ES2235144T3 - Procedimiento para la sintesis industrial del diester metilico del acido 5-amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxilico. - Google Patents
Procedimiento para la sintesis industrial del diester metilico del acido 5-amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxilico.Info
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Abstract
Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de **fórmula**, caracterizado porque se hace reaccionar 3-oxoglutarato de dimetilo, con malononitrilo, metanol, y en presencia de morfolina en una cantidad superior a 0, 95 moles por mol de compuesto de **fórmula** que seguidamente se hace reaccionar con azufre en una cantidad superior a 0, 95 moles por mol, calentándose seguidamente la mezcla de reacción a reflujo, y caracterizado porque se separa el compuesto así obtenido por precipitación en presencia de agua, seguida de filtración.
Description
Procedimiento para la síntesis industrial del
diéster metílico del ácido
5-amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxílico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de síntesis industrial del diéster metílico del ácido
5-amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxílico,
y a su aplicación en la producción industrial de sales bivalentes
del ácido ranélico y de sus hidratos.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un nuevo procedimiento de síntesis industrial del derivado
de Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de Fórmula (I) obtenido según el
procedimiento de la invención es útil en la síntesis de ácido
ranélico, de sus sales de estroncio, de calcio o de magnesio de
Fórmula (II):
en la cual M representa estroncio,
calcio o
magnesio,
y de los hidratos de las citadas
sales.
Las sales bivalentes del ácido ranélico presentan
propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes,
particularmente propiedades antiosteoporosis notables, que hacen
estos compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades óseas.
Las sales bivalentes del ácido ranélico, y más
particularmente el ranelato de estroncio, su preparación y su
utilización en terapéutica han sido descritos en la patente europea
EP 0 415 850.
Esta patente describe la obtención del ranelato
de estroncio a partir del tetraéster etílico de Fórmula (III):
que se obtiene a partir del diéster
etílico de Fórmula
(IV):
La obtención del compuesto intermedio de Fórmula
(IV) se describe en la publicación Bull. Soc. Chim. Francia 1975,
páginas 1786-1792 y en la publicación J. Chem. Tech.
Biotechnol. 1990, 47, páginas 39-46, por
reacción de
3-oxoglutarato de dietilo, malononitrilo y azufre en etanol, en presencia de morfolina o de dietilamina.
3-oxoglutarato de dietilo, malononitrilo y azufre en etanol, en presencia de morfolina o de dietilamina.
Este procedimiento presenta la ventaja de
utilizar materias primas fácilmente accesibles y de ser sencillo de
realizar; sin embargo, trasladado a escala industrial de algunos
cientos de kilogramos, no permite obtener el compuesto de Fórmula
(IV) con un rendimiento superior al 70%.
Ahora bien, teniendo en cuenta el interés
farmacéutico del ranelato de estroncio y de los tonelajes
realizados, era importante poder acceder a un diéster del ácido
5-amino-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxílico
de pureza excelente, con un rendimiento al menos igual al 77%,
reproducible a escala industrial.
La Firma solicitante ha puesto ahora a punto un
procedimiento de síntesis industrial que proporciona un buen
rendimiento, permitiendo obtener el diéster metílico de Fórmula (I)
con un rendimiento al menos igual al 77% y una pureza superior al
97%.
El compuesto de Fórmula (I) así obtenido es
particularmente útil en la síntesis del ácido ranélico, de sus sales
de estroncio, de calcio o de magnesio y de los hidratos de las
citadas sales, y más particularmente del ranelato de estroncio y de
sus hidratos. Se hace reaccionar entonces con un éster de ácido
bromoacético, para conducir al tetraéster correspondiente, que se
transforma entonces en el ácido ranélico o en una de sus sales de
estroncio, de calcio o de magnesio.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de
Fórmula (I),
caracterizado porque se hace reaccionar
3-oxoglutarato de dimetilo de Fórmula (V):
con malononitrilo, de Fórmula
(VI):
en
metanol,
en presencia de morfolina en una cantidad
superior a 0,95 moles por mol de compuesto de Fórmula (V),
para conducir al compuesto de Fórmula (VII):
que seguidamente se hace reaccionar
con azufre en una cantidad superior a 0,95 moles por mol de
compuesto de Fórmula
(V),
calentándose seguidamente la mezcla de reacción a
reflujo,
y caracterizado porque se separa el compuesto de
Fórmula (I) así obtenido por precipitación en presencia de agua,
seguida de filtración.
El procedimiento, mejorado así por la utilización
de estas condiciones tan específicas, y particularmente por la
formación intermedia del compuesto de Fórmula (VII), eventualmente
separable, permite obtener el compuesto de Fórmula (I) con una
excelente pureza y un rendimiento reproducible a escala industrial
de algunos centenares de kilogramos y al menos igual al 77%, lo cual
representa una ganancia de rendimiento capital, habida cuenta de los
tonelajes importantes de ranelato de estroncio producidos.
De forma preferente, la cantidad de metanol se
encuentra comprendida entre 1 y 3 ml por gramo de compuesto de
Fórmula (V).
La temperatura para la reacción entre los
compuestos de Fórmula (V) y (VI) es, preferentemente, inferior a
50ºC,
El tiempo de reacción a reflujo después de la
adición del azufre se encuentra comprendido, preferentemente, entre
1 h 30 min y 3 h.
El
5-amino-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo de Fórmula (I) y el compuesto intermedio de Fórmula (VII)
son productos nuevos, útiles como intermedios de síntesis en la
industria química o farmacéutica, particularmente en la síntesis de
ranelato de estroncio, y a este respecto forman parte integrante de
la presente invención.
Los ejemplos dados a continuación ilustran la
invención, pero no la limitan en modo alguno.
En un reactor se cargaron 400 kg de
3-oxoglutarato de dimetilo, 158 kg de malononitrilo
y 560 l de metanol, luego, manteniendo la temperatura del medio de
reacción inferior a 40ºC, 199,6 kg de morfolina.
A continuación se cargaron 73,6 kg de azufre,
luego se llevó la mezcla a reflujo.
Después de 2 h de reacción, se cortó el reflujo,
se añadió agua hasta precipitación. Se filtró el precipitado
obtenido, se lavó y se secó.
Se obtuvo así
5-amino-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo con un rendimiento del 77% y una pureza química del
98%.
En un reactor se cargaron 400 kg de
3-oxoglutarato de dimetilo, 158 kg de malononitrilo
y 560 l de metanol, luego, manteniendo la temperatura del medio de
reacción inferior a 40ºC, 199,6 kg de morfolina.
El compuesto de Fórmula (VII) así obtenido, o la
sal de adición de
3-(dicianometileno)-5-hidroxi-5-metoxi-4-pentenoato
de metilo con morfolina, se separó por filtración después de
enfriamiento del medio, luego se hizo reaccionar en metanol con 73,6
kg de azufre.
La mezcla se llevó seguidamente a reflujo.
Después de 2 h de reacción, se cortó el reflujo,
se añadió agua hasta precipitación. Se filtró el precipitado
obtenido, se lavó y se secó.
Claims (8)
1. Procedimiento de síntesis industrial del
compuesto de Fórmula (I):
caracterizado porque se hace reaccionar
3-oxoglutarato de dimetilo, de Fórmula (V):
con malononitrilo, de Fórmula
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en metanol,
en presencia de morfolina en una cantidad
superior a 0,95 moles por mol de compuesto de Fórmula (V),
para conducir al compuesto de Fórmula (VII):
que seguidamente se hace reaccionar
con azufre en una cantidad superior a 0,95 moles por mol de
compuesto de Fórmula
(V),
calentándose seguidamente la mezcla de reacción a
reflujo,
y caracterizado porque se separa el
compuesto de Fórmula (I) así obtenido por precipitación en presencia
de agua, seguida de filtración.
2. Procedimiento de síntesis según la
reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de metanol
se encuentra comprendida entre 1 y 3 ml por gramo de compuesto de
Fórmula (V).
3. Procedimiento de síntesis según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la
temperatura de reacción entre los compuestos de Fórmulas (V) y (VI)
es inferior a 50ºC.
4. Procedimiento de síntesis según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el tiempo
de reacción a reflujo después de la adición de azufre se encuentra
comprendido entre 1 h 30 min y 3 h.
5.
5-amino-4-ciano-3-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-tiofencarboxilato
de metilo.
6. Compuesto de Fórmula (VII):
7. Procedimiento de síntesis de ácido ranélico,
de sus sales de estroncio, de calcio o de magnesio y de los hidratos
de las citadas sales, a partir del compuesto de Fórmula (I):
el cual se hace reaccionar con un
éster de ácido bromoacético, para conducir al tetraéster
correspondiente, que se transforma en ácido ranélico o en una de sus
sales de estroncio, calcio o
magnesio,
caracterizado porque el compuesto de
Fórmula (I) se obtiene por el procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. Procedimiento de síntesis de ranelato de
estroncio y de sus hidratos, a partir de un compuesto de Fórmula
(I):
que se hace reaccionar con un éster
de ácido bromoacético, para conducir al tetraéster correspondiente,
que se transforma en ranelato de
estroncio,
caracterizado porque el compuesto de
Fórmula (I) se obtiene por el procedimiento de síntesis según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
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