ES2309493T3 - 3compuestos de triazol y su uso terapeutico. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de triazol de la fórmula general I, (Ver fórmula) en la cual A representa alquileno de C4-C10 o alquileno de C3-C10, que comprende por lo menos un grupo Z que se selecciona de entre O, S, NR 5 , CONR 5 , COO, CO, y el alquileno también puede tener un grupo cicloalquileno de C3-C6 y/o un enlace doble o triple, y B representa CH2 o CH2-CH2; R 1 representa un residuo aromático que se selecciona de entre fenilo y un residuo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de entre O, N y S, y el residuo aromático puede tener uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de entre alquilo de C1-C6, el cual está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C1-C4, halógeno o fenilo, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, que está sustituido opcionalmente por halógeno o alquilo de C1-C4, halógeno, CN, OR 6 , COOR 6 , NR 7 R 8 , NO2, SR 9 , SO2R 9 , SO2NR 7 R 8 , COR 10 , y fenilo que está sustituido opcionalmente por uno o dos residuos que se seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR 7 R 8 , CN, CF3, CHF2 o halógeno, y el fenilo y el residuo heteroaromático también puede condensarse con un carbociclo de 5 ó 6 miembros, aromático o no aromático; R 2 es H, alquilo de C1-C6 que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4, halógeno o fenilo, OH, alcoxi de C1-C6, OCF3, OCHF2, OSO2CF3, SH, alquiltio de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, halógeno, CN o NO2; R 3 significa alquilo de C2-C10, haloalquilo de C1-C6, alquilo de C1-C10 que está sustituido por alcoxi de C1-C4, alquiltio de C1-C4 o fenilo que puede tener a su vez uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo de C1-C4, haloalquilo de C1-C4, CN, OR 6 , COOR 6 , NR 7 R 8 , NO2, SR 9 , SO2R 9 , SO2NR 7 R 8 , COR 10 y halógeno, es cicloalquilo de C3-C6 que está sustituido opcionalmente por halógeno o alquilo de C1-C4, o es un residuo aromático que se selecciona de fenilo, naftilo y un residuo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con 1, 2, ó 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro de O, N y S, y el residuo aromático puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de C1-C8, haloalquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, CN, COOR 6 , NR 7 R 8 , NO2, SO2R 9 , SO2NR 7 R 8 , COR 10 , CF9, CHF2 o halógeno, y R 3 también puede representar metilo cuando R 1 representa un residuo heteroaromático opcionalmente sustituido; R 4 representa H, alquilo de C1-C6 que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo, haloalquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 que opcionalmente está sustituido por alquilo de C1-C4, o halógeno, o fenilo; R 5 representa H, alquilo de C1-C6 que está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo, haloalquilo de C1-C6, fenilo o un grupo COR 11 ; R 6 hasta R 10 representan independientemente uno de otro H, alquilo de C1-C6 que opcionalmente está sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo, haloalquilo de C1-C6 o fenilo, y R 0 también puede significar un grupo COR 11 , y R 11 tiene uno de los significados indicados para R 4 ; R 7 con R 8 también pueden formar juntos un carbociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado el cual puede tener un heteroátomo seleccionado de O, S, N y NR 12 como miembro del anillo, y R 12 representa hidrógeno o alquilo de C1-C4; y las sales fisiológicamente compatibles de estos compuestos.
Description
Compuestos de triazol y su uso terapéutico.
La presente invención se refiere a compuestos de
triazol y a su uso terapéutico. Los compuestos poseen propiedades
terapéuticas valiosas y son adecuados especialmente para el
tratamiento de desórdenes que corresponden a la modulación del
receptor de la dopamina D_{3}.
Las neuronas reciben sus informaciones entre
otros a través de los receptores acoplados a la proteína G. Existen
numerosas sustancias que ejercen su efecto a través de estos
receptores. Una de estas es la dopamina. Se han publicado hallazgos
confirmados acerca de la presencia de dopamina y su función
fisiológica como neurotransmisor. Las alteraciones en el sistema de
transmisión dopaminérgico dan lugar a desórdenes del sistema
nervioso central que incluyen, por ejemplo, la esquizofrenia, la
depresión o la enfermedad de Parkinson. Éstos y otros desórdenes se
tratan con medicamentos que interactúan con los receptores de
dopamina.
Hasta 1990 se habían definido claramente de
forma farmacológica dos subtipos de receptores de dopamina, más
precisamente los receptores D_{1} y D_{2}. Más recientemente se
ha encontrado un tercer subtipo, a saber el receptor D_{3}, el
cual parece intervenir en algunos efectos de medicamentos
antisicóticos y antiparkinson (J.C. Schwartz et al., The
Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel
Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992,
páginas 135-144; M. Dooley et al., Drugs and
Aging 1998, 12, 495-514 N. Joyce "Dopamine
D3-Receptors as a Therapeutic Target for
Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs" (Receptores de
dopamina D3 como objeto terapéutico para medicamentos antisicóticos
y antiparkinson) Pharmacology and Therapeutics, 2001, 90, páginas
231-259).
Los receptores de dopamina se dividen ahora en
dos familias, por un lado el grupo D_{2} que consiste de
receptores D_{2}, D_{3} y D_{4}, y por otro lado el grupo D1
que consiste de receptores D_{1} y D_{5}. Mientras que los
receptores D_{1} y D_{2} son ampliamente difundidos, la
expresión de los receptores D_{3} por contraste parece ser
regioselectiva. De esta manera, estos receptores se encuentran
preferentemente en el sistema límbico, las regiones que se
proyectan del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el
núcleo accumbens, pero también en otras regiones tales como la
amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva,
los receptores D_{3} se consideran un objetivo con pocos efectos
laterales y se supone que un ligando selectivo D_{3} debe tener
las propiedades de antisicóticos conocidos pero no sus efectos
neurológicos colaterales mediados por el receptor D_{2} de
dopamina (P. Sokoloff et al., Localization and Function of
the D_{3} Dopamine Receptor (Localización y función del receptor
de dopamina D_{3}), Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224
(1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and
Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D_{3}) as a Target
for Neuroleptics (Clonación molecular y caracterización de un
receptor de dopamina novedoso (D_{3})), Nature, 347, 146
(1990)).
Los compuestos de triazol que tienen afinidad al
receptor de dopamina D_{3} se divulgan en la DE 4425144, la WO
97/25324 y la WO 99/02503.
Adicionalmente, la WO 00/42036 divulga
compuestos de triazol de la fórmula general
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en la
cual
A es alquileno de
C_{4}-C_{10} o es alquileno
C_{3}-C_{10} que comprende al menos un grupo Z
que se selecciona de entre O, S, NR', CONR', COO, CO,
cicloalquileno de C_{3}-C_{6} y un enlace doble
o triple, donde R' es, por ejemplo, H o alquilo de
C_{1}-C_{6}, que está sustituido opcionalmente
por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno o
fenilo.
X es CH_{2} o
CH_{2}-CH_{2}
R^{a} puede ser entre otros un residuo
aromático o heteroaromático opcionalmente sustituidos,
R^{b} es H, alquilo de
C_{1}-C_{6} que está sustituido opcionalmente
por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno o
fenilo, o cicloalcoxi de C_{3}-C_{6} o
fenilo;
R^{c}, R^{d} y R^{e} son
independientemente uno de otro H, alquilo sustituido opcionalmente,
OH, alcoxi, trifluorometoxi, OSO_{2}CF_{3}, SH, alquiltio,
alquenilo, alquinilo, halógeno, CN, NO_{2}, CO_{2}R',
SO_{2}R', SO_{2}NR'R'', CONR'R'', NHSO_{2}R', NR'R'', un
anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros,
opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico, aromático o no
aromático, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido, donde R'
tiene los significados arriba mencionados, R'' tiene los
significados mencionados para R', o R' y R'' forman juntos con el
átomo de nitrógeno un heterociclo de nitrógeno de 5 a 7
miembros.
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Los compuestos de triazol divulgados en la WO
00/42036 tienen una afinidad alta hacia los receptores de dopamina
D_{3} y, al mismo tiempo, una alta selectividad hacia otros
receptores de dopamina.
Es deseable tener acceso a ligandos de
receptores D_{3} de dopamina que adicionalmente tengan una
biodisponibilidad alta y una disponibilidad cerebral alta. Los
compuestos que tienen biodisponibilidad alta tienen la ventaja de
que puede lograrse una concentración de umbral determinada del
medicamento en el sitio de acción con una dosis más baja a
administrarse oralmente. Adicionalmente, se logra una concentración
mayor del medicamento en el sitio de acción al administrar una
dosis determinada.
El problema que yace en la base de la invención
es suministrar compuestos que actúen como ligandos receptores
D_{3} de la dopamina. Los compuestos deben tener adicionalmente
alta biodisponibilidad y alta disponibilidad cerebral.
Este problema se resuelve sorprendentemente por
los compuestos triazoles de la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
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en la
cual
A es alquileno de
C_{4}-C_{10} o es alquileno de
C_{3}-C_{10}, que comprende al menos un grupo Z
el cual se selecciona de entre O, S, NR^{5}, CONR^{5}, COO y
CO, y el alquileno también puede tener un grupo cicloalquileno de
C_{3}-C_{6} y/o un enlace doble o triple,
B es CH_{2} o
CH_{2}-CH_{2};
R^{1} es un residuo aromático que se
selecciona de fenilo y un residuo heteroaromático de 5 o 6 miembros
con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente
unos de otros de O, N y S, y el residuo aromático puede tener uno
más sustituyentes, por ejemplo 1, 2 ó 3 los cuales se seleccionan de
entre alquilo de C_{1}-C_{6}, el cual está
sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, halógeno o fenilo, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} el cual está sustituido
opcionalmente por halógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, OR^{6}, COOR^{6},
NR^{7}R^{8}, NO_{2}, SR^{9}, SO_{2}R^{9},
SO_{2}NR^{7}R^{8}, COR^{10}, y fenilo que está sustituido
opcionalmente por uno o dos residuos que se seleccionan
independientemente uno de otro de entre alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, NR^{7}R^{8}, CN, CF_{3},
CHF_{2} o halógeno, y el fenilo y el residuo heteroaromático
también pueden condensarse con un carbociclo aromático o no
aromático de 5 ó 6 miembros;
R^{2} significa H, alquilo de
C_{1}-C_{6} el cual está sustituido
opcionalmente por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4},
alquiltio de C_{1}-C_{4}, halógeno o fenilo, OH,
alcoxi de C_{1}-C_{6}, OCF_{3}, OCHF_{2},
OSO_{2}CF_{3}, SH, alquiltio de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, halógeno, CN o NO_{2};
R^{3} representa alquilo de
C_{2}-C_{10}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, alquilo de
C_{1}-C_{10} que está sustituido con alcoxi de
C_{1}-C_{4}, alquiltio de
C_{1}-C_{4} o fenilo que a su vez puede tener
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo de
C_{1}-C_{4}, haloalquilo de
C_{1}-C_{4}, halógeno, CN, OR^{6},
COOR^{6}, NR^{7}R^{8}, NO_{2}, SR^{9}, SO_{2}R^{9},
SO_{2}NR^{7}R^{8}, COR^{10} y halógeno; representa
cicloalquilo de C_{3}-C_{6} que está sustituido
opcionalmente por halógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4}, o representa un residuo aromático
que se selecciona de entre fenilo, naftilo y un radical
heteroaromático de 5 ó 6 miembros con 1, 2 ó 3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente uno de otro de entre O, N y S, y el
residuo aromático puede tener uno o dos sustituyentes que se
seleccionan independientemente uno de otro de entre alquilo de
C_{1}-C_{6}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, COOR^{6},
NR^{7}R^{8}, NO_{2}, SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{7}R^{8},
COR^{10}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, y R^{3} también puede
representar metilo, si R1 representa un residuo diferente de
fenilo, especialmente un residuo heteroaromático opcionalmente
sustituido;
R^{4} representa H, alquilo de
C_{1}-C_{6} que opcionalmente está sustituido
por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4} o fenilo,
haloalquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} que opcionalmente está sustituido
por alquilo de C_{1}-C_{4} o halógeno, o
fenilo;
R^{5} representa H, alquilo de
C_{1}-C_{6} que opcionalmente está sustituido
por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4} o fenilo,
haloalquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo o un grupo
COR^{11};
R^{6} hasta R^{10} son independientemente
unos de otros H, alquilo de C_{1}-C_{6} que está
sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de
C_{1}-C_{4} o fenilo, es haloalquilo de
C_{1}-C_{6} o fenilo, y R^{8} puede
significar también un grupo COR^{11}, en el cual R^{11} tiene
uno de los significados mencionados para R^{4};
R^{7} con R^{8} también puede formar en
conjunto un carbociclo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros el
cual puede tener un heteroátomo seleccionado de entre O, S, N y
NR^{12} como miembro del anillo, representando R^{12} un
hidrógeno o un alquilo de C_{1}-C_{4},
y por las sales fisiológicamente compatibles de
estos compuestos.
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Los compuestos de acuerdo con al invención los
compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I son ligandos
selectivos de receptores D3 de dopamina. Son adecuados por lo tanto
para el tratamiento de desórdenes que responden a una influencia,
es decir a una modulación de tales ligandos. Los ejemplos de
desórdenes de tal tipo son trastornos y desórdenes del sistema
nervioso central, especialmente trastornos afectivos, trastornos
neuróticos, desórdenes de estrés y trastornos somatoformes y
psicosis, especialmente esquizofrenia y depresión, y adicionalmente
trastornos en la función renal, especialmente aquellos causados por
la diabetes mellitus (véase WO 00/67847).
Objeto de la invención son por lo tanto los
compuestos I y su utilización para el tratamiento de desórdenes de
este tipo o bien para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de este tipo de desórdenes.
Objeto de la invención también es un producto
farmacéutico (= medicamento) que contiene al menos un compuesto de
la fórmula I, opcionalmente en forma de una sal fisiológicamente
compatible de I, y opcionalmente uno o más soportes y/o auxiliares
fisiológicamente compatibles.
De acuerdo con la invención para el tratamiento
de las indicaciones mencionadas se usa al menos un compuesto de la
fórmula general I con los significados mencionados al principio.
Siempre que los compuestos de la fórmula tienen uno o más centros
de asimetría, también pueden usarse mezclas enantioméricas, en
particular racematos, mezclas diaestereoméricas, mezclas
tautoméricas, aunque preferiblemente los respectivos enantiómeros,
diaestereómeros y tautómeros en forma pura.
También pueden usarse las sales fisiológicamente
compatibles de los compuestos de la fórmula 1, principalmente sales
de adición de ácido con ácidos fisiológicamente compatibles. Como
ácidos fisiológicamente compatibles orgánicos e inorgánicos se
toman en consideración por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
adípico o ácido benzoico. Otros ácidos que también pueden usarse se
describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung (Progresos en
la investigación farmacéutica), volumen 10, páginas 224 y
siguientes, Birkhäuser Verlag (Editorial), Basel y Stuttgart,
1966.
Alquilo de C_{n}-C_{m}
(también en residuos como alcoxi, alquiltio, alquilamino, etc.)
significa un grupo alqueilo de cadena recta o ramificada con n
hasta m átomos de carbono, por ejemplo 1 hasta 6 átomos de carbono
y especialmente 1 hasta 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo
alquilo son metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
2-butilo, iso-butilo,
terc-butilo, n-pentilo,
2-pentilo, neopentilo, n-hexilo y
similares.
El grupo alquilo puede tener uno o más
sustituyentes que se seleccionan independientemente el uno del otro
de entre OH, alcoxi de C_{1}-C_{4}, halógeno o
fenilo. En el caso de un sustituyendo de halógeno, el grupo alquilo
puede comprender especialmente 1, 2, 3 o 4 átomos de halógeno que
pueden estar presentes en uno o más átomos de C, preferiblemente en
posición \alpha o \omega. Grupos de este tipo también se
denominan en lo sucesivo como haloalquilo. Un haloalquilo preferido
es fluoroalquilo o fluorocloroalquilo, especialmente CF_{3},
CHF_{2}, CF_{2}Cl, CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}.
En el caso de alquilo sustituidos con hidroxilo,
el grupo alquilo tiene en particular un grupo hidroxilo; tales como
por ejemplo, hidroximetilo,
2-hidroxiet-1-ilo,
2-hidroxiprop-1-ilo,
3-hidroxi-prop-1-ilo,
1-hidroxiprop-2-ilo,
2-hidroxibut-1-ilo,
3-hidroxibut-1-ilo,
4-hidroxibut-1-ilo,
1-hidroxibut-2-ilo,
1-hidroxibut-3-ilo,
2-hidroxibut-3-ilo,
1-hidroxi-2-metilprop-3-ilo,
2-hidroxi-2-metilprop-3-ilo
o
2-hidroximetilprop-2-ilo,
especialmente 2-hidroxietilo.
En el caso de alquilo sustituido con alcoxilo,
el grupo alquilo tiene en particular un sustituyente alcoxilo.
Estos residuos se denominan dependiendo del número de átomos de
carbono también como alcoxi de C_{n}-C_{m} -
alquilo de C_{n}-C_{m} y son por ejemplo
metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo,
1-metoxietilo, 2-etoxietilo,
1-etoxietilo, n-propoximetilo,
isopropoximetilo, n-butoximetilo,
(1-metilpropoxi)metilo,
(2-metilpropoxi)metilo,
CH_{2}-OC(CH_{3})_{3},
2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo,
2-(n-propoxi)etilo,
2-(1-metiletoxi)etilo,
2-(n-butoxi)etilo,
2-(1-metilpropoxi)etilo,
2-(2-metilpropoxi)etilo,
2-(1,1-dimetiletoxi)etilo,
2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo,
2-(n-propoxi)propilo,
2-(1-metiletoxi)propilo,
2-(n-butoxi)propilo,
2-(1-metilpropoxi)propilo,
2-(2-metilpropoxi)propilo,
2-(1,1-dimetiletoxi)propilo,
3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo,
3-(n-propoxi)propilo,
3-(1-metiletoxi)propilo,
3-(n-butoxi)propilo,
3-(1-metilpropoxi)propilo,
3-(2-metilpropoxi)propilp,
3-(1,1-dimetiletoxi)propilo,
2-(metoxi)butilo, 2-(etoxi)butilo,
2-(n-propoxi)butilo,
2-(1-metiletoxi)butilo,
2-(n-butoxi)butilo,
2-(1-metilpropoxi)butilo,
2-(2-metilpropoxi)butilo,
2-(1,1-dimetiletoxi)butilo,
3-(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo,
3-(n-propoxi)butilo,
3-(1-metiletoxi)-butilo,
3-(n-butoxi)butilo,
3-(1-metilpropoxi)butilo,
3-(2-metilpropoxi)butilo,
3-(1,1-dimetiletoxi)butilo,
4-(metoxi)butilo, 4-(etoxi)butilo,
4-(n-propoxi)butilo,
4-(1-metiletoxi)butilo,
4-(n-butoxi)butilo,
4-(1-metilpropoxi)butilo,
4-(2-metilpropoxi)butilo o
4-(1,1-dimetiletoxi)butilo, preferiblemente
metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo, 2-(metoxi)propilo,
2-(etoxi)propilo o 3-(metoxi)propilo,
3-(etoxi)propilo.
Cicloalquilo es particularmente cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquileno" comprende
básicamente residuos de cadena recta o ramificada con
preferiblemente 3 hasta 10 y particularmente preferible 3 hasta 8
átomos de carbono como
prop-1,2-ileno,
prop-1,3-ileno,
but-1,2-ileno,
but-1,3-ileno,
but-1,4-ileno,
2-metilprop-1,3-ileno,
pent-1,2-ileno,
pent-1,3-ileno,
pent-1,4-ileno,
pent-1,5-ileno,
pent-2,3-ileno,
pent-2,4-ileno,
1-metilbut-1,4-ileno,
2-metilbut-1,4-ileno,
hex-1,3-ileno,
hex-2,4-ileno,
hex-1,4-ileno,
hex-1,5-ileno,
hex-1,6-ileno y similares. Alquileno
de C_{0} es un enlace simple, alquileno de C_{1} es metileno y
alquileno de C_{2} es 1,1-etileno o
1,2-etileno.
Los "residuos aromáticos de 5 o 6 miembros"
que tienen 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, que se seleccionan de entre O,
S y N, comprenden particularmente heterociclos con 1, 2, 3 o 4
átomos de nitrógeno, heterociclos con 1 átomo de oxígeno o 1 átomo
de azufre, heterociclos con 1 oxígeno y 1 ó 2 átomos de nitrógeno
así como heterociclos con 1 átomo de azufre y 1 ó 2 átomos de
nitrógeno. Estos incluyen principalmente piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, imidazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
tetrazolilo, tiadiazolilo y triazolilo. Estos pueden tener 1, 2 ó 3
de los sustituyentes mencionados en el caso de R^{1} en los
átomos de nitrógeno. Siempre que uno de los sustituyentes sea
hidroxilo, los residuos también pueden estar presentes en forma
tautomérica con el grupo carbonilo. Ejemplos de residuos
heterocíclicos de 5 ó 6 miembros y que tienen un carbociclo
fusionado o que se han condensado con éste, comprenden
benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzopirazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, así como
grupos correspondientes parcialmente hidrogenados.
Ejemplos de fenilo que tiene un carbociclo
condensado son principalmente naftilo,
5,6,7,8-tetrahidronaft-(1,2,3 o
4)-ilo, indanilo e indenilo.
En conexión con el grupo A, los dos sitios de
enlace de la cadena de alquileno no se localizan preferiblemente en
el mismo átomo sino que forman, opcionalmente junto con al menos un
grupo Z, una cadena que tiene al menos tres y preferiblemente al
menos cuatro miembros y que separa el anillo de triazol del átomo de
nitrógeno del heterociclo de nitrógeno saturado (parcialmente),
preferiblemente por al menos 5 enlaces uno de otro. Si A no tiene
grupo Z, entonces A incluye 4 a 10 átomos de carbono, en particular
4 hasta 8 átomos de carbono. La cadena ente el anillo de triazol y
el grupo B tiene entonces al menos cuatro átomos de carbono. Si A
tiene al menos uno de los dichos grupos Z, entonces A incluye 3 a
10 átomos de carbono, en particular 3 a 8 átomos de carbono. Si
adicionalmente es posible que los enlaces saturados en el alquileno
sean reemplazados por enlaces insaturados (alquenilo; alquinileno).
Esto puede dar lugar a residuos insaturados de cadena recta o
ramificados cuyo número y disposición de los átomos de carbono
corresponde al de los residuos de alquileno arriba mencionados,
pero uno o más enlaces simples se reemplazan por correspondientes
enlaces insaturados dobles o triples. Además, el alquileno puede
tener un grupo cicloalcanodiilo de C_{3}-C_{6},
por ejemplo cis- o
trans-ciclopropan-1,2-diilo,
cis- o
trans-ciclobutan-1,2-diilo,
cis- o
trans-ciclopentan-1,2-diilo,
cis- o
trans-ciclopentan-1,3-diilo,
cis- o
trans-ciclohexan-1,2-diilo,
cis- o
trans-ciclohexan-1,3-diilo,
cis- o
trans-ciclohexan-1,4-diilo.
Si el grupo de alquileno en A tiene uno de los
grupos Z, este puede disponerse en la cadena de alquileno en
cualquier punto o preferiblemente en posición 1 ó 2 del grupo A
(visto desde el anillo de triazol). En particular, A está
localizado en posición 1; es decir, Z está enlazado al anillo de
triazol. Los radicales COO y CONR^{5} se disponen en este caso
preferiblemente de tal modo que el grupo carbonilo esté enlazado con
el anillo de triazol.
En vista del uso de los compuestos de la
invención como ligandos receptores D_{3} de la dopamina, las
variables A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
independientemente unos de otros tienen los significados abajo:
A representa alquileno de
C_{4}-C_{10} o alquileno de
Z-C_{3}-C_{10}, en el cual Z
está enlazado al anillo de triazol y el alquileno puede tener un
enlace doble. Z tiene aquí los significados arriba mencionados y se
selecciona en particular de entre O, S, COO, NR^{5} y CO y
especialmente de entre O y S. Preferiblemente, A separa el anillo
de triazol del átomo de nitrógeno del heterociclo saturado
(parcialmente) en al menos 5 enlaces o miembros de cadena. En
particular A es Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2},
Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2},
Z-CH_{2}CH=CHCH_{2},
Z-CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2},
Z-CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2},
Z-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2},
(CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5},
CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2},
CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2},
CH_{2}CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2} o
CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}. En particular se
prefieren compuestos de la fórmula I donde
A es alquileno de
S-C_{3}-C_{10}.
B es CH_{2}CH_{2}.
R^{1} en una forma preferida de realización de
la invención es fenilo que está sin sustituir o tiene uno o dos
sustituyentes seleccionados, independientemente uno de otro, de
entre alquilo de C_{1}-C_{6}, OR^{9},
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
C_{1}-C_{4}-fluoralquilo,
fenilo, CN y halógeno y/o puede condensarse con un carbociclo
aromático de 6 miembros, especialmente es fenilo insustituido o
4-fluorfenilo. En otra forma preferida de
realización R^{1} es un residuo heteroaromático de 5 o 6 miembros
(= hetarilo) que puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de
entre N, O y S y puede tener un anillo bencénico condensado. El
residuo heteroaromático puede estar sustituido de la forma
mencionada arriba. Los sustituyentes preferidos en R^{1} son CN,
alquilo de C_{1}-C_{4}, OR^{9}, halógeno,
fluoralquilo de C_{1}-C_{4} y fenilo,
especialmente CN, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CHF_{2}, CF_{3},
halógeno, fenilo y terc.-butilo. Especialmente R^{1} está sin
sustituir o tiene uno o dos de los sustituyentes previamente
mencionados, por ejemplo un grupo metilo, uno o dos grupos metoxi.
En particular R^{1} es uno o dos grupos metoxi. Especialmente
R^{1} es pirrolilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, benzotienilo,
indolilo, benzotiazolilo, piridilo o pirazinilo, opcionalmente
sustituidos, particularmente preferible 2- o
3-pirrolilo opcionalmente substituido o 2- ó
3-tienilo. Entre éstos se prefieren los compuestos
1 en los cuales R^{1} es
pirrol-2-ilo, 1-(alquilo de
C_{1}-C_{4})pirrol-2-ilo,
1-(alquilo de
C_{1}-C_{4})pirrol-3-ilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
benzotien-2-ilo,
benzotiazol-2-ilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
4-piridinilo o 2-pirazinilo,
especialmente es 1-(alquilo de
C_{1}-C_{4})pirrol-2-ilo,
1-(alquilo de
C_{1}-C_{4})pirrol-3-ilo,
2-tienilo o 3-tienilo. En una forma
particularmente preferible de realización R^{1} es pirrolilo,
particularmente 2-pirrolilo que está sin sustituir
o tiene preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de entre
alquilo de C_{1}-C_{4} y cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, estando especialmente un
sustituyente en el nitrógeno. Entre éstos son particularmente
preferibles los compuestos I con R^{1} =
1-metilpirrol-2-ilo.
En otra forma particularmente preferible de realización R^{1} es
fenilo que tiene opcionalmente uno de los grupos previamente
mencionados y especialmente un átomo de halógeno como sustituyentes.
En esta forma de realización R1 es particularmente fenilo o
p-fluorfenilo. R^{2} es preferiblemente hidrógeno.
R^{3} es alquilo de C_{2}-C_{10},
especialmente alquilo de C_{2}-C_{6},
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, benzilo o fenilo,
pudiendo el benzilo o el fenilo estar sin sustituir o sustituidos
de la forma previamente mencionada, y tienen por ejemplo uno o dos
sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro de
entre alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3},
CHF_{2} o halógeno. De manera particularmente preferible R^{3}
es alquilo de C_{2}-C_{4}, especialmente etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, 2-butilo, terc.-butilo,
además es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o es
fenilo que está sin sustituir o puede estar sustituido una o dos
veces por alquilo de C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno. Si
R^{1} representa opcionalmente hetarilo sustituido, entonces se
prefieren tales compuestos en los que R^{3} es metilo. De manera
muy preferible R^{3} es particularmente alquilo de
C_{2}-C_{4}. R^{4} es preferiblemente
diferente de hidrógeno y representa particularmente alquilo de
C_{1}-C_{4} y cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, particularmente preferible es
alquilo de C_{1}-C_{4} y especialmente
metilo.
En vista de su utilización se prefieren
particularmente tales compuestos de la fórmula I en los que las
variables A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen en
conjunto los significados indicados como preferidos.
Entre los compuestos de la fórmula I se
prefieren además aquellos compuestos en los que el grupo
C(O)R_{3} está ubicado en la posición 3
(meta-posición) hacia el sitio de enlace de B.
Siempre que B represente CH_{2}CH_{2}, esta es la posición 7 de
la unidad 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Siempre
que B represente CH_{2}, esta es la posición 6 de la unidad
1,3-dihidroisoindoteina.
En los grupos NR^{5}, R^{5} representa
preferiblemente H, alquilo de C_{1}-C_{4},
alquilo de C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo, o
COR_{11}. De manera particularmente preferible NR^{5} representa
NH, NCH_{3}, NCOCH_{3} o NCH_{2}-fenilo.
En sustituyentes de OR^{6}, R^{6} representa
preferiblemente H, alquilo de C_{1}-C_{4},
CF_{3}, CHF_{2} o fenilo. De manera particularmente preferible
OR^{6} representa metoxi, trifluormetoxi o fenoxi.
En sustituyentes de COOR^{6}, R^{6}
representa H o alquilo de C_{1}-C_{4}. De manera
particularmente preferible COOR^{6} representa alcoxicarbonilo de
C_{1}-C_{4}, como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
i-propoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo.
En sustituyentes de CONR^{7}R^{8}, R^{7}
representa preferiblemente H o alquilo de
C_{1}-C_{4} y R^{8} representa
preferiblemente H, alquilo de C_{1}-C_{4} o
COR^{11}. Particularmente se prefiere que CONR^{7}R^{8}
represente CONH_{2}, CONHCH_{3},
CON(CH_{3})_{2} o CONHCOCH_{3}.
En sustituyentes de NR^{7}R^{8}, R^{7}
representa preferiblemente H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o alquilo de
C_{1}-C_{4} fenilsustituido y R^{8} representa
H, alquilo de C_{1}-C_{4} o COR^{11}.
Particularmente preferible NR^{7}R^{8} representa NH_{2},
NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2},
NH-benzilo o NHCOCH_{3}.
En sustituyentes de SO_{2}NR^{7}R^{8},
R^{7} representa preferiblemente H o alquilo de
C_{1}-C_{4} y R^{8} representa
preferiblemente H, alquilo de C_{1}-C_{4} o
COR^{11}. De manera particularmente preferible
SO_{2}NR^{7}R^{8} representa sulfamoilo.
En sustituyentes de SR^{9}, R^{9} representa
preferiblemente alquilo. De manera particularmente preferible
SR^{9} representa tiometilo.
En sustituyentes SO_{2}R^{9}, R^{9}
representa preferiblemente H o alquilo de
C_{1}-C_{4}. De manera particularmente
preferible SO_{2}R^{9} representa metilsulfonilo.
En sustituyentes de COR^{10}, R^{10}
representa preferiblemente H, alquilo
C_{1}-C_{4} o fenilo. De manera particularmente
preferible COR^{10} representa formilo, acetilo o benzoilo.
En sustituyentes de COR^{11}, R^{11}
representa preferiblemente H, alquilo de
C_{1}-C_{4} o fenilo. De manera particularmente
preferible COR^{11} representa formilo, acetilo o benzoilo.
\newpage
Una forma preferida de realización de la
invención son los compuestos de la fórmula general Ia,
En la cual A, R^{1} R^{3} y R^{4} que
tienen los significados previamente indicados; es decir, compuestos
de la fórmula general, tal como se definieron previamente, en los
cuales B representa una unidad de CH_{2}-CH_{2},
R^{2} significa hidrógeno y el residuo C(O)R^{3}
está ubicado en la posición 7. Con respecto a los significados
preferidos para R^{1}, R^{3}, R^{4} y A se aplica lo afirmado
previamente.
Especialmente A representa alquileno de
C_{4}-C_{10} o alquileno de
Z-C_{3}-C_{10}, y Z está
enlazado al anillo de triazol y el alquilen puede tener un enlace
doble. Z tiene aquí los significados mencionados previamente y se
seleccionan especialmente de entre O, S, COO, NR^{5} y CO y
especialmente de entre O y S. Preferiblemente A separa el anillo de
triazol del átomo de nitrógeno del heterociclo de nitrógeno
(parcialmente) saturado por al menos 5 enlaces o 4 miembros de la
cadena. Especialmente, A representa
Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2},
Z-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2},
Z-CH_{2}CH=CHCH_{2},
Z-CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2},
Z-CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2},
Z-CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2},
(CH_{2})_{4}, (CH_{2})_{5},
CH_{2}CH_{2}CH=CHCH_{2},
CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})=CHCH_{2},
CH_{2}CH_{2}C(=CH_{2})CH_{2} o
CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}. En compuestos de
la fórmula I particularmente preferidos A representa alquileno de
S-C_{3}-C_{10}.
Especialmente R^{1} en la fórmula Ia
representa fenilo opcionalmente substituido, pirrolilo, tienilo,
furanilo, tetrazolilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo,
piridilo y pirazinilo, de manera particularmente preferible
representa 2- ó 3-pirrolilo opcionalmente
substituido o 2- ó 3-tienilo de opcionalmente
substituido. Entre éstos se prefieren compuestos I, en los que
R^{1} representa pirrol-2-ilo,
1-(alquilo de
C_{1}-C_{4})pirrol-2-ilo,
1-(alquilo de
C_{1}-C_{4})pirrol-3-ilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
benzotien-2-ilo,
benzotiazol-2-ilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
4-piridinilo o 2-pirazinilo;
especialmente representa 1-(alquilo de
C_{1}-C_{4})pirrol-2-ilo,
1-(alquilo de
C_{1}-C_{4})pirrol-3-ilo,
2-tienilo o 3-tienilo. En una forma
particularmente preferible de realización R^{1} representa
pirrolilo, especialmente 2-pirrolilo, que está
insustituido o tiene preferiblemente 1 o 2 sustituyentes
seleccionados de entre alquilo de C_{1}-C_{4} y
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, y especialmente un
sustituyente ubicados en el nitrógeno. Entre estos se prefieren
particularmente compuestos I con R^{1} =
1-metilpirrol-2-ilo.
En otra forma particularmente preferible de realización R^{1}
representa fenilo, que tiene opcionalmente uno de los grupos
mencionados previamente y especialmente un átomo de halógeno como
sustituyente. En esta forma de realización R^{1} representa
especialmente fenilo o p-fluorfenilo.
En la fórmula Ia R^{3} representa
particularmente alquilo de C_{2}-C_{6},
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, benzilo o fenilo,
y benzilo o fenilo pueden estar insustituidos o sustituidos de la
forma mencionada previamente, por ejemplo tienen uno o dos
sustituyentes que independientemente uno de otro se seleccionan de
entre alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, CF_{3},
CHF_{2} o halógeno. De manera particularmente preferible R^{3}
representa alquilo de C_{2}-C_{4}, especialmente
etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, 2-butilo, terc.-butilo,
además ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
fenilo que está insustituido o puede estar sustituido por alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno. Si
R^{1} representa hetarilo opcionalmente sustituido, entonces se
prefieren también aquellos compuestos en los que R^{3} representa
metilo. Muy particularmente preferible R^{3} representa alquilo
de C_{2}-C_{4}.
En la fórmula Ia R^{4} preferiblemente
representa un residuo diferente de hidrógeno y especialmente
representa alquilo de C_{1}-C_{4} y
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, especialmente
representa alquilo de C_{1}-C_{4} y
especialmente representa metilo.
Entre los compuestos de la fórmula Ia se
prefieren especialmente compuestos de la fórmula Ia', en la cual
R^{1} y R^{3} tienen los significados indicados previamente,
especialmente los significados indicados como preferidos,
k representa 3 ó 4 y Z' representa O, CH_{2} o
especialmente representa S.
Entre estos se prefieren particularmente
aquellos compuestos de la fórmula Ia' en la que R^{1} y R^{3}
solos, o de manera particularmente preferible en combinación, tienen
los siguientes significados:
R^{1} es fenilo,
4-fluorfenilo,
pirrol-2-ilo,
1-metilpirrol-2-ilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
benzotien-2-ilo,
2-furilo, 3-furilo,
benzotiazol-2-ilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
4-piridinilo o 2-pirazinilo.
Especialmente R^{1} representa
1-metilpirrol-2-ilo;
R^{3} representa alquilo de
C_{2}-C_{4} o fenilo que está insustituido o
puede estar sustituido una o dos veces por alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, o
si R^{1} es diferente de fenilo también puede significar metilo.
Especialmente R^{3} representa alquilo de
C_{2}-C_{4}.
En la siguiente tabla I se listan ejemplos
particularmente preferibles de los compuestos 1 de la fórmula Ia',
en la cual R^{1}, R^{3}, k y Z' tienen el significado indicado
en la línea respectiva de la tabla 1. (Compuestos
Ia'-1 hasta 1a'-92).
Otra forma preferida de realización de la
invención son los compuestos de la fórmula general Ib,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la cual A, R^{1} R^{3} y R^{4} tienen
los significados indicados previamente; es decir, los compuestos de
la fórmula general I, tal como se habían definido antes, en los que
B representa una unidad de CH_{2}, R^{2} significa hidrógeno y
el residuo C(O)R^{3} está ubicado en la posición 6.
Con respecto a los significados preferidos para R^{1}, R^{3},
R^{4} y A se aplica lo ya dicho antes para la fórmula I.
Entre los compuestos de la fórmula Ib
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
se prefieren particularmente los
compuestos de la fórmula Ib' en la que R^{1} y R^{3} que tienen
los significados previamente indicados como significados
preferibles,
k representa 3 ó 4 y Z' representa O, CH_{2} o
especialmente representa S.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre éstos se prefieren particularmente
aquellos compuestos de la fórmula Ib' en la que R^{1} y R^{3}
solos o de manera particularmente preferible en combinación tienen
los siguientes significados:
R^{1} es fenilo,
4-fluorfenilo,
pirrol-2-ilo,
1-metilpirrol-2-ilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
benzotien-2-ilo,
2-furilo, 3-furilo,
benzotiazol-2-ilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
4-piridinilo o 2-pirazinilo.
Especialmente, R^{1} representa
1-metilpirrol-2-ilo;
R^{3} es alquilo de
C_{2}-C_{4} o fenilo que está insustituido o
puede estar sustituido una o dos veces por alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CHF_{2} o halógeno, o
cuando R^{1} es diferente de fenilo también puede significar
metilo. R^{3} representa especialmente alquilo de
C_{2}-C_{4}.
Ejemplos de compuestos Ib particularmente
preferibles son compuestos de la fórmula Ib', en la que R^{1},
R^{3}, k y Z' en la fórmula Ib' tienen el significado indicado en
su línea respectiva de la tabla. (Compuestos Ib'-1
hasta 1b'-92).
La preparación de los compuestos de acuerdo con
la invención se realiza de manera análoga a los métodos conocidos
en la literatura que se han descrito para la preparación de
compuestos de triazol de este tipo por ejemplo en la WO 00/42036.
Normalmente se hace reaccionar para esto
a) un compuesto de la fórmula general (II)
en el cual Y^{1} representa un
grupo de partida usual como por ejemplo halógeno, alquilsulfoniloxi,
arilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi o similares, con un
compuesto de la fórmula general
(III);
o
b) un compuesto de la fórmula general (IV)
En la cual Z^{1} representa O, S o NR^{5} y
A^{1} representa un enlace o representa alquileno de
C_{1}-C_{10}, con un compuesto de la fórmula
general (V)
en la cual Y^{1} posee el
significado indicado arriba y A^{2} representa alquileno de
C_{2}-C_{10}, y A^{1} y A^{2} juntos tienen
3 hasta 10 átomos de C y A^{1} y/o A^{2} comprenden
opcionalmente al menos un grupo Z;
o
c) un compuesto de la fórmula general (VI)
en la cual Y^{1} y A^{1} poseen
los significados indicados arriba, con un compuesto de la fórmula
general
(VII)
en la cual Z^{1} y A^{2} tienen
los significados indicados arriba;
o
\newpage
d) un alfdehído de la fórmula general (VIII)
con reactivos conocidos en la
literatura, como por ejemplo 1,3-propanditiol,
KCN/agua, TMSCN (trimetilsililcianuro) o KCN/morfolina, como se
describen, por ejemplo, en Albright Tetrahedron, 1983, 39, 3207 o D.
Seebach Synthesis 1969, 17 y 1979, 19 o H. Stetter Angew. Chem.
Int. Ed. 1976, 15, 639
o
van Niel et al. Tetrahedron 1989, 45,
7643 Martin et al. Synthesis 1979, 633, para convertirse en
los productos (VIIIa) (por ejemplo con
1,3-propanditiol)
y a continuación con compuestos de
la fórmula general (IX) que alargan la
cadena
en la cual Y^{1} tiene el
significado arriba indicado y A^{3} representa alquileno de
C_{3}-C_{9}, el cual puede contener un grupo Z.
Opcionalmente, la función carbonilo del grupo
-C(O)-R^{3} en la fórmula IX está presente
en forma protegida. Después de desprotegerla o reducirla se obtienen
de esta manera compuestos de la fórmula
(I-1),
en la cual Z^{2} representa CO o
un grupo metileno y Z^{2} y A^{3} tienen juntos 4 hasta 10
átomos de C. De manera alterna puede hacerse
reaccionar
e) un aldehído de la fórmula general (VIII) con
un compuesto de la fórmula general (X)
en la cual Y^{2} representa un
fosforano o un éster de ácido fosfónico y A^{3} tiene el
significado indicado arriba, de manera similar a los métodos
usuales como, por ejemplo, el descrito en Houben Weil "Handbuch
der Organischen Chemie" (Manual de la química orgánica), 4.
Edición, Tieme Verlag (Editorial) Stuttgart, volumen V/1b página
383 y siguientes o volumen V/1c página 575 y siguientes,
o
f) un compuesto de la fórmula general (XI)
en la cual A^{4} representa
alquileno de C_{3}-C_{9} o alquileno de
C_{2}-C_{9}, que comprende un grupo Z como se
definió previamente, Q representa H o OH, con un compuesto de la
fórmula IIIa en condiciones reductivas. La reacción se realiza de
manera similar a los métodos conocidos en la literatura como, por
ejemplo, los descritos en J. Org. Chem. 1986, 50, 1927 o WO
92/20655.
El método para la preparación de un compuesto de
la fórmula I, en la cual A comprende el grupo COO consiste en que
se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general XII
en la cual Y^{3} representa OH,
O-alquilo de C_{1}-C_{4}, Cl o
junto con CO representa un grupo carboxílico activado (grupo de
éster activo),
y
A^{4} representa alquileno de
C_{0}-C_{9} steht, con un compuesto de la
fórmula XIII
en la cual Z^{3} representa OH y
A^{5} representa alquileno de C_{2}-C_{6}, y
A^{5} y A^{4} juntos tienen 3 hasta 10 átomos de C. De forma
análoga pueden prepararse compuestos I con 2 = CONR^{5} mediante
reacción de XII con XIII, donde Z^{3} representa
NHR^{5}.
Compuestos de la fórmula general III se conocen
en la literatura o pueden prepararse introduciendo un grupo
-C(O)-R3 a un compuesto de la fórmula
general XIV,
en la cual X^{1} representa
hidrógeno o preferiblemente un grupo protector de NH, de una manera
conocida de por sí, por ejemplo acilando el compuesto XIV en
condiciones de Friedel-Crafts, y se obtiene un
compuesto de la fórmula
IIIa,
y opcionalmente se retira el
producto protector XI. Grupos protectores de NH adecuados, su
introducción y su retiro se describen por ejemplo en Kocienski,
"Protecting Groups" Georg Tieme-Verlag
(Editorial), Stuttgart, New-York, 2000, páginas
185-216 y comprenden especialmente
trifluorometilcarbonilo, metoxi- y etoxicarbonilo, grupos Boc, Z,
Zbz, Aloc, Fmoc, Teoci y
Troc.
En G.L. Grunewald et al, J. Med. Chem. 42
(1999), p. 118-134, F.E. Ali et al., J. Med.
Chem. 25 (1982), p. 1235-1240 se describen por
ejemplo métodos adecuados para la acilación
Friedel-Crafts de compuestos XIV.
La preparación de compuestos de la fórmula III o
IIIa se logra además mediante la ciclización de compuestos de la
fórmula general XV
en la cual X^{2} representa un
grupo alquilcarbonilo, por ejemplo acetilo, con formaldehído o un
equivalente de formaldehído como solución de formalina, trioxano,
paraformaldehído y similares bajo catálisis ácida, de manera
análoga al método descrito por A.B. Venkov et al., Synth.
Commun. 25 (1995), p.
1419-1425.
A partir de los compuestos de la fórmula III o
IIIa los compuestos de las fórmulas V, VII, IX, X y XIII pueden
prepararse de manera análoga a los que se citan al principio en la
literatura de patentes, por ejemplo según el método de la WO
00/42036.
En las fórmulas de arriba II hasta XV R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, y B y X tienen los significados
indicados en conexión con las fórmulas I, Ia o Ia'.
Los compuestos de la fórmula general XIV se
conocen en la literatura o pueden prepararse según los métodos
descritos en P. L. Julian, J. Am. Chem. Soc. 70 (1948) p.
180-183, G.E. Hein, J. Am. Chem. Soc. 84 (1962), p.
4487-4494 y en WO 00/21905.
Los compuestos de triazol de las fórmulas II,
IV, VI, VIII, VIIIa, XI y XII son conocidos o pueden prepararse
según métodos conocidos como los que se describen, por ejemplo, en
A.R. Katritzky, C.W. Rees (ed.) "Comprehensive Heterociclic
Chemistry", Pergamon Press, o "The Chemistry of Heterociclic
Compounds" J. Wiley & Sons Inc. NY y en la literatura allí
citada o en S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955,
WO 99/02503 o Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser.
Khim 1975, 23, 955; Rappoport et al. J. Org. Chem. 37 (1972),
p. 3618.
La preparación de los compuestos de acuerdo con
la invención y de los materiales de partida y de los productos
intermediarios puede realizarse de manera análoga a los métodos
descritos en las publicaciones de patentes mencionadas al
principio.
Las reacciones arriba descritas se realizan en
general en un solvente a temperaturas entre la temperatura ambiente
y la temperatura de ebullición del sovente utilizado. Los solventes
que pueden ser útiles son, por ejemplo, ésteres como etilacetato,
éteres como dietiléter o tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, dimetoxietano, tolueno, xileno, acetonitrilo,
cetonas, como acetona o metiletilcetona, o alcoholes, como etanol o
butanol.
Si se desea se trabaja en presencia de un agente
que enlaza ácido. Los agentes enlazantes de ácido que son adecuados
son bases inorgánicas como carbonato de sodio o potasio,
hidrocarbonato de sodio o potasio, metilato de sodio, etilato de
sodio, hidruro de sodio o compuestos
organo-metálicos, como compuestos de
litio-butilo o magnesio-alquilo, o
bases orgánicas como trietilamina o piridina. Estas últimas pueden
servir simultáneamente como solvente.
El método (f) se realiza en condiciones
reductoras, usando por ejemplo borhidruro de sodio, cianoborhidruro
de sodio o triacetoxiborhidruro, opcionalmente en medio ácido o en
presencia de un ácido de Lewis, como por ejemplo cloruro de cinc o
mediante hidrogenación catalítica.
El aislamiento del producto crudo se realiza de
manera usual, por ejemplo mediante filtración, destilación del
solvente o extracción desde la mezcla de reacción, etc. La
purificación de los compuestos obtenidos puede realizarse de manera
usual, por ejemplo mediante recristalización desde un solvente,
cromatografía o conversión a un compuesto de adición ácida.
Las sales de adición ácida se preparan de una
manera convencional mezclando la base libre con el ácido apropiado,
si es apropiado en solución en un solvente orgánico como, por
ejemplo, un alcohol inferior tal como el metanol, etanol o
propanol, un éter tal como éter de metilo t-butilo,
una cetona tal como acetona o cetona metilo etilo o un éster tal
como el acetato de etilo.
Los compuestos de triazol según la invención de
la fórmula I son ligandos receptores D_{3} de la dopamina
altamente selectivos, los cuales debido a su baja afinidad hacia
otros receptores tales como los receptores D_{1}, los receptores
D_{4}, receptores \alpha1- y/o
\alpha2-adrenérgicos, receptores serotoninérgicos,
receptores muscarinérgicos, receptores histamínicos, receptores
opiatos y, en particular receptores D_{2} para dopamina, tienen
menos efectos secundarios que los neurolépticos clásicos que
comprenden antagonistas de receptor D_{2}.
La afinidad alta de los compuestos de la
invención frente a los receptores D_{3} se refleja en valores muy
bajos de K_{i} in vitro de ordinariamente menos de 100 nM
(nmol/l) y principalmente de menos de 50 nM. Las afinidades de
enlace para receptores D_{3} pueden determinarse, por ejemplo,
mediante desplazamiento de [^{125}I]-yodosulprida
en estudios de enlazamiento de receptor.
Particularmente importantes de acuerdo con la
invención son compuestos cuya selectividad
K_{i}(D_{2})/K_{i}(D_{3}) es preferiblemente
de al menos 10, incluso mejor de al menos 30 y particularmente
ventajoso de al menos 50. Los estudios de enlazamiento de receptor
en receptores D_{1}, D_{2} y D_{4} pueden llevarse a cabo,
por ejemplo, mediante el desplazamiento de [^{3}H]SCH23390,
[^{125}I]yodosulprida [^{125}I]espiperona.
Los compuestos de acuerdo con la invención
tienen además una mejor biodisponibilidad y una mejor disponibilidad
cerebral que los ligandos de receptor D3 comparables a base de
compuestos de triazol conocidos que tienen una
tetrahidroisoquinolina o residuo de dihidroisoindol y por lo tanto
deben tener las ventajas arriba mencionadas frente a las sustancias
comparables.
Los compuestos pueden, debido a su perfil de
enlazamiento, usarse para el tratamiento de enfermedades que
responden a los ligandos D3 de la dopamina; es decir, son efectivos
para el tratamiento de aquellos trastornos o enfermedades en las
que una influencia (modulación) de los receptores D_{3} de
dopamina conduce a un mejoramiento en el cuadro de la enfermedad o
la cura de la misma. Enfermedades de este tipo son, por ejemplo,
trastorno o enfermedades del sistema nervioso central.
Por trastornos o enfermedades del sistema
nervioso central se entienden trastornos que afectan la médula
espinal y principalmente el cerebro. El término "trastorno" en
el sentido de la invención se usa para denominar las anomalías que
normalmente se consideran funciones o estados patológicos o
enfermizos y pueden darse a reconocer en forma de determinados
indicios, síntomas y/o disfunciones. El tratamiento de la invención
puede dirigirse a trastornos individuales; es decir, a anomalías o
estados patológicos pero también es posible por una pluralidad de
anomalías que se conectan juntos de manera causal siempre que sea
apropiado para combinarse en patrones, es decir síndromes, que
pueden tratarse de acuerdo con la invención.
Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo
con la invención incluyen principalmente trastornos psiquiátricos y
neurológicos. Estos incluyen particularmente trastornos orgánicos,
incluidos los trastornos sintomáticos, tales como sicosis de un
tipo de reacción agudo exógeno o sicosis asociadas con una causa
orgánica o exógena, por ejemplo asociada con trastornos
metabólicos, infecciones y endocrinopatías; sicosis endógenas tales
como esquizofrenia o trastornos de tipo esquizo y delirantes;
trastornos afectivos como las depresiones, manías o estados
maniaco-deresivos; y formas mezcladas de los
trastornos descritos previamente; trastornos neuróticos y
somatoformes así como trastornos asociados con el estrés; trastornos
disociativos, por ejemplo deficiencias, enturbiamiento y partición
de la conciencia y desórdenes de la personalidad; trastornos de
atención y comportamiento sonámbulo, como trastornos del
comportamiento y trastornos emocionales cuyo inicio yace en la niñez
y la juventud, por ejemplo hiperactividad en los niños, déficit
intelectual, particularmente trastornos de atención (attention
deficit disorders), trastornos de la memoria y cognoscitivos, por
ejemplo deficiencias en el aprendizaje y la memoria (impaired
cognitive function), demencia, narcolepsia y trastornos del sueño,
por ejemplo restless legs syndrome; trastornos del desarrollo;
estado de miedo, delirio; trastornos de la vida sexual, por ejemplo
impotencia del hombre; trastornos del apetito, por ejemplo anorexia
o bulimia; adicción; y otros trastornos psiquiátricos que no se han
designado detalladamente.
Los trastornos tratables de acuerdo con la
invención incluyen también el mal de Parkinson y la epilepsia y
especialmente los trastornos afectivos relacionados con estos.
Las enfermedades de adicción incluyen los
trastornos psíquicos y trastornos de comportamiento provocados por
el abuso de sustancias psicotrópicas, como fármacos y drogas, así
como otros males de adicción como, por ejemplo, la adicción al
juego (Impulse Control Disorders not elsewhere classified). Las
sustancias que provocan adicción son, por ejemplo: opioides (por
ejemplo, morfina, heroína, codeína); cocaína; nicotina; alcohol;
sustancias que interactúan con el complejo canal de cloruro GABA,
sedantes, hipnóticos y tranquilizantes como, por ejemplo,
benzodiacepina; LSD; canabinoides;estimulantes psicomotrices como
3,4-metilendioxi-N-metilamfetamina
(Ecstasy); Amfetamina y sustancias del tipo anfetamina como
metilfenidat u otros estimulantes incluyendo cafeína. Como
sustancias que generan adicción se toman en consideración
particularmente los opioides, cocaína, anfetamina o sustancias del
tipo anfetamina, nicotina y alcohol.
En relación con el tratamiento de enfermedades
de adicción se prefieren particularmente, entre los compuestos de
la invención de la fórmula I, aquellos que no tienen acción
psicotrópica. Esto puede observarse en pruebas sobre ratas que
después de la administración de los compuestos útiles de acuerdo con
la invención se frenan de una autoadministración de sustancias
psicotrópicas como, por ejemplo, cocaína.
Según otro aspecto de la presente invención los
compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el
tratamiento de trastornos cuyas causas se deben, al menos en parte,
a una actividad anómala de receptores D_{3} de la dopamina.
Según otro aspecto de la presente invención, el
tratamiento se dirige principalmente a aquellos trastornos que
pueden influenciarse por un enlace de asociados de enlace
adicionados preferiblemente exógenos (ligandos) a los receptores
D_{3} de la dopamina en el contexto de un tratamiento médico
adecuado.
Las enfermedades que pueden tratarse con los
compuestos de la invención se caracterizan frecuentemente mediante
un desarrollo progresivo, es decir que los estados descritos arriba
cambian en el curso del tiempo, la severidad aumenta usualmente y,
cuando es apropiado, los estados se intercambian o se adicionan
otros estados a los estados que existen previamente.
Los compuestos de la invención pueden usarse
para tratar un gran número de señales, síntomas y/o disfunciones
asociadas con los desórdenes del sistema nervioso central y en
particular los estados previamente mencionados. Estos incluyen por
ejemplo una relación distorsionada de la realidad, falta de juicio y
de la capacidad para cumplir con las normas sociales usuales y los
requerimientos de la vida, cambios en la conducta, cambios en las
necesidades individuales tales como el hambre, sueño, sed, etc. y en
el estado de ánimo, desórdenes de memoria y asociación, cambios de
personalidad, especialmente inestabilidad afectiva, alucinaciones,
trastornos del ego, incoherencias en el pensamiento, ambivalencia,
autismo, despersonalización o alucinaciones, ideas delirantes,
lenguaje por sílabas, ausencia de movimiento asociada, caminado a
pasos cortos, postura doblada del tronco y miembros, temblor, cara
como una máscara, lenguaje monótono, depresiones, apatía,
espontaneidad deficiente e irresolución, habilidad reducida de
asociación, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudeo, fobia social,
trastornos de pánico, síndromes de retirada en caso de dependencias,
síndromes maniformes, estados de agitación y confusión, disforia,
síndrome discinéticos y trastornos de tic, por ejemplo corea de
Huntington, síndrome de Gilles de la Tourette, síndrome de vértigo,
por ejemplo vértigo postural periférico, rotacional y vestibular,
melancolía, histeria, hipocondría y similares.
Un tratamiento en el sentido de acuerdo con la
invención incluye no solo el tratamiento de indicios agudos o
crónicos, síntomas y/o disfunciones sino también un tratamiento
preventivo (profilaxis), en particular como como profilaxis de
recurrencia o de episodio. El tratamiento puede ser sintomático,
por ejemplo dirigido para suprimir los síntomas. Puede tener lugar
a corto plazo, dirigirse a mediano plazo o puede ser un tratamiento
a largo plazo, por ejemplo como parte de terapia de
mantenimiento.
Preferiblemente son adecuados los compuestos de
acuerdo con la invención para el tratamiento de enfermedades del
sistema nervioso central, especialmente para el tratamiento de
trastornos afectivos; trastorno neuróticos, por estrés y
somatoformes y psicosis y especialmente para el tratamiento de la
esquizofrenia y de la depresión. Debido a su alta actividad con
respecto al receptor de D_{3}, los compuestos de triazol de la
invención también son para el tratamiento de enfermedades de la
función renal, especialmente de las enfermedades de la función
renal causadas por la diabetes mellitas (véase WO 00/67847).
El uso de acuerdo con la invención de los
compuestos descritos comprende un método dentro del alcance del
tratamiento. En este caso al individuo que se está tratando,
preferiblemente un mamífero, especialmente una persona humana, o un
animal agropecuario o uno doméstico, se administra una cantidad
efectiva de uno o varios compuestos formulados normalmente de
acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria. Si un
tratamiento así es indicado y en qué forma se debe tomar depende
del caso individual y se somete a un examen médico (diagnóstico)
que toma en cuenta los indicios, síntomas y/o disfunciones
presentes, los riesgos de ciertos indicios en desarrollo, síntomas
y/o disfunciones y otros factores.
El tratamiento usualmente tiene lugar mediante
administración una o más veces al día, cuando sea apropiado junto,
o de manera alterna a, otros ingredientes activos o productos que
contienen ingredientes activos, de manera que a un individuo a
tratarse se le da un dosis diaria preferiblemente de alrededor de 1
hasta 1000 mg/kg de peso corporal en el caso de administración oral
o de alrededor de 0,1 hasta 100 mg/kg de peso corporal en el caso
de administración parenteral.
La invención también se refiere a la producción
de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de un individuo,
preferiblemente un mamífero, en particular un humano o un animal
agropecuario o doméstico. Así, los ligandos se administran
usualmente en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un
escipiente farmacéuticamente aceptable con al menos un ligando de
la invención, y opcionalmente, otros ingredientes activos. Estas
composiciones pueden administrarse por ejemplo por ruta oral,
rectal, transdermal, subcutánea, intravenosa, intramuscular o
intranasal.
Ejemplos de formulaciones farmacéuticas
adecuadas son formas farmacéuticas sólidas tales como polvos orales,
granulados, tabletas, particularmente tabletas de película,
pastillas, sobres porosos, grageas, cápsulas tales como cápsulas de
gelatina dura y blanda, supositorios o formas farmacéuticas
vaginales, formas farmacéuticas semisólidas, como ungüentos,
cremas, hidrogeles, pastas o parches, así como formas farmacéuticas
líquidas tales como soluciones, emulsiones, especialmente
emulsiones aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones,
preparaciones para inyección e infusión, gotas para ojos y gotas
para oidos. Dispositivos de implantados para entrega también pueden
usarse para administrar los inhibidores de la invención. Otra
posibilidad es también usar liposomas o microesferas.
Las composiciones se producen mezclando o
diluyendo los inhibidores de la invención usualmente con un
excipiente. Los excipientes pueden ser materiales sólidos,
semisólidos o líquidos que sirven como vehículo, soporte o medio
del ingrediente activo.
Excipientes adecuados se listan en las
monografías farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones pueden
comprender adicionalmente soportes aceptables farmacéuticamente o
excipientes convencionales tales como lubricantes, humectantes,
agentes emulsionantes y para suspensión; conservantes,
antioxidantes, antirritantes, agentes formadores de quelatos,
auxiliares de recubrimiento de tabletas, estabilizantes de emulsión,
formadores de película, formadores de gel, agentes enmascarantes de
olores, sabores enmascarantes, resinas, hidrocoloides, solventes,
solubilizantes, neutralizadores, promotores de permeación,
pigmentos, compuestos de amonio cuaternario; agentes de resposición
de grasa y super-engrasantes, bases para ungüentos,
cremas o aceites; derivados de silicona, auxiliares de
distribución; estabilizantes, esterilizantes, bases de supositorio,
excipientes de tabletas, tales como aglutinantes, materiales de
relleno, lubricantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes,
desecantes; opacificantes; espesantes; ceras; plastificantes;
aceites blancos. Un acondicionamiento con respecto a esto está
basado en el conocimiento del experto tal como se presenta en
Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik y
angrenzende Gebiete (Léxico de los excipientes para farmacia,
cosmetología y cambios adyacentes), 4. Edición, Aulendorf:
ECVEditio-Kantor-Verlag (editorial),
1996.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin limitarla.
Se puso anhídrido de ácido trifluoroacético
(2,13 mol, 452,0 g) en diclorometano (452 ml) a
10-15ºC. A esto se adicionó a esta temperatura una
solución de tetrahidroisoquinolina (1,94 mol, 268,3 g) en
diclorometano (90 ml). Se revolvió la mezcla de reacción por una
noche a temperatura ambiente y a continuación se hidrolizó con agua
helada (813 g). Después de 1 h de revolver se separaron las fases.
La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua (813 ml), con
solución semiconcentrada de NaHCO_{3} (550 ml) y nuevamente con
agua (500 ml). A continuación se concentró a presión reducida y
resultaron 446 g de producto crudo que se empleó en la reacción
siguiente.
Se suspendió tricloruro de aluminio (0,78 mol,
103,7 g) en diclorometano (93 ml) a 10-15ºC. A
continuación se adicionó a esta temperatura mientras se iba
enfriando, en orden sucesivo, el trifluoracetiltetrahidrosoquinolina
del paso 1.1 (2,13 mol, 452,0 g) y cloruro de ácido propiónico
(0,47 mol, 43,2 g). A continuación se calentó con reflujo y se
mantuvo la temperatura por 5 horas. Luego se enfrió a 5 -10ºC y se
diluyó con 70 ml de diclorometano. Se preparó en dos matraces. La
solución de reacción se introdujo luego rápidamente a una mezcla de
1000 g de hielo y 500 ml de éster metílico
terc-butílico mientras se enfriaba en un baño de
hielo. Después de 30 minutos se separaron las fases y la fase
orgánica se lavó sucesivamente con 500 ml de agua, con 500 ml de
solución semiconcentrada de NaHCO_{3} y de nuevo con 300 ml de
agua. La fase orgánica se concentró luego a presión reducida dando
lugar a 89,9 g de una mezcla del compuesto del título con su isómero
6 (la proporción entre el isómero 7:isómero 6 es de alrededor de
75:25 (mediante 13C-NMR)), que se usó en la
siguiente etapa.
Se disolvió el producto del paso 1.2 (0,39 mol,
111,0 g) se disolvió en n-propanol (744 ml) y a esto
se adicionó ácido clorhídrico (al 32%, 3,5 mol, 400 g). A
continuación se calentó por 5 horas con reflujo. Después se
adicionaron otros 300 ml de n-propanol y se destiló
el agua azeotropicamente. En total se obtuvieron 890 ml de
destilado. De esta manera se sacó el hidrocloruro de la
propionilisoquinolina; se adicionaron otros 1500 ml de
n-propanol y se destiló nuevamente. A continuación
se adicionaron 1200 ml de éter metílico terc.-butílico, se enfrió a
5ºC y se revolvió por 30 minutos. El sólido obtenido se filtró y se
secó al vacío a 40-50ºC. De esta manera se
obtuvieron 82,9 g de una mezcla de 6- y
7-propionil-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina como hidrocloruro con una proporción
isomérica entre 7-isómero:6-isómero
de alrededor de 80:20 (determinado por medio de
^{13}C-NMR)).
La mezcla isomérica del paso 1.3 (0,27 mol, 63,4
g) se suspendió en 634 ml de dicloro metano. La base se liberó a
partir de hidrocloruro adicionando 1,05 eq. De solución de hidróxido
de sodio y 317 ml de agua y se separaron las fases. Después de la
separación de fases y de la extracción de la fase acuosa con un poco
de diclorometano se lavaron las fases orgánicas unidas una vez con
50 ml de agua, se filtró y se concentró varias veces con el
rotavapor (vaporizador con rotación). El residuo se disolvió en la
dimetilformamida y a la solución se adicionaron sucesivamente
1-bromo-3-cloropropano
(0,68 mol, 107,4 g) y trietilamina (0,55 mol, 55,3 g). Se revolvió
por 16 horas a temperatura ambiente, se adicionaron 760 ml de agua a
la suspensión resultante y se extrajo dos veces con cerca de 300 ml
de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez
con 100 ml de agua, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se disolvió en 61 ml de metanol y 410 ml de
éter metílico terc.-butílico, A esto se adicionaron a gotas 1,2
equivalentes de cloruro de hidrógeno en isopropanol. La mezcla se
hirvió brevemente y luego se enfrió lentamente hasta la temperatura
ambiente. Se filtro el residuo succionando con aire hasta que estuvo
bien. Esto dio lugar a 87 g de producto crudo que se recristalizó
dos veces a partir de metanol. Esto dió lugar a 26,7 g del compuesto
del título (7-isómero:6 isómero:97:3 (por medio de
^{13}C-NMR)).
Metilisotiocianato (0.75 mol, 54.5 g) y
carbonato de potasio (0.73 mol, 101,5 g) se pusieron en etanol (1.8
L). A esto se adicionó a temperatura ambiente hidrazida de ácido
benzoico (0.73 mol, 100.0 g). La suspensión amarillenta se calentó
por 3 horas con reflujo, se filtró con succión y el filtro se lavó
con metanol. El filtrado se concentró y se revolvió con
diclorometano/metanol (1% en volumen). De esta manera se obtuvieron
89.4 g del compuesto del título como un sólido pálido. La torta de
filtro se disolvió en agua (400 ml), y se extrajo con éster acético
y diclorometano. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró.
De esta manera se obtuvieron otros 44.4 g del compuesto del título
como un sólido claro, Rendimiento: 133.8 g.
1.00 g (3.76 mmol) de
potasio-4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-tiolato
del paso 1.4 y 0.90 g
1-[2-(3-cloropropil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]propan-1-ona
(3.92 mmol) del paso 1.4 se revolvieron con trietilamina (5.77 mmol,
0.58 g) en dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente por una
noche. Para el procesamiento se adicionó una solución de sal, se
extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secaron las fases
orgánicas combinadas y se retiró el solvente. Se obtuvieron así 1.5
g de un aceite de color marrón oscuro el cual contiene el compuesto
del título como base libre. El hidrocloruro se obtuvo de éste
mediante precipitación a partir de isopropanol-HCl.
Se obtuvieron así 0.7 g del compuesto del título como un sólido de
color beige con un punto de fusión de 181-184ºC.
EI-MS [M+] = 420;
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO)\deltappm: 7.94-7.52 (m 7H), 7.41 (d,
1H), 4.79-4.52 (m br., 1H),
4.47-4.25 (m br., 1H), 3.71 (m br., 1H), 3.63 (s,
3H), 3.49-3.21 (m, 6H), 3.12 (m br., 1 H), 3.01 (m
sym., 2H), 2.27 (quint., 2H), 1.07
(t, 3H).
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
20.38 g (0,1 mol) de
metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tio
(Rappoport et al. J. Org. Chem 37 (1972) 3618) se pusieron
junto con hidróxido de litio (0.36 mol, 8.65 g) en dimetilformamida
(130 ml). A esto se adicionaron 26.00 g (86 mmol) del compuesto del
ejemplo 1.4 como un sólido. Para lograr una conversión lo más
completa posible la mezcla de reacción se revolvió alrededor de
2,5-3 días a temperatura ambiente. Para el
procesamiento la mezcla de reacción se mezcló con 390 ml de agua y
se extrajo dos veces con 130 ml de éter metílico
terc.-butílico/etilacetato (1:1 vol/vol). Las fases orgánicas unidas
se lavaron con 100 ml de solución diluida de cloruro de sodio. La
fase orgánica se mezcló con carbón activado y después se filtró.
Mediante concentración del filtrado se obtuvo 39,8 g de producto
crudo. El producto crudo se disolvió en 138 ml de metanol y, a
temperatura ambiente, a esto se adicionaron 3 equivalentes de
cloruro de hidrógeno como solución en isopropanol, con respecto al
compuesto empleado del ejemplo 1.4, y la suspensión resultante se
revolvió por una noche y luego se enfrió hasta 5ºC y se filtró el
sólido. El sólido se secó al vacío a 40-50ºC dando
lugar a 24,7 g del compuesto del título como hidrocloruro que se
recristalizó de metanol (59 ml). El producto se secó nuevamente al
vacío dando lugar a 16,4 g del compuesto del título como
hidrocloruro con un punto de fusión de
181-184ºC;
EI-MS [M^{+}] = 423;
^{1}H-NMR (270 MHz, DMSO) \delta ppm:
7.91-7.78 (m 2H), 7.39 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.62
(m, 1H), 6.22 (m, 1H), 4.77-4.50 (m br., 1 H), 3.78
(s, 3H), 3.71 (m br., 1H), 3.62 (s, 3H), 3.32 (m, 6H), 3.11 (m br.,
1H), 3.01 (m sym., 2H), 2.27 (quint., 2H), 1.07 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Fenetilamina (206.30 mmol, 25.00 g) se puso en
tolueno (300 ml). Se adicionó a gotas acetilcloruro (252.23 mmol,
19.80 g) y la mezcla se revolvió a temperatura ambiente por una
noche. La mezcla de reacción se vertió a agua y la mezcla acuosa se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó y se concentró. Se
obtuvieron 32.7 g del compuesto del título como un aceite marrón
que se cromatografió sobre gel de sílice (fase móvil de
diclorometano con 1% de metanol) y se revolvió en hexano. Se
obtuvieron 27.6 g del compuesto del título con un punto de fusión de
50-53ºC.
N-(2-Feniletil)acetamida
(49.01 mmol, 8.00 g) se puso en nitrobenceno (40 ml). A esto se
adicionó cloruro de benzoilo (54.07 mmol, 7.60 g) y luego, a
temperatura ambiente se introdujo tricloruro de aluminio (73.52
mmol, 9.80 g) en porciones. La mezcla se calentó luego a 50ºC por 8
horas. La mezcla de reacción se vertió a una mezcla de hielo y
ácido clorhídrico concentrado y se retiró el nitro benceno mediante
destilación con vapor. El residuo acuoso se extrajo con acetato de
etilo. El residuo después de concentrar la fase orgánica se
cromatografió sobre gel de sílice (fase móvil diclorometano/metanol
(3% en volumen)), se obtuvieron 4,5 g del compuesto del título como
aceite anaran-
jado).
jado).
N-[2-(4-Benzoilfenil)etil]acetamida
(16.46 mmol, 4.40 g) se pusieron en ácido acético glacial (20 ml). A
esto se adicionó lentamente a 30ºC ácido sulfúrico concentrado (25
ml) y a continuación formalina (49.29 mmol, 4.00 g). La mezcla se
revolvió por 2 días y se vertió a agua con hielo y la fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución
acuosa de carbonato de sodio, se secó y se concentró. El residuo se
revolvió con éter dietílico y el sólido que resulta de allí se
filtró con succión. Se obtuvieron 1.6 g del compuesto del título
como un sólido color beige con un punto de fusión de
110-113ºC.
2-Acetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)(fenil)metanona
(11.10 mmol, 3.10 g) se calentó en ácido clorhídrico (7M, 250 ml)
por 6 horas. LA mezcla resultante se concentró, se hizo alcalina con
solución de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo.
El secado de la fase orgánica y la concentración dio lugar a 1,7 g
del compuesto del titulo como un aceite marrón.
De manera análoga al procedimiento para el paso
1.4 del ejemplo 1 se obtuvo a partir de
fenil(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)metanona
(7.16 mmol, 1.70 g) 1.3 g del compuesto del título como aceite
anaranjado.
De manera análoga al procedimiento del ejemplo 2
se obtuvieron 0,50 del compuesto del título como un sólido de color
beige con un punto de fusión de 146-152ºC haciendo
reaccionar el compuesto obtenido en la etapa 3.5 (2.23 mmol, 0.70
g) con el triazol del paso 1,5 (2.35 mmol, 0.45 g).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO)\deltappm: 7.81-7.50 (m 12H), 7.44
(d, 1 H), 4.79-4.53 (m br., 1H),
4.48-4.26 (m br., 1H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (m, 6H),
3.16 (m br., 1H), 2.28 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El triazol del paso 1.5 (43.60 mmol, 10.00 g) y
4-cloro-1,1-dimetoxibutano
(44.55 mmol, 6.80 g) se revolvió por 10 horas a 80ºC. La mezcla de
reacción se vertió a agua y se extrajo con éster acético. La fase
orgánica se lava con solución acuosa de cloruro de sodio, se secó y
se concentró. El residuo se purificó cromatográficamente (fase
móvil: acetato de etilo). Se obtuvieron 6.3 g del compuesto del
título como aceite incoloro.
A una solución de
3-[(4,4-dimetoxibutil)tio]-4-metil-5-fenil-4H
1,2,4-triazol (20.49 mmol, 6.30 g) en etanol (50
ml) se adicionó ácido sulfúrico concentrado hasta la turbiedad. La
mezcla se revolvió por 2 horas a 40ºC a continuación se hizo
alcalino con carbonato de sodio y después de extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánico se secó y se concentró, dando lugar a 4,8 g
del compuesto del título como aceite incoloro.
4-[(4-Metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio]butanal
(3.83 mmol, 1.00 g), el hidrocloruro del paso 3.3 (3.65 mmol, 1.00
g) y ácido acético glacial (14.99 mmol, 0.90 g) se pusieron en
metanol. A esto se adicionó a temperatura ambiente por porciones
NaCNBH_{3} (4.77 mmol, 0.30 g). La mezcla se revolvió a
temperatura ambiente por una noche y a continuación se vertió a
agua. La mezcla se hizo alcalina con Na_{2}CO_{3} y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución
acuosa de cloruro de sodio, se secó y se concentró, obteniéndose
1.7 g de un aceite de color naranja que se purificó
cromatográficamente sobre gel de sílice (fase móvil:
diclorometano/metanol (1.5-3.5% en volumen)). Se
obtuvieron 1.1 g de la base libre del compuesto del título como un
aceite amarillo que se convirtió con cloruro de hidrógeno en
isopropanol a a hidrocloruro. Se obtuvieron 0,9 g de hidrocloruro
como un sólido blanco con un punto de fusión de 171ºC.
^{1}H-NMR (360 MHz,
DMSO)\deltappm: 7.77-7.52 (m 12H), 7.42
(d, 1H), 4.63 (d br., 1H), 4.41-4.23 (m br., 1H),
3.69 (s br., 1H), 3.61 (s, 3H), 3.42-3.04 (m, 7H),
1.94 (quint., 2H), 1.80 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al paso del ejemplo 2 se
obtuvieron mediante reacción del compuesto preparado en el paso 3.5
(1.59 mmol, 0.50 g) con
metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
(1.54 mmol, 0.30 g) 0.18 g del compuesto del título como un sólido
blanco con un punto de fusión de 138ºC.
^{1}H-NMR (360 MHz,
DMSO)\deltappm: 7.75-7.50 (m 7H), 7.42
(d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.17 (m, 1 H), 4.67 (sbr.,
1H), 4.37 (s br., 1H), 3.76 (s br., 3+1H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (m,
6H), 3.15 (s br., 1H), 2.27 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado en
el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción de
4-metil-5-(1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazole-3-tiol
(1.59 mmol, 0.50 g) con el compuesto preparado en el paso 3.5 de
tetrahidroisoquinolina (1.66 mmol, 0.30 g) 0.20 g del compuesto del
título como un sólido blanco con un punto de fusión de 163ºC;
^{1}H-NMR (360 MHz,
DMSO)\deltappm: 7.73-7.52 (m 7H), 7.41 (d,
1 H); 7.05 (s, 1 H), 6.74 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.64 (s br., 1H),
4.36 (s br., 1H), 3.71 (s, 3H), 3.41-3.21 (m, 5H),
3.15 (m br., 1H), 2.19 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado en
el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto
preparado en el paso 3.5 de tetrahidroisoquinolina (1.27 mmol, 0.40
g) y
5-(2-furil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
(1.38 mmol, 0.25 g; preparación análoga al paso 2.3) 0.10 g del
compuesto de título como sólido amarillo con un punto de fusión de
180-185ºC;
^{1}H-NMR (360 MHz,
DMSO)\deltappm: 7.96 (s, 1H), 7.76-7.54
(m 7H), 7.43 (m, 1 H), 7.09 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.69 (d br.,
1H), 4.44-4.27 (m br., 1H), 3.72 (s, 3H), 3.35 (m
br., 2H), 3.28 (m, 6H), 3.16 (m br., 1H), 2.20 (quint.,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado en
el ejemplo 2 se obtuvieron por reacción del compuesto preparado en
el paso 3.5 tetrahidroisoquinolina (1.27 mmol, 0.40 g) y sodio
4-metil-5-tien-2-il-4H-1,2,4-triazol-3-tiolato
(1.37 mmol, 0.30 g; preparación análoga al paso 1.5) 0.10 g del
compuesto del título como sólido amarillento con un punto de fusión
de 140ºC;
EI-MS [M^{+}] = 474;
^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO) \deltappm:
11.10 (s br., 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84-7.55 (m 9H),
7.45 (d, 1H), 4.68 (s br., 1H), 4.39 (s br., 1H), 3.71 (s, 3H),
3.50-3.24 (m, 6H), 3.19 (m br., 1H), 2.25 (quint.,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado en
el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto
preparado en el paso 3.5 de tetrahidroisoquinolina (1.27 mmol, 0.40
g) y
3-(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridinio
cloruro (1.31 mmol, 0.30 g; preparación análoga al paso 2.3) 0.17 g
del compuesto del título como un sólido blanco con un punto de
fusión de 148ºC; ^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO) 8
ppm: 9.00 (s, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.33 (m, 1H),
7.78-7.53 (m 8H), 7.44 (d, 1H),
4.75-4.62 (m br., 1H), 4.43-4.29 (m
br., 1H), 3.73 (m br., 1H), 3.68 (s, 3H), 3.43 (m, 6H),
3.19-3.08 (m, 1H), 2.25 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado en
el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto
preparado en el paso 3.5 de tetrahidroisoquinolina (1.27 mmol, 0.40
g) y
4-(5-mercapto'-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridinio
cloruro (1.31 mmol, 0.30 g; preparación análoga al paso 2.3) 0.30 g
del compuesto del título como sólido amarillento con punto de
fusión de 140-146ºC;
^{1}H-NMR (360 MHz,
DMSO)\deltappm: 11.40 (s br., 1H), 8.95 (m, 2H), 8.10 (m
2H), 7.79-7.56 (m, 7H), 7.45 (d, 1H),
4.81-4.13 (m, 2H), 3.79 (s, 3H),
3.79-3.69 (m, 1H), 3.48-3.29 (m,
6H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.35 (quint, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado para
el paso 3.2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto preparado
en el paso 3.1 (61.27 mmol, 10.00 g) con
3-fluorobenzoilcloruro (67.48 mmol, 10.70 g) 8.60 g
de
N-{2-[4-(3-fluorobenzoil)fenil]etil}acetamida
como sólido de color beige con un punto de fusión de 78ºC.
De manera análoga al procedimiento indicado para
el paso 3.3 se prepararon 2.60 g del compuesto del título a partir
de
N-{2-[4-(3-Fluorobenzoil)fenil]etil}acetamida
(5.60 g, 19.63 mmol); sólido de color beige, punto de fusión
136-139ºC.
De manera análoga al procedimiento indicado para
el paso 3.3 se prepararon 2,20 g del compuesto del título a partir
del compuesto obtenido en el paso 11.2 (8.74 mmol, 2.60 g); sólido
color beige, punto de fusión 219-223ºC.
De manera análoga al procedimiento indicado para
el paso 3.4 se prepararon 2.20 g del compuesto del titulo a partir
del compuesto obtenido en el paso 11.3 (7.54 mmol, 2.20 g) 2.20 g
del compuesto del título; aceite anaranjado.
De manera análoga al procedimiento indicado en
el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto de
tetrahidroisoquinolina preparado en el paso 11.4 (1.27 mmol, 0.40 g)
y (1.51 mmol, 0.50 g) y
4-Metil-5-pirazin-2-il-4H-1,2,4-triazole-3-tiol
(1.55 mmol, 0.30 g) 0,20 g del compuesto del título como un sólido
blanco que se recristalizó a partir de isopropanol - agua 98:2;
EI-MS [M^{+}] = 488
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado en
el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto obtenido
en el paso 11.4 de tetrahidroisoquinolina (1.81 mmol, 0.60 g) y
3-(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)
piridinio cloruro (1.75 mmol, 0.40 g; preparación análoga al paso
2.3) 0.45 g del compuesto del título como un sólido de color beige
con un punto de fusión de 133ºC;
^{1}H-NMR (360 MHz,
DMSO)\deltappm: 11.54 (s br., 1H), 9.10 (s, 1H), 8.89 (m
sym., 1H), 8.49 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.67-7.39
(m, 7H), 4.66 (m br., 1H), 4.41-4.31 (m, 1H), 3.70
(s, 3H), 3.46-3.27 (m, 6H), 3.12 (d br., 1H), 2.28
(quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(Trifluoroacetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
(140 mmol, 32.00 g) se puso en CS_{2} (190 ml). A esto se
adicionó a temperatura ambiente en porciones tricloruro de aluminio
(837 mmol, 111.60 g). A continuación se añadió a gotas cloruro de
acetilo (419.12 mmol, 32.90 g) de tal manera que tuviera lugar un
reflujo ligero y se calentó por otra hora a reflujo. La mezcla de
reacción se vertió a agua con hielo y se extrajo con diclorometano.
La fase orgánica se secó, se succionó y se concentró y después se
revolvió con isopropanol. Se obtuvieron 22 g del compuesto del
título con un punto de fusión de 80ºC.
De manera análoga al procedimiento indicado en
el paso 1.3 se prepararon a partir del compuesto obtenido en el
paso 13.1 (22.12 mmol, 6.00 g) 3.80 g del compuesto del título
(sólido amarillo).
De manera análoga al procedimiento indicado en
el paso 1.4 se prepararon a partir del compuesto obtenido en el
paso 13.2 (17 mmol, 3.60 g) 3.00 g del compuesto del título (aceite
amarillo).
De manera análoga al procedimiento indicado en
el paso 1.6 se obtuvieron mediante reacción del compuesto obtenido
en el paso 13.3 de tetrahidroisoquinolina (1.99 mmol, 0.50 g) con
sodio
4-metil-5-tien-2-il-4H-1,2,4-triazol-3-tiolato
(2.28 mmol, 0.50 g; preparación análoga al paso 1.5) 0.20 g del
compuesto del título; EI-MS [M^{+}] =
412.
412.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado en
el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto obtenido
en el paso 11.4 de tetrahidroisoquinolina (1.51 mmol, 0.50 g) con el
compuesto de triazol del paso 1.5 (1.51 mmol, 0.35 g) 0.45 g del
compuesto del título como un sólido de color beige con un punto de
fusión de
147ºC;
147ºC;
EI-MS [M^{+}] = 486;
^{1}H-NMR (360 MHz, DMSO) \deltappm:
7.80-7.43 (m, 12H), 4.77-4.58 (m
br., 1H), 4.45-4.27 (m br., 1H), 3.64 (s, 1H),
3.46-3.22 (m, 6H), 3.15 (m br., 1H), 2.24 (quint.,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado en
el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto de
tetrahidroisoquinolina preparado en el paso 11.4 (1.81 mmol, 0.60 g)
con el compuesto de triazol del paso 2.4 (1.81 mmol, 0.35 g) 0.15 g
del compuesto del título como un sólido de color beige con un punto
de fusión de
139ºC;
139ºC;
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO)\deltappm: 11.78 (s br., 1H),
7.70-7.41 (m, 7H), 7.12 (s, 1H), 6.67 (s, 1
H), 6.23 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H),
4.47-4.31 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 3H),
3.52-3.30 (m, 6H), 3.19-3.06 (m
br., 1H), 2.31 (quint., 2H).
\newpage
(Compuesto
Ia'-57)
2-(1-Benzotien-2-ilcarbonil)-N-metilhidrazincarbotioamida
(15.30 mmol, 4.06 g) y 50 ml 2N hidróxido de sodio se calentaron
por 8 horas a reflujo. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se
extrajo 3 veces con acetato de etilo. La fase acuosa se hizo ácida
con ácido clorhídrico al 2N y se extrajo con diclorometano. El
producto crudo obtenido después de secar y concentrar la fase
orgánica se purificó cromatográficamente sobre gel de sílice (fase
móvil: ciclohexano/acetato de etilo 6:4), obteniéndose 2.2 g del
compuesto del título.
De manera análoga al procedimiento indicado en
el ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto de
triazol preparado en el paso 16.1 (2.02 mmol, 0.50 g) y del
compuesto de isoquinolina del paso 1.4 (2.02 mmol, 0.54 g) 0.37 g
del compuesto del título; EI-MS [M^{+}] = 476.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado en
el Ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción de
5-(1,3-benzotiazol-2-il)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
(4.87 mmol, 1.21 g; preparación análoga al paso 16.1) y del
compuesto de isoquinolina del paso 1.4 (4.87 mmol, 1.30 g) 0.47 g
del compuesto del título; EI-MS [M^{+}] = 477.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado en
el Ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto
preparado en el paso 13.3 de tetrahidroisoquinolina (2.78 mmol, 0.70
g) con
metil-5-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
(2.83 mmol, 0.55 g) 0.7 g del compuesto del título como un sólido
de color beige con un punto de fusión de
152-158ºC;
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO)\deltappm: 11.20 (s br., 1H),
Z91-Z78 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.60
(m, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.76-4.54 (m br., 1H),
4.45-4.23 (m br., 1H), 3.60 (s, 3H),
3.45-3.19 (m, 6H), 3.12 (m br., 1H), 2.55 (s, 3H),
2.26 (quint., 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento indicado en
el Ejemplo 2 se obtuvieron mediante reacción del compuesto
preparado en el paso 13.3 de tetrahidroisoquinolina (5.16 mmol, 1.30
g) con
4-metil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
hidrocloruro (5.47 mmol, 1.25 g; preparación análoga al paso 2.3)
0.8 g del compuesto del título como un sólido claro;
EI-MS [M^{+}] = 407.
\vskip1.000000\baselineskip
15 g de ácido
piridin-2-carboxílico (121,8 mmol)
se disolvieron en 150 ml de dimetilformamida. A temperatura
ambiente se adicionaron lentamente 29,6 g (181,8 mmol) de
carbonildiimidazol, y tuvo lugar el desarrollo de un gas. Se dejó
reaccionar por 30 minutos a 100ºC y se adicionaron entonces 25,6 g
(242,7 mmol) de
4-metil-3-tiosemicarbazid
y se revolvió por otras 2 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se
mezcló con 300 ml de agua. Después de enfriar en un baño de hielo
se filtraron con succión los cristales precipitados y se lavó con un
poco de agua. El producto cristalizado se llevó a 390 ml de una
solución de 1M de hidrocarbonato de sodio y se calentó por 3 horas
a reflujo. Después de enfriar se neutralizó con ácido clorhídrico
concentrado, se filtraron los cristales blancos, se lavaron con un
poco de agua y se secaron por una noche a 50ºC. Se obtuvieron 18,5 g
del compuesto del
título.
título.
1,08 g (5.44 mmol) de
4-metil-5-piridin-2-il-4H-[1,2,4]triazole-3-tiol;
0,135 g (5.44 mmol) de hidróxido de litio y 0,422 g (2.82 mmol) de
yoduro de sodio se pusieron en 14 ml de dimetilformamida y se
calentó a 70ºC. A esto se adicionaron a gotas en el transcurso de 2
horas a una temperatura de 70ºC una solución de 1,5 g (5.44 mmol)
1-[2-(3-cloro-propil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-propan-1-ona
del paso 1.4 en 6 ml de dimetilformamida seca y se revolvió por 30
min. a 90ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El aceite
amarillo claro obtenido se vertió a 20 ml de solución saturada de
cloruro de sodio y 20 ml de agua y se extrajo tres veces con 30 ml
de acetato de etilo. Las fases orgánicas unidas se secaron sobre
sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto
crudo obtenido de esa manera (2,8 g) se por medio de y se concentró.
El producto crudo obtenido de esta manera (2,8 g) se purificó
mediante flash cromatografía. (Eluentes: 1. diclorometano; 2.
diclormetano/metanol 98:2; 3. diclormetano/metanol 30:1). La base
libre del compuesto del título (1,1 g) obtenida de esta manera se
disolvió en 20 ml de éster etílico de ácido acético para la
preparación de la sal de hidrocloruro y la solución se mezcló con
cloruro de hidrógeno de 4 N en dioxano. El precipitado blanco que
se separó se filtró con succión, se lavó con éter y se secó. Se
obtuvo 1,0 g del compuesto del título como un sólido blanco; [M+H]+
= 424.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento 1.5 se
preparó de
4-metil-5-(1H-pirrol-2-il)-4H-1,2,4-triazole-3-tiol
(1.43 mmol, 0.26 g) y
1-[2-(3-cloropropil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]propan-1-ona
(1.43 mmol, 0.36 g; preparación análoga a 1.4 de isoindolina según
WO 0125200) el compuesto del título. Rendimiento: 0.11 g.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3})\deltappm: 7.79 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.20
(d, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.28(m, 1H), 3.94 (s,
4H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.95 (q, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.05
(quint., 2H), 1.20 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento 1.5 se
preparó a partir de
4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazole-3-tiol
(1.43 mmol, 0.33 g) y
1-[2-(3-cloropropil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]propan-1-ona
(1.43 mmol, 0.36 g; preparación análoga a 1.4 de isoindolina según
WO 0125200) el compuesto del título. Rendimiento: 0.24 g.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3})\deltappm: 7.84-7.77 (m, 2H),
7.65-7.59 (m, 2H), 7.53-7.48 (m,
3H), 7.26 (d, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 2.95
(q, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.08 (quint., 2H), 1.20 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera análoga al procedimiento 1.5 se
preparó a partir de
4-metil-5-piridin-3-il-4H-1,2,4-triazol-3-tiol
(1.43 mmol, 0.33 g) y
1-[2-(3-cloropropil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il]propan-1-ona
(1.43 mmol, 0.36 g; preparación análoga a 1.4 de isoindolina según
WO 0125200) el compuesto del título. Rendimiento: 0.04 g.
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}) 6 ppm: 8.87 (s br., 1H), 8.70 (s br., 1H), 8.02 (m, 1H),
7.87-7.75 (m, 1 H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 1H),
4.02 (s, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.15 (t,
2H), 1.84 (m sym., 2H), 1.20
(t, 3H).
(t, 3H).
\newpage
En una prensa de tabletas se prensaron de la
manera usual tabletas de la siguiente composición:
40 mg de sustancia del ejemplos 2
120 mg de almidón de maíz
13,5 mg de gelatina
45 mg de azúcar de leche
2,25 mg de Aerosil® (ácido silício químicamente
puro en distribución fina submicroscópica)
6,75 mg de almidón de patata (como un engrudo al
6%)
\vskip1.000000\baselineskip
20 mg de sustancia del ejemplo 2
60 mg de masa de núcleo
70 mg de masa de sacarificación
La masa de núcleo está compuesta de 9 partes de
almidón de maíz, 3 partes de azúcar de leche y 1 parte de un
producto polimérico mezclado de
vinilpirrolidona-vinilacetato 60:40. La masa de
sacarificación está compuesta de 5 partes de sacarosa, 2 partes de
almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco.
Las grageas preparadas de esta manera se proveen a continuación de
un revestimiento resistente a los jugos gástricos. Estudios
biológicos - estudios de enlace a receptor
La sustancia a ensayar se disolvió en
metanol/ChremophorO (BASF-AG) o en dimetilsulfóxido
y a continuación se diluyó con agua a la concentración deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla (0,250 ml) se compone de membranas de
<10^{6} células HEK-293 con receptores D3 de
dopamina humana establemente expresadas, 0,1 nM
[^{125}I]-yodosulprida y búfer de incubación
(total enlace) o con adición de la sustancia de prueba (curva de
inhibición) o 1 \muM de spiperon (enlace no específico). Se
llevaron a cabo mezclas triplicadas.
El búfer de incubación contenía 50 mM de Tris,
120 mM de NaC1, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl_{2}, 2 mM MgCl_{2} y
0,1% de albúmina de suero bovino, 10 \muM de quinolona, 0.1% de
ácido ascórbico (preparado fresco diario). El búfer se ajustó a pH
7,4 con HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla (1 ml) se compuso de membranas de
<10^{8} células HEK-293 con receptores
D_{2}(L) de dopamina humana establemente expresada
(isoforma larga) así como 0,01 nM
[^{125}I]-yodospiperon y regulador de incubación
(enlace total) o adicionalmente sustancia de prueba (curva de
inhibición) o 1 \muM de haloperidol (enlace no específico). Se
llevaron a cabo mezclas triplicadas.
El regulador de incubación contenía 50 mM de
Tris, 120 mM de NaCl, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCl_{2}, 2 mM de
MgCl_{2} y 0,1% albímina de suero de res. El regulador se ajustó a
un pH de 7,4 con HCl.
\vskip1.000000\baselineskip
Después de incubar por 60 minutos a 25ºC las
mezclas se filtraron al vacío a través de filtros de fibra de
vidrio Wathman GF/B usando un aparato para cosechar células. Los
filtros se transfirieron mediante un sistema de transferencia de
filtros usando viales de destello. Después de adicionar 4 ml de
Ultima Gold® (Packard) se agitaron las muestras por una hora y
después de calculó la radioactividad en un contador beta (Packard,
Tricarb 2000 o 2200CA). Los valores cp se convirtieron en dpm por
medio de una serie estándar de enfriamiento con ayuda del programa
propio del aparato.
La evaluación de las curvas de inhibición tuvo
lugar por medio de análisis de regresión no lineal iterativo usando
el sistema de análisis estadístico (SAS) similar al programa
"LIGAND" de Munson y Rodbard.
Los compuestos de acuerdo con la invención
muestran en estas pruebas muy buenas afinidades para el receptor
D_{3} (< 100 nmolar especialmente < 50 nM) y se enlazan
selectivamente al receptor D3. Los resultados de los ensayos de
enlazamiento se indican en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias de prueba se administraron a
ratas machos Wistar en experimentos paralelos en cada caso de modo
intravenoso (vena de la cola, 2 mg/kg de peso corporal) y oralmente
(sonda de alimentación forzada, 10 mg/kg de peso corporal). Para la
administración intravenosa se disolvió el compuesto de prueba en
agua con hasta 4% en volumen de DMSO y/o etanol y para
administración oral se suspendió en 4% en peso de solución acuosa
de hidroxipropil celulosa. Después de varias intervalos de tiempo
(intravenosa: 5 minutos, 15 minutos 30 minutos, 2 horas, 8 hora y
24 horas; oral: 15 minutos, 30 minutos, 2 horas, 8 horas y 24 horas)
después de administrar, se tomaron muestras de sangre o tejido
cerebral de dos ratas en cada caso. La concentración del compuesto
de prueba en el plasma de la sangre y en el tejido del cerebro
(plasma y cerebro) se determinó de una manera convencional
mediante cromatografía líquida a coplada a espectroscopía de masas o
mediante HPLC. El área bajo la curva concentración - tiempo para el
cerebro (AUC_{brain}) o para plasma (AUC_{IV}, AUC_{oral})
se calculó por medio del método del trapezoide a partir de los
resultados obtenidos
[((t_{n}-t_{n-1})x(C_{n}+C_{n-1})/2),
en la cual t_{n} es el tiempo de determinación y
t_{n-1} es el tiempo de determinación precedente y
C_{n} o C_{n-1} son las concentraciones
respectivas en el tiempo t_{n} o t_{n-1}. La
concentración máxima del compuesto activo en el tejido cerebral
c_{max \ brain}, el valor de AUC_{brain} así como la proporción
de AUC_{brain}/AUC_{plasma} es una medida de la disponibilidad
cerebral de la sustancia activa. Además, la biodisponibilidad F del
ingrediente activo se calculó de una manera conocida de por sí a
partir de los datos (AUC_{oral}/AUC_{iV} en %). Los
ingredientes activos ensayados y los datos farmacocinéticos se
indican en la tabla 3. Los resultados de Ar y R en la fórmula
indicada abajo son aquellos indicados en la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha mostrado que los compuestos de acuerdo con
la invención tienen una disponibilidad cerebral y biodisponibilidad
claramente superior a la de los compuestos de comparación que no
corresponden a la fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de documentos indicados por el
solicitante se registró exclusivamente para la información del
lector y no es parte componente del documento europeo de patente.
Se compiló con el mayor esmero; La OEP no asume ninguna
responsabilidad por errores u omisiones que se encontraren.
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\bullet WO 9725324 A [0005]
\bullet WO 9902503 A [0005] [0059]
\bullet WO 0042036 A [0006] [0007] [0051]
[0056]
\bullet WO 0067847 A [0011] [0081]
\bullet WO 9220655 A [0051]
\bullet WO 0021905 A [0058]
\bullet WO 0125200 A [0134] [0136] [0138]
\bullet WO 0042306 A [0150] [0150]
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Claims (17)
1. Compuestos de triazol de la fórmula general
I,
en la
cual
A representa alquileno de
C_{4}-C_{10} o alquileno de
C_{3}-C_{10}, que comprende por lo menos un
grupo Z que se selecciona de entre O, S, NR^{5}, CONR^{5}, COO,
CO, y el alquileno también puede tener un grupo cicloalquileno de
C_{3}-C_{6} y/o un enlace doble o triple, y
B representa CH_{2} o
CH_{2}-CH_{2};
R^{1} representa un residuo aromático que se
selecciona de entre fenilo y un residuo heteroaromático de 5 ó 6
miembros con 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos que se seleccionan
independientemente uno de otro de entre O,
N y S, y el residuo aromático puede tener uno o
más sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del
otro de entre alquilo de C_{1}-C_{6}, el cual
está sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de
C_{1}-C4, halógeno o fenilo, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, que está sustituido opcionalmente
por halógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, halógeno,
CN, OR^{6}, COOR^{6}, NR^{7}R^{8}, NO_{2}, SR^{9},
SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, COR^{10}, y fenilo que
está sustituido opcionalmente por uno o dos residuos que se
seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de
C_{1}-C_{4}, alcoxi de
C_{1}-C_{4}, NR^{7}R^{8}, CN, CF_{3},
CHF_{2} o halógeno, y el fenilo y el residuo heteroaromático
también puede condensarse con un carbociclo de 5 ó 6 miembros,
aromático o no aromático;
R^{2} es H, alquilo de
C_{1}-C_{6} que está sustituido opcionalmente
por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4}, alquiltio de
C_{1}-C_{4}, halógeno o fenilo, OH, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, OCF_{3}, OCHF_{2},
OSO_{2}CF_{3}, SH, alquiltio de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, halógeno, CN o NO_{2};
R^{3} significa alquilo de
C_{2}-C_{10}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, alquilo de
C_{1}-C_{10} que está sustituido por alcoxi de
C_{1}-C_{4}, alquiltio de
C_{1}-C_{4} o fenilo que puede tener a su vez
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de entre alquilo de
C_{1}-C_{4}, haloalquilo de
C_{1}-C_{4}, CN, OR^{6}, COOR^{6},
NR^{7}R^{8}, NO_{2}, SR^{9}, SO_{2}R^{9},
SO_{2}NR^{7}R^{8}, COR^{10} y halógeno, es cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} que está sustituido opcionalmente
por halógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, o es un
residuo aromático que se selecciona de fenilo, naftilo y un residuo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros con 1, 2, ó 3 heteroátomos que se
seleccionan independientemente uno de otro de O, N y S, y el
residuo aromático puede tener uno o dos sustituyentes que se
seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de
C_{1}-C_{8}, haloalquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, CN, COOR^{6}, NR^{7}R^{8},
NO_{2}, SO_{2}R^{9}, SO_{2}NR^{7}R^{8}, COR^{10},
CF_{9}, CHF_{2} o halógeno, y R^{3} también puede representar
metilo cuando R^{1} representa un residuo heteroaromático
opcionalmente sustituido;
R^{4} representa H, alquilo de
C_{1}-C_{6} que está sustituido opcionalmente
por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4} o fenilo,
haloalquilo de C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} que opcionalmente está sustituido
por alquilo de C_{1}-C_{4}, o halógeno, o
fenilo;
R^{5} representa H, alquilo de
C_{1}-C_{6} que está sustituido opcionalmente
por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4} o fenilo,
haloalquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo o un grupo
COR^{11};
R^{6} hasta R^{10} representan
independientemente uno de otro H, alquilo de
C_{1}-C_{6} que opcionalmente está sustituido
por OH, alcoxi de C_{1}-C_{4} o fenilo,
haloalquilo de C_{1}-C_{6} o fenilo, y R^{0}
también puede significar un grupo COR^{11}, y R^{11} tiene uno
de los significados indicados para R^{4};
R^{7} con R^{8} también pueden formar juntos
un carbociclo de 5 ó 6 miembros, saturado o insaturado el cual
puede tener un heteroátomo seleccionado de O, S, N y NR^{12} como
miembro del anillo, y R^{12} representa hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{4};
y las sales fisiológicamente compatibles de
estos compuestos.
2. Compuestos según la reivindicación 1 de la
fórmula I, en la cual B representa CH_{2}CH_{2}.
3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2 de
la fórmula I, en la cual A representa alquileno de
C_{4}-C_{10} o
Z-C_{3}-C_{10}-alquileno,
y el alquileno puede tener un enlace doble, Z está enlazado al
anillo de triazol y se selecciona de O, S, COO, NR^{5} y CO.
4. Compuestos según la reivindicación 3 de la
fórmula I, en la cual A representa un grupo S-(alquileno de
C_{3}-C_{10}), en el cual el alquileno tiene un
enlace doble.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes de la fórmula I, en la cual R^{2} representa H.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes de la fórmula I, en la cual R^{1} representa fenilo
que está insustituido o tiene uno o dos sustituyentes que se
seleccionan independientemente uno de otro de alquilo de
C_{1}-C_{8}, OH, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, fenilo, CN y halógeno y/o que puede
condensarse con un carbociclo aromático de 6 miembros.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones
1 hasta 5 de la fórmula I, en la cual R^{1} representa un residuo
heteroaromático que se selecciona de tienilo, furanilo, tetrazolilo,
pirrolilo, benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, piridilp o
pirazinilo, y el residuo aromático puede estar sustituido de la
manera indicada en la reivindicación 1 ó 6.
8. Compuestos según la reivindicación 7, en la
cual R^{1} representa pirrolilo que tiene opcionalmente 1 o 2
sustituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1}-C_{4} y cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}.
9. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes de la fórmula I, en la cual R^{3} representa alquilo
de C_{2}-C_{10}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, benzilo o fenilo que tiene uno o
dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro
de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, CN, NO_{2}, CF_{3}, CHF_{2}
o halógeno.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones
precedentes de la fórmula Ia,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual A, R^{1} R^{3} y
R^{4} tienen los significados indicados
previamente.
11. Compuestos según la reivindicación 10 de la
fórmula Ia, en la cual
A representa alquileno de
C_{4}-C_{10} o
Z-C_{3}-C_{10}-alquileno,
y el
Z-C_{3}-C_{10}-alquileno
puede tener un enlace doble, Z está enlazado al anillo de triazol y
se selecciona de O, S, COO, CONR^{5}, NR^{6} y CO;
R^{1} representa un residuo aromático que se
selecciona de fenilo, tienilo, furanilo, tetrazolilo, pirrolilo,
benzotienilo, indolilo, benzotiazolilo, piridilo o pirazinilo, y el
residuo aromático puede estar sustituido de la manera indicada en
la reivindicación 1;
R^{3} representa alquilo de
C_{2}-C_{10}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, benzilo o fenilo que puede tener
uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de
otro de alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, CN, NO_{2}, CF_{3},
CHF_{2}
o halógeno, y R^{3} también puede significar
metilo, si R^{1} no representa un fenilo opcionalmente sustituido,
y
R^{4} significa hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}.
12. Compuestos según la reivindicación 10 u 11,
en la cual R^{1} representa pirrolilo que tiene opcionalmente 1 ó
2 sustituyentes seleccionados de alquilo de
C_{1}-C_{4} y cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}.
13. Compuestos según una de las reivindicaciones
10 hasta 12 de la fórmula Ia, en la cual A representa un grupo
S-(alquileno de C_{3}-C_{10}), donde el alquilen
puede tener un enlace doble.
14. Compuestos según la reivindicación 11, en
los cuales R^{2} representa metilo, A significa un grupo
z'-(CH_{2})_{k}, en el cual Z' está enlazado al anillo
de triazol y significa oxígeno, azufre o CH_{2}, k representa 3 ó
4, R^{1} es fenilo, 4-fluorfenilo,
pirrol-2-ilo,
1-metilpirrol-2-ilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
benzotien-2-ilo,
2-furilo, 3-furilo,
benzotiazol-2-ilo,
2-piridinilo, 3-piridinilo,
4-piridinilo o 2-pirazinilo y
R^{3} representa alquilo de
C_{2}-C_{4} o fenilo que puede estar sustituido
una o dos veces por alquilo de C_{1}-C_{4},
alcoxi de C_{1}-C_{4}, CF_{3}, CHF_{2} o
halógeno, o si R^{1} es diferente de fenilo también puede
significar metilo.
15. Producto farmacéutico que contiene al menos
un compuesto de la fórmula según una de las reivindicaciones 1
hasta 14, opcionalmente junto con soportes y/o excipientes
fisiológicamente aceptables.
16. Uso de al menos un compuesto de la fórmula I
según una de las reivindicaciones 1 hasta 14 para la preparación de
un producto farmacéutico para el tratamiento de enfermedades que
responden a la influencia de los receptores D_{3} de la
dopamina.
17. Uso según la reivindicación 16 para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE10304870A DE10304870A1 (de) | 2003-02-06 | 2003-02-06 | Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
| DE10304870 | 2003-02-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2309493T3 true ES2309493T3 (es) | 2008-12-16 |
Family
ID=32730820
Family Applications (1)
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