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ES2229718T3 - Derivados de imidazolil y su uso como ligandos de receptores de somatostatina. - Google Patents

Derivados de imidazolil y su uso como ligandos de receptores de somatostatina.

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ES2229718T3
ES2229718T3 ES99927323T ES99927323T ES2229718T3 ES 2229718 T3 ES2229718 T3 ES 2229718T3 ES 99927323 T ES99927323 T ES 99927323T ES 99927323 T ES99927323 T ES 99927323T ES 2229718 T3 ES2229718 T3 ES 2229718T3
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ES
Spain
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phenyl
alkyl
ome
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Expired - Lifetime
Application number
ES99927323T
Other languages
English (en)
Inventor
Christophe Alain Thurieau
Lydie Francine Poitout
Marie-Odile Galcera
Thomas D. Gordon
Barry Morgan
Christophe Philippe Moinet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula** mezclas racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo R1 es H, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 o -(C0-C6)alquil-C(O)-NH(CH2)m-Z3; Z1 es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por (C1-C12)alquilo, benzo[b]tiofeno, fenilo, naftilo, benzo[b]furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo R2 es H o (C1-C6)alquilo; o R1 y R2 se toman junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic), R3 es -(CH2)m-E-(CH2)m-Z2; E es O, S, -C(O)-, -C(O)-O, -NH-C(O)-O o un enlace; Z2 es (C1-C12)alquilo, amino, (C1-C12)alquilamino, N, N-di- (C1-C12)alquilamino, (C1-C12)alquilguanidino o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno, piridinilo y naftilo; R4 es H o -(CH2)m-A1; A1 es -C(=Y)-n(X1X2), -C(=Y)-X2, -C(=NH)-X2 o X2.

Description

Derivados de imidazolil y su uso como ligandos de receptores de somatostatina.
Antecedentes de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos y composiciones que contienen dichos compuestos que se unen selectivamente a subtipos de receptores de somatostatina y al uso de dichos compuestos para tratar trastornos médicos que están mediados por subtipos de receptores de somatostatina. La somatostatina (factor inhibidor de liberación de somatotropina, SRIF), una hormona tetradecapeptídica, aislada originalmente a partir de hipotálamos bovinos (Brazeau, P. y col., Science 179, 77-79, 1973), ha demostrado tener una amplia gama de efectos reguladores en la liberación de una diversidad de hormonas, como hormona del crecimiento, prolactina, glucagón, insulina, gastrina (Bloom, S.R. y Poldack, J.M., Brit. Med. J. 295, 288-289, 1987). Además, se han obtenido propiedades antiproliferativas (Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309, 1495-1501, 1983) con análogos de somatostatina en cáncer de próstata metastásico (Parnnar, H. y col., Clin. Exp. Metastasis, 10, 3-11, 1992) y en varias otras neoplasias neuroendocrinas en el hombre (Anthony, L. y col., Acta Oncol., 32, 217-223, 1993). El metabolismo de somatostatina por aminopeptidasas y carboxipeptidasas conduce a una duración de acción breve.
Las acciones de somatostatina están mediadas por receptores de unión a membrana. La heterogeneidad de sus funciones biológicas ha conducido a estudios para identificar las relaciones de actividad estructural de análogos peptídicos en los receptores de somatostatina que tuvieron como resultado el descubrimiento de cinco subtipos de receptores (Yamada, y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 89, 251-255, 1992; Raynor, K. y col., Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Los roles funcionales de estos receptores se encuentran bajo investigación extensa. La unión a los diferentes tipos de subtipos de somatostatina se ha asociado con el tratamiento de las siguientes dolencias y/o enfermedades. La activación de los tipos 2 y 5 se ha asociado con supresión de hormona del crecimiento (GH) y, más en particular, con adenomas secretores de GH (acromegalia) y adenomas secretores de TSH. La activación de tipo 2 pero no de tipo 5 se ha asociado al tratamiento de adenomas secretores de prolactina. Otros indicios asociados a la activación de subtipos de somatostatina son reestenosis, inhibición de insulina y/o glucagón y, más en particular, diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba y nefropatía; la inhibición de secreción de ácido gástrico y, más en particular, úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome del colon irritable, síndrome de vaciado rápido, síndrome de diarrea acuosa, diarrea relacionada con SIDA, diarrea inducida por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores secretores de hormona gastrointestinal; tratamiento de cáncer como hepatoma; inhibición de angiogénesis, tratamiento de trastornos inflamatorios como artritis; rechazo de aloinjerto crónico; angioplastia; prevención de hemorragia gastrointestinal y de vasos de injerto. Los agonistas de somatostatina pueden usarse también para reducir el peso corporal en un paciente.
En la investigación farmacológica, una cuestión clave es reducir al mínimo los efectos colaterales mediante el desarrollo de moléculas de fármacos altamente potentes y selectivas. Trabajos recientes sobre el desarrollo de estructuras no peptídicas (Hirschmann, R. y col., J. Am. Chem. Soc. 115, 12550-12568, 1993; Papageorgiou, C. y Borer, X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267-272, 1996) han descrito compuestos con baja afinidad por receptores de somatostatina.
En J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9217-9218 se han descrito péptidos no miméticos con un andamiaje de \beta-D-glucosa.
En Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 1207-1210 se describe la síntesis de [DO-TA-Dphe^{1}]-octeótrido y [DOTA-Dphe^{1}, TyR^{3}]-octeótrido.
En Helvetica Chimica Acta 78 (1995) 1588-1606 se describe la síntesis de un péptido mimético de giro \beta de tipo VI y su incorporación a un ligando de receptor de somatostatina de alta afinidad.
En el documento WO97/43278 se describen ciertos agonistas y antagonistas de somatostatina no peptídicos que incluyen derivados de imidazolilo, entre otros.
En el documento WO94/04494 se describen ciertos compuestos no peptídicos que son antagonistas de la taquiquinina.
La presente invención está dirigida a una familia de compuestos no peptídicos, que son selectivos y potentes ligandos de receptores de somatostatina.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (I),
1
mezclas racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en la que
- 
\;
- - - - - - - representa un enlace opcional;
R^{1} es H, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{m}-Z^{1}, -(CH_{2})_{m}-Z^{1}, -(CH_{2})_{m}-O-Z^{1} o -(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH(CH_{2})_{m}-Z^{3};
Z^{1} es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por (C_{1}-C_{12})alquilo, benzo[b]tiofeno, fenilo, naftilo, benzo[b]furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo
2
R^{2} es H o (C_{1}-C_{5})alquilo;
o R^{1} y R^{2} se toman junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic),
3
R^{3} es -(CH_{2})_{m}-E-(CH_{2})_{m}-Z^{2};
E es O, S, -C(O)-, -C(O)-O, -NH-C(O)-O o un enlace;
Z^{2} es (C_{1}-C_{12})alquilo, amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, (C_{1}-C_{12})alquilguanidino o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno, piridinilo y naftilo;
R^{4} es H o -(CH_{2})_{m}-A^{1};
A^{1} es -C(=Y)-n(X^{1}X^{2}), -C(=Y)-X^{2}, -C(=NH)-X^{2} o X^{2};
Y es O o S;
X^{1} es H, (C_{1}-C_{12})alquilo, -(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-N-di-(C_{1}-C_{6})alquilo o -(CH_{2})_{m}-arilo;
X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3} o (C_{1}-C_{12})alquilo opcionalmente sustituido;
Y^{1} es O, S, NH, C=O, (C_{2}-C_{12})alquenilo que tiene uno o más dobles enlaces, -NH-CO, -CO-NH-, -NH-CO-O-(CH_{2})_{m}-, -C=C-, SO_{2} o un enlace;
X^{3} es H, una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{3}-C_{8})cicloalquilo, (C_{1}-C_{12})alcoxi, ariloxi, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, -CH-di-(C_{1}-C_{12})alcoxi, pirrolidinilo, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, benzotiazolilo, furanilo, indolilo, morfolino, benzo[b]furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, -(CH_{2})_{m}-fenilo, naftilo, fluorenilo, ftalamidilo, pirimidinilo,
4
o X^{1} y X^{2} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una fracción opcionalmente sustituida del grupo constituido por tiazolilo
5
Y^{2} es CH-X^{4}, N-X^{4}, -C(X^{4}X^{4}), O o S;
X^{4} para cada caso es independientemente -(CH_{2})_{m}-Y^{3}-X^{5};
Y^{3} es -C(O)-, -C(O)O- o un enlace;
X^{5} es hidroxi, (C_{1}-C_{12})alquilo, amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por arilo, aril(C_{1}-C_{4})alquilo, furanilo, piridinilo, indolilo, -CH(fenil)_{2},
6
R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-O-Z^{5}, (C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH-(CH_{2})_{m}-Z^{3} o arilo opcionalmente sustituido;
Z^{3} para cada caso es independientemente amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, -NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-fenilo, -NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por imidazolilo, piridinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, furanilo y tiofeno;
R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo o -(CH_{2})_{m}-Z^{4};
Z^{4} es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofeno, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, isoxazolilo,
7
Z^{5} es H, (C_{1}-C_{12})alquilo, (CH_{2})_{m}-arilo;
en la que una fracción opcionalmente sustituida está sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por Cl, F, Br, I, CF_{3}, CN, N_{3}, NO_{2}, OH, SO_{2}NH_{2}, -OCF_{3}, (C_{1}-C_{12})alcoxi, -(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n}, -S-fenil-(X^{6})_{n}, -S-(C_{1}-C_{12})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -O-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-N-di
((C_{1}-C_{6})alquilo) y -(C_{0}-C_{12})alquilo-(X^{6})_{n};
X^{6} para cada caso se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, Cl, F, Br, I, NO_{2}, N_{3}, CN, OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{1}-C_{12})alcoxi, -(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo) y -(CH_{2})_{m}-fenilo;
m para cada caso es independientemente 0 o un número entero de 1 a 6; y
n para cada caso es independientemente un número entero de 1 a 5;
siempre que:
(a) cuando R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo, o -C(O)-O-Z^{5} y Z^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo o arilo opcionalmente sustituido; R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo o Z^{4} y Z^{4} es tiofeno o fenilo opcionalmente sustituido, entonces R^{3} no es -C(O)-O-(CH_{2})_{m}-Z en el que m es 0 y Z es H o (C_{1}-C_{12})alquilo o en el que m es de 1 a 6 y Z es H;
(b) cuando R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo o fenilo opcionalmente sustituido; R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo y R^{3} es -O(CH_{2})-Z^{2}, entonces Z^{2} no es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno, piridinilo y naftilo; y
(c) cuando R^{5} es H o (C_{1}-C_{12})alquilo; R^{6} es (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo; y R^{3} es -O-Z^{2} o -S-Z^{2}, entonces Z^{2} no es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, tiofeno, benzotienilo e indolilo.
Un compuesto preferido de fórmula I es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-fenilo; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C-(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{1} es H o metilo;
X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}Y^{3}
m en la definición de X^{2} es 0, 1, 2 ó 3; Y^{1} es un enlace u O; y X^{3} es N-metilpirrolidin-2-ilo, dietilamino, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, dietoximetilo, 1-benzil-piperidin-4-ilo, fenilo opcionalmente sustituido o
8
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-fenilo; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y-N(X^{1}X^{2});
Y es O;
X^{1} es bencilo y X^{2} es 2-hidroxietilo;
o X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
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9
en el que Y^{2} es C-X^{4} o N-X^{4};
X^{4} es -(CH_{2})_{m}-Y^{3}-X^{5} en el que m en la definición de X^{4} es 0 ó 1; y
X^{5} se selecciona del grupo constituido por furanilo, bencilo, fenilo, amino,
10
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-fenilo; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó 2;
Y^{1} es O, -NH-CO, -CO-NH, -NH-CO-O-CH_{2}, SO_{2} o un enlace; y
X^{3} es metilo, furanilo, pentilo, fenilo, indolilo, p-NO_{2}-fenilo, naftilo, fluorenilo, -CH(fenilo)_{2}, benzotiazolilo, ftalamidilo, N,N-dimetilamino,
11
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
A^{1} es -C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O o S; X^{1} es H; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó 2;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es fenilo, o-Cl-fenilo, m-Cl-fenilo, p-feniloxi-fenilo, 2,6-di-isopropilfenilo, m-CF_{3}-fenilo, p-etoxicarbonil-fenilo, 2,4-difluorofenilo, m-NO_{2}-fenilo, p-benciloxifenilo, o-isopropilfenilo, n-hexilo, 4-morfolino, naftilo o
12
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó 2;
Y^{1} es O, -CO-NH, -NH-CO-O-CH_{2} o un enlace; y X^{3} es metilo, 3-pentilo, fenilo, p-NO_{2}-fenilo, ftalamidilo, N,N-dimetilamino, p-aminofenilo, fluorenilo o
13
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{1} es hidrógeno; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1, 2 ó 3;
Y^{1} es O o un enlace; y X^{3} es ciclopentilo, 4-OH-butilo, N,N-dietilamino, N-metil-pirrolidin-3-ilo, -CH(etoxi)_{2}, fenilo, p-SO_{2}-NH_{2}-fenilo, p-OH-fenilo, o-CF_{3}-fenilo, p-Cl-fenilo, -CH(fenilo)_{2},
14
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo; R^{4} es
-(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1, 2 ó 3;
Y^{1} es -NH-CO, -C=C-, -C\equivC- o un enlace; y X^{3} es t-butilo, 1-metilcarbonil-piperidin-4-ilo, fenilo, p-Cl-fenilo, m-CF_{3}-fenilo, 4-nitro-naftilo, p-metoxi-fenilo, m-(feniletil)-fenilo, indol-3-ilo o p-aminofenilo.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo, -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo, o-metoxifenilo, p-Br-fenilo, p-nitro-fenilo o p-N,N-dietilamino-fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es o-Br-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, o-Cl-fenilo, m-Cl-fenilo, p-Cl-fenilo, o-nitro-fenilo, m-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, o-CF_{3}-fenilo, m-CF_{3}-fenilo, p-CF_{3}-fenilo, p-F-fenilo, 2,4-di-F-fenilo, 2,5-di-F-fenilo, 2,5-di-metoxi-fenilo, m-OMe-fenilo, p-OMe-fenilo, 2-CF_{3}-4-Cl-fenilo o 3-nitro-4-F-fenilo.
De los compuestos inmediatamente anteriores se prefiere que cuando R^{5} sea fenilo y R^{3} sea -(CH_{2})-indol-3-ilo la estereoquímica en el carbono al que está unido R^{3} esté en la configuración R.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo, -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo, o-metoxifenilo, p-metoxifenilo, p-Br-fenilo, p-nitro-fenilo o p-N,N-dietilamino-fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es fenilo, o-Br-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, o-Cl-fenilo, m-Cl-fenilo, p-Cl-fenilo, o-nitro-fenilo, m-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, o-CF_{3}-fenilo, m-CF_{3}-fenilo, p-CF_{3}-fenilo, o-F-fenilo, m-F-fenilo, p-F-fenilo, N,N-di-metilamino-fenilo, o-OMe-fenilo, m-OMe-fenilo, p-OMe-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, p-Me-fenilo, p-OH-fenilo o 2,4-di-F-fenilo.
De los compuestos inmediatamente anteriores se prefiere que cuando R^{5} sea fenilo u o-OMe-fenilo y R^{3} sea -(CH_{2})-indol-3-ilo, se prefiere que los compuestos sean enantiómeros separados (configuración R o S) según el carbono al que está unido R^{3}.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó 2;
Y^{1} es S, SO_{2} o un enlace; y X^{3} es fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, p-Me-fenilo, p-OH-fenilo, 2,4-di-F-fenilo, 2-furanilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 8-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 2-tiofeno o 2-pirimidinilo.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1, 2 ó 3;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es 5-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 2-indolilo, 5-OMe-indol-3-ilo, 5-OMe-indol-2-ilo, 5-OH-indol-2-ilo, 5-OH-indol-3-ilo, 5-Br-indol-3-ilo, 2-Me-indol-3-ilo, 2-benzotiofeno, 3-benzotiofeno o 2-benzofurano.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -(CH_{2})_{m}-indol-3-ilo, -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo, o-OMe-fenilo o p-OMe-fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es X^{2};
X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1, 2 ó 3;
Y^{1} es S, O o un enlace; y X^{3} es fenilo, o-OH-fenilo, p-OH-fenilo, o-F-fenilo, m-F-fenilo, p-F-fenilo, o-CF_{3}-fenilo, o-OMe-fenilo, m-OMe-fenilo, o-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 2-nitro-3-OMe-fenilo, o-Br-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, 2-tiofeno, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, p-N,N-dimetilamino-fenilo, p-OCF_{3}-fenilo, p-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)fenilo, 3-F-4-OMe-fenilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-Cl-quinolin-3-ilo, 2-quinolinilo, metilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 3,3-dimetil-butilo, bencilo, ciclohexilo o p-t-Bu-fenilo.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es X^{2};
X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1, 2 ó 3;
Y^{1} es O o un enlace; y X^{3} es fenilo, o-OH-fenilo, p-OH-fenilo, o-F-fenilo, m-F-fenilo, p-F-fenilo, o-CF_{3}-fenilo, o-OMe-fenilo, m-OMe-fenilo, p-OMe-fenilo, o-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 2-nitro-3-OMe-fenilo, o-Br-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, p-fenil-fenilo, 2-tiofeno, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, p-N,N-dimetilamino-fenilo, p-benciloxi-fenilo, p-OCF_{3}-fenilo, p-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)fenilo, 3-F-4-OMe-fenilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-Cl-quinolin-3-ilo, 2-quinolinilo, 3-indolilo, 6-metoxicarbonil-indol-3-ilo, 1-metil-indol-3-ilo, 2-metil-indol-3-ilo, metilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 3,3-dimetil-butilo, bencilo, ciclohexilo o p-t-Bu-fenilo.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es -(CH_{2})-CO-Z^{1}; R^{2} es H; R^{3} es -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu, -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-bencilo, -(CH_{2})-fenilo o -(CH_{2})-indol-3-ilo; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que Z^{1} es etilo, fenilo, p-OMe-fenilo, p-fenil-fenilo, p-Cl-fenilo, p-Br-fenilo, p-N_{3}-fenilo, p-F-fenilo, m-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, p-CN-fenilo, 2,5-di-OMe-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, N,N-dimetilamino-fenilo, 3-metil-4-Cl-fenilo o naftilo;
A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es O; y X^{3} t-Bu.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} es -(CH_{2})-CO-(CH_{2})_{m}-Z^{1} en el que m en la definición de R^{1} es 0, 1 ó 2; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo o -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu; R^{4} es H o -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo, o-OMe-fenilo, p-nitro-fenilo, p-Br-fenilo, t-Bu, -CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-CO-O-t-Bu, -CH-(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{3}-imidazol-1-ilo, -CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-piridin-2-ilo, -CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{3}-4-morfolino, -CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})-piridin-4-ilo o -CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-N,N-dietilamino; R^{6} es H; en el que Z^{1} es etilo, propilo, fenilo, p-OMe-fenilo, p-Cl-fenilo, p-Br-fenilo, p-F-fenilo, p-nitro-fenilo, m-nitro-fenilo, p-CN-fenilo, p-N_{3}-fenilo, p-fenil-fenilo, 3-Me-4-Cl-fenilo, p-N,N-dietilamino-fenilo, 2,5-di-OMe-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 3,4-di-F-fenilo, p-OCF_{3}-fenilo, p-benciloxi-fenilo, p-pentil-fenilo, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, 3-nitro-4-Cl-fenilo, 3-Cl-4-nitro-fenilo, 3-metil-5-cloro-benzotiofen-2-ilo, 2-benzofuranilo, 3-benzotiofeno, 3-fenil-isoxazol-5-ilo, 3-(2,4-di-Cl-fenil)-isoxazol,5-ilo, 3-indolilo, 5-Br-tiofen-2-ilo, naftilo,
15 
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A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es O; y X^{3} es t-Bu.
Otro compuesto preferido de fórmula (I) es aquél en el que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar un compuesto de fórmula (Ib) o (Ic);
R^{3} es -(CH_{2})-indol-3-ilo, -(CH_{2})-fenilo, -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-bencilo o -(CH_{2})_{4}-NH_{2};
R^{5} es fenilo, o-OMe-fenilo, p-OMe-fenilo, p-Br-fenilo, p-nitro-fenilo, t-Bu o -CH-(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-NH_{2}; R^{6} es H;
R^{7} es etilo, propilo, fenilo, p-OMe-fenilo, p-Cl-fenilo, p-Br-fenilo, p-F-fenilo, p-nitro-fenilo, m-nitro-fenilo, p-CN-fenilo, p-N_{3}-fenilo, p-fenil-fenilo, 3-Me-4-Cl-fenilo, p-N,N-dietilamino-fenilo, 2,5-di-OMe-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 3,4-di-F-fenilo, p-OCF_{3}-fenilo, p-benciloxi-fenilo, p-pentil-fenilo, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, 3-nitro-4-Cl-fenilo, 3-Cl-4-nitro-fenilo, 3-metil-5-cloro-benzotiofen-2-ilo, 2-benzofuranilo, 3-benzotiofeno, 3-fenil-isoxazol-5-ilo, 3-(2,4-di-Cl-fenil)-isoxazol-5-ilo, 3-indolilo, 5-Br-tiofen-2-ilo, naftilo,
16
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (II),
17
mezclas racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de dichos compuestos de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en la que
- 
\;
- - - - - - - representa un enlace opcional;
R^{1} es H, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{m}-Z^{1}, -(CH_{2})_{m}-Z^{1}-O-Z^{1} o -(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH(CH_{2})_{m}-Z^{3};
Z^{1} es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por (C_{1}-C_{12})alquilo, benzo[b]tiofeno, fenilo, naftilo, benzo[b]furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo
18
R^{2} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo;
o R^{1} y R^{2} se toman junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un compuesto de fórmula (IIa), (IIb) o (IIc),
19
R^{3} es -(CH_{2})_{m}-E-(CH_{2})_{m}-Z^{2};
E es O, S, -C(O)-, -C(O)-O, -NH-C(O)-O, -N(C_{1}-C_{6})alquil-C(O)-O o un enlace;
Z^{2} es (C_{1}-C_{12})alquilo, amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, (C_{1}-C_{12})alquilguanidino o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno, piridinilo y naftilo;
R^{4} es H o -(CH_{2})_{m}-A^{1};
A^{1} es -C(=Y)-N(X^{1}X^{2}), -C(=Y)-X^{2}, -C(=NH)-X^{2} o X^{2};
Y es O o S;
X^{1} es H, (C_{1}-C_{12})alquilo, -(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-N-di-(C_{1}-C_{6})alquilo o -(CH_{2})_{m}-arilo;
X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3} o (C_{1}-C_{12})alquilo opcionalmente sustituido;
Y^{1} es O, S, NH, C=O, (C_{2}-C_{12})alquenilo que tiene uno o más dobles enlaces, -NH-CO, -CO-NH-, -NH-CO-O-(CH_{2})_{m}-, -C\equivC-, SO_{2} o un enlace;
X^{3} es H, una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{3}-C_{8})cicloalquilo, (C_{1}-C_{12})alcoxi, ariloxi, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, -CH-di-(C_{1}-C_{12})alcoxi, pirrolidinilo, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, benzotiazolilo, furanilo, indolilo, morfolino, benzo[b]furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, -(CH_{2})_{m}-fenilo, naftilo, fluorenilo, ftalamidilo, pirimidinilo,
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
o X^{1} y X^{2} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una fracción opcionalmente sustituida del grupo constituido por tiazolilo
21
Y^{2} es CH-X^{4}, N-X^{4}, -C(X^{4}X^{4}), O o S;
X^{4} para cada caso es independientemente H o -(CH_{2})_{m}-Y^{3}-X^{5};
Y^{3} es -C(O)-, -C(O)O- o un enlace;
X^{5} es hidroxi, (C_{1}-C_{12})alquilo, amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por arilo, aril(C_{1}-C_{4})alquilo, furanilo, piridinilo, indolilo, piperidinilo, -CH(fenil)_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
22
R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-O-Z^{5}, (C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH-(CH_{2})_{m}-Z^{3} o arilo opcionalmente sustituido;
Z^{3} para cada caso es independientemente amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, amino(C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{5}-C_{7})cicloalquilamino, amino (C_{5}-C_{7})cicloalquilo, N-(C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, -NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-fenilo, -NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -CH(fenilo)_{2}, (C_{5}-C_{7})cicloalquilo,
23
o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por imidazolilo, piridinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, furanilo, fenilo, indolilo y tiofeno, siempre que cuando m es 0 en la fórmula para R^{5} entonces Z^{3} no es -NH-C(O)-(CH_{2})_{m}-fenilo o -NH-C-(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo o -(CH_{2})_{m}-Z^{4};
Z^{4} es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofeno, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, isoxazolilo,
24
Z^{5} es H, (C_{1}-C_{12})alquilo o -(CH_{2})_{m}-arilo;
en la que una fracción opcionalmente sustituida está sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por Cl, F, Br, I, CF_{3}, CN, N_{3}, NO_{2}, OH, SO_{2}NH_{2}, -OCF_{3}, (C_{1}-C_{12})alcoxi, -(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n}, -S-fenil-(X^{6})_{n}, -S-(C_{1}-C_{12})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -O-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo), -(C_{0}-C_{12})alquilo(X^{6})_{n} y -(CH_{2})_{m}-fenilo-X^{7};
X^{6} para cada caso se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, Cl, F, Br, I, NO_{2}, N_{3}, CN, OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{1}-C_{12})alcoxi, -(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo) y -(CH_{2})_{m}-fenilo; X^{7} es -NH-C-(=NH-HI)-X^{8}, en el que X^{8} es tiofeno, (C_{1}-C_{6})alquilo o fenilo;
m para cada caso es independientemente 0 o un número entero de 1 a 6; y
n para cada caso es independientemente un número entero de 1 a 5; siempre que:
(a) cuando R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo, o -C(O)-O-Z^{5} y Z^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo o arilo opcionalmente sustituido; R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo o Z^{4} y Z^{4} es tiofeno o fenilo opcionalmente sustituido, entonces R^{3} no es -C(O)-O-(CH_{2})_{m}-Z en el que m es 0 y Z es H o (C_{1}-C_{12})alquilo o en el que m es de 1 a 6 y Z es H;
(b) cuando R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo o fenilo opcionalmente sustituido; R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo y R^{3} es -O(CH_{2})-Z^{2}, entonces Z^{2} no es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno, piridinilo y naftilo; y
(c) cuando R^{5} es H o (C_{1}-C_{12})alquilo; R^{6} es (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo; y R^{3} es -O-Z^{2} o -S-Z^{2}, entonces Z^{2} no es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, tiofeno, benzotienilo e indolilo.
Un compuesto preferido de fórmula (II) tiene la fórmula siguiente:
25
en la que
Z^{3} es -CH_{2}-NH_{2}, -(CH_{2})_{2}-NH_{2}, -(CH_{2})_{3}-NH_{2} o
26
y
X^{1} es -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y X^{2} es bencilo; o
X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
27 
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Otro grupo preferido de compuestos de fórmula (II) tiene la fórmula siguiente:
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Z^{3} es
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29 
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y
X^{1} es -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y X^{2} es bencilo; o
X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
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30 
\newpage
Un grupo preferido más de compuestos de fórmula (II) tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
31 
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en el que X^{2} es p-cloro-fenilo, p-metoxi-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo o tienilo.
Otro grupo preferido más de compuestos de fórmula (II) tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que X^{2} es p-cloro-fenilo, p-metoxi-fenilo, fenilo o tienilo.
Otro grupo preferido más de compuestos de fórmula (II) tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
33 
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Otro grupo preferido más de compuestos de fórmula (II) tiene la fórmula siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\newpage
Otro grupo preferido más de compuestos de fórmula (II) tiene la fórmula siguiente:
35
en el que
R^{5} es
36
y R^{7} es m-nitro-fenilo o 2-fenil-etilo; o
R^{5} es
37
; o
R^{5} es
38
; o
R^{5} es
39
y R^{7} es 3,4-diclorofenilo.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II), según se ha definido anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento para provocar un efecto agonista de uno o varios receptores de subtipo somatostatina en un sujeto necesitado de ello, que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento para provocar un efecto antagonista de uno o varios receptores de subtipo somatostatina en un sujeto necesitado de ello, que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento de unión de uno o varios receptores de subtipo somatostatina en un sujeto necesitado de la misma, que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento para tratar acromegalia, reestenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes pancreáticos externos e internos y ascitis, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, esclerodermia, síndrome del colon irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad del ovario poliquístico, cáncer, caquexia cancerosa, hipotensión, hipotensión posprandial, ataques de pánico, adenomas secretores de GH o adenomas secretores de TSH, en un sujeto necesitado de ello, que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento para tratar diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba, nefropatía, úlceras pépticas, fístula enterocutánea o pancreaticocutánea, síndrome de vaciado rápido, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica, tumores secretores de hormona gastrointestinal, angiogénesis, trastornos inflamatorios, rechazo de aloinjerto crónico, angioplastia, hemorragia de vasos de injerto o hemorragia gastrointestinal en un sujeto necesitado de ello, que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para dicho sujeto.
En otro aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento de inhibición de la proliferación de Helicobacter pylori en un sujeto necesitado de ello, que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para dicho sujeto.
Descripción detallada de la invención
Los expertos en la materia reconocerán que ciertos sustituyentes enumerados en la presente invención pueden tener estabilidad química reducida cuando se combinan con otros o con heteroátomos en los compuestos. Dichos compuestos con estabilidad química reducida no son preferidos.
En general, los compuestos de Fórmula I o II pueden prepararse mediante procedimientos que incluyen procedimientos conocidos en las técnicas químicas para la producción de compuestos. Ciertos procedimientos de fabricación de compuestos de Fórmula I o II se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran por medio de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos.
En las anteriores fórmulas estructurales y a lo largo de la presente solicitud, los términos siguientes tienen los significados indicados salvo que se declare expresamente lo contrario:
Los grupos alquilo pretenden incluir los grupos alquilo de la longitud designada ya sea en configuración lineal o ramificada. Algunos ejemplos de dichos grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
Cuando en la definición aparezca la definición "C_{0}-alquilo", significa un enlace covalente simple.
Los grupos alcoxi especificados anteriormente pretenden incluir los grupos alcoxi de la longitud designada ya sea en configuración lineal o ramificada. Algunos ejemplos de dichos grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares.
El término halógeno o halo pretende incluir los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo.
El término cicloalquilo pretende incluir un grupo monocicloalquilo o un grupo bicicloalquilo del número de carbonos indicado conocidos para el experto en la materia.
El término arilo pretende incluir anillos aromáticos conocido en la técnica, que pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, como fenilo, naftilo y antraceno.
El término heterociclo incluye sistemas monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen uno o más heteroátomos, como oxígeno, nitrógeno y/o azufre. El sistema de anillo puede ser aromático, por ejemplo piridina, indol, quinolina, pirimidina, tiofeno (también conocido como tienilo), furano, benzotiofeno, tetrazol, dihidroindol, indazol, N-formifindol, bencimidazol, tiazol y tiadiazol. El sistema de anillo puede ser no aromático, por ejemplo pirrolidina, piperidina, morfolino y similares.
El químico con conocimientos corrientes reconocerá que ciertas combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos enumerados en la presente invención definen compuestos que serán menos estables en condiciones fisiológicas. En consecuencia, dichos compuestos son menos preferidos.
Cuando una estructura química como la usada en la presente memoria descriptiva tiene una flecha saliendo de ella, la flecha indica el punto de unión. Por ejemplo, la estructura
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40 
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es un grupo pentilo. Cuando se dibuja una flecha a través de una fracción cíclica, la flecha indica que la fracción cíclica puede estar unida en cualquiera de los puntos de enlace disponibles; por ejemplo
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41 
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significa que el fenilo puede estar unido al grupo X en posiciones orto, meta o para. Cuando la flecha se dibuja a través de una fracción bicíclica o tricíclica, la flecha indica que el anillo bicíclico o tricíclico puede estar unido a cualquiera de los puntos de enlace disponibles en cualquiera de los anillos; por ejemplo
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42 
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significa que el indol está unido a través de la porción fenilo del anillo o de la porción del anillo que contiene el nitrógeno.
Los compuestos de la presente invención tienen al menos un centro asimétrico, destacado con un asterisco en la fórmula estructural (I), (Ia) y (Ib) anterior. Los centros asimétricos adicionales pueden estar presentes en la molécula dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes de la molécula. Cada uno de estos centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y se pretende que en el ámbito de la presente invención se incluyan todos estos isómeros ópticos como isómeros ópticos separados puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas de los mismos.
Los presentes compuestos pueden aislarse por lo general en forma de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, como las sales obtenidas del uso de ácidos inorgánicos y orgánicos. Algunos ejemplos de dichos ácidos son los ácidos clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metanosulfónico y similares. Además, ciertos compuestos que contienen una función ácida como, por ejemplo, un carboxi pueden aislarse en forma de su sal inorgánica en la que el contraión puede seleccionarse entre sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, así como a partir de bases orgánicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables se forman tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de fórmula (I) o (II) y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente del ácido correspondiente apropiado de la sal que se desea. El tratamiento y el aislamiento de la sal resultante son bien conocidos para los expertos en la materia.
Tal como se conoce en la técnica, los agonistas y antagonistas de somatostatina son útiles para tratar diversas dolencias médicas y enfermedades, como inhibición de proliferación de H. pylori, acromegalia, reestenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes pancreáticos externos e internos y ascitis, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, esclerodermia, síndrome del colon irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico y reflujo duodenogástrico, y para tratar enfermedades y/o dolencias endocrinológicas, como síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget y enfermedad del ovario poliquístico; para tratar diversos tipos de cáncer como cáncer tiroideo, hepatoma, leucemia, meningioma y dolencias asociadas con el cáncer, como caquexia cancerosa; en el tratamiento de dolencias de tipo hipotensión, como hipotensión ortostática e hipotensión posprandial y ataques de pánico; adenomas secretores de GH (acromegalia) y adenomas secretores de TSH. La activación de receptor de subtipos de tipo 2 pero no de subtipo 5 se ha asociado con el tratamiento de adenomas secretores de prolactina. Otras indicaciones asociadas con la activación de los subtipos de somatostatina son inhibición de insulina y/o glucagón y, más en particular, diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba y nefropatía; inhibición de secreción de ácidos gástricos y, más en particular, úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome de vaciado rápido, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica y tumores secretores de hormona gastrointestinal; inhibición de angiogénesis, tratamiento de trastornos inflamatorios como artritis; rechazo de aloinjerto crónico; angioplastia; prevención de hemorragia gastrointestinal y de vasos de injerto. Los agonistas de somatostatina pueden usarse también para reducir el peso corporal en un paciente. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para los procedimientos anteriores.
En consecuencia, la presente invención incluye dentro de su ámbito composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) o (II) en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada vía de administración.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de dichos diluyentes inerte como, por ejemplo, agentes lubricantes como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender asimismo agentes tampón. Los comprimidos y las píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen formas farmacéuticamente aceptables de emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, como el agua. Además de estos diluyentes inertes, las composiciones pueden incluir también adyuvantes, como agentes de humectación, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Entre las preparaciones según la presente invención para administración parenteral se incluyen soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones estériles. Algunos ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. Dichas formas de dosificación pueden contener también adyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retenga bacterias, por incorporación de agentes esterilizantes en las composiciones, por irradiación de las composiciones o por calentamiento de las composiciones. También pueden fabricarse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes como mantequilla de cacao o una cera de supositorio.
Las composiciones para administración nasal o sublingual se preparan también con excipientes estándar bien conocidos en la técnica.
Además, un compuesto de la presente invención puede administrarse en una composición de liberación sostenida como las descritas en las siguientes patentes. La patente de EE.UU. nº 5.672.659 muestra composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster. La patente de EE.UU. nº 5.595.760 muestra composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en una forma gelificable. La solicitud de EE.UU. nº 08/929.363 depositada el 9 de septiembre de 1997 muestra composiciones de liberación sostenida poliméricas que comprenden un agente bioactivo y quitosano. La solicitud de EE.UU. nº 08/740.778 depositada el 1 de noviembre de 1996 muestra composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y ciclodextrina. La solicitud de EE.UU. nº 09/015.394 depositada el 29 de enero de 1998 muestra composiciones de liberación sostenida absorbibles de un agente bioactivo. Las enseñanzas de las anteriores patentes y solicitudes se incluyen como referencia en la presente memoria descriptiva.
En general, una dosificación efectiva de ingrediente activo en las composiciones de la presente invención pueden variarse; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración y de la duración del tratamiento, todo lo cual se encuentra dentro del ámbito de conocimiento de un experto normal en la materia. En general, se administran niveles de dosificación comprendidos entre 0,0001 y 100 mg/kg de peso corporal en seres humanos y otros animales como, por ejemplo, mamíferos.
Un intervalo de dosificación preferido se encuentra entre 0,01 y 10 mg/kg de peso corporal diarios, que pueden administrarse como dosis única o dividida en dosis múltiples.
Es posible evaluar, y así se hizo, los compuestos de la presente invención en lo relativo a su capacidad para unirse a un receptor de subtipo de somatostatina según los siguientes ensayos. Estudios de unión a receptores de subtipo de somatostatina humana:
La afinidad de un compuesto por receptores de subtipo de somatostatina humana 1 a 5 (sst_{1}, sst_{2}, sst_{3}, sst_{4} y sst_{5}, respectivamente) se determina midiendo la inhibición de unión de [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 a células transfectadas CHO-K1.
Se clonó el gen receptor sst_{1} humano como un fragmento genómico. Se modificó por adición de ligador Bg1II un segmento Pstl-Xmnl de 1,5 Kb que contenía 100 pb de la región 5'-no traducida, 1,17 Kb de la región de codificación completa y 230 pb de la región 3'-no traducida. El fragmento de ADN resultante se subclonó en el sitio BamHI de un pCMV-81 para producir el plásmido de expresión de mamífero (suministrado por Dr. Graeme Bell, Univ. de Chicago). Se obtuvo una línea celular clonal que expresaba de manera estable el receptor sst_{1} por transfección en células
CHO-K1 (ATCC) usando el procedimiento de coprecipitación de fosfato de calcio (1). El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como marcador seleccionable. Se seleccionaron las líneas de células clonales en medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en cultivo.
El gen receptor de somatostatina sst_{2} humano, aislado como un fragmento de ADN genómico BamHI-HindIII de 1,7 Kb y subclonado en el vector de plásmido pGEM3Z (Promega) fue proporcionado amablemente por el Dr. G. Bell (Univ. de Chicago). El vector de expresión celular de mamíferos se construyó insertando el fragmento BamHI-HindII de 1,7 Kb en sitios de endonucleasa de restricción compatibles en el plásmido pCMV5. Se obtuvo una línea celular clonal por transfección en células CHO-K1 usando el procedimiento de coprecipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo no se incluye como un marcador seleccionable.
El sst_{3} humano se aisló en fragmento genómico, y se contuvo la secuencia de codificación completa dentro de un fragmento de BamHI-HindIII de 2,4 Kb. El plásmido de expresión de mamíferos pCMV-h3 se construyó insertando un fragmento NcoI-HindIII de 2,0 Kb en el sitio EcoR1 del vector pCMV después de modificación de los extremos y de adición de ligadores EcoR1. Se obtuvo una línea celular clonal que expresaba de manera estable el receptor sst_{3} por transfección en células CHO-K1 (ATCC) usando el procedimiento de coprecipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador seleccionable. Las líneas celulares clonales se seleccionaron en medio RMPI 1640 que contiene 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en cultivo.
El plásmido de expresión de receptor sst_{4} humana, pCMV-HX, fue proporcionado por el Dr. Graeme Bell (Univ. de Chicago). El vector contiene el fragmento genómico NheI-NheI de 1,4 Kb que codifica el sst_{4} humano, 456 pb de la región 5'-no traducida y 200 pb de la región 3'-no traducida, se clona en los sitios Xbai/EcoR1 de PCMV-HX. Se obtuvo una línea celular clonal que expresaba de manera estable el receptor sst_{4} por transfección en células CHO-K1 (ATCC) usando el procedimiento de coprecipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador seleccionable. Las líneas celulares clonales se seleccionaron en medio RMPI 1640' que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en cultivo.
El gen sst_{5} humano se obtuvo por PCR usando un clon genómico \lambda como plantilla, y fue proporcionado amablemente por el Dr. Graeme Bell (Univ. de Chicago). El fragmento de PCR de 1,2 Kb resultante contenía 21 pares de bases de la región 5'-no traducida, la región de codificación completa y 55 pb de la región 3'-no traducida. El clon se insertó en el sitio EcoR1 del plásmido pBSSSK(+). El inserto se recuperó como un fragmento HindIII-XbaI de 1,2 Kb para subclonación en vector de expresión de mamífero CHO-K1. Se obtuvo una línea celular clonal que expresaba de manera estable el receptor sst_{5} por transfección en células CHO-K1 (ATCC) usando el procedimiento de coprecipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador seleccionable. Las líneas celulares clonales se seleccionaron en medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en cultivo. Las células CHO-K1 estables que expresaban uno de los receptores sst humanos se hicieron proliferar en RPMI 1640 que contenía suero de ternero fetal al 10% y 0,4 mg/ml de geneticina. Las células se recogieron con EDTA 0,5 mM y se centrifugaron a 500 g durante 5 minutos aproximadamente a 4ºC aproximadamente. Las células se lisaron por sonicación y se centrifugaron a 39.000 g durante 10 minutos aproximadamente a 4ºC aproximadamente. Se resuspendió el sedimento en el mismo tampón y se centrifugó a 50.000 g durante 10 min aproximadamente a 4ºC aproximadamente y las membranas se almacenaron en el sedimento resultante a -80ºC.
Se llevaron a cabo en duplicado experimentos de inhibición competitiva de [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 en placas de 96 pocillos de polipropileno. Se incubaron membranas celulares (10 \mug proteína/pocillo) con [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 (0,05 nM) durante 60 minutos aproximadamente a 37ºC aproximadamente en HEPES 50 mM (pH 7,4), BSA al 0,2%, MgCl_{2} 5 mM, 200 KU/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de bacitracina y 0,02 mg/ml de fenilmetilsulfonilfluoruro.
Se separó [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 libre por filtración inmediata a través de placa de filtro de fibra de vidrio GF/C (Unifilter, Packard) preimpregnada con polietilenimina (PEI) al 0,1%, usando el recolector celular Filtermate 196 (Packard). Se lavaron los filtros con HEPES 50 mM a entre 0 y 4ºC aproximadamente durante 4 segundos aproximadamente y se sometieron a ensayo en busca de radiactividad usando Packard Top Count.
Se obtuvo la unión específica sustrayendo la unión no específica (determinada en la presencia de SRIF-14 0,1 \muM) de la unión total. Se analizaron los datos de unión mediante análisis de regresión no lineal (MDL) asistido por ordenador y se determinaron los valores de la constante de inhibición (KI).
La determinación de si un compuesto de la presente invención es un agonista o un antagonista se determina mediante el siguiente ensayo. Ensayo funcional: Inhibición de producción intracelular de AMPc.
Se sembraron células CHO-K1 que expresaban receptores de subtipo (SRIF-14) de somatostatina humana en placas múltiples de cultivos tisulares de 24 pocillos en medio RPMI 1640 con FCS al 10% y 0,4 mg/ml de geneticina. Se cambió el medio un día antes del experimento.
Se lavaron 2 veces las células a 10^{5} células/pocillo con 0,5 ml y RPMI nuevo con BSA al 0,2% complementado con (1) 3-isabutil-1-metilxantina (IBMX) 0,5 mM y se incubó durante 5 minutos aproximadamente a 37ºC aproximadamente.
- Se estimuló la producción de AMP cíclico con la adición de forskolina (FSK) 1 mM durante 15 a 30 minutos aproximadamente a 37ºC aproximadamente.
- Se midió el efecto agonista de un compuesto por la adición simultánea de FSK (1 \muM), SRIF-14 (10^{-12} M a 10^{-6} M) y un compuesto de prueba (10^{-10} M a 10^{-5} M).
- Se midió el efecto antagonista de un compuesto por la adición simultánea de FSK (1 \muM), SRIF-14 (1 a 10 nM) y un compuesto de prueba (10^{-10} M a 10^{-5} M).
Se extrajo el medio de reacción y se añadieron 200 ml de HCl 0,1 N. Se midió el AMPc mediante procedimiento de radioinmunoensayo (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).
Los compuestos de la presente invención se sintetizan de acuerdo con los siguientes procedimientos y ejemplos.
Síntesis de bromocetonas
Procedimiento general: Pueden aplicarse dos procedimientos diferentes, bien partiendo de un ácido carboxílico o con una arilcetona.
Primer procedimiento: Partiendo de un ácido carboxílico (Macholan, L.; Skursky, L., Chem listy, 1995, 49, 1385-1388. Bestman, H.J., Seng, F., Chem. Ber., 1963, 96, 465-469).
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43 
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Primero se convierte un ácido carboxílico en un cloruro de acilo usando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo o se activa como un anhidrido mixto con alquilcloroformato (isobutilcloroformato (Krantz, A., Copp, L.J., Biochemistry, 1991, 30, 4678-4687) o etilcloroformato (Podlech, J., Seebach, D. Liebigs Ann., 1995, 1217-1228)) en presencia de una base (trietilamina o N-metil morfolina).
A continuación se transforma el grupo carboxilo activado en una diazocetona usando diazometano etéreo o trimetilsilildiazometano (Aoyama, T., Shiori, T., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3249-3255) en un disolvente aprótico como éter dietílico, tetrahidrofurano o acetonitrilo.
A continuación se lleva a cabo bromación usando un agente de bromación como HBr en ácido acético, ácido bromhídrico en agua o en éter dietílico.
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Preparación 1
1-Bromo-3-(4-cloro-fenoxi)-3-metil-buten-2-ona
44
A una solución de ácido cloro-4-fenoxi-2-isobutírico (2,15 g, 10 mmoles) en 10 ml de diclorometano anhidro a 0ºC aproximadamente se añadió cloruro de oxalilo (5,5 ml, 11 mmoles de una solución 2 M en diclorometano) y DMF (2 gotas, cantidad catalítica) a través de un tabique bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la solución y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas aproximadamente. La concentración bajo presión reducida proporcionó el cloruro ácido en bruto que se usó directamente sin más purificación.
Se añadió el cloruro de acilo gota a gota a 0ºC aproximadamente a una solución de TMSCHN_{2} (11 ml, 22 mmoles) en THF-acetonitrilo (1:1, 10 ml). Se agitó la mezcla a 25ºC aproximadamente durante 1 hora aproximadamente y luego se evaporó al vacío.
Se añadió gota a gota una solución de la diazocetona en diclorometano (10 ml) durante 10 minutos aproximadamente a una mezcla agitada vigorosamente de ácido bromhídrico concentrado (5 ml) en diclorometano (20 ml). Se hizo evolucionar nitrógeno y se produjo un ligero aumento de temperatura. Después de agitación durante otros 10 minutos aproximadamente, se diluyó la mezcla y se lavó la capa orgánica con agua (3 veces 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía instantánea del residuo eluyendo con AcOEt/Heptano (1:4) proporcionó el producto deseado con un rendimiento del 79% (2,3 g).
RMN^{1}H en CDCl_{3} (100 MHz) \delta: 7,05 (m, 4H, H arom.), 4,41 (s, 2H, CH_{2}), 1,53 (s, 6H, 2 CH_{3}).
Preparaciones 2-6
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en la Preparación 1:
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Segundo procedimiento: Partiendo de una metil cetona
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Se convierte una metil cetona en una bromocetona usando diferentes agentes de bromación:
- CuBr_{2} (King, L.C., Ostrum, G.K., J. Org. Chem., 1964, 29, 3459-3461) calentado en AcOEt o dioxano.
- N-bromosuccinimida en CCl_{4}.
- Bromo en ácido acético glacial o ácido sulfúrico.
- Tribromuro de feniltrimetilamonio (Sanchez, J.P., Parcell, R.P., J. Heterocyclic Chem., 1988, 25, 469-474) a entre 20 y 80ºC en disolvente aprótico como THF.
- Uso de un agente de bromación con soporte de polímero como perbromuro en resina de poli(perbromuro de bromhidrato de vinilpiridinio) Amberlyst A-26 (Frechet, J.M.J., Farrall, M.J., J. Macromol. Sci. Chem., 1977, 507-514) en un disolvente prótico como metanol a entre 20 y 35ºC aproximadamente durante 2 a 100 h aproximada-
mente.
Preparación 7
1-Bromo-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etanona
47
A una solución de 3,4,5-trimetoxiacetofenona (2,1 g, 10 mmoles) en metanol (30 ml) se añadió polímero de perbromuro de bromhidrato de piridina (1,4 eq). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas aproximadamente y se detuvo la reacción por filtración. Se lavó el polímero con metanol y se evaporó el filtrado al vacío. A continuación se purificó el producto por cromatografía instantánea (AcOEt/Heptano, 1:4), proporcionando 1,5 g (53%) de un sólido blanco.
RMN^{1}H en CDCl_{3} (100 MHz) \delta: 7,2 (m, 2H, H arom.), 4,4 (s, 2H, CH_{2}), 3,9 (m, 9H, 3 OCH_{3}).
Preparaciones 8-17
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en la Preparación 7:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Síntesis de compuestos de imidazoílo Procedimiento general
Se transforma un aminoácido en su sal de cesio usando carbonato de cesio en un disolvente polar como DMF/H_{2}O (1:1) o EtOH/H_{2}O (1:1). A continuación se obtiene un éster usando una bromocetona adecuada en un disolvente aprótico polar como DMF seco. El bromuro de cesio formado se filtra completamente y se añade acetato de amonio en un disolvente aprótico que tiene un alto punto de ebullición, como xileno o tolueno, o en un disolvente ácido prótico como ácido acético. Se lleva la mezcla a reflujo usando una trampa Dean-Stark durante 0,5 a 10 horas aproximadamente. En el esquema mostrado inmediatamente a continuación, PG es un grupo protector, preferentemente un carbamato, como t-Boc o carbamato de bencilo.
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50 
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Ejemplo 1 2-{(1S)-1[tercbutoxicarbonilamino]-2-[(1H)-indol-3-il]etil}-4-(2-metoxifenil)-1H-imidazol 
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Se agitó una solución de Boc-(D,L)-Trp-OH (10 g, 32,8 mmoles) y carbonato de cesio (0,5 eq., 5,34 g) en EtOH/H_{2}O (1:1, 70 ml) durante 30 minutos aproximadamente a temperatura ambiente, y a continuación se concentró al vacío a 40ºC aproximadamente.
A la sal resultante en 40 ml de DMF seca se le añadieron 40 ml de una solución de 2-bromo-2'-metoxiacetofenona (7,66 g, 1 eq.) en DMF seca. Se agitó la mezcla durante 1 hora aproximadamente a temperatura ambiente bajo argón y después se concentró bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo (100 ml), se filtró la mezcla y se lavó el CsBr con acetato de etilo. A continuación se concentró el filtrado bajo presión reducida.
Se llevó a reflujo una solución del filtrado anterior y acetato de amonio (50,5 g, 20 eq.) en xileno (240 ml) durante 3 horas aproximadamente a 150ºC aproximadamente. Se eliminaron el NH_{4}OAc y H_{2}O en exceso usando una trampa Dean-Stark. Se monitorizó el avance de la reacción mediante cromatografía de capa fina (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 95:5). A continuación se concentró la mezcla bajo presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} hasta pH básico y con salmuera hasta pH neutro. A continuación se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, y se concentró bajo presión reducida.
La purificación del residuo resultante por cromatografía instantánea (eluyente: CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 95:5) proporcionó el compuesto deseado (8,7 g, rendimiento: 61%).
RMN^{1}H (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta: 8,00 (s, 1H, NH), 7,80 (m, 2H, H arom.), 7,20 (m, 9H, H arom., NH), 5,40 (m, 1H, NH), 5,10 (m, 1H, CH), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 3,50 (m, 2H, CH_{2}), 1,50 (s, 9H, CH_{3}). LC/MS: m/z = 433,3 (M+H).
Ejemplo 2 N-[2-tercbutoxicarbonilamino etil]-2-[2-[(1S)-1-(tercbutoxicarbonilamino)-2-(1H)-indol-3-il)etil]-1H-imidazol-4-il)-isobutiramida
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Se agitó una solución del éster metílico de ácido 2-{2-[(1S)-1-(tercbutoxicarbonilamino)-2-(indol-3-il)etil]-1H-imidazol-4-il}-2-metil-propiónico 1 (2,6 g, 6 moles) (preparado según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1) y LiOH\cdotH_{2}O (1,7 g, 6,6 eq) en THE (50 ml) a 80ºC aproximadamente durante 3 horas aproximadamente. Se monitorizó el avance de la reacción mediante cromatografía de capa fina (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 95:5). A continuación se concentró la mezcla resultante al vacío. Se añadieron 50 ml aproximadamente de agua al residuo que después de aciduló con ácido acético glacial hasta un pH de 5 aproximadamente. A continuación se extrajo el producto de la reacción con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se lavó con salmuera hasta pH neutro. Se secó la capa orgánica con MgSO_{4}, y se concentró bajo presión reducida. Se obtuvo el producto intermedio resultante 2 después de cristalización en éter dietílico con un rendimiento del 80% (2 g). RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta: 10,9 (s, 1H, NH), 7,1 (m, 7H, H arom., NH), 5,00 (m, 1H, CH), 3,3 (m, 2H, CH_{2}), 1,3 (m, 15H, CH_{3}). LC/MS: m/z = 525,1 (M+TFA), m/z = 413,2 (M+H).
El ácido 2-{2-[(1S)-1-(tercbutoxicarbonilamino)-2-[(1H)-(indol-3-il]etil]-1H-imidazol-4-il}-2-metil-propiónico 2 puede activarse preferentemente mediante carbonildiimidazol en un disolvente aprótico como THF o DMF a entre 20 y 100ºC aproximadamente durante 1 a 4 horas aproximadamente.
Se agitó una solución del ácido 2 (1 g, 2,4 mmoles) y carbonildiimidazol (0,39 g, 2,4 mmoles) en THF seco (20 ml) durante 1 hora aproximadamente a temperatura ambiente (25ºC).
Se añadió N-Boc-etilen-diamina (0,43 g, 2,7 mmoles) y se agitó la mezcla durante 1 hora aproximadamente a 25ºC aproximadamente.
Se diluyó la mezcla en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 50 ml) y salmuera hasta pH neutro. A continuación se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío.
La purificación del residuo resultante por cromatografía instantánea (en CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 95:5) proporcionó el compuesto deseado 3 con un rendimiento del 77% (1 g).
RMN^{1}H (400 MHz, DMSO) \delta: 11,6 (s, 1H, NH), 10,7 (s, 1H, NH), 7,00 (m, 9H, H arom., NH), 4,8 (m, 1H, CH), 3,00 (m, 6H, 3 CH_{2}), 1,3 (m, 24H, 8 CH_{3}). LC/MS: m/z = 667,3 (M+TFA), 555,3 (M+H).
Ejemplos 3-1178
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1 ó 2 usando los materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia o según se permite en las referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de R^{3}, R^{5} según se muestra a continuación fue sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula multiplicando (PG(2 sustituyentes) (R^{3} (12 sustituyentes)) (R^{5} (49 sustituyentes)) = 1.176.
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PG puede ser también hidrógeno en la fórmula anterior.
R^{3}:
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* para este sustituyente, el derivado de imidazol correspondiente se obtuvo después de desprotección mediante hidrogenación catalítica del sustituyente de benciloxifenilo
** para este sustituyente, el derivado de imidazol correspondiente se obtuvo después de desprotección mediante hidrogenación catalítica del sustituyente de nitrofenilo
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Síntesis de amidas a partir de productos intermedios de imidazoílo
58
Procedimiento general: Se activan ácidos carboxílicos durante toda la noche a temperatura ambiente con carbonildiimidazol en un disolvente aprótico como cloroformo, THF o THF/DMF antes de adición de un material de partida amino según se muestra anteriormente seguido de entre 12 y 15 horas más de agitación. Se enfría el exceso de agente acilante con resina aminometilada durante 12 a 15 horas aproximadamente y después se purifica sobre lecho de gel de sílice con diclorometano o acetato de etilo como eluyente.
Para derivados básicos protegidos (R^{3}=(CH_{2})_{4}NHBoc y/o X^{2} que contiene grupo NHBoc), los compuestos desprotegidos correspondientes se obtuvieron después de tratamiento en condición ácida (DCM/TFA al 10%) para eliminar el grupo Boc.
Ejemplo 1179 2-{(1S)-1[(2-furanil)carbonilamino]-2-[indol-3-il]etil}-4-fenil-1H-imidazol (C_{24}H_{20}N_{4}O_{2}, PM = 396,45)
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Se activó ácido 2-furancarboxílico (12,6 mg, 0,11 mmoles) durante toda la noche a 22ºC aproximadamente con carbonildiimidazol (0,11 mmoles, 0,2 M en cloroformo). Se añadió al medio 2-{(1S)-1-amino-2-[indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol (0,1 mmoles, 0,5 M en cloroformo) y se agitó la mezcla durante 12 horas aproximadamente a 22ºC aproximadamente. A continuación se añadió resina aminometilada (50 a 60 mg, 1,2 mmol/g, Novabiochem) con el fin de enfriar el exceso de agente acilante durante 12 horas aproximadamente. La purificación sobre lecho de gel de sílice (200 mg, Alltech) con acetato de etilo como eluyente dio el producto esperado (37,2 mg, 94%). RMN^{1}H (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta: 8,36 (s ancho, 1H); 7,67-6,4 (m, 16H); 5,48 (qd, J = 7,1 Hz, 1H); 3,6 (sistema ABX, 2H). LC/MS: m/z = 397 (M+H).
Ejemplos 1180-3615
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 1179 usando los materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia o según se permite en las referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de R^{3}, R^{5} y X^{2} según se muestra a continuación fue sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula multiplicando (R^{3} (4 sustituyentes))(R^{5} (7 sustituyentes))(X^{2} (87 sustituyentes)) = 2.436.
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R^{3}:
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409
R^{5}:
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410
X^{2}:
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62
Síntesis de ureas y tioureas a partir de productos intermedios de imidazoílo Desde isocianatos e isotiocianatos
63
Procedimiento general: Se agitan isocianatos y tioisocianatos durante toda la noche a temperatura ambiente con un producto intermedio de imidazoílo en un disolvente aprótico como diclorometano, cloroformo o cloroformo/DMF. La reacción se enfría por adición de resina aminometilada durante 12 a 15 horas aproximadamente y se purifica sobre lecho de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente.
Para derivados básicos protegidos (R^{3}=(CH_{2})_{4}NHBoc), los compuestos desprotegidos correspondientes se obtuvieron después de tratamiento en condición ácida (DCM/TFA al 10%) para eliminar el grupo Boc.
Ejemplo 3616 2-{(1R)-1[(2,4-difluorofenil)aminocarbonilamino]-2-[indol-3-il]etil}-4-fenil-1H-imidazol (C_{26}H_{21}F_{2}N_{5}O, PM = 457,49)
64
Se agitó 2,6-difluorofenilisocianato (36 \muL, 0,3 mmoles) y 2-{(1R)-1-amino-[2-indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol (60,4 mg, 0,2 mmoles) durante toda la noche en 2 mL de diclorometano anhidro. La filtración y purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano 1:1 como eluyente) proporcionó el producto esperado como un polvo blanco (27 mg, 30%). RMN^{1}H (DMSO D_{6}, 400 MHz) \delta: 12,03 (s, 1H); 10,77 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,1 (dd, 1H); 7,8-6,92 (m, 14H); 5,11 (dd, J = 7 y 14 Hz, 1H); 3,3 (m, 2H). LC/MS: m/z = 458 (m+H).
Ejemplos 3617-4435
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 3616 usando los materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia o según se permite en las referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de R^{3}, R^{5} y X^{2} con Y es O o X^{2} con Y es S, según se muestra a continuación, fue sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula multiplicando (R^{3} (3 sustituyentes))(R^{5} (7 sustituyentes))(X^{2} (39 sustituyentes)) = 819.
65
R^{3}:
66
R^{5}:
411
X^{2} cuando Y es O:
412
X^{2} cuando Y es S:
413
Desde productos intermedios de carbamato y aminas primarias y secundarias
Procedimiento general: La preparación de productos intermedios de carbamato está descrita en la bibliografía (Takeda, K. y col., Tetrahedron Letters 1983, 24, 4569-4572; Nimura, N. y col., Anal. Chem., 1986, 58, 2372-2375) a partir de derivados amino y N,N'-disuccinimidilcarbonato en acetonitrilo a temperatura ambiente.
67
Ejemplo 4436 2-{(1R)-1[(2,5-dioxo-1-pirrolidinoxi)carbonilamino]-2-[indol-3-il]etil}-4-fenil-1H-imidazol (C_{24}H_{21}N_{5}O_{4}, PM =443,46)
68 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 302,4 mg (1 mmol) de 2-{(1R)-1-amino-2-[indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol previamente disuelto en 20 mL de acetonitrilo anhidro gota a gota a una solución de N,N'-disuccinimidilcarbonato (528 mg, 2 mmoles, DSC) en 20 mL de acetonitrilo anhidro durante 1,5 horas. Después de 4 horas más de agitación a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente al vacío y se redisolvió el residuo en 30 mL de cloroformo. Después de desechó el DSC en exceso y se lavó la capa orgánica con agua (4 x 30 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para obtener un sólido pardo (215 mg, 49%). RMN^{1}H (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta: 8,22 (s ancho, 1H); 8,1-7,08 (m, 12H); 5,9 (s ancho, 1H); 4,97 (dd, J = 3,6 y 9,3 Hz, 1H); 3,75 (dd, J = 3,6 y 14,8 Hz, 1H); 3,06 (dd, J = 9,7 y 14,6 Hz, 1H); 2,96 (s, 2H); 2,89 (s, 2H). LC/MS: m/z = 329 (M+H)-SuOH.
69
Procedimiento general: Se agita una amina primaria o secundaria durante 2 a 15 horas aproximadamente a temperatura ambiente con un producto intermedio de carbamato en un disolvente aprótico como acetonitrilo. A continuación se añaden tetrahidrofurano y resina aminometilada y se agita después la reacción durante 12 a 15 horas aproximadamente. Se aíslan las ureas después de filtración, se enjuaga con acetato de etilo y se evapora al vacío.
Para derivados básicos protegidos (R^{3}=(CH_{2})_{4}NHBoc), los compuestos desprotegidos correspondientes se obtuvieron después de tratamiento en condición ácida (DCM/TFA al 10%) para eliminar el grupo Boc.
Ejemplo 4437 2-{(1R)-9-[(2,3-difluorofenil)carbonilamino]-2-[indol-3-il]etil}-4-fenil-1H-imidazol (C_{27}H_{25}N_{5}O, PM = 435,53)
70
Se agitó bencilamina (5 \muL, 50 mmoles) y 2-{(1R)-1-amino-2-[indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol (24 mg, 54 mmoles) durante 2 horas aproximadamente a temperatura ambiente en acetonitrilo anhidro. A continuación se añadió resina aminometilada (50 mg, 0,75 mmoles/g, Novabiochem) y, después de agitar durante toda la noche, se obtuvo el compuesto del título por filtración sobre lecho de gel de sílice (200 mg) y se evaporó al vacío como un polvo pardo (20 mg, 92%). RMN^{1}H (DMSO D_{6}, 100 MHz) \delta: 10,8 (s ancho, 1H); 7,9-6,88 (m, 17H); 6,53 (m, 2H); 5,12 (dd, J = 6 y 14,6 Hz, 1H); 4,28 (m, 2H); 3,25 (m, 2H). LC/MS: m/z = 436 (M+H).
Ejemplos 4438-8469
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 4437 usando los materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia o según se permite en las referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de R^{3}, R^{5} y NX^{1}X^{2}, según se muestra a continuación, fue sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula multiplicando (R^{3} (3 sustituyentes))(R^{5} (12 sustituyentes))(NX^{1}X^{2} (112 sustituyentes)) = 4.032.
71
R^{3}:
414
R^{5}:
415
Z^{3}:
72
7200 
\vskip1.000000\baselineskip
X^{1}X^{2}N:
\vskip1.000000\baselineskip
{}\hskip1,8cmAminas primarias
73
{}\hskip1,8cmAminas secundarias
74
Síntesis de aminas secundarias por aminaciones reductoras de productos intermedios de imidazoílo
(Kaldor, S.W., Siegel, M.G.; Fritz, J.E.; Dressman, B.A.; Hahn, P.J. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7193-7196)
75
Procedimiento general: La condensación de aldehídos con un producto intermedio de imidazoílo en un disolvente prótico como metanol produce iminas que se reducen en presencia de borohidruro de AMBERLITE^{(R)} IRA-400. A continuación se agita la suspensión espesa y se enfría el exceso de producto intermedio de amino por adición de diclorometano y resina de aldehído Wang. Después de más agitación durante toda la noche, se filtra la mezcla, se evapora y se purifica sobre lecho de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente.
Para derivados básicos protegidos (R^{3}=(CH_{2})_{4}NHBoc), los compuestos desprotegidos correspondientes se obtuvieron después de tratamiento en condición ácida (DCM/TFA al 10%) para eliminar el grupo Boc.
Ejemplo 8470 2-{(1R)-1[(4-metoxibencil)amino]-2-[indol-3-il]etil}-4-fenil-1H-imidazol (C_{27}H_{26}N_{4}O, PM = 422,54)
76
Se agitó 2-{(1R)-1-amino-2-[indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol (36,3 mg, 0,12 mmoles) y p-anisaldehído (12 \muL, 0,1 mmoles) en 1 mL de metanol durante 2 horas aproximadamente a 22ºC aproximadamente. A continuación se añadió resina de borohidruro (76 mg, 2,5 mmol/g, AMBERLITE^{(R)} IRA-400) y se agitó la suspensión espesa durante toda la noche antes de adición de diclorometano (1 mL) y resina de aldehído Wang (31 mg, 3,22 mmol/g, Novabiochem). Después de 8 horas de agitación aproximadamente, se filtró la suspensión espesa y se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo (32,2 mg, 76%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta: 8,86 (s ancho, 1H); 7,73-6,68 (m, 15H); 4,62 (s, 1H); 4,33 (dd, J = 4,7 y 8,5 Hz, 1H); 3,81 (s, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,27 (sistema ABX, 2H); 2,26 (s, 1H). LC/MS: m/z = 423 (M+H).
Ejemplos 8471-9331
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 8470 usando los materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia o según se permite en las referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de R^{3}, R^{5} y A^{1} según se muestra a continuación fue sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula multiplicando (R^{3} (4 sustituyentes))(R^{5} (7 sustituyentes))(X^{2} (41 sustituyentes)) = 861.
77
R^{3}:
78
R^{5}:
\vskip1.000000\baselineskip
79
A^{1}:
\vskip1.000000\baselineskip
80
Síntesis de amidinas por condensación de imidazolilo con tioimidatos
81
Se sintetizó previamente una serie de tioimidatos por condensación de tioamidas y yodometano en acetona a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado y después se enjuagó con acetona. Los tioimidatos así formados se usaron sin más purificación.
Procedimiento general: Se agitaron los tioimidatos durante toda la noche a temperatura ambiente con un producto intermedio amino en 2-propanol o 2-propanol/DMF antes de adición de tetrahidrofurano y resina aminometilada después de evaporación al vacío.
Para derivados básicos protegidos (R^{3}=(CH_{2})_{4}NHBoc), los compuestos desprotegidos correspondientes se obtuvieron después de tratamiento en condición ácida (DCM/TFA al 10%) para eliminar el grupo Boc.
Ejemplo 9332 Yodhidrato de 2-{(1R)-1-[(2-tienil(imino)metil)amino]-2-[indol-3-il]etil}-4-fenil-1H-imidazol (C_{24}H_{21}N_{5}S\cdotHI, PM = 539,43)
82
Se agitaron 2-{(1R)-1-amino-2-[indol-3-il]etil]-4-fenil-1H-imidazol (15,1 mg, 0,05 mmoles) y yodhidrato de S-metil-2-tiofentiocarboximida (13 mg, 0,06 mmoles) en 1 mL de 2-propanol durante 16 horas aproximadamente. A continuación se añadió resina aminometilada (50 mg, 1,31 mmol/g, Novabiochem) y después de seguir agitando durante toda la noche, se aisló un sólido pardo (19,8 mg, 84%) por filtración y evaporación al vacío. RMN^{1}H (MeOD, 100 MHz) \delta: 8,15 (m, 1H); 7,84-6,96 (m, 13H); 5,3 (m, 1H); 3,61 (m, 2H). LC/MS: m/z = 412 (M+H).
Ejemplos 9333-9920
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 9332 usando los materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia o según se permite en las referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de R^{3}, R^{5} y X^{2} según se muestra a continuación fue sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula multiplicando (R^{3} (7 sustituyentes))(R^{5} (7 sustituyentes))(X^{2} (12 sustituyentes)) = 588.
83
R^{5}:
416
X^{2}:
417
Síntesis de amidinas por condensación de una anilina con tioimidatos
84
Ejemplos 9921-9926
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 9332 usando los materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia o según se permite en las referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de R^{4} y X^{7} según se muestra a continuación fue sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula multiplicando (R^{4} (2 sustituyentes))(X^{7} (3 sustituyentes)) = 6.
85
R^{4}=H,
86
X^{7} =
87
N-alquilación de derivados de imidazol
88
Procedimiento general: Se calentó a entre 20 y 80ºC durante 2 a 48 horas una solución de un producto intermedio de imidazol, un agente de alquilación como, por ejemplo una \alpha-bromocetona, un \alpha-bromoéster, un bromuro de arilo o alquilo o un cloruro de sulfonilo, en presencia de una base orgánica o no orgánica que puede o no tener como soporte una resina como resina de poliestireno, en un disolvente aprótico como THF, CH_{3}CN o DMF. El compuesto N-alquilado resultante puede aislarse por tratamiento acuoso seguido de cromatografía instantánea sobre gel de sílice, o por adición a la mezcla de reacción de un nucleófilo con soporte de polímero (para atrapar el exceso de electrófilo) como, por ejemplo, una resina de poliestireno aminometílico o tiometílico, seguido de filtración y después purificación rápida del residuo resultante sobre un lecho de gel de sílice (usando cartucho de sílice Alltech y manifold Alltech).
Ejemplo 9927 2-[1(S)-{1,1-dimetiletoxi)carbonilamino}-2-feniletil]-1-(2-oxo-butil)-4-fenil-1H-imidazol
89
A una solución de 2-[1(S)-{(1,1,-dimetiletoxi)carbonilamino}-2-feniletil]-4-fenil-1H-imidazol (100 mg, 1 eq) en DMF (2 mL) se añadieron sucesivamente resina de poliestireno de morfolinmetilo (Novabiochem, carga: 3,51 mmol/g, 159 mg, 2 eq) y 1-bromo-2-butanona (28 mL, 2 eq). Después de 18 horas aproximadamente de agitación a 20ºC aproximadamente, se añadieron a la mezcla de reacción 2 mL de DMF seguido de resina de aminometilpoliestireno (Novabiochem, carga: 1,73 mmol/g, 319 mg). Se agitó la mezcla toda la noche a 20ºC y a continuación se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida y después se purificó por una filtración rápida sobre un lecho de gel de sílice (cartuchos de sílice Alltech) con acetato de etilo como eluyente para producir 107 mg (rendimiento 90%) del compuesto del título. RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,8-6,98 (m, 11H, H arom.), 5,45 (d, 1H, NH), 4,80 (m, 1H, CH), 4,40 (AB, J = 18 Hz, NCH_{2}CO), 3,33 (m, 2H, CH_{2}Ph), 2,25 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}), 1,0 (t, 3H, CH_{3}). LC/MS: PM calculado = 433,5 m/z = 434,2 (M+H), m/z = 432,2 (M-H).
Ejemplos 9928-12307
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 9927 usando los materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia o según se permite en las referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de R^{3}, R^{5} y R^{1} según se muestra a continuación fue sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula multiplicando (R^{1} (34 sustituyentes {véanse definiciones de Z^{1}}))(R^{3} (5 sustituyentes))(R^{5} (14 sustituyentes)) = 2.380.
90
R^{1}:
91 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5}:
\vskip1.000000\baselineskip
93 
\vskip1.000000\baselineskip
* En caso de derivados de bromuro, se usó carbonato de cesio en vez de resina de poliestireno de morfolinmetilo y se usó resina de tiometilo en vez de resina de aminometilo.
94 
\vskip1.000000\baselineskip
Imidazo-pirazinas 
\vskip1.000000\baselineskip
95
Procedimiento general: Se trató un producto intermedio (a) con solución ácida, preferentemente TFA en DCM a entre 20 y 30ºC aproximadamente durante 1 a 4 horas aproximadamente. A continuación se concentró la mezcla bajo presión reducida para proporcionar una dihidro-imidazo-pirazina.
Ejemplo 12308 5,8-dihidro-8-(3-indolil)metil-2,6-difenil-imidazo[1,2-a]pirazina
96
Se agitó una solución de 2-[1(S)-{1,1-dimetiletoxi)carbonilamino}-2-(3-indolil)etil]-1-(benzoílmetil)-4-fenil-1H-imidazol (preparado según se ha descrito anteriormente) (100 mg) en una mezcla de TFA en DCM al 10% (1,3 mL) durante 3 horas aproximadamente a 20ºC aproximadamente y se concentró bajo presión reducida para producir la dihidro-imidazo-pirazina esperada (rendimiento = 95%). LC/MS: PM calculado: 402,19, m/z = 403,2 (M+H).
Ejemplos 12309-12532
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 12308 usando los materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia o según se permite en las referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de R^{5} y R^{7} según se muestra a continuación fue sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula multiplicando (R^{5} (7 sustituyentes))(R^{7} (32 sustituyentes)) = 224.
97 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{5}:
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7}:
99 
\vskip1.000000\baselineskip
Imidazo-pirazinas 
\vskip1.000000\baselineskip
100 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general: Se trató un producto intermedio (b) con solución ácida, preferentemente TFA en DCM a entre 20 y 30ºC aproximadamente durante 1 a 4 horas aproximadamente. A continuación se concentró la mezcla bajo presión reducida para proporcionar un compuesto (c) que se oxidó en la correspondiente imidazopirazina aromatizada bien manteniéndolo en solución en metanol o DMSO durante 5 horas-3 días a 20ºC aproximadamente o bien usando un reactivo oxidante como dióxido de manganeso en un disolvente prótico o aprótico como MeOH, tolueno o cloroformo a entre 20 y 70ºC durante 2 a 10 horas o ácido crómico sobre soporte o no de una resina en un disolvente prótico como metanol a entre 40 y 70ºC durante 3 a 15 horas.
Ejemplo 12533 2,6-difenil-imidazo(1,2-a)pirazina-8-butanamina
101
Se agitó una solución de 2-[1,5-bis{(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino}pentil]-4-fenil-1H-imidazol (50 mg) en una mezcla de TFA/DCM al 10% (700 mL) a 20ºC aproximadamente durante 3 horas aproximadamente y después se concentró bajo presión reducida para producir el producto intermedio dihidro-imidazo-pirazina como su sal de trifluoroacetato. Se disolvió la sal en MeOH (1 mL) y se añadió dióxido de manganeso (30 mg). Después de 3 horas aproximadamente de agitación a 20ºC aproximadamente, se filtró la mezcla sobre un lecho de CELITA^{(R)} y se concentró el filtrado bajo presión reducida para proporcionar la imidazo-pirazina totalmente aromatizada (rendimiento, 78%). RMN (^{1}H, 400 MHz, CD_{3}OD): 8,75-7,34 (m, 12H, H arom.), 3,32 (m, 4H, CH_{2}), 2,10 (m, 2H, CH_{2}), 1,90 (m, 2H, CH_{2}). LC/MS: PM calculado = 342,4, m/z = 343,2 (M+H).
Ejemplos 12534-13773
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 12533 usando los materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia o según se permite en las referencias de la presente memoria descriptiva. Cada combinación de R^{3} y R^{7} según se muestra a continuación fue sintetizada o puede sintetizarse y, por tanto, el número de Ejemplos se calcula multiplicando (R^{3} (5 sustituyentes))(R^{5} (31 sustituyentes)) = 1.240.
102 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
103
R^{5}:
104 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7}:
\vskip1.000000\baselineskip
105
Tetrahidro-imidazo-pirazinas 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general: Se trató un producto intermedio (d) con solución ácida, preferentemente TFA en DCM a entre 20 y 30ºC aproximadamente durante 1 a 4 horas aproximadamente. A continuación se concentró la mezcla bajo presión reducida para proporcionar el producto intermedio dihidro-imidazopirazina (e). La reducción de (e) a la correspondiente tetrahidro-imidazopirazina se consigue por hidrogenación catalítica o mediante el uso de cualquier agente reductor como NaBH_{4} (que puede tener una resina como soporte), NaBH(OAc)_{3}, NaBH_{3}CN en un disolvente prótico como MeOH a un pH mantenido ligeramente ácido (pH 5, aproximadamente) por adición de ácido acético o TFA.
Ejemplo 13744 6-etil-5,6,7,8-tetrahidro-2-fenil-8(S)-fenilmetil-imidazo[1,2-a]pirazina 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó 2-[1(S)-(1,1-dimetiletoxi)carbonilamino)-2-feniletil-1-(2-oxo-butil)-4-fenil-1H-imidazol (60 mg) en una mezcla de TFA en DCM al 10% a 20ºC aproximadamente durante 3 horas aproximadamente y luego se concentró bajo presión reducida. Se disolvió la dihidro-imidazo-pirazina intermedia resultante en metanol y borohidruro con soporte de resina (AMBERLITE^{(R)} IRA 400, Aldrich, 2,5 mmoles BH_{4}^{-}/g; 4 eq). Se mantuvo el pH a aproximadamente 5 por adición de gotas de TFA. Después de 2 horas aproximadamente de agitación a 20ºC aproximadamente, se filtró la mezcla y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea (acetato de etilo/heptano 7:3; Rf = 0,30). Se obtuvo la tetrahidro-imidazo-pirazina como un diastereoisómero único en rendimiento del 86% (38 mg). RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80-7,10 (m, 11H, H arom.), 4,28 (dd, 1H, ^{3}J = 10 Hz, ^{3}J = 3 Hz, H8), 3,95 (dd, 1H, ^{2}J = 11,5 Hz, ^{3}J = 3,6 Hz), 3,85 (dd, 1H, ^{2}J = 13,6 Hz, ^{3}J = 13,6 Hz, ^{3}J = 3,0 Hz), 3,60 (t, 1H, ^{2}J = ^{3}J = 11,5 Hz), 3,85 (dd, 1H, ^{2}J = 13,6 Hz, ^{3}J = 10 Hz), 2,98 (m, 2H), 1,85 (s, 1H, NH), 1,55 (m, 2H, CH_{2}), 0,95 (t, 3H, CH_{3}). RMN (^{13}C, 100 MHz, CDCl_{3}): 146,3, 140,9, 138,0, 134,4, 129,4, 128,6, 128,5, 126,6, 126,5, 124,8, 113,8, 55,9, 54,4, 50,2, 40,0, 26,6, 10,0. LC/MS: PM calculado = 317,43, m/z = 318,20 (M+H).
Ejemplos 13775
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 13774 usando los materiales de partida apropiados, que pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia o según se permite en las referencias de la presente memoria descriptiva.
108
Tetrahidro-imidazo-pirazinas N-sustituidas
109
Procedimiento general: Un compuesto de fórmula (f) puede reaccionar con isocianatos, isotiocianatos, carbamatos de N-succinimidilo, cloruros de acilo o ácidos carboxílicos activados en un disolvente aprótico a entre 20 y 70ºC durante 2 a 18 horas. El derivado resultante puede aislarse por evaporación de la mezcla seguido de cromatografía instantánea sobre gel de sílice o por adición a la mezcla de un nucleófilo con soporte en polímero como, por ejemplo, resina de poliestireno de aminometilo o tiometilo seguido de una filtración.
Ejemplo 13776 5,6,7,8-tetrahidro-7-(metoximetilcarbonil)-2,6-difenil-8(S)-fenilmetil-imidazo[1,2-a]pirazina
110
A una solución de 5,6,7,8-tetrahidro-2,6-difenil-8(S)-fenilmetil-imidazo[1,2-a]pirazina (29 mg) en cloroformo se añadieron sucesivamente resina de poliestireno de morfolinmetilo (Novabiochem, carga = 3,51 mmol/g, 50 mg, 2 eq) y cloruro de metoxiacetilo (10 mL, 1,3 eq). Después de 3 horas aproximadamente de agitación a 20ºC aproximadamente, se añadió cloroformo a la mezcla seguido de resina de poliestireno de aminometilo (Novabiochem, carga = 1,2 mmol/g, 132 mg, 2 eq). Se agitó la mezcla de reacción durante otras 2 horas y después se filtró. Se concentró el filtrado bajo presión reducida para proporcionar 23 mg del compuesto del título (rendimiento = 68%). RMN (^{1}H, 100 MHz, CDCl_{3}): 7,9-7,0 (m, 16H, H arom.), 6,6 (m, 1H, H_{8}), 5,3 (m, 1H, H_{8}), 4,6 (dd, 1H, ^{2}J = 13 Hz, H5), 4,35 (dd, 1H, ^{2}J = 13 Hz, ^{3}J = 5 Hz, H5'), 3,7-2,9 (m, 5H, CH_{2}Ph, OCH_{3}).
Las siguientes tablas de compuestos ilustran algunos de los compuestos de la presente invención que se sintetizaron y proporcionan el tiempo de retención de cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) (denotado como Rt o Tr) en minutos y los resultados de los espectros de masa de cada compuesto.
Los espectros de masa se adquirieron en un único espectrómetro de masas de electropulverización de cuadrupolo único (Micromass, modelo Platform), resolución 0,8 Da. Se realizó un calibrado mensual, entre 80 y 1.000 Da, con solución de yoduro de sodio y rubidio en isopropanol/agua (1/1 Vol.).
Los tiempos de retención de HPLC se adquirieron en un sistema HPLC: HP1100 (Hewlett-Packard) equipado con un detector UV de configuración de fotodiodos.
Las condiciones de HPLC son las que se indican seguidamente y las condiciones usadas para cada una de las siguientes tablas de compuestos se especifican a continuación, con la longitud de onda del detector UV anotada entre paréntesis después del número de fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
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112
113 
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115 
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116
117 
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118
119
En la siguiente descripción, los números de fórmulas se indican en negrita y la longitud de onda está entre paréntesis:
- Procedimiento A = Usado para Tablas de compuestos de Fórmulas: 17 (250), 18 (250) y 57 (220).
- Procedimiento A_{4} = Usado para Tablas de compuestos de Fórmulas: 58 (210).
- Procedimiento B = Usado para Tablas de compuestos de Fórmulas: 7 (220), 8 (220), 9 (220), 10 (220), 11 (220), 12 (250), 19 (220), 20 (260), 21 (250), 25 (240), 26 (220), 27 (220), 28 (220), 29 (220), 37 (220), 38 (220), 39 (220), 40 (240), 44 (220), 46 (220), 47 (220), 48 (220), 49 (250), 55 (260) y 56 (220).
- Procedimiento C = Usado para Tablas de compuestos de Fórmulas: 1 (220), 2 (220), 3 (220), 4 (260), 5 (220), 6 (220), 13 (220), 14 (220), 16 (260), 23 (250), 24 (250), 30 (220), 31 (254), 32 (250), 33 (250), 34 (250), 35 (250) y 36 (254).
- Procedimiento D = Usado para Tablas de compuestos de Fórmulas: 15 (220), 51 (220), 52 (220), 53 (220) y 54 (220).
- Procedimiento E = Usado para Tablas de compuestos de Fórmulas: 22 (250), 41 (220), 42 (250), 43 (220) y 50 (250).
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Claims (17)

1. Un compuesto de la fórmula (I),
369
mezclas racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de dicho compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en la que
- 
\;
- - - - - - - representa un enlace opcional;
R^{1} es H, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{m}-Z^{1}, -(CH_{2})_{m}-Z^{1}, -(CH_{2})_{m}-O-Z^{1} o -(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH(CH_{2})_{m}-Z^{3};
Z^{1} es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por (C_{1}-C_{12})alquilo, benzo[b]tiofeno, fenilo, naftilo, benzo[b]furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo
370
R^{2} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo;
o R^{1} y R^{2} se toman junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un compuesto de fórmula (Ia), (Ib) o (Ic),
371
R^{3} es -(CH_{2})_{m}-E-(CH_{2})_{m}-Z^{2};
E es O, S, -C(O)-, -C(O)-O, -NH-C(O)-O o un enlace;
Z^{2} es (C_{1}-C_{12})alquilo, amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, (C_{1}-C_{12})alquilguanidino o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno, piridinilo y naftilo;
R^{4} es H o -(CH_{2})_{m}-A^{1};
A^{1} es -C(=Y)-n(X^{1}X^{2}), -C(=Y)-X^{2}, -C(=NH)-X^{2} o X^{2};
Y es O o S;
X^{1} es H, (C_{1}-C_{12})alquilo, -(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-N-di-(C_{1}-C_{6})alquilo o -(CH_{2})_{m}-arilo;
X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3} o (C_{1}-C_{12})alquilo opcionalmente sustituido;
Y^{1} es O, S, NH, C=O, (C_{2}-C_{12})alquenilo que tiene uno o más dobles enlaces, -NH-CO, -CO-NH-, -NH-CO-O-(CH_{2})_{m}-, -C\equivC-, SO_{2} o un enlace;
X^{3} es H, una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{3}-C_{8})cicloalquilo, (C_{1}-C_{12})alcoxi, ariloxi, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, -CH-di-(C_{1}-C_{12})alcoxi, pirrolidinilo, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, benzotiazolilo, furanilo, indolilo, morfolino, benzo[b]furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, -(CH_{2})_{m}-fenilo, naftilo, fluorenilo, ftalamidilo, pirimidinilo,
372
o X^{1} y X^{2} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una fracción opcionalmente sustituida del grupo constituido por tiazolilo
373
Y^{2} es CH-X^{4}, N-X^{4}, -C(X^{4}X^{4}), O o S;
X^{4} para cada caso es independientemente -(CH_{2})_{m}-Y^{3}-X^{5};
Y^{3} es -C(O)-, -C(O)O- o un enlace;
X^{5} es hidroxi, (C_{1}-C_{12})alquilo, amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por arilo, aril(C_{1}-C_{4})alquilo, furanilo, piridinilo, indolilo, -CH(fenil)_{2},
374
R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-O-Z^{5}, (C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH-(CH_{2})_{m}-Z^{3} o arilo opcionalmente sustituido;
Z^{3} para cada caso es independientemente amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, -NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-fenilo, -NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por imidazolilo, piridinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, furanilo y tiofeno;
R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo o -(CH_{2})_{m}-Z^{4};
Z^{4} es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofeno, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, isoxazolilo,
375
Z^{5} es H, (C_{1}-C_{12})alquilo, (CH_{2})_{m}-arilo;
en la que una fracción opcionalmente sustituida está sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por Cl, F, Br, I, CF_{3}, CN, N_{3}, NO_{2}, OH, SO_{2}NH_{2}, -OCF_{3}, (C_{1}-C_{12})alcoxi, -(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n}, -S-fenil-(X^{6})_{n}, -S-(C_{1}-C_{12})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -O-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-N-di
((C_{1}-C_{6})alquilo) y -(C_{0}-C_{12})alquilo-(X^{6})_{n};
X^{6} para cada caso se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, Cl, F, Br, I, NO_{2}, N_{3}, CN, OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{1}-C_{12})alcoxi, -(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo) y -(CH_{2})_{m}-fenilo;
m para cada caso es independientemente 0 o un número entero de 1 a 6; y
n para cada caso es independientemente un número entero de 1 a 5;
siempre que:
(a) cuando R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo, o -C(O)-O-Z^{5} y Z^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo o arilo opcionalmente sustituido; R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo o Z^{4} y Z^{4} es tiofeno o fenilo opcionalmente sustituido, entonces R^{3} no es -C(O)-O-(CH_{2})_{m}-Z en el que m es 0 y Z es H o (C_{1}-C_{12})alquilo o en el que m es de 1 a 6 y Z es H;
(b) cuando R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo o fenilo opcionalmente sustituido; R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo y R^{3} es -O(CH_{2})-Z^{2}, entonces Z^{2} no es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno, piridinilo y naftilo; y
(c) cuando R^{5} es H o (C_{1}-C_{12})alquilo; R^{6} es (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo; y R^{3} es -O-Z^{2} o -S-Z^{2}, entonces Z^{2} no es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, tiofeno, benzotienilo e indolilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1:
a) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-fenilo;
R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C-(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{1} es H o metilo;
X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}Y^{3}
m en la definición de X^{2} es 0, 1, 2 ó 3; Y^{1} es un enlace u O; y X^{3} es N-metilpirrolidin-2-ilo, dietilamino, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, dietoximetilo, 1-benzil-piperidin-4-ilo, fenilo opcionalmente sustituido o
376
o
b) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-fenilo; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H; en el que A^{1} es -C(=Y-N(X^{1}X^{2});
Y es O;
X^{1} es bencilo y X^{2} es 2-hidroxietilo;
o X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
377
en el que Y^{2} es C-X^{4} o N-X^{4};
X^{4} es -(CH_{2})_{m}-Y^{3}-X^{5} en el que m en la definición de X^{4} es 0 ó 1; y
X^{5} se selecciona del grupo constituido por furanilo, bencilo, fenilo, amino,
378
o
c) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-fenilo; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H; en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó 2;
Y^{1} es O, -NH-CO, -CO-NH, -NH-CO-O-CH_{2}, SO_{2} o un enlace; y
X^{3} es metilo, furanilo, pentilo, fenilo, indolilo, p-NO_{2}-fenilo, naftilo, fluorenilo, -CH(fenilo)_{2}, benzotiazolilo, ftalamidilo, N,N-dimetilamino,
379
o
d) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
A^{1} es -C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O o S;
X^{1} es H; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó 2;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es fenilo, o-Cl-fenilo, m-Cl-fenilo, p-feniloxi-fenilo, 2,6-di-isopropilfenilo, m-CF_{3}-fenilo, p-etoxicarbonil-fenilo, 2,4-difluorofenilo, m-NO_{2}-fenilo, p-benciloxifenilo, o-isopropilfenilo, n-hexilo, 4-morfolino, naftilo o
380
o
e) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó 2;
Y^{1} es O, -CO-NH, -NH-CO-O-CH_{2} o un enlace; y X^{3} es metilo, 3-pentilo, fenilo, p-NO_{2}-fenilo, ftalamidilo, N,N-dimetilamino, p-aminofenilo, fluorenilo o
381
o
f) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{1} es hidrógeno; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1, 2 ó 3;
Y^{1} es O o un enlace; y X^{3} es ciclopentilo, 4-OH-butilo, N,N-dietilamino, N-metil-pirrolidin-3-ilo, -CH(etoxi)_{2}, fenilo, p-SO_{2}-NH_{2}-fenilo, p-OH-fenilo, o-CF_{3}-fenilo, p-Cl-fenilo, -CH(fenilo)_{2},
382 
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o
g) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo o t-Bu; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1, 2 ó 3;
Y^{1} es -NH-CO, -C\equivC-, -C=C- o un enlace; y X^{3} es t-butilo, 1-metilcarbonil-piperidin-4-ilo, fenilo, p-Cl-fenilo, m-CF_{3}-fenilo, 4-nitro-naftilo, p-metoxi-fenilo, m-(feniletil)-fenilo, indol-3-ilo o p-aminofenilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo, -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo, o-metoxifenilo, p-Br-fenilo, p-nitro-fenilo o p-N,N-dietilamino-fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-N(X^{1}X^{2});
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es o-Br-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, o-Cl-fenilo, m-Cl-fenilo, p-Cl-fenilo, o-nitro-fenilo, m-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, o-CF_{3}-fenilo, m-CF_{3}-fenilo, p-CF_{3}-fenilo, p-F-fenilo, 2,4-di-F-fenilo, 2,5-di-F-fenilo, 2,5-di-metoxi-fenilo, m-OMe-fenilo, p-OMe-fenilo, 2-CF_{3}-4-Cl-fenilo o 3-nitro-4-F-fenilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo, -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo, o-metoxifenilo, p-metoxifenilo, p-Br-fenilo, p-nitro-fenilo o p-N,N-dietilamino-fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es fenilo, o-Br-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, o-Cl-fenilo, m-Cl-fenilo, p-Cl-fenilo, o-nitro-fenilo, m-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, o-CF_{3}-fenilo, m-CF_{3}-fenilo, p-CF_{3}-fenilo, o-F-fenilo, m-F-fenilo, p-F-fenilo, N,N-di-metilamino-fenilo, o-OMe-fenilo, m-OMe-fenilo, p-OMe-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, p-Me-fenilo, p-OH-fenilo o 2,4-di-F-fenilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 3 en el que R^{5} es fenilo y R^{3} es -(CH_{2})-indol-3-ilo y la estereoquímica en el carbono al que está unido R^{3} es la configuración R.
6. Un compuesto según la reivindicación 4
a) en el que R^{5} es fenilo y R^{3} es -(CH_{2})-indol-3-ilo y la estereoquímica en el carbono al que está unido R^{3} es la configuración R; o
b) en el que R^{5} es o-OMe-fenilo y R^{3} es -(CH_{2})-indol-3-ilo y la estereoquímica en el carbono al que está unido R^{3} es la configuración R; o
c) en el que R^{5} es o-OMe-fenilo y R^{3} es -(CH_{2})-indol-3-ilo y la estereoquímica en el carbono al que está unido R^{3} es la configuración S.
7. Un compuesto según la reivindicación 1:
a) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1 ó 2;
Y^{1} es S, SO_{2} o un enlace; y X^{3} es fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, p-Me-fenilo, p-OH-fenilo, 2,4-di-F-fenilo, 2-furanilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, naftilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 8-quinolinilo, 1-isoquinolinilo, 2-tiofeno o 2-pirimidinilo.
b) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0, 1, 2 ó 3;
Y^{1} es un enlace; y X^{3} es 5-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 2-indolilo, 5-OMe-indol-3-ilo, 5-OMe-indol-2-ilo, 5-OH-indol-2-ilo, 5-OH-indol-3-ilo, 5-Br-indol-3-ilo, 2-Me-indol-3-ilo, 2-benzotiofeno, 3-benzotiofeno o 2-benzofurano; o
c) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -(CH_{2})_{m}-indol-3-ilo, -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo, o-OMe-fenilo o p-OMe-fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es X^{2};
X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1, 2 ó 3;
Y^{1} es S, O o un enlace; y X^{3} es fenilo, o-OH-fenilo, p-OH-fenilo, o-F-fenilo, m-F-fenilo, p-F-fenilo, o-CF_{3}-fenilo, o-OMe-fenilo, m-OMe-fenilo, o-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 2-nitro-3-OMe-fenilo, o-Br-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, 2-tiofeno, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, p-N,N-dimetilamino-fenilo, p-OCF_{3}-fenilo, p-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)fenilo, 3-F-4-OMe-fenilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-Cl-quinolin-3-ilo, 2-quinolinilo, metilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 3,3-dimetil-butilo, bencilo, ciclohexilo o p-t-Bu-fenilo; o
d) en el que R^{1} es H; R^{2} es H; R^{3} es -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu o -(CH_{2})_{4}-NH_{2}; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que A^{1} es X^{2};
X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 1, 2 ó 3; Y^{1} es O o un enlace; y X^{3} es fenilo, o-OH-fenilo, p-OH-fenilo, o-F-fenilo, m-F-fenilo, p-F-fenilo, o-CF_{3}-fenilo, o-OMe-fenilo, m-OMe-fenilo, p-OMe-fenilo, o-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 2-nitro-3-OMe-fenilo, o-Br-fenilo, m-Br-fenilo, p-Br-fenilo, p-fenil-fenilo, 2-tiofeno, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, p-N,N-dimetilamino-fenilo, p-benciloxi-fenilo, p-OCF_{3}-fenilo, p-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)fenilo, 3-F-4-OMe-fenilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-Cl-quinolin-3-ilo, 2-quinolinilo, 3-indolilo, 6-metoxicarbonil-indol-3-ilo, 1-metil-indol-3-ilo, 2-metil-indol-3-ilo, metilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 3,3-dimetil-butilo, bencilo, ciclohexilo o p-t-Bu-fenilo; o
e) en el que R^{1} es -(CH_{2})-CO-Z^{1}; R^{2} es H; R^{3} es -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu, -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-bencilo, -(CH_{2})-fenilo o -(CH_{2})-indol-3-ilo; R^{4} es -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo; R^{6} es H;
en el que Z^{1} es etilo, fenilo, p-OMe-fenilo, p-fenil-fenilo, p-Cl-fenilo, p-Br-fenilo, p-N_{3}-fenilo, p-F-fenilo, m-nitro-fenilo, p-nitro-fenilo, p-CN-fenilo, 2,5-di-OMe-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, N,N-dimetilamino-fenilo, 3-metil-4-Cl-fenilo o naftilo;
A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es O; y X^{3} t-Bu; o
f) en el que R^{1} es -(CH_{2})-CO-(CH_{2})_{m}-Z^{1} en el que m en la definición de R^{1} es 0, 1 ó 2; R^{2} es H; R^{3} es -CH_{2}-indol-3-ilo o -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-t-Bu; R^{4} es H o -(CH_{2})_{m}-A^{1} en el que m en la definición de R^{4} es 0; R^{5} es fenilo, o-OMe-fenilo, p-nitro-fenilo, p-Br-fenilo, t-Bu, -CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-CO-O-t-Bu, -CH-(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{3}-imidazol-1-ilo, -CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-piridin-2-ilo, -CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{3}-4-morfolino, -CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})-piridin-4-ilo o -CH(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-N,N-dietilamino; R^{6} es H;
en el que Z^{1} es etilo, propilo, fenilo, p-OMe-fenilo, p-Cl-fenilo, p-Br-fenilo, p-F-fenilo, p-nitro-fenilo, m-nitro-fenilo, p-CN-fenilo, p-N_{3}-fenilo, p-fenil-fenilo, 3-Me-4-Cl-fenilo, p-N,N-dietilamino-fenilo, 2,5-di-OMe-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 3,4-di-F-fenilo, p-OCF_{3}-fenilo, p-benciloxi-fenilo, p-pentil-fenilo, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, 3-nitro-4-Cl-fenilo, 3-Cl-4-nitro-fenilo, 3-metil-5-cloro-benzotiofen-2-ilo, 2-benzofuranilo, 3-benzotiofeno, 3-fenil-isoxazol-5-ilo, 3-(2,4-di-Cl-fenil)-isoxazol,5-ilo, 3-indolilo, 5-Br-tiofen-2-ilo, naftilo,
383
A^{1} es -C(=Y)-X^{2};
Y es O; X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3};
en el que m en la definición de X^{2} es 0;
Y^{1} es O; y X^{3} es t-Bu; o
g) en el que R^{1} y R^{2} se toman conjuntamente para formar un compuesto de fórmula (Ib) o (Ic);
R^{3} es -(CH_{2})-indol-3-ilo, -(CH_{2})-fenilo, -(CH_{2})_{4}-NH-CO-O-bencilo o -(CH_{2})_{4}-NH_{2};
R^{5} es fenilo, o-OMe-fenilo, p-OMe-fenilo, p-Br-fenilo, p-nitro-fenilo, t-Bu o -CH-(CH_{3})_{2}-CO-NH-(CH_{2})_{2}-NH_{2}; R^{6} es H; R^{7} es etilo, propilo, fenilo, p-OMe-fenilo, p-Cl-fenilo, p-Br-fenilo, p-F-fenilo, p-nitro-fenilo, m-nitro-fenilo, p-CN-fenilo, p-N_{3}-fenilo, p-fenil-fenilo, 3-Me-4-Cl-fenilo, p-N,N-dietilamino-fenilo, 2,5-di-OMe-fenilo, 3,4-di-Cl-fenilo, 3,4-di-F-fenilo, p-OCF_{3}-fenilo, p-benciloxi-fenilo, p-pentil-fenilo, 3,4,5-tri-OMe-fenilo, 3-nitro-4-Cl-fenilo, 3-Cl-4-nitro-fenilo, 3-metil-5-cloro-benzotiofen-2-ilo, 2-benzofuranilo, 3-benzotiofeno, 3-fenil-isoxazol-5-ilo, 3-(2,4-di-Cl-fenil)-isoxazol-5-ilo, 3-indolilo, 5-Br-tiofen-2-ilo, naftilo,
\vskip1.000000\baselineskip
384 
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de la fórmula (II),
\vskip1.000000\baselineskip
385 
\vskip1.000000\baselineskip
mezclas racémicas-diastereoméricas e isómeros ópticos de dichos compuestos de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en la que
- 
\;
- - - - - - - representa un enlace opcional;
R^{1} es H, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(CH_{2})_{m}-Z^{1}, -(CH_{2})_{m}-Z^{1}-O-Z^{1} o -(C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH(CH_{2})_{m}-Z^{3};
Z^{1} es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por (C_{1}-C_{12})alquilo, benzo[b]tiofeno, fenilo, naftilo, benzo[b]furanilo, tiofeno, isoxazolilo, indolilo
\vskip1.000000\baselineskip
386 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo;
o R^{1} y R^{2} se toman junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos para formar un compuesto de fórmula (IIa), (IIb) o (IIc),
\vskip1.000000\baselineskip
387 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} es -(CH_{2})_{m}-E-(CH_{2})_{m}-Z^{2};
E es O, S, -C(O)-, -C(O)-O, -NH-C(O)-O, -N(C_{1}-C_{6})alquil-C(O)-O o un enlace;
Z^{2} es (C_{1}-C_{12})alquilo, amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, (C_{1}-C_{12})alquilguanidino o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno, piridinilo y naftilo;
R^{4} es H o -(CH_{2})_{m}-A^{1};
A^{1} es -C(=Y)-N(X^{1}X^{2}), -C(=Y)-X^{2}, -C(=NH)-X^{2} o X^{2};
Y es O o S;
X^{1} es H, (C_{1}-C_{12})alquilo, -(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-N-di-(C_{1}-C_{6})alquilo o -(CH_{2})_{m}-arilo;
X^{2} es -(CH_{2})_{m}-Y^{1}-X^{3} o (C_{1}-C_{12})alquilo opcionalmente sustituido;
Y^{1} es O, S, NH, C=O, (C_{2}-C_{12})alquenilo que tiene uno o más dobles enlaces, -NH-CO, -CO-NH-, -NH-CO-O-(CH_{2})_{m}-, -C\equivC-, SO_{2} o un enlace;
X^{3} es H, una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{3}-C_{8})cicloalquilo, (C_{1}-C_{12})alcoxi, ariloxi, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, -CH-di-(C_{1}-C_{12})alcoxi, pirrolidinilo, piridinilo, tiofeno, imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, benzotiazolilo, furanilo, indolilo, morfolino, benzo[b]furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, -(CH_{2})_{m}-fenilo, naftilo, fluorenilo, ftalamidilo, pirimidinilo,
388
o X^{1} y X^{2} se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una fracción opcionalmente sustituida del grupo constituido por tiazolilo
390
Y^{2} es CH-X^{4}, N-X^{4}, -C(X^{4}X^{4}), O o S;
X^{4} para cada caso es independientemente H o -(CH_{2})_{m}-Y^{3}- X^{5};
Y^{3} es -C(O)-, -C(O)O- o un enlace;
X^{5} es hidroxi, (C_{1}-C_{12})alquilo, amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por arilo, aril(C_{1}-C_{4})alquilo, furanilo, piridinilo, indolilo, piperidinilo, - CH(fenil)_{2};
391
R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-O-Z^{5}, (C_{0}-C_{6})alquil-C(O)-NH-(CH_{2})_{m}-Z^{3} o arilo opcionalmente sustituido;
Z^{3} para cada caso es independientemente amino, (C_{1}-C_{12})alquilamino, amino(C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{5}-C_{7})cicloalquilamino, amino (C_{5}-C_{7})cicloalquilo, N-(C_{1}-C_{12})alquilamino, N,N-di-(C_{1}-C_{12})alquilamino, -NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-fenilo, -NH-C(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo, -CH(fenilo)_{2}, (C_{5}-C_{7})cicloalquilo,
418
o una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por imidazolilo, piridinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, furanilo, fenilo, indolilo y tiofeno, siempre que cuando m es 0 en la fórmula para R^{5} entonces Z^{3} no es -NH-C(O)-(CH_{2})_{m}-fenilo o -NH-C-(O)-O-(CH_{2})_{m}-(C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo;
R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo o -(CH_{2})_{m}-Z^{4};
Z^{4} es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, indolilo, tiofeno, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, isoxazolilo,
392 
\vskip1.000000\baselineskip
Z^{5} es H, (C_{1}-C_{12})alquilo o -(CH_{2})_{m}-arilo;
en la que una fracción opcionalmente sustituida está sustituida opcionalmente por uno o más sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente del grupo constituido por Cl, F, Br, I, CF_{3}, CN, N_{3}, NO_{2}, OH, SO_{2}NH_{2}, -OCF_{3}, (C_{1}-C_{12})alcoxi, -(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n}, -S-fenil-(X^{6})_{n}, -S-(C_{1}-C_{12})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-fenil-(X^{6})_{n}, -(CH_{2})_{m}-C(O)-O-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-C(O)-(C_{1}-C_{6})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -O-(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -O-(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo), -(C_{0}-C_{12})alquilo(X^{6})_{n} y -(CH_{2})_{m}-fenilo-X^{7};
X^{6} para cada caso se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, Cl, F, Br, I, NO_{2}, N_{3}, CN, OH, -CF_{3}, -OCF_{3}, (C_{1}-C_{12})alquilo, (C_{1}-C_{12})alcoxi, -(CH_{2})_{m}-NH_{2}, -(CH_{2})_{m}-NH-(C_{1}-C_{6})alquilo, -(CH_{2})_{m}-N-di-((C_{1}-C_{6})alquilo) y -(CH_{2})_{m}-fenilo; X^{7} es -NH-C-(=NH-HI)-X^{8}, en el que X^{8} es tiofeno, (C_{1}-C_{6})alquilo o fenilo;
m para cada caso es independientemente 0 o un número entero de 1 a 6; y
n para cada caso es independientemente un número entero de 1 a 5; siempre que:
(a) cuando R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo, o -C(O)-O-Z^{5} y Z^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo o arilo opcionalmente sustituido; R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo o Z^{4} y Z^{4} es tiofeno o fenilo opcionalmente sustituido, entonces R^{3} no es -C(O)-O-(CH_{2})_{m}-Z en el que m es 0 y Z es H o (C_{1}-C_{12})alquilo o en el que m es de 1 a 6 y Z es H;
(b) cuando R^{5} es (C_{1}-C_{12})alquilo o fenilo opcionalmente sustituido; R^{6} es H o (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo y R^{3} es -O(CH_{2})-Z^{2}, entonces Z^{2} no es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, indolilo, imidazolilo, tiofeno, benzotiofeno, piridinilo y naftilo; y
(c) cuando R^{5} es H o (C_{1}-C_{12})alquilo; R^{6} es (C_{1}-C_{6})alquilo; R^{7} es (C_{1}-C_{12})alquilo; y R^{3} es -O- Z^{2} o -S-Z^{2}, entonces Z^{2} no es una fracción opcionalmente sustituida seleccionada del grupo constituido por fenilo, naftilo, tiofeno, benzotienilo e indolilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 8 de la fórmula:
393
en la que
Z^{3} es -CH_{2}-NH_{2}, -(CH_{2})_{2}-NH_{2}, -(CH_{2})_{3}-NH_{2} o
394
y
X^{1} es -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y X^{2} es bencilo; o
X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
395
10. Un compuesto según la reivindicación 8 de la fórmula:
396
en la que
Z^{3} es
397
y
X^{1} es -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2} y X^{2} es bencilo; o
X^{1} y X^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
398
11. Un compuesto según la reivindicación 8 de la fórmula:
a)
399
en el que X^{2} es p-cloro-fenilo, p-metoxi-fenilo, 2,4-difluoro- fenilo o tienilo; o
b)
400
en el que X^{2} es p-cloro-fenilo, p-metoxi-fenilo, fenilo o tienilo; o
c)
401
o
d)
402
o
e)
403
en el que
R^{5} es
404
y R^{7} es m-nitro-fenilo o 2-fenil-etilo; o
R^{5} es
405
o
R^{5} es
406
y R^{7} es 3,4-diclorofenilo o
407
o R^{5} es
408
y R^{7} es 3,4-diclorofenilo.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para provocar un efecto agonista o antagonista de uno o varios receptores de subtipo de somatostatina en un sujeto necesitado de ello.
14. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para unir uno o varios receptores de subtipo de somatostatina en un sujeto necesitado de ello.
15. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de acromegalia, reestenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes pancreáticos externos e internos y ascitis, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, esclerodermia, síndrome del colon irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad del ovario poliquístico, cáncer, caquexia cancerosa, hipotensión, hipotensión posprandial, ataques de pánico, adenomas secretores de GH o adenomas secretores de TSH, en un sujeto necesitado de ello.
16. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la insulina, síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba, nefropatía, úlceras pépticas, fístula enterocutánea o pancreaticocutánea, síndrome de vaciado rápido, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica, tumores secretores de hormona gastrointestinal, angiogénesis, trastornos inflamatorios, rechazo de aloinjerto crónico, angioplastia, hemorragia de vasos de injerto o hemorragia gastrointestinal en un sujeto necesitado de ello.
17. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para inhibir la proliferación de Helicobacter pylori en un sujeto necesitado de ello.
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