ES2234869T3 - Derivados de sulfonil-pirrolidina utiles para el tratamiento de trastornos neurologicos. - Google Patents
Derivados de sulfonil-pirrolidina utiles para el tratamiento de trastornos neurologicos.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula general **(Fórmula)** en la que R1 significa hidrógeno o arilo que puede estar eventualmente sustituido por halógeno; R2 significa arilo que puede estar eventualmente sustituido por halógeno o alquilo de bajo peso molecular; R3 significa -OR¿, ciano, halógeno, N-hidroxi-amidino, -C(O)-OR, -C(O)NR¿R¿, -N(R¿)-C(O)-R4, -N(R¿)-S(O)2R, -N(R¿)-C(S)-NR¿R o grupos heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contienen de 1 a 4 heteroátomos elegidos con independencia entre sí entre N y O, que están eventualmente sustituido por alquilo de bajo peso molecular o cicloalquilo; R4 significa cicloalquilo, fenilo o alquilo de bajo peso molecular que está eventualmente sustituido por halógeno; R significa alquilo de bajo peso molecular; R¿ significa hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o cicloalquilo-alquilo de bajo peso molecular, con independencia entre sí, en caso de estar presentes varios R¿; R¿ significa hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular o alquilo de bajo peso molecular sustituido por un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos con independencia entre sí entre N y O, que puede estar eventualmente sustituido por alquilo de bajo peso molecular o cicloalquilo; n es un número entero de 0 a 5; así como sus sales farmacéuticamente aceptables; con la provisión de que se excluye 1-[4-(metilfenil)sulfonil]-fenil-pirrolidinmetanol.
Description
Derivados de sulfonil-pirrolidina
útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos.
La presente invención se refiere a derivados de
1-sulfonil-pirrolidina de la
fórmula general
en la
que
R^{1} significa hidrógeno o arilo que puede
estar eventualmente sustituido por halógeno;
R^{2} significa arilo que puede estar
eventualmente sustituido por halógeno o alquilo de bajo peso
molecular;
R^{3} significa -OR', ciano, halógeno,
N-hidroxi-amidino,
-C(O)-OR, -C(O)NR'R'',
-N(R')-C(O)-R^{4},
-N(R')-S(O)_{2}-R,
-N(R')-C(S)-NR'R o
grupos heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contienen de 1 a 4
heteroátomos elegidos con independencia entre sí entre N y O, que
están eventualmente sustituido por alquilo de bajo peso molecular o
cicloalquilo;
R^{4} significa cicloalquilo, fenilo o alquilo
de bajo peso molecular que está eventualmente sustituido por
halógeno;
R significa alquilo de bajo peso molecular;
R' significa hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular o cicloalquilo-alquilo de bajo peso
molecular, con independencia entre sí, en caso de estar presentes
varios R';
R'' significa hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular o alquilo de bajo peso molecular sustituido por un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos
elegidos con independencia entre sí entre N y O, que puede estar
eventualmente sustituido por alquilo de bajo peso molecular o
cicloalquilo;
n es un número entero de 0 a 5;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la provisión de que se excluye
1-[4-(metilfenil)sulfonil]-5-fenil-pirrolidinmetanol.
Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que
los compuestos de fórmula general I presentan afinidad con los
receptores metabotrópicos de glutamato. Los compuestos de la fórmula
I se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas.
Dentro del sistema nervioso central (SNC), la
transmisión de estímulos se realiza por interacción de un
neurotransmisor, enviado por una neurona, con un neurorreceptor.
El ácido L-glutámico, el
neurotransmisor más frecuente del SNC, desempeña un papel vital en
un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos
dependientes de glutamato se subdividen en dos grupos principales.
El primer grupo es el de los receptores ionotrópicos y da lugar a
canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores
metabotrópicos de glutamato (mGluR) forman el segundo grupo y
pertenecen además al grupo de receptores asociados a una proteína
G.
Actualmente se conocen ocho miembros de estos
mGluR y algunos de ellos tienen además subtipos. Atendiendo a los
parámetros estructurales, a las diferentes influencias sobre la
síntesis de metabolitos secundarios y a la distinta afinidad con
compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores
pueden subdividirse en tres subgrupos:
el mGluR1 y el mGluR5 pertenecen al grupo I; el
mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II; y el mGluR4, mGluR6,
mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de receptores metabotrópicos de
glutamato pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el
tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos, tales como la sicosis, esquizofrenia, enfermedad de
Alzheimer, trastornos cognitivos y fallos de memoria, así como para
el dolor crónico o agudo.
En este contexto, otras indicaciones que pueden
tratarse son un funcionamiento cerebral restringido provocado por
operaciones de "by-pass" (rodeo) o trasplantes,
riego sanguíneo insuficiente del cerebro, lesiones de la médula
vertebral, lesiones craneales, hipoxia provocada por el embarazo,
paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la
corea ("baile de San Vito") de Huntington, la esclerosis
lateral amiotrófica (ALS), la demencia provocada por el sida, las
lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el
provocado por medicamentos así como los estados patológicos que
conducen a funciones de deficiencia de glutamato, por ejemplo
espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria,
adicción a la nicotina, adicción al opio, ansiedad, vómitos,
discinesia y depresiones.
Son objeto de la presente invención los
compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables,
las mezclas racémicas y sus enantiómeros correspondientes, los
compuestos antes mencionados en forma de sustancias
farmacéuticamente activas, su fabricación, los medicamentos basados
en un compuesto según la invención y su producción así como el uso
de compuestos según la invención para controlar o prevenir
enfermedades de los tipos mencionados anteriormente y además para
fabricar los medicamentos correspondientes.
Son compuestos preferidos de la fórmula I dentro
del alcance de la presente invención aquellos en los que R^{3}
significa grupos heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contienen de 1 a
4 heteroátomos elegidos con independencia entre sí entre N y O, que
están eventualmente sustituidos por alquilo de bajo peso molecular o
cicloalquilo.
Son preferidos en especial los compuestos de la
fórmula I en los que el grupo heteroarilo se elige entre imidazol,
pirazol, [1,2,4]triazol, [1,2,4]oxadiazol o tetrazol,
que está eventualmente sustituido por alquilo de bajo peso molecular
o cicloalquilo.
Son ejemplos de tales compuestos los
siguientes:
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-3-metil-[1,2,4]oxadiazol,
(2RS,5SR)-5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-ilmetil]-2-metil-2H-tetrazol,
(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-2-metil-2H-tetrazol,
(2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-1-metil-1H-tetrazol,
(2R,5S)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-2-metil-2H-tetrazol,
(2R,5S)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1-metil-1H-tetrazol,
(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1-metil-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1-metil-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5SR)-3-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1-metil-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-imidazol,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-pirazol,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-tetrazol,
(2RS,5SR)-3-ciclopropil-5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-ilmetil]-[1,2,4]oxadiazol,
(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1H-[1,2,4]triazol,
(2R,5S)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-[1,2,4]triazol,
(2S,5S)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-imidazol,
(2S,5S)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-pirazol,
(2S,5S)-5-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1-metil-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-2H-tetrazol,
(2S,5S)-1-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-1H-imidazol
o
(2S,5S)-1-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-1H-[1,2,4]triazol.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I
aquellos en los que el grupo heteroarilo se elige entre
[1,3,4]oxadiazol y oxazol y está eventualmente sustituido por
alquilo de bajo peso molecular o cicloalquilo.
Son ejemplos de tales compuestos los
siguientes:
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-[1,3,4]oxadiazol,
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-5-metil-[1,3,4]oxadiazol,
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-oxazol,
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-[1,3,4]oxadiazol
o
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-5-metil-[1,3,4]oxadiazol.
Son también compuestos preferidos de la fórmula I
aquellos en los que
R^{3} significa
-N(R')-C(O)-R^{4}
y
R^{4} significa cicloalquilo o alquilo de bajo
peso molecular que está eventualmente sustituido por halógeno.
Son ejemplos de tales compuestos los
siguientes:
[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il-metil]-amida
del ácido (2RS,5SR)-ciclopropanocarboxílico,
{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-amida
del ácido (2SR,5SR)-ciclopropanocarboxílico,
{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-amida
del ácido (2S,5S)-ciclopropanocarboxílico,
(2SR,5SR)-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-acetamida,
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-propionamida,
(2RS,5RS)-N-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-acetamida,
(2RS,5RS)-N-{5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-pentil}-acetamida,
(2S,5S)-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-acetamida,
(2RS,5RS)-2,2,2-trifluor-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-acetamida
o
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-isobutiramida.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I en la que
R^{3} significa -OR' y
R' significa hidrógeno o metilo.
Son ejemplos de tales compuestos los
siguientes:
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol,
(2S,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol,
(2RS,5SR)-2-(4-fluor-fenil)-5-(2-metoxi-etil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina,
(2RS,5RS)-2-(4-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina,
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butan-1-ol
o
(2S,5S)-2-(4-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-butil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en los que
R^{3} significa -C(O)NR'R'' y
R' significa hidrógeno o alquilo de bajo peso
molecular y R'' significa hidrógeno, alquilo de bajo peso molecular
o alquilo de bajo peso molecular sustituido por un grupo heteroarilo
de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre
N y O y que está eventualmente sustituido por alquilo de bajo peso
molecular o cicloalquilo.
Son ejemplos de tales compuestos los
siguientes:
amida del ácido
(2RS,5RS)-5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-pentanoico
o
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionamida.
Son también preferidos los compuestos de la
fórmula I, en los que
R^{3} significa
-N(R')-S(O)_{2}-R
y
R significa alquilo de bajo peso molecular y
R' significa hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular o alquilo de bajo peso molecular sustituido por un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos
elegidos entre N y O y que está eventualmente sustituido por alquilo
de bajo peso molecular o cicloalquilo.
Un ejemplo de tales compuestos es la
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-metanosulfonamida.
La invención comprende también todas las formas
estereoisoméricas además de los racematos.
El término "alquilo de bajo peso molecular"
utilizado en la presente invención designa restos hidrocarburo
saturado de cadena lineal o ramificada que constan de 1 a 6 átomos
de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo,
t-butilo, etcétera.
El término "cicloalquilo" designa un grupo
carbocíclico saturado de 3 a 7 átomos de carbono, son preferidos el
ciclopropilo y el ciclopentilo.
El término
"cicloalquilo-alquilo de bajo peso molecular"
designa un resto alquilo de bajo peso molecular recién definido que
está sustituido por un grupo cicloalquilo definido anteriormente y
es con preferencia el ciclopropilmetilo.
El término "halógeno" designa al flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" significa un resto
carbocíclico aromático monovalente que consta de un anillo
individual o de varios anillos fusionados, de los cuales por lo
menos uno es de naturaleza aromática. Los grupos arilo preferidos
son el fenilo o el naftilo.
El término "heteroarilo" significa un resto
cíclico aromático monovalente que incorpora uno o varios
heteroátomos. El término "grupos heteroarilo de 5 ó 6 eslabones
que contienen de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre N y O"
comprende el furilo, pirrolilo, 1H-imidazolilo,
2H-imidazolilo, 4H-imidazolilo,
1H-pirazolilo, 3H-pirazolilo,
4H-pirazolilo, 1,2-oxazolilo,
1,3-oxazolilo, 1H-[1,2,4]triazolilo,
4H-[1,2,4]triazolilo, 1H-[1,2,3]triazolilo,
2H-[1,2,3]triazolilo, 4H-[1,2,3]triazolilo,
[1,2,4]oxadiazolilo, [1,3,4]oxadiazolilo,
[1,2,3]oxadiazolilo, 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, [1,2,3,4]oxatriazolilo,
[1,2,3,5]oxatriazolilo, 1H-pentazolilo,
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y sus derivados
dihidro. El grupo heteroarilo está eventualmente sustituido por
alquilo de bajo peso molecular o por cicloalquilo.
Son preferidos los siguientes grupos heteroarilo
de 5 eslabones: 1H-imidazolilo,
1H-pirazolilo, 1H-[1,2,4]triazolilo,
[1,2,4]oxadiazolilo,
4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazolilo,
[1,3,4]oxadiazolilo, oxazolilo,
1H-tetrazolilo y 2H-tetrazolilo.
Los grupos heteroarilo de 6 eslabones preferidos
son el piridilo y el pirimidilo.
Los compuestos de la fórmula general I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden sintetizarse por
reacción de un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la
fórmula
IIIO \biequal
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\para}{hal}} ---
R^{2}
para obtener un compuesto de la
fórmula
y, si se
desea,
conversión de un grupo funcional de R^{3} de un
compuesto de la fórmula I en otro grupo funcional,
y si se desea
conversión de un compuesto de la fórmula I en una
sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse
también directamente por simple intercambio del grupo funcional de
la posición R^{3} por otro grupo funcional.
De acuerdo con la presente invención, se hace
reaccionar un compuesto debidamente sustituido de la fórmula II, por
ejemplo el
(2RS,5SR)-5-(4-fluorfenil)-1-pirrolidina-2-carboxilato
de metilo, con un compuesto adecuado de la fórmula III, por ejemplo
el cloruro de tolueno-4-sulfonilo, y
trietilamina (ver esquema 1). R^{1}, R^{3} y n tienen los
significados definidos anteriormente. Según métodos ya conocidos, la
reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente en un período de 16
horas y en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano.
Esquema
1
Se obtiene un compuesto de la fórmula II por
reacción de un compuesto idóneo de la fórmula V con
acetaminomalonato de dietilo (IV) seguida de hidrogenación con
catalizador óxido de platino según el esquema 2.
Esquema
2
Puede realizarse una síntesis estereoselectiva de
un compuesto de la fórmula II por reacción de
N-Boc-piroglutamato ópticamente puro
con bromuro de
(4-fluor-fenil)magnesio según
los métodos descritos en Tetrahedron Letters 34,
6317-6320, 1999; J. Med. Chem. 39,
2594-2608, 1996 y Tetrahedron: Asymmetry 10,
2245-2303, 1999.
El esquema 3 muestra la ejecución de una
prolongación de la cadena lateral partiendo de un compuesto de la
fórmula Ia, por ejemplo el éster metílico del ácido
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
(ejemplo 1). Por ejemplo, se reduce con hidruro de alitio y aluminio
para obtener el alcohol correspondiente, se mesila y se realiza una
sustitución nucleófila con cianuro, obteniéndose compuestos de la
fórmula Ic que tienen una cadena lateral con 2 átomos de C. Los
compuestos de la fórmula Ia1 que tienen 3 átomos de C en la cadena
lateral se obtienen por oxidación del alcohol, obteniéndose el
aldehído VII, y posterior reacción de Wittig e hidrogenación.
Esquema
3
Los derivados tetrazolilo de la fórmula If (ver
ejemplos 27, 39, 40, 49, 50) pueden obtenerse por adición
1,3-bipolar de azida de sodio sobre un nitrilo de la
fórmula Ic1. El nitrilo se obtiene con preferencia por conversión
del grupo éster de un compuesto de la fórmula Ia2 en la amida y
deshidratación de la amida con oxicloruro de fósforo. Los derivados
metil-1,2,4-triazolilo de la fórmula
Ig (ver ejemplos 26, 69, 70) pueden obtenerse por adición
metilhidrazina al nitrilo. El grupo ciano de un compuesto de la
fórmula Ic1 puede hidrogenarse después para obtener la amina
correspondiente, que puede acilarse con un cloruro de acilo
apropiado y obtenerse de este modo un compuesto de la fórmula Ie
(ver ejemplos 9, 15, 16). La acilación se lleva a cabo con
preferencia con piridina en diclorometano. En el esquema 4 se da un
cuadro sinóptico de estas reacciones. R^{4} tiene el significado
definido anteriormente.
Esquema
4
La formación del anillo
1,2,4-oxadiazolilo puede lograrse por condensación
de un ácido de la fórmula VIII con la
N-hidroxi-acetamidina del modo
siguiente: se agita a temperatura ambiente durante 2 h una solución
del ácido y del
1,1'-carbonil-diimidazol en DMF.
Después se añade la
N-hidroxi-acetamidina y se calienta
la mezcla reaccionante a 80ºC durante 16 h. Se concentra por
evaporación, se solvata en ácido acético, se calienta la mezcla
reaccionante a reflujo durante 2 h y se purifica por métodos ya
conocidos, obteniéndose el compuesto de la fórmula Ih (ver ejemplo
25) (ver esquema 5).
Los derivados 1,2,4-oxadiazolilo
de la fórmula Ij (ver ejemplo 13) pueden obtenerse a partir del
nitrilo de la fórmula Ic1 por reacción con clorhidrato de
hidroxilamina, resultando la carboxamidina Ii que se condensa con
ácido acético en DMF en presencia de
1,1'-carbonil-diimidazol para formar
el anillo 1,2,4-oxadiazolilo.
Esquema
5
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El grupo hidroxilo de un compuesto de la fórmula
Ib1 puede metilarse por métodos ya conocidos, obteniéndose un
compuesto de la fórmula Im o puede sustituirse por un átomo de
halógeno. Por ejemplo, la reacción con el cloruro de tionilo
proporciona el correspondiente derivado cloroalquilo (Ik). El átomo
de halógeno puede sustituirse después por una amina cíclica, por
ejemplo el 1,2,4-triazol (ver ejemplo 82) con la
intervención del hidruro sódico a 0ºC. Se purifica el producto, un
compuesto de la fórmula II, por métodos ya conocidos. En el esquem
5, X significa con independencia de su aparición, un átomo de N o un
átomo de C.
Esquema
6
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Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
fabricarse fácilmente con arreglo a métodos ya conocidos y tomando
en consideración la naturaleza del compuesto que va a convertirse en
sal. Son idóneos para la formación de sales farmacéuticamente
aceptables de compuestos básicos de la fórmula I los ácidos
inorgánico y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, etcétera. Son idóneos
para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos ácidos aquellos compuestos contienen metales alcalinos o
metales alcalinotérreos, por ejemplo sodio, potasio, calcio,
magnesio, etcétera.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables poseen, tal como se ha indicado
anteriormente, una afinidad con los receptores metabotrópicos de
glutamato (grupo 1 de receptores mGlu) y pueden utilizarse para el
tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos, por ejemplo sicosis, esquizofrenia, enfermedad de
Alzheimer, trastornos cognitivos y fallos de memoria, así como el
dolor agudo o crónico. Otras indicaciones tratables son un
funcionamiento cerebral restringido provocado por operaciones de
"by-pass" o trasplantes, riego sanguíneo
insuficiente del cerebro, lesiones de la médula vertebral, lesiones
craneales, hipoxia provocada por el embarazo, paro cardíaco e
hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la enfermedad de
Alzheimer, la corea ("baile de San Vito") de Huntington, la
esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia por sida, las
lesiones oculares, la retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el
provocado por medicamentos así como los estados patológicos que
conducen a funciones por deficiencia de glutamato, p.ej. espasmos
musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción
a la nicotina, adicción al opio, ansiedad, vómitos, discinesia
y
depresión.
depresión.
La actividad farmacológica de los compuestos se
ha ensayado con arreglo al método siguiente:
Se somete a transfección transitoria el receptor
mGlu 1a que codifica el cDNA de la rata pasándolo a células EBNA por
el procedimiento descrito por E.-J. Schlaeger y K. Christensen
(Transient gene expression in mammalian cells grown in
serum-free suspension culture; Cytotechnology, 15:
1-13, 1998). Se realizan mediciones
[Ca^{2+}]i en células EBNA resultantes de la transfección
de mGlu 1a después de incubarlas con Fluo-3 AM
(concentración final 0,5 \muM) a 37ºC durante 1 hora y después de
lavarlas 4 veces con tampón de ensayo (DMEM complementado con sal de
Hank y HEPES 20 mM. Se realizan las mediciones de
[Ca^{2+}]i utilizando un lector de placa de imagen
fluorimétrica (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA,
Estados Unidos). Cuando se evalúan como antagonistas, los compuestos
se ensayan frente a glutamato 10 \muM que actúa como agonista.
Las curvas de inhibición (antagonistas) o la
activación (agonistas) se ajustan con una ecuación lógica de cuatro
parámetros que da la EC_{50}, IC_{50} y el coeficiente de Hill
utilizando un programa ("software") Origin (Microcal Software
Inc., Northampton, MA, Estados Unidos) para el ajuste de curva
iterativa no lineal.
Los compuestos de la invención son agonistas de
receptores mGlu del grupo 1. Los compuestos despliegan actividades
que, medidas por el ensayo recién descrito, se cifran en 10 \muM o
menos, por ejemplo 1 \muM o menos y, de forma ideal, en 0,3 \muM
o menos. En la tabla que sigue se presentan algunos datos de
actividad específica.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos
p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones
farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de
tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura o
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la
administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en
forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con excipientes
inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la
producción de los preparados farmacéuticos. Pueden utilizarse por
ejemplo lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido
esteárico y sus sales, etcétera, como excipientes de tabletas,
tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los
excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos
y líquidos, etcétera; sin embargo, en el caso de las cápsulas de
gelatina blanda y en función del tipo de sustancia activa por lo
general no se necesitan excipientes. Los excipientes idóneos para la
fabricación de soluciones y jarabes son por ejemplo el agua,
polioles, sucrosa, azúcar invertido, glucosa, etcétera. Pueden
utilizarse adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina,
aceites vegetales, etcétera, para la preparación de soluciones
acuosas inyectables de sales solubles de los compuestos de la
fórmula I, pero por lo general no son necesarios. Son excipientes
idóneos para supositorios por ejemplo los aceites naturales o
hidrogenados, las ceras, grasas, los polioles semilíquidos o
líquidos, etcétera.
Los preparados farmacéuticos pueden contener
además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes,
emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para
modificar la presión osmótica, tampones, enmascarantes y
antioxiantes. Pueden contener otras sustancias terapéuticamente
activa.
Tal como se ha mencionado antes, son también
objeto de la invención los medicamentos que contienen un compuesto
de la fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y
un excipiente terapéuticamente inerte, así como un procedimiento
para la producción de tales medicamentos que consiste en incorporar
uno o varios compuestos de la fórmula I o sus sales
farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o varias sustancias
terapéuticamente valiosas, a una forma de dosificación galénica
junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y se ajustará obviamente con arreglo a las peculiaridades de
cada paciente. En general, la dosis eficaz para la administración
oral o parenteral se sitúa entre 0,01 y 20 mg/kg/día, siendo
preferida para todas las indicaciones mencionadas una dosis de 0,1 a
10 mg/kg/día. La dosis diaria para una persona adulta de 70 kg de
peso se sitúa por tanto entre 0,7 y 1400 mg por día, con preferencia
entre 7 y 700 mg por día.
Finalmente, tal como se ha dicho antes, es
también objeto de la invención la utilización de los compuestos de
la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la
producción de medicamentos, en especial los destinados a la
prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos de los
tipos mencionados antes.
A una solución agitada de acetaminomalonato de
dietilo (4,34 g, 0,02 moles) en EtOH (30 ml) se le añade a
temperatura ambiente etanolato sódico (1,46 g, 20,4 mmoles) y
seguidamente
3-cloro-4'-fluor-propiofenona
(3,73 g, 0,02 moles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante 5 h, se vierte sobre agua-hielo (70 ml), se
acidifica (25 ml de ácido sulfúrico 3N) y se extrae con acetato de
etilo (2 veces con 100 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas,
se lavan con salmuera (70 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran
por evaporación, obteniéndose un aceite pardo (7,95 g). Se
recristaliza en acetato de etilo/hexano, resultando el
acetamido[2-(4-fluorbenzoil)-etil]malonato
de dietilo (5,72 g, rendimiento 78%) en forma de sólido de color
blanquecino, p.f. 73ºC.
Se calienta a reflujo durante 15 h una solución
agitada de
acetamido[2-(4-fluorbenzoil)-etil]malonato
de dietilo (5,72 g, 15,6 mmoles) en ácido clorhídrico conc. (45 ml),
se filtra y se concentra por evaporación. A continuación se añade
ácido clorhídrico en MeOH (3N, 30 ml) y se agita la solución a
temperatura ambiente durante 20 h. Se concentra la mezcla
reaccionante por evaporación, se añade una solución saturada de
NaHCO_{3} (50 ml) y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo
(2 veces con 100 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con salmuera (70 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran
por evaporación, obteniéndose el
(RS)-2-(4-fluorfenil)-1-pirrolina-5-carboxilato
de metilo (2,3 g, rendimiento 67%) en forma de aceite de color pardo
pálido, EM: m/e = 221 (M^{+}).
Se hidrogena a temperatura ambiente durante 3 h
el
(RS)-2-(4-fluorfenil)-1-pirrolina-5-carboxilato
de metilo (2,3 g, 10,4 mmoles) sobre óxido de platino (260 mg) en
MeOH (120 ml), obteniéndose el
(2RS,5SR)-5-(4-fluorfenil)-1-pirrolidina-2-carboxilato
de metilo (2,27 g, rendimiento 98%) en forma de aceite de color
pardo claro, EM: m/e = 224,2 (M+H^{+}).
A una solución agitada de
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato
de metilo (2,27 g, 10,2 mmoles) y trietilamina (2,13 ml, 15,3
mmoles) en diclorometano (60 ml) se le añade a 0ºC cloruro de
tolueno-4-sulfonilo (2,32 g, 12,2
mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h, se
concentra por evaporación, se disuelve en agua (50 ml) y se extrae
con diclorometano (2 veces con 40 ml cada vez). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con agua (40 ml), salmuera (40 ml), se secan
(MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el
producto en bruto por cristalización en éter de dietilo/hexano,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
blanquecino, p.f. 91ºC y EM: m/e = 378,3 (M+H^{+}).
Se reduce a temperatura ambiente el
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato
de metilo cn hidruro de litio y aluminio (1,5 eq.) en THF, se
purifica en agua y se cristaliza en éter de dietilo/hexano,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco,
p.f. 82ºC y EM: m/e = 350 (M+H^{+}).
Se agita a temperatura ambiente durante 72 h una
solución de
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato
de metilo (1,3 g, 3,44 mmoles) en MeOH (75 ml) y una solución de
hidróxido amónico (50 ml, 25%). Se reduce el volumen de la solución
a 50 ml y se añade agua (150 ml). Precipita el compuesto epigrafiado
en forma de sólido blanco (0,95 g, rendimiento 76%), p.f. 137ºC y
EM: m/e = 363,1 (M+H^{+}).
Se calienta a reflujo durante 5 min una mezcla
agitada de
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxamida
(1,15 g, 3,17 mmoles) y oxicloruro de fósforo (8 ml). Se purifica
en agua y se cristaliza en acetato de etilo/hexano, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido de color pardo claro (0,9
g, rendimiento 82%), p.f. 128ºC y EM: m/e = 344 (M^{+}).
Se calienta a 80ºC durante 4 h una mezcla agitada
de
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metanol
(1,25 g, 3,58 mmoles) en cloruro de tionilo (2 ml). Se purifica en
agua y se recristaliza en acetato de etilo/hexano, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanquecino (1,12 g,
rendimiento 85%), p.f. 130ºC y EM: m/e = 367 (M^{+}).
Se agita a temperatura ambiente durante 17 h una
solución de
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato
de metilo (4,35 g, 11,5 mmoles) en una solución 1N de hidróxido
potásico (100 ml). Se purifica en agua, obteniéndose el ácido
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
(4,05 g, rendimiento 97%) en forma de sólido blanco, p.f.
166ºC.
A una suspensión agitada del ácido
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
(4,05 g, 11,1 mmoles) en tolueno (60 ml) se le añade cloruro de
tionilo (1,21 ml, 16,7 mmoles) y se agita la mezcla a 80ºC durante
1,5 h. Se evapora el disolvente, obteniéndose el cloruro del ácido
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
en forma de sólido de color pardo claro.
A una solución de cloruro del ácido
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
(764 mg, 2 mmoles) en diclorometano (30 m), agitada y enfriada
(0ºC), se le añade piridina (0,16 ml, 2 mmoles) y
3-picolilamina (0,18 ml, 1,8 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 22 h. Se purifica
en agua, se forma el clorhidrato (3N en MeOH/HCl) y se cristaliza
(en éter de dietilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,69 g,
rendimiento 70%) en forma de sólido blanco, p.f. 186ºC y EM: m/e =
454,5 (M+H^{+}).
A una suspensión agitada de
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carbonitrilo
(0,74 g, 2,15 mmoles) en EtOH (25 ml) se le añade carbonato
potásico (0,89 g, 6,45 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0,30
g, 4,30 mmoles). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo
durante 18 h, se recoge el precipitado formado, se lava con
diclorometano/metanol. Se evaporan los disolventes orgánicos y se
purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través
de gel de sílice (acetato de etilo/hexano 3:2). Se cristaliza en
éter de dietilo/metanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,31
g, rendimiento 38%) en forma de sólido blanco, p.f. 217ºC y EM: m/e
= 378,3 (M+H^{+}).
A una solución de
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metanol
en THF (10 m), agitada y enfriada (0ºC), se le añade hidruro sódico
(147 mg, 3,66 mmoles, 60%) y se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se añade yoduro de
metilo (0,34 ml, 5,5 mmoles) a 0ºC y se prosigue la agitación a
temperatura ambiente durante 3 h. Se purifica en agua y se
cristaliza en acetato de etilo/hexano, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanco (0,53 g, rendimiento 79%),
p.f. 152ºC y EM: m/e = 364,3 (M+H^{+}).
Se hidrogena el
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carbonitrilo
(1,22 g, 3,54 mmoles) en MeOH/NH_{3} 7N a temperatura ambiente
utilizando Ni-Raney como catalizador, obteniéndose
la
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metilamina
(1,06 g, rendimiento 86%) en forma de aceite de color amarillo
pálido.
Se acetila la
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c y se cristaliza en
acetato de etilo/hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
forma de sólido blanco, p.f. 117ºC y EM: m/e = 391,2
(M+H^{+}).
Se hace reaccionar el
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metanol
(2,15 g, 6,15 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (0,57 ml, 7,38
mmoles) con arreglo al método general del ejemplo 1d, obteniéndose
el correspondiente
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metanosulfonato
(2,60 g, 99%) que a continuación se calienta a reflujo durante 24 h
con cianuro potásico (0,61 g, 9,43 mmoles) en EtOH/agua (95:5, 130
ml). Se purifica en agua y cromatografía de columna a través de gel
de sílice (acetato de etilo/hexano 2:3), resultando el material de
partida (1,02 g, 47%) y el compuesto epigrafiado (0,64 g,
rendimiento 29%) en forma de sólido blanquecino, p.f. 116ºC y EM:
m/e = 359,2 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, en forma de
aceite de color amarillo pálido y EM: m/e = 363 (M^{+}), con
arreglo a los métodos generales del ejemplo 1d y 84a partiendo del
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato
de
metilo y cloruro de 4-etil-bencenosulfonilo y posterior reducción del (2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(4-etil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con hidruro de litio y aluminio según el método general del ejemplo 2.
metilo y cloruro de 4-etil-bencenosulfonilo y posterior reducción del (2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(4-etil-bencenosulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato de metilo con hidruro de litio y aluminio según el método general del ejemplo 2.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, sólido de
color blanquecino, p.f. 84ºC y EM: m/e = 390,3 (M+H^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 7 partiendo de
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acetonitrilo.
Se agita a temperatura ambiente durante 2 h una
solución de ácido acético (0,11 ml, 1,99 mmoles),
1,1'-carbonil-diimidazol (0,32 g,
1,99 mmoles) en DMF (12 ml) y a continuación se añade la
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-N-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxamida
(0,50 g, 1,32 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a 80ºC
durante 16 h y se concentra por evaporación. Se añade ácido acético
(10 ml) y se calienta la mezcla agitada a reflujo durante 2 h. Se
purifica en agua, cromatografía de columna a través de gel de sílice
(acetato de etilo/hexano 1:1) y se cristaliza en acetato de
etilo/hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,36 g,
rendimiento 68%) en forma de sólido blanco, p.f. 115ºC y EM: m/e =
246,1 (M+H^{+}).
Se calienta a reflujo durante 2,5 h una solución
agitada de
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-N-hidroxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxamida
(0,49 g, 1,3 mmoles) en ortoformiato de trietilo (20 ml). Se
purifica en agua y por cromatografía de columna a través de gel de
sílice (tolueno/acetato de etilo 4:1) y se cristaliza en acetato de
etilo/hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,11 g,
rendimiento 22%) en forma de sólido blanco, p.f. 165ºC y EM: m/e =
387 (M^{+}).
Se acila la
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metilamina
según el método general del ejemplo 6c y se cristaliza en acetato
de etilo/hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido blanco, p.f. 142ºC y EM: m/e = 405,4 (M+H^{+}).
Se acila la
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c y se cristaliza en
acetato de etilo/hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
forma de sólido blanco, p.f. 154ºC y EM: m/e = 417,3
(M+H^{+}).
Se hidrogena el
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acetonitrilo
según el método general del ejemplo 9a y después se acila la
correspondiente
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 419,4
(M+H^{+}).
Se acila la
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c y se cristaliza en
acetato de etilo/hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
forma de sólido de color pardo claro, p.f. 60ºC y EM: m/e = 467,3
(M+H^{+}).
Se acila la
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c y se purifica por
cromatografía de columna a través de gel de sílice, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 431,5
(M+H^{+}).
Se acila la
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c y se cristaliza en
acetato de etilo/hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
forma de sólido blanco, p.f. 124ºC y EM: m/e = 405,4
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite de
color amarillo pálido, EM: m/e = 416,3 (M+H^{+}), con arreglo al
método general descrito en el ejemplo 13 partiendo de la
(2RS,5SR)-2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-hidroxi-acetamidina
y ácido acético.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite de
color amarillo pálido, EM: m/e = 442,3 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 13 partiendo de la
(2RS,5SR)-2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-hidroxi-acetamidina
y ácido acético.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro, EM: m/e = 402,0 (M+H^{+}), con arreglo al método general
del ejemplo 14 partiendo de la
(2RS,5SR)-2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-hidroxi-acetamidina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco de p.f. 130ºC y EM: m/e = 300,1 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 3 partiendo del
(2RS,5SR)-5-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato
de metilo, que a su vez se prepara con arreglo al método general
del ejemplo 1d partiendo del
(2RS,5SR)-5-fenil-pirrolidina-2-carboxilato
de metilo y cloruro de
tolueno-4-sulfonilo.
El compuesto epigrafiado, un sólido blanquecino
de p.f. 128ºC y EM: m/e = 401,2 (M^{+}), se obtiene con arreglo al
método general del ejemplo 13 partiendo del ácido
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
y N-hidroxi-acetamidina.
A una solución recién preparada de ácido
clorhídrico en EtOH (10 ml) se le añade a 0ºC
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carbonitrilo
(0,50 g, 1,45 mmoles), se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 1,5 h y se concentra por evaporación. Se disuelve
el sólido de color pardo claro (0,65 g) en EtOH (10 ml), se añaden
metilhidrazina (86,9 mg, 1,89 mmoles) y trietilamina (0,51 ml, 3,63
mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se
concentra la mezcla reaccionante, después se disuelve en ácido
fórmico (10 ml), se agita a temperatura ambiente durante 0,5 h y se
calienta a reflujo durante 1,5 h. Se concentra por evaporación, se
purifica en agua y por cromatografía de columna a través de gel de
sílice (acetato de etilo) y se cristaliza en acetato de
etilo/hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,37 g,
rendimiento 64%) en forma de sólido blanco, p.f. 160ºC y EM: m/e =
400 (M^{+}).
A una solución agitada de
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carbonitrilo
(0,70 g, 2,03 mmoles) en DMF (25 ml) se le añaden a temperatura
ambiente azida sódica (0,40 g, 6,10 mmoles) y clorhidrato de
trietilamina (0,42 g, 3,05 mmoles) y se agita la mezcla
reaccionante a 120ºC durante 6 h. Se vierte la mezcla sobre agua
(100 ml), se acidifica (HCl 2N) y se recoge el sólido formado,
obteniéndose el
(2RS,5SR)-5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-2H-tetrazol
(0,73 g, rendimiento 93%) en forma de sólido blanquecino, p.f.
150ºC.
A una solución agitada de
(2RS,5SR)-5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-2H-tetrazol
(0,72 g, 1,86 mmoles) en acetona (30 ml) se le añaden a temperatura
ambiente carbonato potásico (0,51 g, 3,72 mmoles) y yoduro de metilo
(0,23 ml, 3,72 mmoles) y se calienta la mezcla reaccionante a
reflujo durante 3 h. Se purifica con agua y por cromatografía de
columna a través de gel de sílice (eluyente = acetato de
etilo/hexano 2:3) y se cristaliza en acetato de etilo/hexano,
obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,44 g, 59%) en forma de
sólido blanco, p.f. 150ºC y EM: m/e = 402,4 (M+H^{+}). Como
segundo producto de esta reacción se obtiene el
(2RS,5SR)-5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-1-metil-1H-tetrazol
(0,26 g, rendimiento 35%) en forma de sólido blanco, p.f. 186ºC y
EM: m/e = 402,4 (M+H^{+}).
A una suspensión agitada de
(2RS,5SR)-2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-hidroxi-acetamidina
(0,4 g, 1,06 mmoles) en EtOH (12,5 ml)/agua (10 ml) se le añade
acetaldehído (4,2 ml, 74,4 mmoles) y se calienta la mezcla
reaccionante a reflujo durante 8 h. Se evapora el disolvente, se
purifica con agua y se obtiene un producto en bruto (0,5 g) en forma
de aceite incoloro. Se prosigue la purificación por cromatografía
de columna a través de gel de sílice (eluyente = acetato de
etilo/hexano 3:2) y se recristaliza en acetato de etilo/hexano,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco,
p.f. 68ºC y EM: m/e = 404,4 (M+H^{+}).
A una solución agitada de
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metanol
(8,12 g, 23,2 mmoles) en diclorometano (150 ml) se le añade
trietilamina (16,2 ml, 116 mmoles). A la solución enfriada (0ºC) se
le añade por goteo durante un período de 15 min un complejo de
piridina-SO_{3} (18,3 g, 116 mmoles) disuelto en
DMSO (75 ml) y se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 1 h.
Se purifica con agua, obteniéndose el
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxaldehído
(8,0 g, rendimiento 99%) en forma de aceite de color pardo
claro.
A una suspensión agitada y enfriada (0ºC) de
hidruro sódico (1,29 g, 32,2 mmoles; 60%) en THF (60 ml) se le añade
durante un período de 20 min fosfonoacetato de trimetilo (5,31 ml,
36,8 mmoles) en THF (40 ml). Pasados 30 min se añade por goteo
durante un período de 25 min una solución de
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxaldehído
(8,0 g, 23,0 mmoles) en THF (40 ml) y a continuación se agita la
mezcla reaccionante a 55ºC durante 2 h. La purificación acuosa y por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente =
tolueno/acetato de etilo 9:1) rinde el producto en forma de aceite
incoloro (5,77 g, 62%) que se disuelve seguidamente en MeOH (200 ml)
y se hidrogena a temperatura ambiente sobre Pd al 10% sobre carbón
(0,6 g) durante un período de 1,5 h, obteniéndose el
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionato
de metilo (5,35 g, rendimiento 92%) en forma de aceite incoloro.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanquecino de p.f. 136ºC y EM: m/e = 391,2 (M+H^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 3 partiendo del
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionato
de metilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco de p.f. 91ºc y EM: m/e = 430,5 (M^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 13 partiendo de la
N-hidroxi-acetamidina y del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propiónico
que a su vez se obtiene con arreglo al método general del ejemplo
6a partiendo del
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionato
de metilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco de p.f. 86ºC y EM: m/e = 373,1 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 4 partiendo de la
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionamida.
Se hidrogena el
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo
con arreglo al método general del ejemplo 9a y después se acila la
correspondiente
(2SR,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 419,3
(M+H^{+}).
Se acila la
(2SR,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 445,5
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanquecino de p.f. 134ºC y EM: m/e = 406,4 (M+H^{+}), con arreglo
al método general del ejemplo 7 partiendo del
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite de
color pardo pálido y EM: m/e = 455 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 13 partiendo de la
(2RS,5SR)-2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-hidroxi-propionamida
y ácido ciclopropil-carboxílico.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite de
color pardo pálido y EM: m/e = 430,1 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 13 partiendo de la
(2RS,5SR)-2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-hidroxi-propionamida
y ácido acético.
Se acila la
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metilamina
por el método general del ejemplo 6c y se cristaliza en acetato de
etilo/hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido blanco, p.f. 147ºC y EM: m/e = 445,3 (M+H^{+}).
Se acila la
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metilamina
por el método general del ejemplo 6c y se cristaliza en acetato de
etilo/hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
sólido blanquecino, p.f. 128ºC y EM: m/e = 433,4 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 416,1 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 27a/b partiendo del
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acetonitrilo.
Un segundo producto de esta reacción es el
(2RS,5SR)-5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il-metil]-1-metil-1H-tetrazol,
aceite incoloro, EM: m/e = 416,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 430,4 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 27a/b partiendo del
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo.
Un segundo producto de esta reacción es el
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1-metil-1H-tetrazol,
aceite incoloro, EM: m/e = 430,1 (M+H^{+}).
Se acila la
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propilamina
según el método general del ejemplo 6c, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 433,4
(M+H^{+}).
Se acila la
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propilamina
según el método general del ejemplo 6c, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 461,3
(M+H^{+}).
Se acila la
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propilamina
según el método general del ejemplo 6c, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 473,3
(M+H^{+}).
Se reduce a temperatura ambiente el
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionato
de metilo con hidruro de litio y aluminio (1,5 eq.) en THF, se
purifica con agua y se cristaliza en acetato de etilo/hexano,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco,
p.f. 93ºC y EM: m/e = 378,2 (M+H^{+}).
Se transforma el
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol
por el método general del ejemplo 10, obteniéndose el compuesto
epigrafiado en forma de sólido blanquecino, p.f. 74ºC y EM: m/e =
386 (M^{+}).
Se hidrogena el
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butironitrilo
según el método general del ejemplo 9a y posterior acetilación de
la correspondiente
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 433,4
(M+H^{+}).
Se acila la
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 459,5
(M+H^{+}).
Se transforma el
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol
por el método general del ejemplo 29a-c,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de semisólido
blanquecino, EM: m/e = 419,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido de
color amarillo claro, p.f. 107ºC y EM: m/e = 444,3 (M+H^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 27a/b partiendo del
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butironitrilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco, p.f. 153ºC y EM: m/e = 444,3 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 27a/b partiendo del
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butironitrilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco, p.f. 79ºC y EM: m/e = 401,2 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 4 partiendo de la amida del ácido
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-pentanoico.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, una espuma
blanca, EM: m/e = 420,3 (M+H^{+}), con arreglo al método general
del ejemplo 7 partiendo del
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butironitrilo.
Se hidrogena el
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-pentanonitrilo
con arreglo al método general del ejemplo 9a y después se acetila
la
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-pentilamina
correspondiente con arreglo al método general del ejemplo 6c,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro,
EM: m/e = 447,4 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco, p.f. 120ºC y EM: m/e = 458,4 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 27a/b partiendo del
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-pentanonitrilo.
Un segundo producto de esta reacción es el
(2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il-metil]-butil}-2-metil-2H-tetrazol,
un sólido de color amarillo claro, p.f. 77ºC y EM: m/e = 458,4
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, una espuma
blanca de EM: m/e = 434,5 (M+H+), con arreglo al método general del
ejemplo 7 partiendo del
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-pentanonitrilo.
Se hace reaccionar el
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato
con el cloruro de
4-cloro-bencenosulfonilo según el
procedimiento general del ejemplo 1d, obteniéndose el
(2RS,5SR)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato
de metilo en forma de sólido blanquecino, EM: m/e = 398
(M^{+}).
Se reduce el
(2RS,5SR)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato
de metilo con
LiAlH_{4} según el método general del ejemplo 2, obteniéndose el (2RS,5SR)-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-metanol en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 370 (M^{+}).
LiAlH_{4} según el método general del ejemplo 2, obteniéndose el (2RS,5SR)-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-metanol en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 370 (M^{+}).
Se transforma el
(2RS,5SR)-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-metanol
con arreglo al procedimiento general del ejemplo 10, obteniéndose
el
(2RS,5SR)-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pi-
rrolidin-2-il]-acetonitrilo en forma de aceite amarillo claro, EM: m/e = 379 (M^{+}).
rrolidin-2-il]-acetonitrilo en forma de aceite amarillo claro, EM: m/e = 379 (M^{+}).
Se hidrogena el
(2RS,5SR)-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-acetonitrilo
según el método general del ejemplo 9a y después se acetila la
correspondiente
(2RS,5SR)-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-etilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, p.f. 103ºC y EM:
m/e = 425,3 (M+H^{+}).
Se acila la
(2RS,5SR)-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-etilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, p.f. 80ºC y EM: m/e
= 451,3 (M+H+).
Se hace reaccionar el
(2R,5S)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato
de etilo [obtenido a partir de
N-Boc-piroglutamato de
(S)-etilo y bromuro de
(4-fluor-fenil)magnesio con
arreglo a: a) Tetrahedron Letters 34 (1993)
6317-6320; b) Journal of Medicinal Chemistry 39
(1996) 2594-2608; y c) Tetrahedron: Asymmetry 10
(1999) 2245-2303] con cloruro de
tolueno-4-sulfonilo según el método
general del ejemplo 1d, obteniéndose el
(2R,5S)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato
de etilo en forma de sólido blanco, p.f. 78ºC,
[\alpha]_{D}^{20} = -36,9º (c = 1,0151 en cloroformo) y
EM: m/e = 392,2 (M+H^{+}).
El
(2S,5R)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato
de etilo [sólido blanco, p.f. 78ºC,
[\alpha]_{D}^{20} = +34,7º (c = 1,0709 en cloroformo) y EM: m/e = 392,2 (M+H^{+})] se obtiene a partir del (2S,5R)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo.
[\alpha]_{D}^{20} = +34,7º (c = 1,0709 en cloroformo) y EM: m/e = 392,2 (M+H^{+})] se obtiene a partir del (2S,5R)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidina-2-carboxilato de etilo.
Se reduce el
(2R,5S)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxilato
de etilo con arreglo al método general del ejemplo 2, obteniéndose
el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, p.f. 140ºC,
[\alpha]_{D}^{20} = -135,3º (c = 1,0642 en cloroformo)
y EM: m/e = 350,2 (M+H^{+}).
El
(2S,5R)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metanol
es un sólido blanco, p.f. 140ºC, [\alpha]_{D}^{20} =
+135,9º (c = 1,0789 en cloroformo) y EM: m/e = 350,1
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, una espuma
de color amarillo claro, [\alpha]_{D}^{20} = -124,4º (c
= 1,0865 en cloroformo) y EM: m/e = 391,1 (M+H^{+}), con arreglo
al método general del ejemplo 29 partiendo del
(2R,5S)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-metanol.
La
(2S,5R)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionamida
es una espuma de color amarillo claro,
[\alpha]_{D}^{20} = +124,2º (c = 1,1010 en cloroformo)
y EM: m/e = 391,2 (M+H^{+}).
Se hace reaccionar la
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionamida
con arreglo al método general del ejemplo 4, obteniéndose el
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo
en forma de aceite de color ligeramente pardo,
[\alpha]_{D}^{20} = -95,0º (c = 1,0972 en cloroformo) y
EM: m/e = 372 (M^{+}).
El
(2S,5R)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo
es un aceite de color ligeramente pardo,
[\alpha]_{D}^{20} = +94,4º (c = 1,0955 en cloroformo) y
EM: m/e = 372 (M^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un
semisólido incoloro, [\alpha]_{D}^{20} = -70,7º (c =
1,1206 en cloroformo) y EM: m/e = 419,3 (M+H^{+}), por el método
descrito para el compuesto racémico (ejemplo 32) partiendo del
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo.
La
(2R,5R)-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-acetamida
es un semisólido incoloro, [\alpha]_{D}^{20} = +71,6º
(c = 1,1446 en cloroformo) y EM: m/e = 419,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, cristalizado
en aceite es blanco, [\alpha]_{D}^{20} = -61,7º (c =
1,0926 en cloroformo) y EM: m/e = 445,4 (M+H^{+}), por el método
descrito para el compuesto racémico (ejemplo 33) partiendo del
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo.
La
{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-amida
del ácido (2R,5R)-ciclopropanocarboxílico se
cristaliza en aceite, es blanca, [\alpha]_{D}^{20} =
+60,2º (c = 1,0764 en cloroformo) y EM: m/e = 445,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, cristalizado
en aceite es blanco, [\alpha]_{D}^{20} = -58,6º (c =
1,0632 en cloroformo) y EM: m/e = 430,2 (M+H^{+}), por el método
general del ejemplo 27 partiendo del
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo.
El
(2S,5R)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-2-metil-2H-tetrazol
se cristaliza en aceite, es blanco, [\alpha]_{D}^{20} =
+59,3º (c = 1,0812 en cloroformo) y EM: m/e = 430,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, cristalizado
en aceite es ligeramente amarillo, [\alpha]_{D}^{20} =
-97,6º (c = 1,0795 en cloroformo) y EM: m/e = 430,2 (M+H^{+}), por
el método general del ejemplo 27 partiendo del
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo
(ver ejemplo 62, regioisómero).
El
(2S,5R)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1-metil-1H-tetrazol
se cristaliza en aceite, es ligeramente amarillo,
[\alpha]_{D}^{20} = +100,7º (c = 1,0749 en cloroformo)
y EM: m/e = 430,1 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco de p.f. 96ºC, [\alpha]_{D}^{20} = -97,1º (c =
1,0723 en cloroformo) y EM: m/e = 378,2 (M+H^{+}) con arreglo al
método general del ejemplo 44 partiendo del
(2S,5R)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionato
de metilo [ver ejemplo 59: aceite incoloro,
[\alpha]_{D}^{20} = -96,4º (c = 1,0992 en cloroformo) y
EM: m/e = 406,1 (M+H^{+})].
El
(2R,5R)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol
es un sólido blanco, p.f. 96ºC, [\alpha]_{D}^{20} =
+97,5º (c = 1,1287 en cloroformo) y EM: m/e = 378,2 (M+H^{+});
[el
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionato
de metilo es un aceite incoloro, [\alpha]_{D}^{20} =
+94,0º (c = 1,0868 en cloroformo) y EM: m/e = 406,1
(M+H^{+})].
Se hace reaccionar el
(2RS,5SR)-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-metanol
con arreglo al método general del ejemplo 29a/b, obteniéndose el
(2RS,5SR)-3-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-propionato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 426,1
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido de
color ligeramente pardo, p.f. 114ºC y EM: m/e = 441 (M^{+}) con
arreglo al método general del ejemplo 3 partiendo del
(2RS,5SR)-3-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-propionato
de metilo.
Se hace reaccionar la
(2RS,5SR)-3-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-propionamida
con arreglo al método general del ejemplo 4, obteniéndose el (2RS,5SR)-3-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo en forma de sólido blanco, p.f. 108ºC y EM: m/e = 393 (M^{+}).
con arreglo al método general del ejemplo 4, obteniéndose el (2RS,5SR)-3-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo en forma de sólido blanco, p.f. 108ºC y EM: m/e = 393 (M^{+}).
Se hidrogena el
(2RS,5SR)-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo
según el método general del ejemplo 9a y a continuación se acetila
la correspondiente
(2RS,5SR)-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-propilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco, p.f. 49ºC y EM: m/e
= 439,3 (M+H^{+}).
Se reduce el
(2RS,5SR)-3-[1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-fluor-fenil)-pirrolidin-2-il]-propionato
de metilo con arreglo al método general del ejemplo 2, obteniéndose
el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 498
(M^{+}).
Se agita a temperatura ambiente durante 17 h una
mezcla de
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butironitrilo
(2,0 g, 5,17 mmoles) y ácido sulfúrico conc. (20 ml), se vierte
sobre 150 ml de agua/hielo y se extrae con acetato de etilo (2 veces
con 100 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
agua (100 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran por
evaporación, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
espuma blanca, EM: m/e = 404 (M^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 443,2 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 26 partiendo del
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butironitrilo
y metilhidrazina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 443,2 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 26 partiendo del
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butironitrilo
y metilhidrazina.
Se calienta a reflujo durante 3 h una mezcla
agitada de
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butiramida
(1,57 g, 3,88 mmoles) y ácido clorhídrico conc. (30 ml), se vierte
sobre agua-hielo (150 ml) y se extrae con acetato de
etilo (2 veces con 100 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas,
se lavan con salmuera (2 veces con 80 ml cada vez), se secan
(MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se purifica el
producto en bruto por cristalización en acetato de etilo/hexano,
obteniéndose el ácido
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butírico
(1,45 g, rendimiento 92%) en forma de sólido blanquecido, p.f. 87ºC
y EM: m/e = 404,4 (M-H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco, p.f. 91ºC y EM: m/e = 443 (M^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 13 partiendo de la
N-hidroxi-acetamidina y del ácido
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butírico.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 430,3 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 14 partiendo de la
(2RS,5RS)-2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-hidroxi-butiramidina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, una goma
incolora de EM: m/e = 450,2 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 27a/b partiendo del
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo.
Un segundo producto de esta reacción es el
(2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(4-cloro-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-2-metil-2H-tetrazol,
sólido blanco, p.f. 122ºC y EM: m/e = 450,2 (M+H^{+}).
Se metila el
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etan-1-ol
con arreglo al método general del ejemplo 8, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 378,2
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco, p.f. 129ºC y EM: m/e = 456,4 (M^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 13 partiendo de la
N-hidroxi-ciclopropanocarboxamidina
y del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propiónico.
Se acila la
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 481,4
(M+H^{+}).
Se hace reaccionar la
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propilamina
con cloruro de metanosulfonilo arreglo al método general del
ejemplo 1d, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido
blanco, p.f. 123ºC y EM: m/e = 455,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco de p.f. 145ºC y EM: m/e = 429,5 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 26 partiendo del
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo
y metilhidrazina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 429,5 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 26 partiendo del
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionitrilo
y metilhidrazina.
Se acila la
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, EM: m/e = 473,1
(M+H^{+}).
Se hace reaccionar a temperatura ambiente la
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propilamina
(0,5 g, 1,33 mmoles) con isotiocianato de metilo (117 mg, 1,59
mmoles) en diclorometano (10 ml) y se purifica el producto en bruto
por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de
etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,48 g, rendimiento
80%) en forma de espuma blanca, EM: m/e = 450,4 (M+H^{+}).
Se hace reaccionar el
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol
con arreglo al método general del ejemplo 5, obteniéndose la
(2RS,5RS)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
en forma de sólido ligeramente pardo, p.f. 81ºC y EM: m/e = 396,3
(M+H^{+}).
A una solución agitada de
1,2,4-triazol (105 mg, 1,52 mmoles) en DMF (15 ml)
se le añade a 0ºC hidruro sódico (61 mg, 1,52 mmoles; dispersión al
60%). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se
enfría a 0ºC y se añade la
(2RS,5RS)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
(0,50 g, 1,26 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura
ambiente durante 16 h, se vierte sobre agua-hielo
(70 ml) y se extrae con diclorometano (2 veces con 100 ml cada vez).
Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (70 ml) y salmuera
(70 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran por evaporación. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía de columna a través
de gel de sílice (eluyente = acetato de etilo), obteniéndose el
compuesto epigrafiado (0,47 g, rendimiento 87%) en forma de aceite
incoloro, EM: m/e = 429,5 (M+H^{+}).
Se metila el
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol
con arreglo al método general del ejemplo 8, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite de color amarillo claro,
EM: m/e = 392,2 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 428,5 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-imidazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 428,5 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-pirazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 430,5 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-tetrazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 430,5 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-tetrazol.
Se acila la
(2RS,5RS)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propilamina
con arreglo al método general del ejemplo 6c, obteniéndose el
compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro de EM: m/e =
447,4 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 442,2 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del
4-metil-1H-imidazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 442,2 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del
2-metil-1H-imidazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 444,4 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del
5-metil-1H-tetrazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 444,4 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del
5-metil-1H-tetrazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco de p.f. 102ºC y EM: m/e = 442,3 (M^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 13 partiendo de la
N-hidroxi-ciclopropanocarboxamidina
y del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acético
que a su vez se obtiene por hidrólisis del
(2RS,5SR)-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acetonitrilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco de p.f. 103ºC y EM: m/e = 416,2 (M^{+}), por el método
general del ejemplo 13 partiendo de la
N-hidroxi-acetamidina y del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acético.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite de
color ligeramente amarillo y EM: m/e = 415,1 (M+H^{+}), por el
método general del ejemplo 26 partiendo del
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acetonitrilo
y de la metilhidrazina.
Se reduce a temperatura ambiente el
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acetato
de metilo, obtenido por esterificación del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acético,
con hidruro de litio y aluminio (1,5 eq.) en THF, se purifica en
agua y se cristaliza en acetato de etilo/hexano, obteniéndose el
compuesto epigrafiado, un sólido blanco de p.f. 129ºC y EM: m/e =
364,1 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafido, un aceite
incoloro de EM: m/e = 414,1 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(2-cloro-etil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina,
obtenida a partir del
(2RS,5SR)-2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etanol
con arreglo al método general del ejemplo 5, y de
1H-imidazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un sólido
blanco de p.f. 121ºC y EM: m/e = 414,2 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(2-cloro-etil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y 1H-pirazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 416,2 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(2-cloro-etil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y 1H-tetrazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 416,1 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(2-cloro-etil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y 1H-tetrazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 415,1 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(2-cloro-etil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y 1H-triazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 430,4 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(2-cloro-etil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y
5-metil-1H-tetrazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 430,4 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(2-cloro-etil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y
5-metil-1H-tetrazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 428,5 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(2-cloro-etil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y
4-metil-1H-imidazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 428,5 (M+H^{+}), con arreglo al
método general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(2-cloro-etil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y
4-metil-1H-imidazol.
Se oxida el
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol
con arreglo al método general del ejemplo 29a y se purifica el
producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de
sílice (eluyente = acetato de etilo/hexano 1:1), obteniéndose el
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-carboxaldehído
en forma de aceite ligeramente amarillo.
A una solución agitada y enfriada (0ºC) de
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-carboxaldehído
(1,30 g, 3,46 mmoles) se le añade glioxal (0,8 ml, al 40% en agua)
y después hidróxido amónico (1,15 ml, al 25% en agua). Se agita la
mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente
durante 15 h, se vierte sobre agua (30 ml) y se extrae con
diclorometano (2 veces con 50 ml cada vez). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera (30 ml), se secan (MgSO_{4}) y se
concentran por evaporación. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente =
diclorometano/metanol 19:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado
(1,18 g, 82%) en forma de espuma blanca, EM: m/e = 414,3
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, una espuma
blanca de EM: m/e = 428,5 (M+H^{+}), con arreglo al método general
del ejemplo 109 partiendo del
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butan-1-ol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite de
color ligeramente amarillo y EM: m/e = 428,5 (M+H^{+}), por
metilación del
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1H-imidazol
con arreglo al método general del ejemplo 8 (yoduro de metilo,
hidruro sódico).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite de
color ligeramente amarillo y EM: m/e = 442,2 (M+H^{+}), por
metilación del
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-imidazol
con arreglo al método general del ejemplo 8 (yoduro de metilo,
hidruro sódico).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, una espuma
blanca de EM: m/e = 414,1 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} = -96,93º (c = 1,0399 en cloroformo),
a partir del
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol
con arreglo al método general del ejemplo 106.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, una espuma
blanca de EM: m/e = 428,2 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} = -69,7º (c = 0,2770 en cloroformo),
por metilación del
(2R,5S)-2-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1H-imidazol
con arreglo al método general del ejemplo 8 (yoduro de metilo,
hidruro sódico).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 429,2 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} = -73,1º (c = 0,3011 en cloroformo),
por el método general del ejemplo 82b partiendo de la
(2R,5S)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina,
que a su vez se obtiene a partir del
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propanol
con arreglo al método general del ejemplo 5, y del
1H-triazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 428,5 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} = -68,5º (c = 0,3050 en cloroformo),
por el método general del ejemplo 82b partiendo de la
(2R,5S)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-imidazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 428,5 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} = -67,7º (c = 0,2955 en cloroformo),
por el método general del ejemplo 82b partiendo de la
(2R,5S)-2-(3-cloro-propil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-pirazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 392,1 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} = -82,7º (c = 0,2682 en cloroformo),
por el método general del ejemplo 8 partiendo del
(2S,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 392,2 (M+H^{+}), por el método
general del ejemplo 8 partiendo del
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etan-1-ol
y yoduro de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 418,3 (M+H^{+}), por el método
general del ejemplo 8 partiendo del
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etan-1-ol
y bromuro de ciclopropilmetilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 443,2 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} =
-68,8º (c = 0,3443 en cloroformo), por el método general del ejemplo 26 partiendo del (2S,5S)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butironitrilo y de metilhidrazina.
-68,8º (c = 0,3443 en cloroformo), por el método general del ejemplo 26 partiendo del (2S,5S)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butironitrilo y de metilhidrazina.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 443,2 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} =
-53,7º (c = 0,3929 en cloroformo), por el método general del ejemplo 26 partiendo del (2S,5S)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butironitrilo y de metilhidrazina.
-53,7º (c = 0,3929 en cloroformo), por el método general del ejemplo 26 partiendo del (2S,5S)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butironitrilo y de metilhidrazina.
Se disuelve
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-hidroxi-butiramidina
(1,1 g, 2,62 mmoles) en EtOH (50 ml) y ácido acético (5 ml) y se
hidrogena a temperatura ambiente durante 2 h con catalizador
Ni-Ra. Se separa el catalizador por filtración, se
concentra el líquido filtrado por evaporación y se cristaliza el
producto en bruto en una solución saturada de NaHCO_{3},
obteniéndose la
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-butiramidina
(0,81 g, 76%) en forma de aceite de color ligeramente pardo.
Se calienta 3 h a 125ºC una solución agitada de
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-butiramidina
(0,35 g, 0,87 mmoles) en
pentano-2,4-diona (7 ml). Se
concentra por evaporación y se purifica por cromatografía de columna
a través de gel de sílice (eluyente = acetato de etilo),
obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,15 g, 38%) en forma de
aceite de color ligeramente amarillo, EM: m/e = 468,3
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
amarillo de EM: m/e = 454,3 (M+H^{+}), con arreglo al método
general del ejemplo 123 partiendo de la
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-propionamidina.
Se calienta 1 h a 150ºC una solución agitada de
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-butiramidina
(0,33 g, 0,82 mmoles) en
1,1,3,3-tetraoxi-propano (7 ml) y
DMF (1,5 ml). Se concentra por evaporación y se purifica por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (eluyente =
diclorometano/MeOH 98:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado (73
mg, 20%) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 440,2
(M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite de
color ligeramente anaranjado y EM: m/e = 426,3 (M+H^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 125 partiendo de la
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-propionamidina.
A una solución agitada de
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionato
de metilo (1,5 g, 3,7 mmoles) en MeOH (15 ml) se le añade hidrato de
hidrazina (0,54 ml, 11,1 mmoles) y p-TsOH (10 mg) y
se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 24 h. Se
concentra por evaporación y se purifica por cromatografía de columna
a través de gel de sílice (eluyente = diclorometano/MeOH 19:1),
obteniéndose la hidrazida del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propiónico
(1,25 g, 83%) en forma de sólido blanco.
Se calienta a reflujo durante 13 h una solución
agitada de hidrazida del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propiónico
(0,4 g, 0,99 mmoles) en ortoformiato de trietilo (10 ml), se
concentra por evaporación y se purifica por cromatografía de columna
a través de gel de sílice (eluyente = diclorometano/MeOH 98:2). Se
purifica seguidamente por cristalización en acetato de etilo/hexano,
obteniéndose el compuesto epigrafiado (276 mg, 67%) en forma de
sólido blanquecino, p.f. 138ºC y EM: m/e = 416,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite de
color ligeramente amarillo y EM: m/e = 430,2 (M+H^{+}), con
arreglo al método general del ejemplo 127 partiendo de la hidrazida
del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-N-propiónico
y de ortoacetato de trietilo.
Se calienta 35 h a reflujo una mezcla agitada de
(2RS,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionaldehído
(375 mg, 1,0 mmol, obtenido por oxidación del alcohol
correspondiente con arreglo al método general del ejemplo 29a),
isocianato de tosilmetilo (199 mg, 1,0 mmol), carbonato potásico
(207 mg, 1,5 mmoles) y MeOH (10 ml), se concentra por evaporación y
se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice
(eluyente = acetato de etilo/hexano 4:1), obteniéndose el compuesto
epigrafiado (100 mg, 24%) en forma de aceite ligeramente amarillo,
EM: m/e = 415,3 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 406,3 (M+H^{+}), por el método
general del ejemplo 8 partiendo del
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butan-1-ol
y yoduro de metilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 420,4 (M+H^{+}), por el método general del
ejemplo 8 partiendo del
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butan-1-ol
y yoduro de etilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 430,1 (M+H^{+}), por el método
general del ejemplo 127 partiendo de la hidrazida del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butírico
y ortoformiato de trietilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 444,2 (M+H^{+}), por el método
general del ejemplo 127 partiendo de la hidrazida del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butírico
y ortoacetato de trietilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 443,3 (M+H^{+}), por el método general del
ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-triazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 401,4 (M+H^{+}), por el método
general del ejemplo 129 partiendo del
(2RS,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acetaldehído
y de isocianato de tosilmetilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 442,4 (M+H^{+}), por el método general del
ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y 1H-pirazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 388,2 (M+H^{+}), por el método
general del ejemplo 127 partiendo de la hidrazida del ácido
(2RS,5SR)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
y ortoformiato de trietilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 402,4 (M+H^{+}), por el método
general del ejemplo 127 partiendo de la hidrazida del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acético
y ortoformiato de trietilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 442,4 (M+H^{+}), por el método general del
ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y 1H-imidazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 456,5 (M+H^{+}), por el método general del
ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del
4-metil-1H-imidazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 416,3 (M+H^{+}), por el método
general del ejemplo 127 partiendo de la hidrazida del ácido
(2RS,5SR)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-acético
y ortoacetato de trietilo.
Se reduce a temperatura ambiente el
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butirato
de metilo con hidruro de litio y aluminio (1,5 eq.) en THF, se
purifica en agua y posteriormente por cromatografía de columna,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro,
EM: m/e = 392,2 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 444,3 (M+H^{+}), por el método general del
ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-tetrazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 444,4 (M+H^{+}), por el método general del
ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-tetrazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite de
color amarillo palido y de EM: m/e = 458,4 (M+H^{+}), por el
método general del ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del
5-metil-1H-tetrazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 458,4 (M+H^{+}), por el método general del
ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del
5-metil-1H-tetrazol.
Se reduce a temperatura ambiente el
(2RS,5RS)-5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-pentanoato
de metilo con hidruro de litio y aluminio (1,5 eq.) en THF, se
purifica en agua y posteriormente por cromatografía de columna,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente
anaranjado, EM: m/e = 406,2 (M+H^{+}).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 456,5 (M+H^{+}), por el método general del
ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-imidazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 457,1 (M+H^{+}), por el método general del
ejemplo 82b partiendo de la
(2RS,5RS)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-triazol.
Se reduce a temperatura ambiente el
(2S,5S)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butirato
de metilo con hidruro de litio y aluminio (1,5 eq.) en THF, se
purifica en agua y posteriormente por cromatografía de columna,
obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro,
EM: m/e = 392,3 (M+H^{+}) y [\alpha]_{D}^{20} =
-80,1º (c = 1,0870 en cloroformo).
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 406,1 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} = -76,2º (c = 0,2558 en cloroformo),
por el método general del ejemplo 8 partiendo del
(2S,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butan-1-ol
y yoduro de metilo.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 442,3 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} = -64,3º (c = 0,2673 en cloroformo),
por el método general del ejemplo 82b partiendo de la
(2S,5S)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-imidazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
incoloro de EM: m/e = 444,3 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} = -72,5º (c = 0,2358 en cloroformo),
por el método general del ejemplo 82b partiendo de la
(2S,5S)-2-(4-cloro-butil)-5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina
y del 1H-tetrazol.
Se obtiene el compuesto epigrafiado, un aceite
ligeramente amarillo de EM: m/e = 416,1 (M+H^{+}) y
[\alpha]_{D}^{20} = -80,1º (c = 0,2211 en cloroformo),
por el método general del ejemplo 127 partiendo de la hidrazida del
ácido
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propiónico
y ortoformiato de trietilo.
Se fabrican tabletas de la composición siguiente
por un método convencional:
| mg/tableta | |
| principio activo | 100 \; |
| lactosa en polvo | 95 \; |
| almidón blanco de maíz | 35 \; |
| polivinilpirrolidona | 8 \; |
| carboximetilalmidón Na | 10 \; |
| estearato de magnesio | 2 \; |
| peso total de la tableta | \overline{250} \; |
Se fabrican tabletas de la composición siguiente
por un método convencional:
| mg/tableta | |
| principio activo | 200 \; |
| lactosa en polvo | 100 \; |
| almidón blanco de maíz | 64 \; |
| polivinilpirrolidona | 12 \; |
| carboximetilalmidón Na | 20 \; |
| estearato de magnesio | 4 \; |
| peso total de la tableta | \overline{400} \; |
Se fabrican cápsulas de la composición siguiente
por un método convencional:
| mg/cápsula | |
| principio activo | 50 \; |
| lactosa cristalina | 60 \; |
| celulosa microcristalina | 34 \; |
| talco | 5 \; |
| estearato de magnesio | 1 \; |
| peso total de la cápsula | \overline{150} \; |
El principio activo ha de tener un tamaño de
partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa
microcristalina deben mezclarse de modo homogéneo entre sí,
tamizarse y después mezclarse con talco y estearato de magnesio. La
mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina del tamaño
idóneo.
Claims (24)
1. Compuestos de la fórmula general
en la
que
R^{1} significa hidrógeno o arilo que puede
estar eventualmente sustituido por halógeno;
R^{2} significa arilo que puede estar
eventualmente sustituido por halógeno o alquilo de bajo peso
molecular;
R^{3} significa -OR', ciano, halógeno,
N-hidroxi-amidino,
-C(O)-OR, -C(O)NR'R'',
-N(R')-C(O)-R^{4},
-N(R')-S(O)_{2}-R,
-N(R')-C(S)-NR'R o
grupos heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contienen de 1 a 4
heteroátomos elegidos con independencia entre sí entre N y O, que
están eventualmente sustituido por alquilo de bajo peso molecular o
cicloalquilo;
R^{4} significa cicloalquilo, fenilo o alquilo
de bajo peso molecular que está eventualmente sustituido por
halógeno;
R significa alquilo de bajo peso molecular;
R' significa hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular o cicloalquilo-alquilo de bajo peso
molecular, con independencia entre sí, en caso de estar presentes
varios R';
R'' significa hidrógeno, alquilo de bajo peso
molecular o alquilo de bajo peso molecular sustituido por un grupo
heteroarilo de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos
elegidos con independencia entre sí entre N y O, que puede estar
eventualmente sustituido por alquilo de bajo peso molecular o
cicloalquilo;
n es un número entero de 0 a 5;
así como sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la provisión de que se excluye
1-[4-(metilfenil)sulfonil]-5-fenil-pirrolidinmetanol.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
R^{3} significa grupos heteroarilo de 5 ó 6
eslabones que contienen de 1 a 4 heteroátomos elegidos con
independencia entre sí entre N y O, que están eventualmente
sustituidos por alquilo de bajo peso molecular o cicloalquilo.
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 2, en los que el grupo heteroarilo se elige entre
imidazol, pirazol, [1,2,4]triazol, [1,2,4]oxadiazol o
tetrazol, que está eventualmente sustituido por alquilo de bajo peso
molecular o cicloalquilo.
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 3, que son
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-3-metil-[1,2,4]oxadiazol,
(2RS,5SR)-5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-2-metil-2H-tetrazol,
(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-2-metil-2H-tetrazol,
(2RS,5RS)-5-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-1-metil-1H-tetrazol,
(2R,5S)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-2-metil-2H-tetrazol,
(2R,5S)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1-metil-1H-tetrazol,
(2RS,5RS)-5-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1-metil-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1-metil-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5SR)-3-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1-metil-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-imidazol,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-pirazol,
(2RS,5RS)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-tetrazol,
(2RS,5SR)-3-ciclopropil-5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-ilmetil]-[1,2,4]oxadiazol,
(2RS,5SR)-1-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-1H-[1,2,4]triazol,
(2R,5S)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-[1,2,4]triazol,
(2S,5S)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-imidazol,
(2S,5S)-1-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1H-pirazol,
(2S,5S)-5-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-1-metil-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5RS)-1-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-1H-[1,2,4]triazol,
(2RS,5RS)-2-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-2H-tetrazol,
(2S,5S)-1-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-1H-imidazol
o
(2S,5S)-1-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-1H-[1,2,4]triazol.
5. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 2,en los que el grupo heteroarilo se elige entre
[1,3,4]oxadiazol y oxazol, que está eventualmente sustituido
por alquilo de bajo peso molecular o cicloalquilo.
6. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 5, que son
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-[1,3,4]oxadiazol,
(2RS,5SR)-2-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-5-metil-[1,3,4]oxadiazol,
(2RS,5SR)-5-{2-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-etil}-oxazol,
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-[1,3,4]oxadiazol
o
(2RS,5RS)-2-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-5-metil-[1,3,4]oxadiazol.
7. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
R^{3} significa
-N(R')-C(O)-R^{4}
y
R^{4} significa cicloalquilo o alquilo de bajo
peso molecular que está eventualmente sustituido por halógeno.
8. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 7, en los que
R^{4} significa cicloalquilo.
9. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 7, en los que
R^{4} significa alquilo de bajo peso molecular
que está eventualmente sustituido por halógeno.
10. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 8, que son
[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il-metil]-amida
del ácido (2RS,5SR)-ciclopropanocarboxílico,
{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-amida
del ácido (2SR,5SR)-ciclopropanocarboxílico,
{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-amida
del ácido (2S,5S)-ciclopropanocarboxílico.
11. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 9, que son
(2SR,5SR)-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-acetamida,
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-propionamida,
(2RS,5RS)-N-{4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butil}-acetamida,
(2RS,5RS)-N-{5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-pentil}-acetamida,
(2S,5S)-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-acetamida,
(2RS,5RS)-2,2,2-trifluor-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-acetamida
o
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-isobutiramida.
12. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
R^{3} significa -OR'.
13. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 12, en los que
R' significa hidrógeno o metilo.
14. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 13, que son
(2RS,5RS)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol,
(2S,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propan-1-ol,
(2RS,5SR)-2-(4-fluor-fenil)-5-(2-metoxi-etil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina,
(2RS,5RS)-2-(4-fluor-fenil)-5-(3-metoxi-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina,
(2RS,5RS)-4-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-butan-1-ol
o
(2S,5S)-2-(4-fluor-fenil)-5-(4-metoxi-butil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidina.
15. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
R^{3} significa -C(O)NR'R''.
16. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 15, que son
amida del ácido
(2RS,5RS)-5-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-pentanoico
o
(2R,5S)-3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propionamida.
17. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en los que
R^{3} significa
-N(R')-S(O)_{2}-R.
18. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 17, que es la
(2RS,5RS)-N-{3-[5-(4-fluor-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-pirrolidin-2-il]-propil}-metanosulfonamida.
19. Un medicamento que consta de un compuesto de
la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18
o bien una de sus sales farmacéuticamente aceptables y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
20. Un medicamento según la reivindicación 19
para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos tales como un funcionamiento cerebral restringido provocado
por operaciones de "by-pass" o trasplantes,
riego sanguíneo insuficiente del cerebro, lesiones de la médula
vertebral, lesiones craneales, hipoxia provocada por el embarazo,
paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la
corea de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la
demencia provocada por el sida, las lesiones oculares, la
retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el provocado por
medicamentos así como los estados patológicos que conducen a
funciones de deficiencia de glutamato, por ejemplo espasmos
musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción
a la nicotina, adicción al opio, ansiedad, vómitos, discinesia y
depresiones.
21. El uso de los compuestos de la fórmula I
según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 así como sus
sales farmacéuticamente aceptables para el control y prevención de
trastornos neurológicos agudos y/o crónicos tales como un
funcionamiento cerebral restringido provocado por operaciones de
"by-pass" o trasplantes, riego sanguíneo
insuficiente del cerebro, lesiones de la médula vertebral, lesiones
craneales, hipoxia provocada por el embarazo, paro cardíaco e
hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son la corea de
Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia
provocada por el sida, las lesiones oculares, la retinopatía, el
parkinsonismo idiopático o el provocado por medicamentos así como
los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de
glutamato, por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña,
incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción al opio,
ansiedad, vómitos, discinesia y depresiones.
22. Compuestos de la fórmula I según las
reivindicaciones de 1 a 18 así como sus sales farmacéuticamente
aceptables para el control y prevención de trastornos neurológicos
agudos y/o crónicos.
23. Un procedimiento de obtención de compuestos
de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a
18 así como de sus sales farmacéuticamente aceptables, dicho proceso
consiste en la
reacción de un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la
fórmula
IIIO \biequal
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\para}{hal}} ---
R^{2}para obtener un compuesto de la
fórmula
y, si se
desea,
conversión de un grupo funcional de R^{3} de un
compuesto de la fórmula I en otro grupo funcional,
y si se desea
conversión de un compuesto de la fórmula I en una
sal farmacéuticamente aceptable.
24. Compuestos de la fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, cuando se fabrica por
un proceso acorde con la reivindicación 23.
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