HK1096661A1 - 工业合成取代的噻吩甲酸酯中的中间体 - Google Patents
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Description
本发明涉及一种工业合成5-氨基-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸的甲基二酯的方法和该化合物在工业生产阮内酸(ranelic acid)的二价盐及其水合物中的应用。
更具体地讲，本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的新方法：
根据本发明方法得到的式(I)化合物可用于合成阮内酸、式(II)的其锶盐、钙盐或镁盐：
其中M代表锶、钙或镁，
以及所述盐的水合物。
阮内酸的二价盐具有非常有价值的药理学和治疗性能，尤其是显著的抗骨质疏松性能，使得这些化合物可用于治疗骨疾病。
阮内酸的二价盐，更尤其是阮内酸锶，其制备及其治疗用途已公开在欧洲专利说明书EP 0 415 850中。
该专利说明书描述了阮内酸锶由式(III)的乙基四酯开始的合成：
式(III)化合物本身可由式(IV)的乙基二酯开始而得到：
式(IV)中间体的合成已描述在出版物Bull.Soc.Chim.France 1975，pp1786-1792和出版物J.Chem.Tech.Biotechnol.1990，47，pp.39-46中，其通过使3-氧代戊二酸二乙酯、丙二腈和硫在乙醇中在吗啉或二乙基胺存在下相互反应得到。
该方法的优点在于使用容易得到的原料，并且实践简单；然而当应用于几百公斤的规模时，式(IV)化合物不能以大于70％的转化率得到。
考虑到阮内酸锶的药学价值和生产吨位，重要的是能以优异的纯度和至少77％的产率合成5-氨基-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸的二酯，并且这在工业规模上可再现。
申请人现在已开发出一种能使式(I)的甲基二酯以至少77％的产率和大于97％的纯度得到的有效工业合成方法。
由此得到的式(I)化合物尤其可用于合成阮内酸，其锶盐、钙盐或镁盐以及所述盐的水合物，更尤其是阮内酸锶及其水合物，其中使式(I)化合物与溴乙酸的酯反应，得到相应的四酯，然后将该四酯转化成阮内酸或其锶盐、钙盐或镁盐。
更具体地讲，本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法，
该方法特征在于使式(V)的3-氧代戊二酸二甲酯：
与式(VI)的丙二腈：
在甲醇中，
在大于0.95mol/mol式(V)化合物的吗啉存在下反应，
得到式(VII)化合物：
然后使式(VII)化合物与大于0.95mol/mol式(V)化合物的硫反应；
然后将反应混合物加热回流；
以及通过在水存在下的沉淀和随后的过滤分离由此得到的式(I)化合物。
因此，通过使用这些非常具体的条件并尤其通过式(VII)化合物(需要的话，可分离出来)的中间体形成而改进的该方法允许式(I)化合物以优异的纯度和至少77％的产率得到，并且这在几百公斤的规模上可再现，由于阮内酸锶的大生产吨位，这大大增加了产量。
甲醇量优选为1-3ml/g式(V)化合物。
式(V)和(VI)化合物之间的反应的温度优选低于50℃。
加入硫后的回流反应时间优选为1小时30分钟到3小时。
式(I)的5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯和式(VII)中间体是可在化学或制药工业中，尤其在合成阮内酸锶中用作合成中间体的新化合物，并因而形成本发明的整体部分。
因此，本发明还涉及一种合成阮内酸，其锶盐、钙盐或镁盐以及所述盐的水合物的方法，其由式(I)化合物开始：
使式(I)化合物与溴乙酸的酯反应，得到相应的四酯，然后将该四酯转化成阮内酸或其锶盐、钙盐或镁盐，该方法的特征在于式(I)化合物通过本发明合成式(I)化合物的方法得到。本发明进而尤其涉及一种合成阮内酸锶及其水合物的方法，其由式(I)化合物开始：
使式(I)化合物与溴乙酸的酯反应，得到相应的四酯，然后将该四酯转化成阮内酸锶，该方法的特征在于式(I)化合物通过本发明合成式(I)化合物的方法得到。
下文中的实施例阐述本发明，但绝不限制本发明。
实施例1：5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯
向反应器中加入400kg 3-氧代戊二酸二甲酯、158kg丙二腈和560升甲醇，然后在将反应混合物的温度保持在40℃以下的同时加入199.6kg吗啉。
然后加入73.6kg硫，并随后将所得混合物回流。
在反应2小时后，停止回流，并加入水直到发生沉淀。滤除所得沉淀，洗涤并干燥。
由此得到5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯，产率为77％，化学纯度为98％。
实施例2：5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯
向反应器中加入400kg 3-氧代戊二酸二甲酯、158kg丙二腈和560升甲醇，然后在将反应混合物的温度保持在40℃以下的同时加入199.6kg吗啉。
在将所得混合物冷却后，通过过滤分离由此得到的式(VII)化合物或3-(二氰基亚甲基)-5-羟基-5-甲氧基-4-戊烯酸甲酯与吗啉的加成盐，然后使其与73.6kg硫在甲醇中反应。
然后将所得混合物回流。
在反应2小时后，停止回流，并加入水直到发生沉淀。滤除所得沉淀，洗涤并干燥。
Claims (1)
1.式(VII)化合物：
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0211764A FR2844796A1 (fr) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Nouveau procede de synthese industrielle du diester methylique de l'acide 5-amino-3-carboxymethyl-4-cyano-2- thiophenecarboxylique, et application a la synthese des sels bivalents de l'acide ranelique et de leurs hydrates |
| FR0211764 | 2002-09-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HK1096661A1 true HK1096661A1 (zh) | 2007-06-08 |
| HK1096661B HK1096661B (zh) | 2009-01-23 |
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Legal Events
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