biolabilní estery spadají pod ochranný rozsah derivátů benzazepinu, benzoxazepinu a benzotiazepinN-kyseliny octové popsaných v německé patentové přihlášce DE 1 95 1 0 566, které v α-poloze k dusíku obsahují oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány 1(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylaminovým zbytkem a mají na srdci NEP-inhibitorické účinky. Zde v rámci tohoto vynálezu použité sloučeniny benzazepinu-N-kyseliny octové mohou být vyráběny postupy popsanými v DE 195 10 566.
Základem vynálezu je úkol vyvinout nové farmaceutické přípravky k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména k léčbě určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku. Přednostně se týká tento úkol vynálezu vývoje nových farmaceutických přípravků k léčbě takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu se nyní sloučeniny obecného vzorce I
kde
R1 může být substituován za skupinu fenyl-nižší alkyl, která eventuálně může být substituována nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem, nebo stojí místo skupiny naftyl-nižší alkyl,
R2 znamená vodík nebo skupinu tvořící biolabilní ester a R3 znamená vodík nebo skupinu tvořící biolabilní ester a fyziologicky kompatibilní soli kyselin o vzorci I použijí k výrobě farmaceutických přípravků k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména k léčbě určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku, u větších savců a lidí.
Pokud ve sloučeninách o vzorci I dané substituenty znamenají nebo obsahují nižší alkyl- nebo alkoxyskupiny, mohou být tyto přímého řetězce nebo rozvětvené a obsahovat zejména 1 až 4, přednostně 1 až 2, uhlíkové atomy a • · · · · · ·· • tt· · tttt tttt · · · • · · · tt tttt • tttttt · ««tttt tttttt tttttt* tttt tttttt· tttttt tttttt tttt · představovat přednostně metyl- nebo metoxyskupinu. Jestliže substituenty obsahují halogen, přicházejí v úvahu zejména fluor, chlor nebo brom, přednostně fluor nebo chlor.
Ve zbytku R1 může nižší alkylenový řetězec obsahovat 1 až 4, přednostně 1 až 2 uhlíkové atomy. Zejména R1 představuje eventuálně substituovanou fenetylovou skupinu, jež může být eventuálně substituována jednou nebo vícekrát halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylskupinou nebo příslušnou naftyletylskupinou.
Sloučeniny o vzorci I představuji případně esterifikované deriváty dikarbonových kyselin. Podle formy aplikace jsou upřednostněny biolabilní monoestery, zejména sloučeniny, kde R2 znamenají skupinu tvořící biolabilní ester a R3 vodík, nebo dikarbonové kyseliny, přičemž tyto poslední sloučeniny jsou vhodné zejména pro aplikace in vivo.
Jako skupiny R2 a R3 tvořící biolabilní estery se hodí nižší alkylskupiny, eventuálně ve fenylovém kruhu fenyl- nebo fenyl-nižší alkylskupiny substituované nižší alkylskupinou nebo skrze jeden ze dvou sousedících uhlíkových atomů vázaný nižší alkylénový řetězec fenyl- nebo fenyl-nižší alkylskupinou, v dioxolanovém kruhu, popřípadě nižší alkylskupinou substituovanou dioxolanylmetylskupinou nebo eventuálně na oxymetylskupině nižším alkylem substituovanou C2-C6alkanoy loxymetylskupinou. Pokud skupina R2 nebo R3 tvořící biolabilní ester znamená nižší alkyl, může tento přednostně představovat nerozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4, přednostně 2 uhlíkovými atomy. Jestliže skupina tvořící biolabilní ester představuje eventuálně substituovanou fenyl-nižší alkylskupinu, může její alkylénový řetězec obsahovat 1 až 3, • · fefe • fefe · • · · • · · • · · · · ·
přednostně 1, uhlíkové atomy. Je-li fenylový kruh substituován nižším alkylé novým řetězcem, může tento obsahovat 3 až 4, zejména 3 uhlíkové atomy. Jako substituenty R2 a/nebo R3 obsahující fenylskupinu se hodí zejména fenyl, benzyl nebo indanyl. Pokud R2 a/nebo R3 zobrazují eventuálně substituovanou alkanoyloxymetylskupinu, může její alkanoyloxyskupina obsahovat 2 až 6, přednostně 3 až 5, uhlíkové atomy a je přednostně rozvětvena a může příkladně představovat pi valoyloxymetylový zbytek (= tertbutylkarbonyloxymetylový zbytek).
Jako fyziologicky kompatibilní soli dikarbonových kyselin nebo monoesterů o vzorci I přicházejí v úvahu jejich alkalické soli, solí alkalických zemin nebo amonné soli, např. soli sodíku nebo draslíku nebo soli s fyziologicky kompatibilními, farmakologicky neutrálními organickými aminy, jako jsou např. dietylamin nebo tert-butylamin.
Sloučeniny o vzorci I obsahují dva chirální uhlíkové atomy, totiž uhlíkový atom nesoucí v poloze 3 kruhu postranní amidový řetězec a zbytek R1 nesoucí uhlíkový atom bočního amidického řetězce. Tyto sloučeniny tak mohou existovat v několika opticky aktivních stereoizomerických formách nebo jako racemát. Podle předloženého vynálezu mohou být používány jak racemické směsi tak izomericky čisté sloučeniny o vzorci I.
Bylo nyní překvapivě zjištěno, že podle vynálezu použitá skupina sloučenin o vzorci I- zejména také se zřetelem na určité sekundární formy vysokého krevního tlaku - má krevní tlak zmenšující účinek na člověka a větší savce. Sloučeniny o vzorci I a jejich fyziologicky kompatibilní soli daných kyselin • · ·· · · · ·
00·· 00 00 · 0
0 0 0 0 ·· ···· 0 0 · 0 0 < 000 0000
0000 000 000 0· a jejich biolabilní estery se tak hodí k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména k léčbě určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku, přičemž léčený vysoký krevní tlak může být nejrůznějšího původu. Sloučeniny o vzorci I, včetně jejich solí příslušných kyselin a jejich biolabilní estery, se přitom hodí přednostně k léčbě takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob.
Pod vysokým krevním tlakem (hypertonií) se rozumí zvýšení krevního tlaku nad danou normu, která se především vyskytuje jako arteriální hypertonie. S ohledem na příčinu vzniku vysokého krevního tlaku se rozlišují dvě zásadní formy, základní nebo primární vysoký krevní tlak na jedné straně a formy sekundárního vysokého krevního tlaku na druhé straně. Základní vysoký krevní tlak je zpravidla podmíněn zvýšeným odporem proudění v důsledku zpočátku čistě funkčního, později organického zúžení arteriální krevní dráhy. Sekundární nebo také symptomatický vysoký krevní tlak je naproti tomu vázán na určitý orgán, tzn. onemocněním příslušného orgánu uvolněný vysoký krevní tlak, který se může jevit mj. např. jako endokrinní, renální, pulmonální nebo kardiovaskulární hypertonie. Tato příčinně za sekundární vysoký krevní tlak zodpovědná onemocnění mohou být mnohostranného druhu, např. chronicky obstruktivní plicní onemocnění a onemocnění dýchacích cest nebo chronické astma. Tak probíhá normální krevní oběh v plicích u dospělého člověka při nízkém tlaku a malém odporu. Trvající chronická hypoxie, jak se tato může vyskytovat např. při chronicky obstruktivních onemocněních dýchacích cest, však vede k pulmonální arteriální hypertenzí a k remodelingu (přestavbě) plicních tepének (zsílenému růstu ·· · 0 ·· • 00 · 00 ·· · · *
0 0 · 0 0 0
0· 0 · ♦ · ·
A 000 0000 V 00 0000 ·00 »00 ·· 0 cévních svalových buněk) a pravé komory (zesílenému růstu srdečních svalových buněk).
Zvlášť výhodně se dají používat sloučeniny o vzorci I, včetně jejich solí příslušných kyselin a jejich biolabilních esterů, k léčbě plicního vysokého krevního tlaku, zejména při nekardiálním původu. Plicní vysoký krevní tlak může přitom existovat jako primární forma (o neznámé příčině) nebo jako sekundární plicní vysoký krevní tlak a může být léčen sloučeninami o vzorci I a jejich fyziologicky kompatibilními solemi daných kyselin a jejich biolabilními estery.
Pod (sekundárním) plicním vysokým krevním tlakem (vysokým tlakem v malém koloběhu) se rozumí konstantní zvýšení středního tlaku v plicním tepenném systému na hodnoty > 22 mm Hg v klidu. Toto zvýšení středního tlaku se může např. vyskytovat v důsledku srdečně podmíněného vzdutí v malém koloběhu (např. mitralvicie, nedostatečnost levého srdce), zkřečovatění cév před kapilární oblastí (např. v důsledku hypoxie při pobytu ve vysoké nadmořské výšce, obstruktivní rozedmě plic, po plíce zmenšujících operacích), sekundárních úbytích cév (při plicní fibróze, destruktivní rozedmě plic), překrvení, tzn. hypercirkulaci v plicním koloběhu s následujícím onemocněním zužujícím cévy (např. při srdeční vadě s velkým pravolevým zkratem (Shunt)), recidi vuj ícími plicními emboliemi, jako vedlejší účinek při přijímání určitých látek snižujících chuť k jídlu (např. Aminorexu) nebo rovněž v důsledku primárních zúžení plicních cév (= idiopatický = primárně cévní plicní vysoký tlak).
Při léčbě vysokého krevního tlaku podle vynálezu mohou být sloučeniny o vzorci I a jejich fyziologicky kompatibilní
9 99
99 9 99
9 9 9
9 9 9 ·
9 9 9
999 999 99 9
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 soli daných kyselin a jejich biolabilních esterů v běžných farmaceutických přípravcích podávány orálně, intravenózně nebo také transdermálně.
Tak mohou být sloučeniny o vzorci I a jejich fyziologicky kompatibilní soli daných kyselin a jejich biolabilní estery obsaženy v účinném krevní tlak snižujícím množství spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči v pevných nebo kapalných farmaceutických přípravcích. Jako příklady pevných preparátů budiž uvedeny orálně aplikovatelné preparáty jako tablety, dražé, kapsle, prášky nebo granuláty nebo také čípky nebo náplasti (transdermální terapeutické systémy). Tyto pevné preparáty mohou obsahovat farmaceuticky obvyklé anorganické a/nebo organické nosiče, jako např. mléčný cukr, talek nebo škrob vedle farmaceuticky obvyklých pomocných prostředků, např. antiadhézních prostředků nebo bubřidel tablet. Kapalné preparáty jako roztoky, suspenze nebo emulze účinných látek mohou obsahovat obvyklé ředicí prostředky jako vodu, oleje a/nebo suspenzí prostředky, jako polyetylénglykoly a pod. Dále mohou být přidávány další pomocné látky, jako např. konzervační prostředky, látky korigující nepříjemné pachy a pod.
Účinné látky mohou být míchány a formulovány známým způsobem s farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči. K výrobě pevných forem léčiv mohou být např. účinné látky obvyklým způsobem míchány a za mokra nebo za sucha granulovány s pomocnými látkami a/nebo nosiči. Granulát nebo prášek může být plněn přímo do kapslí nebo běžným způsobem slisován do tabletových jader. Ta mohou být, je-li to žádoucí, plněna do dražé známým způsobem. Kapalné přípravky mohou • 4 · 44 4 •44« 44
4 4 4
4 4 4 ·
4 4 4
4494 944
4
49 4 být získávány rozpuštěním nebo dispergací účinných látek ve vhodném kapalném nosiči ve formě roztoků nebo suspenzí.
Krevní tlak snižující účinek podle vynálezu použitých sloučenin o vzorci I může být prokazován ve farmakologických zkouškách in vivo na chronicky hypoxických krysách měřením účinku dané látky ve vztahu ke zde vhodným farmakologickým indikátorům, např. měřením plicního tepenného tlaku a hmotnosti pravé komory, jakož i zkoumáním plicního cévního remodelingu u hypoxických krys.
Popis testovacích způsobů a výsledky
Jako testovací látka byla jako zástupce za podle vynálezu použitelné látky o vzorci I (3 S,2R')-3 -[ 1-(2 '-(karboxy-4 'fenyl-butyl)-cyklopentan-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro2-oxo-1 Η-1-benzazep in-1-ky sel ina octová. Podávaná dávka látky činila 40 mg/kg za den (dostatečné, aby byla potlačena tlaková zpětná vazba na velký endotelin).
Jako pokusná zvířata byly používány Sprague-Dawleyovy krysy (260 až 310 g; n = 6 až 10 na pokusnou skupinu). K vytvoření plicního vysokého krevního tlaku byla zvířata vystavena v tlakové komoře akutně hypoxickým podmínkám. Kontrolní skupina byla udržována pro srovnání pod normálním vzduchem a další kontrolní skupina pod hypoxickými podmínkami.
Testy byly prováděny následovně:
Pokusná zvířata byla ošetřována aktivní látkou nebo příslušným nosičem pomocí osmotických miničerpadel. Osmotická miničerpadla byla implantována zvířatům intraperitoneálně, předtím než byla zvířata později umístěna na dobu 2 týdnů v tlakové komoře. Tam byla zvířata udržována
4·
4444 44 44 444
4 4 4 4 4 4 • 4 44 4 4444
4 4 4 4 4 4
4444 444 444 44 4 při normálním tlaku buď za hypoxických podmínek (10% O2) nebo při normálním vzduchu. Po 2 týdnech byla zvířata připravena pro hemodynamická vyšetření a byla provedena daná měření.
Hemodynamická vyšetření
Zvířata byla umrtvena (narkotizována) a poté byla obvyklým způsobem přes pravou krční žílu, předsíň a srdeční komoru zavedena předem připravená kanyla do plicní tepny. Do levé krční žíly byl zaveden katetr, aby se účinné látky mohly podávat intravenózně. Levá krční tepna byla k měření systemického krevního tlaku opatřena rovněž kanylou. Po probuzení zvířat byl zaznamenán plicní tepenný tlak (PAP = pulmonary artery pressure). Potom byly krysy opět v příslušné minikomoře vystaveny na 10 minut hypoxickým podmínkám (10% 02), byl změřen vzrůst plicního tepenného tlaku a rovněž zaznamenán. Účinky testovací látky na PAP za normoxických a hypoxických podmínek jsou zobrazeny v tab. 1 ve srovnání s kontrolními pokusy. Uvedená data jsou středními hodnotami ± standardní odchylky a byla statisticky vyhodnocena pomocí ANOVA.
Měření antihypertrofního účinku
Po ukončení hemodynamických vyšetření byla zvířata zabita a srdce vypreparována. Byly určeny hmotnosti pravé a levé srdeční komory a sestaveny v relaci k tělesné hmotnosti. Účinky testovací látky na hmotnosti srdce za normoxických a hypoxických podmínek jsou zobrazeny v tab. 1 ve srovnání s kontrolními pokusy. Uvedená data jsou středními hodnotami ± standardní odchylky a byla statisticky vyhodnocena pomocí ANOVA.
·· φφ φ φ ·* • φφφ φφ ·· φφφ φφφ φ · · · . Λ ΦΦΦ· φφφφφ
1Π φφφ φφφφ Λ ν φφφφφφ φφφφφφ φφ φ
Výzkum účinku na remodeling (přestavbu) plicních tepen Po usmrcení krys byly vedle srdcí izolovány rovněž plíce. Ty byly zkoumány histologicky, tzn. míra distální muskularizace plicních cév byla určována po zbarvení podle van Giesona mikroskopicky při 400-násobném zvětšení. Účinky testovací látky na remodeling plicních tepen (tzn. na muskularizaci distálních plicních cév) během 2-týdenní hypoxie jsou zobrazeny v tab. 2 ve srovnání s hypoxickými pokusy. Uvedená data jsou středními hodnotami ± standardní odchylky a byla vyhodnocena statisticky pomocí ANOVA.
Výsledky:
U popsaného testovacího způsobu vedlo ošetření testovací látkou u hypoxických zvířat ke statisticky významnému snížení plicního tepenného tlaku (PAP), srovnávaného s hypoxickými kontrolními zvířaty (tab. 1). Přitom normální systemický krevní tlak nebyl ovlivněn, tzn. nebyly zjištěny žádné hypotenzivní vlastnosti. To představuje zvláštní výhodu, jelikož u normálních, tlakově citlivých osob s plicním vysokým krevním tlakem nehrozí žádný pokles krevního tlaku pod normální hodnoty.
Tabulka 1 :
Účinky podle vynálezu použité látky (40 mg/kg/den po dobu 14 dní) na plicní tepenný tlak a hmotnosti pravého a levého srdce u krys za 14-denních normoxických a hypoxických podmínek.
Φ· · φ Φ· • ΦΦΦ φ φ φ φ · · φ • φ φ · φ φ · φφφφ φ φ*·· φφφ φφφφ φφ φφφφ φφφ φφφ φφ φ
| Normoxie | Hypoxie | |||
| Parametr | Kontrola n = 9 | Testovací látka n = 8 | Kontrola n = 10 | T estovací látka n = 9 |
| PAP (mm Hg) | 19,9 ± 2 | 22,2 ± 1 | 42,9 ± 1,6* | 33,2 ± 1,2*# |
| RtHWt (mg) | 178 ± 10 | 171 ± 10 | 269 ± 4,5* | 242 ±6,4*# |
| Rt/LtHWt (mg/mg) | 0,25 ± 0,01 | 0,25 ± 0,01 | 0,45 ±0,01* | 0,40±0,02*# |
| RtHWt/BW (mg/g) | 0,54 ±0,02 | 0,56 ± 0,03 | 0,94 ±0,02* | 0,87±0,03*# |
V tabulce znamenají:
*význačně různé ve srovnání s normoxickými kontrolními zkouškami (p < 0,05) ^význačně různé ve srovnání s hypoxickými kontrolními zkouškami (p < 0,05)
PAP = plicní tepenný tlak
RtHWt = hmotnost pravé srdeční komory (mg); Rt/LtHWt = poměr hmotnosti pravé k levé srdeční komoře; RtHWT/BW = poměr hmotnosti pravé srdeční komory k tělesné hmotnosti.
Snížení plic ního tepenného tlaku testovací látkou vedlo ke statisticky významné redukci hmotnosti pravého srdce krys (antihypertrofní účinek) ve srovnání s hypoxickými kontrolními pokusy (tab. 1). Byla zaznamenána také tendence k redukci hmotnostních poměrů hmotnosti levého srdce ke hmotnosti pravého srdce a hmotnosti pravého srdce k tělesné hmotnosti (tab . 1).
Dále redukovala testovací látka statisticky významnou muskularizaci distálních plicních cév krys (tab. 2). Tento zmenšený pulmonálně-arteriální remodeling je rovněž důsledkem statisticky významné redukce plicního vysokého krevního tlaku.
99 99 ·· 9 99 99
9 9 9 · • 9 9 9 9 9
9 9 9 9
999· 999 999
Tabulka 2 :
Účinky látky použité podle vynálezu (40. mg,/kg/den po dobu 14 dní) na musku 1 arizaci distálních plicních cév krys během 14denní hypoxie ve srovnání s hypoxickými kontrolními zkouškami
| Parametr | 14 dní hypoxie | |
| Kontrola n = 6 | Testovací látka n = 6 | |
| Muskularizováno (%) | 76 ± 4 | 52 ± 5* |
| Částečně muskularizováno(%) | 23 ± 4 | 39 ± 4* |
| Němusku1 ar i zováno (%) | 1 ± 1 | 9 + 3 |
‘významně různé ve srovnání s hypoxickými kontrolními zkouškami (p < 0,05)
Na základě svého výše popsaného účinku jsou sloučeniny o vzorci I a jejich soli a biolabilní estery vhodné jako léky pro větší savce a člověka k léčení vysokého krevního tlaku, zejména k léčení určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku. Podle vynálezu použité sloučeniny se přitom zde hodí zejména k léčbě takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, jež se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob, jako přednostně např. k léčbě nekardiálně podmíněného plicního vysokého krevního tlaku. Podle vynálezu použité látky tak skýtají přednostní nasazení k léčbě a/nebo prevenci, zejména hypoxií podmíněného vysokého krevního tlaku, a jeho komplikací, aniž by se však zmenšil normální systemický krevní tlak.
Zde jsou dikarbonové kyseliny o vzorci I a jejich soli účelně použity v parenterálních, zejména in vivo, aplikovatelných lékových formách a mono- nebo diesterech o vzorci I účelně v orálně aplikovatelných lékových formách. Použité dávky mohou být jednotlivě různé a mohou se měnit • 9 «9 99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
9
9«
9 •
9 9 přirozeně podle druhu léčeného stavu, použité látky a formy aplikace. Např. parenterální formulace obsahují obecně méně účinné látky než orální preparáty. Obecně se však hodí pro aplikace na větších savcích, zejména člověku, lékové formy s obsahem účinné látky od 1 do 200 mg na jednotlivou dávku. Sloučeniny o vzorci I, včetně jejich solí příslušných kyselin a jejich biolabilních esterů, mohou být přitom podávány ve farmaceutických přípravcích jak k okamžitému, tak zpožděnému, kontrolovanému a/nebo řízenému uvolňování účinné látky.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady mají vynález blíže vysvětlit, avšak jeho rozsah žádným způsobem neomezují.
Následující příklady 1 a 2 popisují podle vynálezu připravené farmaceutické přípravky obsahující účinnou látku I, stejně jako výrobu takových farmaceutických přípravků. Podle vynálezu použité sloučeniny o vzorci I mohou být přitom vyrobeny způsoby popsanými v již uvedené patentové přihlášce DE 1 95 1 0 566. Příklad 3 uvádí upřednostněné sloučeniny pro použití podle vynálezu.
Příklad 1 :
Tablety obsahující (3S,2R')-3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenyl~ butyl]cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxoΙΗ-1-benzazepin-l-kyselinu octovou
Vyrobily se tablety v následujícím složení na tabletu:
(3S,2'R)-3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]cyklopentanl-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin• · fefe fefe ·· • · · • · « · • · • fefefe ·· fe ·
-kysel ina octová
Kukuřičný škrob
Mléčný cukr
Želatina (jako 10%-roztok)
0 mg 60 mg 13 5 mg 6 mg
Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly zahuštěny 10%-ním roztokem želatiny Pasta byla rozmělněna a vznikající granulát byl uveden na vhodný plech a sušen při 45°C. Usušený granulát byl veden rozmělňovačkou a v míchačce byl smíchán s dalšími následujícími pomocnými látkami:
Talek 5 mg
Stearan hořečnatý 5 mg
Kukuřičný škrob 9 mg
A pak byl slisován na tablety o hmotnosti 240 mg.
Příklad 2:
Injekční roztok obsahující (3 S,2 'R)-3-[ 1 -(2 '-karboxy-4 '-fenylbutyl)cyklopentan-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxoΙΗ-1-benzazepin-l-kyselinu octovou.
Injekční roztok se vyrobil s následujícím složením na 5 ml:
(3S,2'R)-3-[l-(2'-karboxy-4'-fenyl-butyl)cyklopentan-l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetra-
| hydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l - kyselina octová | 10 | mg |
| Na2HPO4.7H2O | 43,24 | mg |
| NaH2PO4.2H2O | 7,72 | mg |
| NaCl | 30,0 | mg |
| vyčištěná voda | 4948,0 | mg |
44 * »
9 4 4 ·♦ 44 • 4 9 4 9
4 4 4 « 4
4 4 4 ·»
4944 949 4·4
Pevné látky byly rozpuštěny ve vodě, roztok byl sterilizován v částech vždy po 5 ml plněn do ampulí.
Příklad 3 :
Upřednostněné sloučeniny o vzorci I pro použití podle vynálezu k výrobě léků k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména k léčbě sekundárních forem vysokého krevního tlaku, jako je např. pulmonální vysoký krevní tlak, jsou např. (včetně solí příslušných kyselin):
3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]cyklopentan-lkarb o nyl amino}- 2,3,4,5- tetrahydro-2-oxo-1 H-benzazepin-te rtbutylester kyseliny-1-octové.
(3S,2'R)-3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentan1 - karbony lamino } - 2,3,4,5 - tetrahydro-2 -oxo-1 H-l-benzazepintert-butylester 1-kyseliny octové.
(3S,2'R)-3-{l-[2'-(etoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]cyklopentan1- karbony lamino}- 2,3,4,5- tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin1 -kyselina octová.
(3S-2'R)-3-{l-[2'-(karboxy-4'-fenylbutyl]cyklopentan-lkarb onyl amino }- 2,3,4,5- tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-lkyselina octová.
3-{l-[2'-(tert-butoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]cyklopentan-lkarbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepintert-butylester 1-kyseliny octové.
3-[l-(2'-(karboxy-4'-fenylbutyl]cyklopentan-l-karbonylamino]2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-kyselina octová.
·· •
9
9999 ·· ·· • · 4 • · • · • 4
999
9
999
9
3-{l-[2'-(tert-butoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]cyklopentan-lkarbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-l-benzazepinbenzylester 1-kyseliny octové.
3-[l-(2'-(karboxy)-4'-fenylbutyl]cyklopentan-lkarbonyla mino]-2,3,4,5- tetrahydro-2-oxo-1 H-l- ben zazepinbenzylester 1-kyseliny octové.
3-{l-[2'-(tert-butylkarbonyloxymetoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]-cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2oxo-1 Η-1-benzazepin-benzylester 1-kyseliny octové.
3-{l-[2'-(pivaloyloxymetoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]cyklopentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-lH-lbenzazepin-1-kyselina octová.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučenin obecného vzorce IO kdeR1 představuje skupinu fenyl s nižším alkylem, jež může být eventuálně substituována ve fenylovém kruhu nižším alkylem, nižší alkoxyskupinou nebo halogenem, nebo představuje naftylovou skupinu s nižším alkylem,R2 znamená vodík nebo skupinu tvoří biolabilní ester a R3 znamená vodík nebo nějakou skupinu tvořící biolabilní ester, a fyziologicky kompatibilní soli daných kyselin o vzorci I k výrobě farmaceutických přípravků k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které jsou podmíněny nekardiálními onemocněními, u větších savců a lidí.
- 2. Použití sloučenin podle nároku 1, vyznačujících se tím, že sekundárním, nekardiálními onemocněními podmíněný vysoký krevní tlak je plicní vysoký krevní tlak.
- 3. Použití sloučenin podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R2 a/nebo R3 znamenají skupinu tvořící biolabilní ester.
- 4. Použití sloučenin podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že skupinu tvořící biolabilní ester představuje nižší alkylskupina, eventuálně ve fenylovém kruhu nižším alkylem nebo prostřednictvím na 2 sousední uhlíkové atomy vázaný nižší alkylénový řetězec substituovaná fenylskupina nebo fenylskupina s nižší alkylskupinou, zejména fenyl-, benzyl- nebo indanylskupina, dioxolanylmetylskupina eventuálně v dioxolanovém kruhu substituovaná nižší alkylskupinou, zejména (2,2-dimetyl - 1,3 dioxolan-4-yl)metylskupinou, nebo představuje C2-Cealkanoyloxymetylskupinu, popřípadě substituovanou na oxymetylskupině nižší alkylskupinou.
- 5. Použití sloučenin podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že R2 znamená skupinu tvořící biolabilní ester a RJ je vodík.
- 6. Použití sloučenin podle nároku 5, vyznačující se tím, že jsou použity (3 S , 2 ' R)-3 - { 1 -[2 '-(etoxykarbony 1)-4 '-feny 1butyl]-pentan-l-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo1 Η-1-benzazepinkyselina 1-octová nebo její fyziologicky kompatibilní soli.
- 7. Způsob výroby farmaceutických přípravků k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které jsou podmíněny nekardiálními onemocněními, u větších savců a člověka, vyznačující se tím, že se krevní tlak zmenšující účinné množství sloučeniny o vzorci I podle nároku 1 nebo fyziologicky kompatibilních solí příslušných kyselin podle vzorce I převádí spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami na vhodnou formu léku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19906310A DE19906310A1 (de) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012672A3 true CZ20012672A3 (cs) | 2002-02-13 |
| CZ301499B6 CZ301499B6 (cs) | 2010-03-24 |
Family
ID=7897580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012672A CZ301499B6 (cs) | 1999-02-16 | 2000-02-10 | Lék pro lécbu vysokého krevního tlaku |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6482820B2 (cs) |
| EP (1) | EP1154777B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002537258A (cs) |
| KR (2) | KR100797665B1 (cs) |
| CN (1) | CN1198619C (cs) |
| AR (1) | AR036864A1 (cs) |
| AT (1) | ATE295174T1 (cs) |
| AU (1) | AU773240C (cs) |
| BR (1) | BR0008260A (cs) |
| CA (1) | CA2362273C (cs) |
| CZ (1) | CZ301499B6 (cs) |
| DE (2) | DE19906310A1 (cs) |
| DZ (1) | DZ3014A1 (cs) |
| ES (1) | ES2238268T3 (cs) |
| HK (1) | HK1042247B (cs) |
| HU (1) | HUP0105491A3 (cs) |
| IL (1) | IL144622A (cs) |
| NO (1) | NO329588B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ514058A (cs) |
| PL (1) | PL195283B1 (cs) |
| PT (1) | PT1154777E (cs) |
| RU (1) | RU2270679C2 (cs) |
| SK (1) | SK287254B6 (cs) |
| TR (1) | TR200102386T2 (cs) |
| TW (1) | TWI221770B (cs) |
| UA (1) | UA63032C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000048601A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105828B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| ES2310527T3 (es) * | 1999-11-19 | 2009-01-16 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Enzimas humanas de la familia de las metaloproteasas. |
| CA2357833C (en) * | 2000-10-04 | 2005-11-15 | Warner-Lambert Company | Treatment of pulmonary hypertension using vasopressin antagonist |
| MXPA03010341A (es) * | 2001-05-18 | 2004-03-10 | Solvay Pharm Gmbh | Uso de compuestos con actividad inhibitoria de epn/mp combinada en la preparacion de medicamentos. |
| IL160166A0 (en) * | 2001-09-10 | 2004-07-25 | Tibotec Pharm Ltd | Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b] furan-3-ol |
| IL162645A0 (en) | 2002-01-16 | 2005-11-20 | Solvay Pharm Bv | solid salts benzazepine compounds and their use inthe preparation of pharmaceuticals compounds |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| WO2004062692A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Formulation of poorly water-soluble active substances |
| US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SA04250283B1 (ar) * | 2003-09-26 | 2008-05-26 | سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش | مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid |
| US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7427611B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2297536T3 (es) * | 2003-11-18 | 2008-05-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de disfunciones renales. |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| CN101080232A (zh) | 2004-12-15 | 2007-11-28 | 索尔瓦药物有限公司 | 包含NEP－抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物 |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| US20070292503A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Gorissen Henricus R | Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance |
| US20070299054A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Rajesh Jain | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent |
| WO2009099998A2 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Vanderbilt University | Therapeutic treatment for lung conditions |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| US5087702A (en) * | 1991-01-30 | 1992-02-11 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for producing an antihypertensive product |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
-
1999
- 1999-02-16 DE DE19906310A patent/DE19906310A1/de not_active Ceased
-
2000
- 2000-01-20 AR ARP000100257A patent/AR036864A1/es unknown
- 2000-01-21 TW TW089101041A patent/TWI221770B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 WO PCT/EP2000/001068 patent/WO2000048601A1/de not_active Ceased
- 2000-02-10 TR TR2001/02386T patent/TR200102386T2/xx unknown
- 2000-02-10 BR BR0008260-0A patent/BR0008260A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 HK HK02104121.2A patent/HK1042247B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 HU HU0105491A patent/HUP0105491A3/hu unknown
- 2000-02-10 KR KR1020077001387A patent/KR100797665B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 CZ CZ20012672A patent/CZ301499B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 PL PL00350167A patent/PL195283B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 ES ES00903681T patent/ES2238268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 SK SK1082-2001A patent/SK287254B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 EP EP00903681A patent/EP1154777B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 CA CA2362273A patent/CA2362273C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 JP JP2000599393A patent/JP2002537258A/ja active Pending
- 2000-02-10 NZ NZ514058A patent/NZ514058A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 AT AT00903681T patent/ATE295174T1/de active
- 2000-02-10 CN CNB008038236A patent/CN1198619C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 DE DE50010284T patent/DE50010284D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 PT PT00903681T patent/PT1154777E/pt unknown
- 2000-02-10 KR KR1020017009705A patent/KR20010101922A/ko not_active Ceased
- 2000-02-10 AU AU25476/00A patent/AU773240C/en not_active Ceased
- 2000-02-10 RU RU2001124604/15A patent/RU2270679C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-13 DZ DZ000029A patent/DZ3014A1/xx active
- 2000-10-02 UA UA2001096336A patent/UA63032C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105828A patent/ZA200105828B/en unknown
- 2001-07-30 IL IL144622A patent/IL144622A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 NO NO20013958A patent/NO329588B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 US US09/930,186 patent/US6482820B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20012672A3 (cs) | Lék pro léčbu vysokého krevního tlaku | |
| HU199302B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity | |
| JP2002537258A5 (cs) | ||
| JPH0651625B2 (ja) | 高脂質血症治療剤 | |
| CA2320627C (en) | Medicament for treatment of diastolic dysfunction | |
| EA007952B1 (ru) | Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии | |
| JP2710633B2 (ja) | 心臓疾患治療剤 | |
| SK227092A3 (en) | Pharmaceutical agent against the high blood pressure | |
| TW200927092A (en) | New medical use of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate salts | |
| JP2621460B2 (ja) | 利尿または降圧剤 | |
| US3821381A (en) | Method of treatment | |
| US4734405A (en) | Combination product | |
| MXPA01008164A (en) | Medicament for treating hypertension | |
| US20180311241A1 (en) | Pharmaceutical synergistic combination | |
| JPH1192377A (ja) | 免疫調節用医薬組成物 | |
| JPH0413621A (ja) | アスコクロリン誘導体を有効成分とするＣａ代謝異常改善剤 | |
| JPH0527626B2 (cs) | ||
| JPH05279253A (ja) | 骨粗鬆症予防および治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120210 |