WO2011110597A1 - Verfahren zur herstellung von strontiumranelat - Google Patents
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- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Definitions
- the present invention relates to a novel process for the preparation of strontium ranelate of the formula (I)
- Strontium-5- [bis (carboxymethyl) amino] -2-carboxy-4-cyanothiophene-3-acetate and its hydrates, and novel intermediates for their preparation.
- Strontium ranelate and its hydrates have valuable pharmacological and therapeutic properties and are useful for the treatment and prevention of bone diseases. They are used in particular for the treatment and prevention of osteoporosis and osteoarthritis.
- Strontium ranelate, the preparation and the therapeutic use of strontium ranelate and its tetrahydrate, heptahydrate and octahydrate are known from EP 0 415 850 A1.
- EP 0 813 869 A1 describes the use of strontium ranelate for the treatment of osteoarthritis.
- the principle was first described by Gewald, Schinke and Böttcher in Chemische Berichte, volume 99, pages 94-100 (1966) and in Chemische Berichte, volume 99, pages 2712-2715 (1966) and later by M. Wierzbicki, D Cagniant, P. Cagniant in Bulletin de la Societe Chimique de France, Nos. 7-8 (1975) pages 1786-1792 applied to the derivatives described above.
- this reaction is carried out by double alkylation of the amino group with a 2-haloalkyl ester, for example ethyl bromoacetate or bromoacetic acid, then saponified to the desired strontium ranelate using strontium hydroxide or sodium hydroxide followed by ion exchange using strontium chloride (Scheme 2).
- a 2-haloalkyl ester for example ethyl bromoacetate or bromoacetic acid
- the alkylation is 8 -C conducted 0 quaternary ammonium compound in the presence of a catalytic C to reduce the response time of the alkylation to a few hours while increasing the reaction yield.
- yields of 85% are obtained with a purity of> 98% for the alkylation with methyl bromoacetate.
- the disadvantage of the processes described above is the formation of undesirable side reactions that occur in the alkaline saponification of the esters in the last stage, and the unsatisfactory yields of strontium ranelate. Due to acidic hydrogen atoms in the 2-position of the esters, under basic conditions not only their saponification but simultaneously also intramolecular cyclization with the nitrile group occurs. This intramolecular cyclization product leads by decarboxylation to other undesirable by-products.
- strontium ranelate is obtained by reacting the tetraester with strontium hydroxide in a yield of 96% and a purity of> 98%.
- the saponification is described starting from the tetraester by reaction with lithium bases, such as lithium hydroxide and lithium carbonate and subsequent treatment with strontium chloride, wherein strontium ranelate in a yield of 84.6% with a purity of> 99.5 % is obtained.
- lithium bases such as lithium hydroxide and lithium carbonate
- strontium chloride wherein strontium ranelate in a yield of 84.6% with a purity of> 99.5 % is obtained.
- the object of the present invention was therefore to provide an alternative process for the preparation of strontium ranelate and its hydrates, with which strontium ranelate and its hydrates are obtained in higher yields at high purities.
- strontium ranelate of the formula (I) (Distrontium-5- [bis (carboxymethyl) amino] -2-carboxy-4-cyanthiophene-3-acetate) and its hydrates are obtained by a process (variant A), which comprises the following steps: a) reaction of a compound of the formula (II),
- Ri is C 1 -C 4 -alkyl, with malononitrile of the formula (III)
- R 2 is C 1 -C 4 -alkyl or benzyl, in the presence of a heterogeneous base, in the presence of an organic solvent and in the presence of catalytic amounts of water, to give a compound of the formula (VI)
- the process step d) is independent of the overall process of variant A new, if Ri is ethyl and also the subject of the invention.
- the saturated hydrocarbon chains of CC 4 alkyl are each straight-chain or branched.
- C 1 -C 4 -alkyl is preferably methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec-, i- or tert-butyl, in particular methyl, ethyl or tert-butyl.
- Benzyl stands for the phenylmethyl group -CH 2 -C 6 H 5 .
- X is bromine or chlorine, in particular bromine.
- Ri is particularly preferably ethyl.
- R 2 particularly preferably represents tert-butyl or benzyl.
- the temperature can vary over a wide range.
- Process step a) is generally carried out at temperatures of 50 ° C to 90 ° C, preferably at temperatures of 75 ° C to 85 ° C.
- Suitable diluents for carrying out process step a) according to the invention are, by way of example and by way of preference, alcohols, such as ethanol or butanol; Ethers such as tetrahydrofuran or methyltetrahydrofuran; Esters, such as ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene; polar non-protic solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or dimethylacetamide into consideration.
- the solvent dimethylacetamide (DMA) is preferably used in process step a).
- Process step a) according to the invention is carried out in the presence of an organic base or a heterogeneous inorganic base.
- Suitable organic bases are all customary organic bases. These include, by way of example and by way of preference, tertiary amines, such as, for example, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, N, N-dimethylethylamine, N, N-diisopropylethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylbenzylamine, pyridine, piperidine, N-methylpiperidine, N- Methylmorpholine, N, N-dimethylaminopyridine, N-methylethanolamine, diazabicyclooctane (DABCO), diazabicyclononene (DBN) or diazabicycloundecene (DBU).
- DABCO diazabicyclooctane
- DBN diazabicyclononene
- DBU diaza
- Heterogeneous inorganic bases are all heterogeneous inorganic bases. These include, by way of example and by way of preference, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; Alkali metal bicarbonates, such as sodium bicarbonate,
- process step a) triethylamine is preferably used.
- the process step a) according to the invention is carried out in particular as described below.
- process step a) the compound of formula (II) is dissolved in dimethylacetamide and treated with malononitrile. Subsequently, triethylamine and sulfur are added.
- Process step b) is generally carried out at temperatures of 40 ° C to 80 ° C, preferably at temperatures of 50 ° C to 70 ° C, more preferably at temperatures of 55 ° C to 65 ° C.
- Process step b) is carried out in the presence of a heterogeneous base.
- heterogeneous bases are suitable. These include, by way of example and by way of preference, alkali metal carbonates, such as, for example, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; Alkali metal bicarbonates, such as sodium bicarbonate, disodium bicarbonate; Alkali metal phosphates such as potassium phosphate.
- alkali metal carbonates such as, for example, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
- Alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate, disodium bicarbonate
- Alkali metal phosphates such as potassium phosphate.
- Suitable diluents for carrying out process step b) are all inert organic solvents.
- aromatic hydrocarbons such as toluene
- Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl t-butyl ether, methyl t-amyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, 1, 2-dimethoxyethane, 1, 2-diethoxyethane or anisole
- Nitriles such as acetonitrile, propionitrile, n- or i-butyronitrile or benzonitrile
- Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, N-methylformanilide
- chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride
- Sulfoxides such as dimethylsulfoxide
- Sulfones ketones such as acetone or methyl ethyl ketone.
- acetone or methyl ethyl ketone is used.
- step b) As catalytic amounts of water in step b) 0.1-5 eq. Water, preferably 0.2-2.5 eq. Water, more preferably 0.3-1 eq. Water used (1 eq means 1 equivalent).
- the method step b) is carried out in particular as described below.
- the compound of formula (V) is dissolved in an organic solvent and using a heterogeneous base, for example potassium carbonate, by means of 2-haloacetic acid-ieri-butyl ester, for example 2-bromoacetic acid-fe / t-butyl ester, in the Heat alkylated.
- a heterogeneous base for example potassium carbonate
- the heterogeneous base is filtered off and the desired product, the compound of the formula (VI), is crystallized by means of an antisolvent, for example water / ethanol.
- an antisolvent for example water / ethanol.
- process step c) the compound (VI) isolated according to process step b) is converted into the diacid by means of an acid in an organic solvent, i. a compound of formula (VII).
- the diacid may be further purified by recrystallization to subsequently obtain high purity strontium ranelate.
- the process step c) according to the invention is generally carried out at temperatures of 20 ° C to 100 ° C, preferably at temperatures of 70 ° C to 80 ° C.
- the process step c) according to the invention is carried out in the presence of a strong organic acid.
- a strong organic acid include, by way of example and by way of preference, arylsulfonic acids such as, for example, toluenesulfonic acid, alkylsulfonic acids such as methanesulfonic acid, haloalkylsulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, trichloroacetic acid or trifluoroacetic acid.
- Methane sulfonic acid or toluenesulfonic acid is preferably used in process step c).
- Suitable diluents for carrying out process step c) are the organic solvents mentioned for process step b).
- Process step c) is preferably carried out in toluene.
- the method step c) is described in particular as follows carried out.
- the compound of the formula (VI) is reacted in an organic solvent, for example toluene, by means of a strong organic acid, for example methanesulfonic acid, to give the corresponding diacid of the formula (VII) (eg compound 3) and after the end the reaction directly isolated.
- an organic solvent for example toluene
- a strong organic acid for example methanesulfonic acid
- the process step d) according to the invention is generally carried out at temperatures of 10 ° C to 100 ° C, preferably at temperatures of 15 ° C to 25 ° C or at 70 to 90 ° C.
- suitable strontium salts are strontium chloride, strontium bromide or strontium hydroxide.
- Strontium chloride is preferably used.
- the compound of the formula (VII) is reacted with an alkali metal hydroxide, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; or sodium bicarbonate, preferably with dilute sodium hydroxide saponified to the tetrasodium salt and transferred by ion exchange with strontium salts directly into the desired strontium ranelate and crystallized.
- an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; or sodium bicarbonate, preferably with dilute sodium hydroxide saponified to the tetrasodium salt and transferred by ion exchange with strontium salts directly into the desired strontium ranelate and crystallized.
- strontium ranelate of the formula (I) and its hydrates can be obtained by a process (variant B) comprising the process steps a), b) and c) described above, and after process step c)
- Process steps e) and f) comprises: e) reacting a compound of the formula (VII), in which Ri has the abovementioned meaning, with a base in an amount corresponding to 2 moles per mole of the compound of the formula (VII) a dialkali metal salt of the formula (VIII),
- A is preferably Na.
- the compounds of formula (VIII) are new and also the subject of Invention. Preference is given to compounds of the formula (VIII) in which R 1 is ethyl and A is Na.
- strontium ranelate of the formula (I) is obtained in an overall yield of about 64%. receive. Consequently, surprisingly, a significantly higher total yield is obtained by the process of variant B according to the invention.
- step e the diacid (compound of formula (VII)) is treated under mild reaction conditions by reaction with 2 eq.
- Base e.g. Sodium hydroxide, sodium bicarbonate, lithium hydroxide or potassium hydroxide, preferably sodium hydroxide, converted into the corresponding disodium salt of the formula (VIII).
- Base e.g. Sodium hydroxide, sodium bicarbonate, lithium hydroxide or potassium hydroxide, preferably sodium hydroxide
- the process step e) according to the invention is carried out in the presence of a suitable base.
- a suitable base As such, all customary inorganic bases are suitable.
- Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide or alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate used.
- Sodium hydroxide is preferably used in process step e).
- Process step e) is carried out under very mild conditions, e.g. with sodium hydroxide, carried out at room temperature.
- step f) the reaction of the dialkali metal salt of the formula (VIII) with a further 2.1 eq.
- Base eg NaOH
- strontium for example strontium hydroxide or strontium chloride
- strontium ranelate of the formula (I) and its hydrates can be obtained by a process (variant C) comprising the process steps a) and b) described above, the process step g) described below and the process step d described above g) reacting a compound of the formula (VI) in which R 1 has the abovementioned meaning and R 2 is benzyl, with hydrogen in the presence of a heterogeneous catalyst and in the presence of a diluent to give a compound of the formula (VII), in which Ri and R 2 have the meanings given above.
- process step g starting from the dibenzyl ester of the formula (VI) in which R 2 is benzyl, by hydrogenolysis with a catalyst, in particular with Pd / C and hydrogen selectively to arrive at the compound of formula (VII) and thereby to avoid the side reaction of the cyclization and decarboxylation, so that high yields are obtained.
- the process step g) is new and also the subject of the invention.
- Suitable diluents in process step g) are alcohols such as methanol and ethanol or ethers such as tetrahydrofuran (with or without combination with water). Ethanol is particularly preferably used.
- the process step g) is carried out in the presence of a heterogeneous catalyst.
- Suitable heterogeneous catalysts are, for example, palladium / C, palladium / aluminum oxide, palladium / barium carbonate, palladium / barium sulfate, palladium / strontium carbonate, platinum / C or platinum / aluminum oxide.
- palladium on carbon is preferably used.
- the process step g) according to the invention is carried out in particular as described below.
- the compound of the formula (VI) in which R 2 is benzyl is dissolved in an organic solvent and hydrogenated by means of a catalyst under hydrogen pressure to give the compound of the formula (VII).
- the process of variants A, B and C according to the invention makes it possible to produce high-purity strontium ranelate and its hydrates in high yields, with optional purification possibilities being available over various stages. Based on the Impurity profile of the intermediates, various combinations of intermediate isolations and purification steps can be applied to obtain optimum yield and purity. Examples
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Strontiumranelat der Formel (I) (Distrontium-5-[bis(carboxymethyl)amino]-2-carboxy-4-cyanthiophen-3-acetat) und seiner Hydrate sowie neue Zwischenprodukte zu deren Herstellung.
Description
Verfahren zur Herstellung von Strontiumranelat
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Strontiumranelat der Formel (I)
(Distrontium-5-[bis(carboxymethyl)amino]-2-carboxy-4-cyanthiophen-3- acetat) und seiner Hydrate sowie neue Zwischenprodukte zu deren Herstellung. Strontiumranelat und seine Hydrate haben wertvolle pharmakologische und therapeutische Eigenschaften und sind zur Behandlung und Prävention von Knochenkrankheiten geeignet. Sie werden insbesondere zur Behandlung und Prävention von Osteoporose und von Arthrose eingesetzt. Strontiumranelat, die Herstellung und die therapeutische Verwendung von Strontiumranelat und seines Tetrahydrats, Heptahydrats und Oktahydrats sind aus EP 0 415 850 A1 bekannt.
In EP 0 813 869 A1 wird die Verwendung von Strontiumranelat zur Behandlung von Arthrose beschrieben.
Aus der Literatur sind mehrere Verfahren zur Herstellung von Strontiumranelat und seiner Hydrate bekannt. Diese Verfahren liefern jedoch
keine befriedigenden Ausbeuten. In EP 0 415 850 A1 , WO 2007/020527 A2 und US 2009/0082578 A1 werden verschiedene Verfahren zur Herstellung von Strontiumranelat beschrieben. US 2004/0063972 A1 und US 2006/0142596 A1 beschreiben jeweils ein Verfahren zur großtechnischen Herstellung von Strontiumranelat.
Die in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Strontiumranelat basieren prinzipiell auf einem zweiteiligen Verfahren: Der erste Teil des Verfahrens ist der Aufbau des Thiophen-Grundkörpers mittels Gewald-Reaktion (Schema 1).
Schema 1:
Das Verfahren ausgehend von Dimethyloxoglutarat (R = Methyl) wird in US 2004/0063972 A1 und US 2006/0142596 A1 beschrieben. Hierbei wird
die Reaktion in Methanol als Lösungsmittel und in Gegenwart von Morpholin als Base durchgeführt. Die Ausbeuten betragen 77 % bei einer angegebenen Reinheit von 98 %. Der zweite Teil des Verfahrens ist die Umsetzung des Thiophen- Grundkörpers zum Strontiumranelat. Bei den in EP 0 415 850 A1 beschriebenen Verfahren erfolgt diese Umsetzung mittels Doppelalkylierung der Aminogruppe mit einem 2-Haloalkylester, z.B Bromessigsäureethylester oder Bromessigsäuremethylester, anschließender Verseifung zum gewünschten Strontiumranelat mittels Strontiumhydroxid oder mittels Natriumhydroxid und anschließendem lonenaustausch mittels Strontiumchlorid (Schema 2). Gemäß dem in US 2009/0082578 A1 beschriebenen Verfahren erfolgt die Verseifung des entsprechenden Tetraesters bei 20-70 °C. Die Isolierung des Kaliumranelats vor der lonenaustauschreaktion mit Strontiumchlorid ist möglich. In US 2004/063972 A1 wird die Alkylierung in Gegenwart einer katalytischen C8-Ci0 quarternären Ammoniumverbindung durchgeführt, um die Reaktionszeit der Alkylierung auf wenige Stunden zu reduzieren und gleichzeitig die Reaktionsausbeute zu steigern. Gemäß US 2004/063972 A1 werden Ausbeuten von 85 % bei einer Reinheit von > 98 % für die Alkylierung mit Methylbromacetat erhalten.
Schema 2:
Der Nachteil der oben beschriebenen Verfahren liegt in der Bildung von unerwünschten Nebenreaktionen, die bei der alkalischen Verseifung der Ester auf der letzten Stufe auftreten, und die zu unbefriedigenden Ausbeuten
von Strontiumranelat führen. Bedingt durch saure Wasserstoffatome in der 2-Position der Ester kommt es unter basischen Bedingungen nicht nur zu deren Verseifung sondern gleichzeitig zur intramolekularen Cyclisierung mit der Nitrilgruppe. Dieses intramolekulare Cyclisierungsprodukt führt durch Decarboxylierung zu weiteren unerwünschten Nebenprodukten.
Diese Nebenprodukte lassen sich nicht im Strontiumranelat anreichern, da Strontiumranelat in allen organischen Lösungsmitteln sowie in Wasser nahezu unlöslich ist. Um sehr reines Strontiumranelat in hohen Ausbeuten zu erhalten, müssen die Verunreinigungen zwingend während der Synthese vermieden werden.
Nach dem in US 2004/0063972 A1 beschriebenen Verfahren wird Strontiumranelat durch Umsetzung des Tetraesters mit Strontiumhydroxid in einer Ausbeute von 96 % und einer Reinheit von > 98 % erhalten.
Bei den in WO 2007/020527 A2 beschriebenen Verfahren wird die Verseifung ausgehend vom Tetraester durch Reaktion mit Lithiumbasen, wie Lithiumhydroxid und Lithiumcarbonat und anschließender Behandlung mit Strontiumchlorid beschrieben, wobei Strontiumranelat in einer Ausbeute von 84,6 % mit einer Reinheit von > 99,5 % erhalten wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Strontiumranelat und seiner Hydrate bereitzustellen, mit dem Strontiumranelat und seine Hydrate in höheren Ausbeuten bei hohen Reinheiten erhalten werden.
Es wurde nun gefunden, dass man Strontiumranelat der Formel (I) (Distrontium-5-[bis(carboxymethyl)amino]-2-carboxy-4-cyanthiophen-3- acetat) und seine Hydrate durch ein Verfahren (Variante A) erhält, das die folgenden Schritte umfasst: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II),
(Ii)
in welcher
Ri für CrC4-Alkyl steht, mit Malondinitril der Formel (III)
N C CN
(Hl)
und Schwefel in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer organischen Base oder einer heterogenen anorganischen Base zu einer Verbindung der Formel (IV),
(IV)
in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat; b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV), in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (V),
in welcher
X für Brom oder Chlor steht und
R2 für CrC4-Alkyl oder Benzyl steht, in Gegenwart einer heterogenen Base, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser zu einer Verbindung der Formel (VI),
(VI) in welcher Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben; c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI), in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat und R2 für Ci-C4-Alkyl steht, mit einer starken organischen Säure, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel (VII),
(VII)
in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat; und d) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII), in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkalimetallhydroxid und einem Strontiumsalz in Gegenwart von Wasser zu
Strontiumranelat der Formel (I) oder seinen Hydraten.
Die Verbindung der Formel (VI), in welcher Ri für Ethyl und R2 für tert-Butyl steht (Verbindung 2) ist neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindung der Formel (VI), in welcher Ri für Ethyl und R2 für Benzyl steht (Verbindung 4) ist neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (VII), in der Ri für Ethyl steht.
Die Verfahrensschritte a) und c) sind unabhängig vom Gesamtverfahren der Variante A neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Der Verfahrensschritt d) ist unabhängig vom Gesamtverfahren der Variante A neu, falls Ri für Ethyl steht und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
In der Definition von Ri und R2 sind die gesättigten Kohlenwasserstoffketten von C C4-Alkyl jeweils geradkettig oder verzweigt. Insbesondere steht d- C4-Alkyl vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sek-, i- oder tert- Butyl, insbesondere für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl.
Benzyl steht für die Phenylmethyl-Gruppe -CH2-C6H5.
X steht für Brom oder Chlor, insbesondere für Brom.
Ri steht besonders bevorzugt für Ethyl. R2 steht besonders bevorzugt für tert-Butyl oder Benzyl.
Die oben angegebenen Vorzugsbereiche der Restedefinitionen von Ri und R2 gelten entsprechend für die zur Herstellung von Strontiumranelat benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte der Formeln (II), (IV), (V), (VI), (VII) und (VIII) der Varianten A, B und C des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass durch die Verwendung von Dimethylacetamid (DMA) und einer organischen Base wie z.B. Triethylamin die Ausbeute der Gewald-Reaktion (Verfahrensschritt a)) signifikant gesteigert und das Produkt zugleich in sehr hoher Reinheit erhalten werden kann. So werden Ausbeuten von über 85 % erreicht.
Des Weiteren ist es überraschend, dass in Verfahrensschritt c) bei der Abspaltung der Esterschutzgruppen an der Aminofunktion unter sauren Bedingungen die Nebenreaktionen der Cyclisierung und Decarboxylierung komplett vermieden werden, so dass - nach dem anschließenden Verfahrensschritt d) - sehr reines Strontiumranelat mit einer Reinheit von > 99,8 % hergestellt werden kann.
Die Variante A des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die Verfahrensschritte a), b), c) und d) und ist in Figur 1 dargestellt (Ri = Ethyl (Et), R2 = C(CH3)3). Im erfindungsgemäßen Verfahrensschritt a) kann die Temperatur über einen weiten Bereich variieren. Verfahrensschritt a) wird im Allgemeinen bei Temperaturen von 50 °C bis 90 °C durchgeführt, vorzugsweise bei Temperaturen von 75 °C bis 85 °C.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts a) kommen beispielhaft und vorzugsweise Alkohole wie Ethanol oder Butanol; Ether wie Tetrahydrofuran oder Methyltetrahydrofuran; Ester wie Ethylacetat; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol; polare nicht protische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon oder Dimethylacetamid in Betracht. Bevorzugt wird in Verfahrensschritt a) das Lösungsmittel Dimethylacetamid (DMA) verwendet.
Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt a) wird in Gegenwart einer organischen Base oder einer heterogenen anorganischen Base durchgeführt. Als organische Base kommen alle üblichen organischen Basen infrage. Hierzu gehören beispielhaft und vorzugsweise tertiäre Amine, wie beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, N,N-Dimethyl- ethylamin, N,N-Diisopropyl-ethylamin, Ν,Ν-Dimethyl-benzylamin, Pyridin, Piperidin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-ethanolamin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU). Als heterogene anorganische Basen kommen alle heterogenen anorganischen Basen infrage. Hierzu gehören beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallcarbonate wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat,
Dinatriumhydrogencarbonat; Alkalimetallphosphate wie Kaliumphosphat. Bevorzugt wird in Verfahrensschritt a) Triethylamin verwendet. Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt a) wird insbesondere wie nachfolgend beschrieben durchgeführt. In Verfahrensschritt a) wird die Verbindung der Formel (II) in Dimethylacetamid gelöst und mit Malondinitril versetzt. Anschließend werden Triethylamin und Schwefel zugegeben. Verfahrensschritt b) wird im Allgemeinen bei Temperaturen von 40 °C bis 80 °C, vorzugsweise bei Temperaturen von 50 °C bis 70 °C, besonders bevorzugt bei Temperaturen von 55 °C bis 65 °C durchgeführt.
Verfahrensschritt b) wird in Gegenwart einer heterogenen Base durchgeführt. Als solche kommen alle üblichen heterogenen Basen infrage. Hierzu gehören beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallcarbonate, wie beispielsweise Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogen- carbonat, Dinatriumhydrogencarbonat; Alkalimetallphosphate wie Kaliumphosphat. Bevorzugt wird in Verfahrensschritt b) Kaliumcarbonat verwendet. Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts b) kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Betracht. Hierzu gehören beispielhaft und vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-t-butylether, Methyl-t- amylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1 ,2-Dimethoxyethan, 1 ,2-Diethoxyethan oder Anisol; Nitrile wie Acetonitril, Propionitril, n- oder i-Butyronitril oder Benzonitril; Amide wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N-Methylformanilid; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; Sulfone, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon. Bevorzugt wird in Verfahrensschritt b) Aceton oder Methylethylketon verwendet.
Als katalytische Mengen Wasser werden in Verfahrensschritt b) 0,1-5 eq. Wasser, bevorzugt 0,2-2,5 eq. Wasser, besonders bevorzugt 0,3-1 eq. Wasser verwendet (1 eq. bedeutet 1 Äquivalent). Der Verfahrensschritt b) wird insbesondere wie nachfolgend beschrieben durchgeführt. Im Verfahrensschritt b) wird die Verbindung der Formel (V) in einem organischen Lösungsmittel gelöst und unter Verwendung einer heterogenen Base, z.B. Kaliumcarbonat, mittels 2-Halogenessigsäure-ieri.- butylester, z.B. 2-Bromessigsäure-fe/t-butylester, in der Hitze alkyliert. Nach Ende der Reaktion wird die heterogene Base abfiltriert und das gewünschte Produkt, die Verbindung der Formel (VI), mittels eines Antisolvents, z.B. Wasser/Ethanol, kristallisiert. Bei der Verwendung von 2-Bromessigsäure- tert.-butylester wird die Bildung von Cyclisierungsnebenprodukten
weitestgehend unterdrückt. Diese Verunreinigungen und die daraus resultierenden Verunreinigungen im Strontiumranelat sind auf der Stufe des Strontiumranelats nur schwer abzutrennen, so dass die Vermeidung dieser Nebenprodukte eine signifikante Verbesserung des Herstellungsverfahrens darstellt.
In dem erfindungsgemäßen Verfahrensschritt c) wird die nach Verfahrensschritt b) isolierte Verbindung (VI) mittels einer Säure in einem organischen Lösungsmittel in die Disäure, d.h. eine Verbindung der Formel (VII), überführt.
In einer alternativen Ausführungsform kann die Disäure durch Umkristallisation weiter aufgereinigt werden, um nachfolgend hochreines Strontiumranelat zu erhalten.
Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt c) wird im Allgemeinen bei Temperaturen von 20 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen von 70 °C bis 80 °C durchgeführt. Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt c) wird in Gegenwart einer starken organischen Säure durchgeführt. Als solche kommen alle üblichen starken organischen Säuren infrage. Hierzu gehören beispielhaft und vorzugsweise Arylsulfonsäuren wie beispielsweise Toluolsulfonsäure, Alkylsulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Halogenalkylsulfonsäuren wie beispielsweise Trifluormethansulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure. Bevorzugt wird in Verfahrensschritt c) Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure verwendet.
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des Verfahrensschritts c) kommen die für Verfahrensschritt b) genannten organischen Lösungsmittel in Betracht. Verfahrensschritt c) wird bevorzugt in Toluol durchgeführt.
Der Verfahrensschritt c) wird insbesondere wie nachfolgend beschrieben
durchgeführt. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts c) wird die Verbindung der Formel (VI) in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, mittels einer starken organischen Säure, z.B. Methansulfonsäure, zur entsprechenden Disäure der Formel (VII) (z.B. Verbindung 3) umgesetzt und nach Ende der Reaktion direkt isoliert.
Durch diese Reaktionsbedingungen wird die Bildung von Decarboxylierungsnebenprodukten weitestgehend zurückgedrängt. Decarboxylierungsnebenprodukte sind ebenfalls nur schwer von Strontiumranelat zu trennen und stellen ein große Hürde für die Herstellung von hochreinem Strontiumranelat dar, so dass die Vermeidung dieser Nebenprodukte eine bedeutende Verbesserung des Herstellungsverfahrens darstellt.
Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt d) wird im Allgemeinen bei Temperaturen von 10 °C bis 100 °C, vorzugsweise bei Temperaturen von 15 °C bis 25 °C oder bei 70 bis 90 °C durchgeführt. In Verfahrensschritt d) kommen als Strontiumsalze Strontiumchlorid, Strontiumbromid oder Strontiumhydroxid in Betracht. Bevorzugt wird Strontiumchlorid verwendet.
In Verfahrensschritt d) wird die Verbindung der Formel (VII) mit einem Alkalimetallhydroxid wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; oder Natriumhydrogencarbonat, bevorzugt mit verdünnter Natronlauge zum Tetranatriumsalz verseift und mittels lonenaustausch mit Strontiumsalzen direkt in das gewünschte Strontiumranelat überführt und auskristallisiert. In einer alternativen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können Strontiumranelat der Formel (I) und seine Hydrate nach einem Verfahren (Variante B) erhalten werden, das die oben beschriebenen Verfahrensschritte a), b) und c), und nach Verfahrensschritt c) die
Verfahrensschritte e) und f) umfasst: e) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII), in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Base in einer Menge, die 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (VII) entspricht, zu einem Dialkalimetallsalz der Formel (VIII),
(VIII) in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat und A für Li, Na oder K steht; und f) Umsetzung eines Dialkalimetallsalzes der Formel (VIII), in welcher Ri und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Base in einer Menge, die 2,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (VIII) entspricht, und Strontiumhydroxid oder Strontiumchlorid zu Strontiumranelat der Formel (I) oder seinen Hydraten.
A steht bevorzugt für Na. Die Verbindungen der Formel (VIII) sind neu und ebenfalls Gegenstand der
Erfindung. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (VIII), in denen Ri für Ethyl und A für Na steht.
Variante B des erfindungsgemäßen Verfahren umfasst die Verfahrensschritte a), b), c), e) und f) und ist in Figur 2 dargestellt (Ri = Ethyl (Et), R2 = C(CH3)3).
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, dass nach dem erfindungsgemäßen Verfahren (Variante B) eine deutlich höhere Ausbeute an Strontiumranelat der Formel (I), nämlich ca. 71 %, als nach literaturbekannten Verfahren erhalten wird. Dagegen wird gemäß dem Verfahren nach US 2004/0063972 A1 für Stufe 1 (Cyclisierung) und Stufe 2 (Alkylierung) und WO 2007/020527 A2 für die Stufen 3 und 4 (Verseifung mit Lithiumhydroxid und lonenaustausch mit Strontiumchlorid) lediglich eine Gesamtausbeute an Strontiumranelat der Formel (I) von ca. 58 % erhalten. Gemäß dem in US 2004/0063972 A1 beschriebenen Verfahren mit den Stufen 1 (Cyclisierung), Stufe 2 (Alkylierung) und Stufen 3 und 4 (Verseifung und lonenaustausch mit Strontiumhydroxid) wird Strontiumranelat der Formel (I) in einer Gesamtausbeute von ca. 64% erhalten. Folglich wird nach dem erfindungsgemäßen Verfahren der Variante B überraschenderweise eine deutlich höhere Gesamtausbeute erhalten.
Bei Verfahrensschritt e) wird die Disäure (Verbindung der Formel (VII)) unter milden Reaktionsbedingungen durch Reaktion mit 2 eq. Base, z.B. Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bevorzugt Natriumhydroxid, in das entsprechende Dinatriumsalz der Formel (VIII) überführt. Diese Umsetzung erfolgt überraschenderweise nahezu quantitativ und führt zu einer weiteren Aufreinigung des Produkts.
Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt e) wird in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt. Als solche kommen alle üblichen anorganischen Basen infrage. Beispielhaft und vorzugsweise werden
Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat verwendet. Bevorzugt wird in Verfahrensschritt e) Natriumhydroxid verwendet.
Verfahrensschritt e) wird unter sehr milden Bedingungen, z.B. mit Natriumhydroxid, bei Raumtemperatur durchgeführt.
Im nachfolgenden Verfahrensschritt f) erfolgt die Umsetzung des Dialkalimetallsalzes der Formel (VIII) mit weiteren 2,1 eq. Base, z.B. NaOH, und Umsalzung mit einer entsprechenden Strontiumquelle, z.B. Strontiumhydroxid oder Strontiumchlorid, wobei hochreines Strontiumranelat erhalten wird. In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können Strontiumranelat der Formel (I) und seine Hydrate nach einem Verfahren (Variante C) erhalten werden, das die oben beschriebenen Verfahrensschritte a) und b), den nachfolgend beschriebenen Verfahrensschritt g) und den oben beschriebenen Verfahrensschritt d) umfasst: g) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI), in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat und R2 für Benzyl steht, mit Wasserstoff in Gegenwart eines heterogenen Katalysators und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu einer Verbindung der Formel (VII), in welcher Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Dabei war es überraschenderweise möglich, in Verfahrensschritt g) ausgehend vom Dibenzylester der Formel (VI), in welcher R2 für Benzyl steht, durch Hydrogenolyse mit einem Katalysator, insbesondere mit Pd/C
und Wasserstoff selektiv zur Verbindung der Formel (VII) zu gelangen und dadurch die Nebenreaktion der Cyclisierung und Decarboxylierung zu vermeiden, so dass hohe Ausbeuten erhalten werden. Variante C des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst die Verfahrensschritte a), b), g) und d) und ist in Figur 3 dargestellt (Ri = Ethyl (Et), R2 = Benzyl).
Der Verfahrensschritt g) ist neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Als Verdünnungsmittel in dem Verfahrensschritt g) kommen Alkohole wie Methanol und Ethanol oder Ether, wie Tetrahydrofuran (mit oder ohne Kombination mit Wasser) in Betracht. Besonders bevorzugt wird Ethanol verwendet.
Der Verfahrensschritt g) wird in Gegenwart eines heterogenen Katalysators durchgeführt. Als heterogene Katalysatoren kommen beispielsweise Palladium/C, Palladium/Aluminiumoxid, Palladium/Bariumcarbonat, Palladium/Bariumsulfat, Palladium/Strontiumcarbonat, Platin/C oder Platin/Aluminiumoxid, in Betracht. Bevorzugt wird im Verfahrensschritt g) Palladium auf Kohlenstoff verwendet.
Der erfindungsgemäße Verfahrensschritt g) wird insbesondere wie nachfolgend beschrieben durchgeführt. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrensschritts g) wird die Verbindung der Formel (Vi), in welcher R2 für Benzyl steht, in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mittels eines Katalysators unter Wasserstoffdruck zur Verbindung der Formel (VII) hydriert. Zusammenfassend ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren der Varianten A, B und C die Herstellung von hochreinem Strontiumranelat und seiner Hydrate in hohen Ausbeuten, wobei über verschiedene Stufen optionale Aufreinigungsmöglichkeiten bestehen. Basierend auf dem
Verunreinigungsprofil der Zwischenstufen können verschiedene Kombinationen von Zwischenproduktisolierungen und Aufreinigungsschritten angewendet werden, um eine optimale Ausbeute und Reinheit zu erhalten. Beispiele
Beispiel 1 (Variante A)
Verfahrensschritt a)
16,7 g Diethyl-3-oxoglutarat werden in 20 ml Dimethylacetamid (DMA) gelöst, mit 4,95 g Malonodinitril versetzt und die Mischung wird auf 10 °C bis 15 °C gekühlt. Anschließend wird 7,6 g Triethylamin langsam zugegeben. Nach vollendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung auf 20 °C bis 25 °C erwärmt und für 30 min bei dieser Temperatur gerührt. 2,41 g Schwefel werden zugegeben und die Mischung auf 75 °C bis 80 °C erwärmt. Nach
2 Stunden Rührzeit werden weitere 0,24 g Schwefel zugegeben und die Mischung wird weiter bei 75 °C bis 80 °C gerührt, bis eine Reaktionskontrolle vollständigen Umsatz zeigt. 4,3 g wässrige HCl (32 Gew%) in 20 ml Wasser werden langsam zugegeben. Die Mischung wird auf 40 °C bis 50 °C gekühlt und eine zweite Wasserportion (1 l/kg) zugegeben. Die erhaltene Suspension wird weiter auf 20 °C bis 25 °C gekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, mit DMA und Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 18,8 g an Verbindung 1 . Verfahrensschritt b)
4,3 g der Verbindung 1 werden in 10 g Aceton und 0,1 g Wasser gelöst. Es werden 4,7 g Kaliumcarbonat und anschließend unter starkem Rühren 4,8 g 2-Bromessigsäure-tert-butylester zugegeben. Die Mischung wird für
3 Stunden erhitzt, bei Raumtemperatur filtriert und mit 5 g Aceton nachgewaschen. Es werden anschließend 15 g Ethanol und 9 g Wasser zugegeben und auf 0 °C gekühlt. Danach werden weitere 19 g Wasser langsam zugetropft. Das Produkt wird abgesaugt und mit Ethanol/Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 7,2 g an Verbindung 2 Verfahrensschritt c)
1 ,28 g der Verbindung 2 werden in 10 g Toluol gelöst und mit 60 mg Methansulfonsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf 70 °C bis 80 °C erwärmt und 3 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird in der Hitze bei 50 °C bis 60 °C abgesaugt und mit Toluol nachgewaschen. Das Produkt wird im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,99 g an Verbindung 3
Verfahrensschritt d)
260 mg der Verbindung 3 werden mit 2,7 ml einer 1 N NaOH gelöst und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die ungelösten Rückstände werden filtriert. Es werden 190 mg SrCI2 in 1 ml Wasser gelöst zugetropft und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der ausgefallene Rückstand wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 340 mg an Strontiumranelat, Reinheit > 99,8 %. Die Strukturformeln der Verbindungen 1 , 2 und 3 sind in Figur 1 abgebildet. Beispiel 2 (Variante C) Verfahrensschritt g)
480 mg der Verbindung 4 werden in 8 ml Ethanol gelöst, mit 160 mg Palladium auf Kohle versetzt und unter Wasserstoffdruck (1 bar) 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das Lösungsmittel bis zu einem Minimum abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml Toluol aufgenommen und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 264 mg an Verbindung 3.
Die Strukturformeln der Verbindungen 3 und 4 sind in Figur 3 abgebildet.
Claims
Ansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Strontiumranelat der Formel (I)
(I)
(Distrontium-5-[bis(carboxymethyl)amino]-2-carboxy-4-cyanthiophen-3- acetat) und seiner Hydrate (Variante A), das die folgenden Schritte umfasst: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel (II),
Ri für C C4-Alkyl steht, mit Malondinitril der Formel (III)
N C C N und Schwefel in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer organischen Base oder einer heterogenen anorganischen Base
zu einer Verbindung der Formel (IV),
(IV)
in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat; b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV), in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (V),
OR;
(V)
in welcher
X für Brom oder Chlor steht und
R2 für Ci-C4-Alkyl oder Benzyl steht, in Gegenwart einer heterogenen Base, in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels und in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser zu einer Verbindung der Formel (VI),
(VI)
in welcher Ri und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben; c) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI), in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat und R2 für d-C4-Alkyl steht, mit einer starken organischen Säure, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel (VII),
Strontiumranelat der Formel (I) oder seinen Hydraten.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet,
dass in Verfahrensschritt c) in den Verbindungen der Formel (VI)
Ri für Ethyl und R2 für tert-Butyl steht.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass in Verfahrensschritt c) als starke organische Säure eine Arylsulfonsäure, eine Alkylsulfonsäure oder eine Halogenalkyl- sulfonsäure verwendet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 3,
dadurch gekennzeichnet,
dass als starke organische Säure Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure verwendet wird, insbesondere Methansulfonsäure.
5. Verfahren zur Herstellung von Strontiumranelat der Formel (I)
(Distrontium-5-[bis(carboxymethyl)amino]-2-carboxy-4-cyanthiophen-3- acetat) und seiner Hydrate (Variante B),
das die in Anspruch 1 definierten Verfahrensschritte a), b) und c), und nach Verfahrensschritt c) die Verfahrensschritte e) und f) umfasst: e) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII), in welcher Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Base in einer Menge, die 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (VII) entspricht, zu einem Dialkalimetallsalz der Formel (VIII),
(VIII) in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat und A für Li, Na oder K steht; und f) Umsetzung eines Dialkalimetallsalzes der Formel (VIII), in welcher Ri und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Base in einer Menge, die 2,1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (VIII) entspricht, und Strontiumhydroxid oder Strontiumchlorid zu Strontiumranelat der Formel (I) oder seinen Hydraten.
6. Verfahren zur Herstellung von Strontiumranelat der Formel (I)
(I)
(Distrontium-5-[bis(carboxymethyl)amino]-2-carboxy-4-cyanthiophen-3- acetat) und seiner Hydrate (Variante C), das die in Anspruch 1 definierten Verfahrensschritte a) und b), den Verfahrensschritt g):
g) Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI), in welcher Ri für Ci- C4-Alkyl steht und R2 für Benzyl steht, mit Wasserstoff in Gegenwart eines heterogenen Katalysators in Gegenwart eines Verdünnungsmittels zu einer Verbindung der Formel (VII), in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat, und den in Anspruch 1 definierten Verfahrensschritt d).
7. Verbindung der Formel (VI),
in welcher Ri für Ethyl und R2 für Benzyl steht.
9. Verbindung der Formel VII),
(VII) in welcher Ri für Ci-C4-Alkyl steht.
10. Verbindung der Formel (VIII),
(VIII) in welcher Ri für Ci-C4-Alkyl und A für Li, Na oder K steht.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV)
(IV) in welcher Ri für Ci-C4-Alkyl steht,
durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II),
(II) in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat, mit Malondinitril der Formel (III)
N c CN
(III)
und Schwefel in Dimethylacetamid, in Gegenwart einer organischen Base. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII)
(VII)
in welcher Ri für Ci-C4-Alkyl steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
(VI)
in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere für Ethyl steht, und
R2 für Ci-C4-Alkyl, insbesondere für ter-Butyl steht, mit einer starken organischen Säure, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels.
13. Verfahren nach Anspruch 12,
dadurch gekennzeichnet,
dass als starke organische Säure Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, insbesondere Methansulfonsäure, verwendet wird.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII),
(VII)
in welcher ^ für d-C4-Alkyl, insbesondere für Ethyl steht, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI),
(VI)
in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere für Ethyl steht, und R2 für Benzyl steht,
mit Wasserstoff in Gegenwart eines heterogenen Katalysators, insbesondere Palladium auf Kohlenstoff, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels.
15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass in Verfahrensschritt b) als katalytische Menge Wasser 0,1-5 eq. Wasser verwendet wird.
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