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ES2252051T3 - Derivados de hidantoinas, de tiohidantoinas, de pirimidindionas y de tioxopirimidinonas, sus procedimientos de preparacion y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents

Derivados de hidantoinas, de tiohidantoinas, de pirimidindionas y de tioxopirimidinonas, sus procedimientos de preparacion y su utilizacion como medicamentos.

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ES2252051T3
ES2252051T3 ES00958634T ES00958634T ES2252051T3 ES 2252051 T3 ES2252051 T3 ES 2252051T3 ES 00958634 T ES00958634 T ES 00958634T ES 00958634 T ES00958634 T ES 00958634T ES 2252051 T3 ES2252051 T3 ES 2252051T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
baselineskip
radical
amino
phenyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00958634T
Other languages
English (en)
Inventor
Lydie Poitout
Christophe Thurieau
Valerie Brault
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Publication of ES2252051T3 publication Critical patent/ES2252051T3/es
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Abstract

Compuesto de **fórmula** representada a continuación en forma racémica, enantiómera o todas las combinaciones de estas formas, en la que: R1 representa un radical fenilo eventualmente sustituido, R2 representa H; R3 representa H o (CH2)p-Z3; Z3 representa alquilo(C1-C12), alquenilo(C1-C12), cicloalquilo(C3-C8), un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido, un radical heterocíclico no aromático eventualmente sustituido, un radical bis-arilalquilo o di-arilalquilo o también el radical R4 representa -(CH2)p-Z4; Z4 representa amino, alquilo(C1-C12), cicloalquilo(C3- C8), alquil(C1-C12)- amino, N, N-di-alquil(C1-C12)- amino, amino-cicloalquilo(C3-C6), aminoalquil(C1- C6)cicloalquil(C3-C6)alquilo(C1-C6), aminoarilo carbocíclico o heterocíclico, alcoxi(C1-C12), alquenilo(C1-C12), -N-C(O)O-alquilo(C1-C6), un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido, un radical heterocíclico no aromático eventualmente sustituido, bis-arilalquilo, di-arilalquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Description

Derivados de hidantoínas, de tiohidantoínas, de pirimidindionas y de tioxopirimidinonas, sus procedimientos de preparación y su utilización como medicamentos.
La invención se refiere a nuevos derivados de hidantoínas, tiohidantoínas, pirimidindionas y tioxopirimidinonas de fórmula general (I) representada más adelante, a sus procedimientos de preparación y a su utilización como medicamentos. Estos compuestos tienen buena afinidad para ciertos sub-tipos de receptores de la somatostatina y por consiguiente presentan interesantes propiedades farmacológicas. La invención se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su utilización para la preparación de un medicamento destinado a tratar estados patológicos o enfermedades en los que está (están) implicado(s) uno (o varios) receptores de la somatostatina.
La somatostatina (SST) es un tetradecapéptido cíclico que fue aislado por primera vez del hipotálamo como sustancia inhibidora de la hormona del crecimiento (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Igualmente interviene como neurotransmisor en el cerebro (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). La clonación molecular ha permitido mostrar que la bioactividad de la somatostatina depende directamente de una familia de cinco receptores unidos a la membrana.
La heterogeneidad de las funciones biológicas de la somatostatina ha propiciado la realización de estudios para intentar identificar las relaciones estructura-actividad de los análogos peptídicos sobre los receptores de la somatostatina, lo que ha llevado al descubrimiento de 5 sub-tipos de receptores (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Actualmente se están estudiando activamente los papeles funcionales de estos receptores. Las afinidades con los diferentes sub-tipos de receptores de la somatostatina se han asociado al tratamiento de los siguientes trastornos/enfermedades. La activación de los sub-tipos 2 y 5 se ha asociado a la supresión de la hormona del crecimiento (GH) y más particularmente a la supresión de los adenomas que segregan la GH (acromegalia) y de los que segregan la hormona TSH. La activación del sub-tipo 2, pero no del sub-tipo 5, se ha asociado al tratamiento de los adenomas que segregan la prolactina.
Otras indicaciones asociadas con la activación de los sub-tipos de receptores de la somatostatina son la restenosis, la inhibición de la secreción de insulina y/o de glucagón y en particular diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la insulina, Síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferante, síndrome de Dawn y nefropatía; la inhibición de la secreción de ácido gástrico y en particular úlceras pépticas, fístulas enterocutáneas y pancreaticocutáneas, síndrome del colon irritable, síndrome de Dumping, síndrome de diarreas acuosas, diarreas relacionadas con el SIDA, diarreas inducidas por quimioterapia, pancreatitis aguda o crónica y tumores gastrointestinales secretores; el tratamiento del cáncer, como los hepatomas; la inhibición de la angiogénesis, el tratamiento de trastornos inflamatorios, como la artritis; el rechazo crónico de los aloinjertos; angioplastia; prevención de las hemorragias de los vasos injertados y hemorragias gastrointestinales. Los agonistas de la somatostatina pueden ser también utilizados para reducir el peso de un paciente.
Entre los trastornos patológicos asociados a la somatostatina (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), se pueden citar por ejemplo: acromegalia, adenomas hipófisarios, enfermedad de Cushing, gonadotrofinomas y prolactinomas, efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides, diabetes dependiente de insulina, retinopatía diabética, nefropatía diabética, hipertiroidismo, gigantismo, tumores gastroenteropancreáticos endocrinos como síndrome carcinoide, VIPoma, insulinoma, nesidioblastosis, hiperinsulinemia, glucagonoma, gastrinoma y síndrome de Zollinger-Ellison, GRFoma así como hemorragia aguda de varices esofágicas, reflujo gastroesofágico, reflujo gastroduodenal, pancreatitis, fístulas enterocutáneas y pancreáticas pero también diarreas, diarreas refractarias del síndrome de inmunodepresión adquirida, diarrea crónica secretora, diarrea asociada al síndrome de intestino irritado, trastornos asociados al péptido liberador de gastrina, patologías secundarias a los injertos intestinales, hipertensión portal, así como las hemorragias de varices en enfermos de cirrosis, hemorragia gastro-intestinal, hemorragia de úlcera gastroduodenal, enfermedad de Crohn, esclerosis generalizadas, síndrome de evacuación gástrica rápida, síndrome del intestino delgado, hipotensión, esclerodermia y carcinoma tiroideo medular, las enfermedades asociadas a la hiperproliferación celular, como los cánceres y más particularmente cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, así como cáncer pancreático y cáncer colorrectal, las fibrosis y más particularmente fibrosis de riñón, fibrosis de hígado, fibrosis de pulmón, fibrosis de piel, igualmente fibrosis del sistema nervioso central, así como de nariz y fibrosis inducida por quimioterapia, y otros ámbitos terapéuticos como, por ejemplo, cefaleas comprendiendo las cefaleas asociadas a lo tumores hipofisarios, dolores, accesos de pánico, quimioterapia, cicatrización de heridas, insuficiencia renal resultante de un retraso del crecimiento, obesidad y retraso del crecimiento debido a la obesidad, retraso del crecimiento uterino, displasia del esqueleto, síndrome de Noonan, síndrome de apnea del sueño, enfermedad de Graves, enfermedad poliquística de los ovarios, pseudoquistes pancreáticos y ascitis, leucemia, meningioma, caquexia cancerosa, inhibición de H. pylori, psoriasis, así como enfermedad de Alzheimer. Se puede citar igualmente la osteoporosis.
La sociedad solicitante ha encontrado que los compuestos de fórmula general (I) descritos a continuación presentaban una afinidad y una selectividad para los receptores de la somatostatina. Puesto que la somatostatina y sus análogos peptídicos tienen frecuentemente mala biodisponibilidad por vía oral y baja selectividad (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), dichos compuestos, agonistas o antagonistas no peptídicos de la somatostatina, pueden utilizarse ventajosamente para tratar estados patológicos o enfermedades tales como las citadas anteriormente y en las que está(n) implicado(s) uno (o varios) de los receptores de la somatostatina. Preferiblemente, dichos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de acromegalia, adenomas hipofisarios o tumores gastroenteropancreáticos endocrinos como el síndrome carcinoide.
Los compuestos de la presente invención responden a la fórmula general (I)
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1 
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en forma racémica, enantiómera o todas las combinaciones de estas formas, en la que:
R1 representa un radical fenilo eventualmente sustituido,
R2 representa H;
R3 representa H o (CH_{2})_{p}-Z3;
Z3 representa alquilo(C_{1}-C_{12}), alquenilo(C_{1}-C_{12}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido, un radical heterocíclico no aromático eventualmente sustituido, un radical bis-arilalquilo o di-arilalquilo o también el radical
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2 
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R4 representa -(CH_{2})_{p}-Z4;
Z4 representa amino, alquilo(C_{1}-C_{12}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{12})-amino, N,N-di-alquil(C_{1}-C_{12})-amino, amino-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aminoalquil(C_{1}-C_{6})cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), aminoarilo carbocíclico o heterocíclico, alcoxi(C_{1}-C_{12}), alquenilo(C_{1}-C_{12}), -N-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido, un radical heterocíclico no aromático eventualmente sustituido, bis-arilalquilo, di-arilalquilo o uno de los radicales representados a continuación
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3 
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o también Z4 representa un radical N(R6)(R7) en el que R6 y R7 considerados junto con el átomo de nitrógeno que los lleva forman juntos un heterociclo de 5 a 7 eslabones;
R5 representa H, entendiéndose que un radical eventualmente sustituido o un fenilo eventualmente sustituido está eventualmente sustituido con uno o más de un sustituyente, elegido cada uno preferiblemente de modo independiente entre los grupos constituidos por radicales Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OH, NH_{2}, CN, N_{3}, -OCF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), -(CH_{2})_{p}-fenil-(X1)_{q}, -NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NH-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-fenil-(X1)_{q}, -O-(CH_{2})_{p}-fenil-(X1)_{q}, -(CH_{2})_{p}-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{p}-NH_{2}, -O-(CH_{2})_{p}-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{p}-N-di-(alquilo(C_{1}-C_{6})) y -(alquil(C_{0}-C_{12}))-(X1)_{q};
X1, cada vez que interviene, se elige independientemente entre el grupo constituido por radicales H, Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OH, NH_{2}, CN, N_{3}, -OCF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-amino, -(CH_{2})_{p}-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-N-di-(alquilo(C_{1}-C_{6})), -(CH_{2})_{p}-fenilo y -(CH_{2})_{p}-NH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
p cada vez que interviene es independientemente 0 o un número entero de 1 a 6;
q cada vez que interviene es independientemente un número entero de 1 a 5.
X representa O o S;
n representa 0 ó 1; y por último
cuando n representa 0, m representa 1, 2 ó 3, y cuando n representa 1, m representa 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Según una variante preferida de la invención, los compuestos de fórmula general (I) serán tales que R5 representa H.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden si es necesario contener más de un centro asimétrico. En este caso, los diastereisómeros o cualquier mezcla de diastereisómeros están comprendidos igualmente en la invención. Por ejemplo, cuando los compuestos de fórmula general (I) posean dos centros asimétricos, la invención comprende los compuestos de fórmula general (I) de configuraciones "R,S", "S,R", "R,R" y "S,S", así como una mezcla en cualesquiera proporciones de estos últimos.
En la presente invención, los radicales alquilo pueden ser lineales o ramificados. Por alquilo, cuando no se precisa más, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono. Por cicloalquilo, cuando no se precisa más, se entiende un sistema monocíclico carbonado que comprende de 3 a 7 átomos de carbono. Por alquenilo, cuando no se precisa más, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una insaturación (doble enlace). Por alquinilo, cuando no se precisa más, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono y que presenta al menos una doble insaturación (triple enlace). Por arilo carbocíclico o heterocíclico, se entiende un sistema carbocíclico o heterocíclico que comprende al menos un ciclo aromático, siendo un sistema heterocíclico cuando al menos uno de los ciclos que lo componen comprende al menos un heteroátomo (O, N o S). Por arilo, cuando no se precisa más, se entiende un sistema carbocíclico que comprende al menos un ciclo aromático. Por haloalquilo, se entiende un radical alquilo en el que al menos uno de los átomos de hidrógeno (y eventualmente todos) está sustituido con un átomo de halógeno. Por radical heterocíclico no aromático, se entiende un sistema heterocíclico que no contiene ningún ciclo aromático, comprendiendo al menos uno de los ciclos que constituyen dicho sistema al menos un heteroátomo (O, N o S).
Por radicales alquiltio, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilamino, alquenilo, alquinilo y aralquilo, se entienden respectivamente los radicales alquiltio, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, aminoalquilo, alquilamino, alquenilo, alquinilo y aralquilo en los que el radical alquilo tiene el significado indicado anteriormente.
Par radical N,N-di-alquil(C_{1}-C_{12})amino, se entiende un radical dialquilamino en el que los dos radicales alquilo que sustituyen el átomo de nitrógeno pueden contener independientemente de 1 a 12 átomos de carbono.
Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entiende en particular los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc.butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo y isohexilo. Por cicloalquilo, se entiende en particular los radicales ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentanilo, ciclohexilo y cicloheptanilo. Por arilo carbocíclico o heterocíclico, se entiende principalmente los radicales fenilo, naftilo, piridinilo, furanilo, pirrolilo, tiofenilo, tiazolilo, indanilo, indolilo, imidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo y ftalimidilo. Por aralquilo carbocíclico o heterocíclico, se entiende principalmente los radicales bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, indolilalquilo y ftalimidoalquilo.
Cuando sale una flecha de una estructura química, dicha flecha indica el punto de unión. Por ejemplo:
4
representa el radical aminoetilo.
Cuando una flecha está dibujada a través de un grupo bi- o tricíclico, dicha flecha indica que dicho grupo bi- o tricíclico puede estar unido por cualquiera de los puntos de unión disponibles en cualquier ciclo aromático de dicho grupo. Por ejemplo:
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
representa un radical que está unido por cualquier posición del ciclo bencénico.
En particular, los compuestos de fórmula general (I) según la invención podrán elegirse de tal forma que:
R1 representa un radical fenilo eventualmente sustituido;
R2 representa H;
R3 representa uno de los radicales siguientes:
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R4 representa uno de los radicales siguientes:
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R5 representa H.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula general (I) serán tales que:
R1 representa el radical fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}) o nitro;
R2 y R5 representan H;
R3 representa H o (CH_{2})_{p}-Z3;
Z3 representa alquilo(C_{1}-C_{12}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido, un radical heterocíclico no aromático eventualmente sustituido, bis-arilalquilo, di-arilalquilo o uno de los radicales representados a continuación
17
R4 representa (CH_{2})_{p}-Z4;
Z4 representa amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{12})-amino, N,N-di-alquil(C_{1}-C_{12})-amino, amino-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aminoalquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), aminoarilo carbocíclico o heterocíclico, un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido, un radical heterocíclico no aromático eventualmente sustituido, bis-arilalquilo, di-arilalquilo o uno de los radicales representados a continuación
18
entendiendo que un radical eventualmente sustituido o un fenilo eventualmente sustituido está eventualmente sustituido con uno o más sustituyentes, elegido cada uno preferiblemente de modo independiente entre el grupo constituido por radicales Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OH, NH_{2}, CN, N_{3}, -OCF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), -(CH_{2})p-fenil-(X1)_{q}, -NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NH-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-fenil-(X1)_{q}, -O-(CH_{2})_{p}-fenil-(X1)_{q}, -(CH_{2})_{p}-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O- (CH_{2})_{p}-NH_{2}, -O-(CH_{2})_{p}-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{p}-N-di-(alquilo(C_{1}-C_{6})) y -(alquil(C_{0}-C_{12}))- (X1)_{q};
X1, cada vez que interviene, se elige independientemente entre el grupo constituido por radicales H, Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OH, NH_{2}, CN, N_{3}, -OCF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-amino, -(CH_{2})_{p}-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-N-di-(alquilo(C_{1}-C_{6})), -(CH_{2})_{p}-fenilo y -(CH_{2})_{p}-NH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
p cada vez que interviene es independientemente 0 o un número entero de 1 a 6;
q cada vez que interviene es independientemente un número entero de 1 a 5;
X representa O o S;
n representa 0 ó 1; y por último
cuando n representa 0, m representa 1, 2 ó 3, y cuando n representa 1, m representa 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Más preferiblemente, los compuestos de fórmula general (I) serán tales que:
R1 representa el radical fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}) o nitro;
R2 y R5 representan H;
R3 representa (CH_{2})_{p}-Z3,
representando Z3 un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o un radical eventualmente sustituido elegido entre los radicales fenilo, naftilo, furanilo, tiofeno, indolilo, pirrolilo y benzotiofeno;
R4 representa (CH_{2})_{p}-Z4;
Z4 representa amino, alquil(C_{1}-C_{12})-amino, N,N-di-alquil(C_{1}-C_{12})-amino o aminoalquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6});
X representa S;
p cada vez que interviene es independientemente 0 o un número entero de 1 a 6;
m representa 0, 1 ó 2; y por último
n representa 0 ó 1.
también más preferiblemente, los compuestos de la presente invención serán compuestos:
- de la sub-fórmula general (I)a representada a continuación:
19
en la que:
R'3 representa uno de los radicales representados a continuación:
20
y R'4 representa uno de los radicales representados a continuación:
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21 
\vskip1.000000\baselineskip
- de la sub-fórmula general (I)b representada a continuación:
22
en la que:
R'3 representa uno de los radicales representados a continuación:
23
y R'4 representa uno de los radicales representados a continuación:
24 
\vskip1.000000\baselineskip
- de la sub-fórmula general (I)c representada a continuación:
25 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R'3 representa uno de los radicales representados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
y R'4 representa uno de los radicales representados a continuación:
27
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
La invención se refiere además a los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula general (I) descritos anteriormente (aplicables igualmente a los compuestos correspondientes a las sub-fórmulas generales (I)a, (I)b y (I)c).
Los compuestos de fórmula general (I) descritos anteriormente para los que n representa 0 y X representa O o S pueden prepararse por reacción en un disolvente aprótico del compuesto de fórmula general (II) representada a continuación
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28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R1, R2, R3 y R5 tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), y el radical O-GP es un grupo protector eliminable derivado de un alcohol y en particular benciloxi, metoxi o terc.butoxi, con un isocianato o isotiocianato de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
(III)R4-N=C=X,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R4 y X tienen el mismo significado que en la fórmula general (I),
preferiblemente en presencia de una base terciaria durante aproximadamente 1 a 24 horas y a una temperatura comprendida preferiblemente entre 20 y 60ºC.
Los compuestos de fórmula general (I) descritos anteriormente para los que n representa 1 y X representa O o S pueden prepararse por reacción en un disolvente aprótico del compuesto de fórmula general (IV) representada a continuación
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29 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R1, R2, R3 y R5 tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), y el radical O-GP es un grupo protector eliminable derivado de un alcohol y en particular benciloxi, metoxi o terc.butoxi, con un isocianato o isotiocianato de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
(III)R4-N=C=X
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en la que R4 y X tienen el mismo significado que en la fórmula general (I),
preferiblemente en presencia de una base terciaria durante aproximadamente 1 a 48 horas y a una temperatura comprendida preferiblemente entre 20 y 70ºC.
Para los procedimientos anteriores, el disolvente aprótico es preferiblemente polar y podrá ser en particular THF o diclorometano. La base terciaria será por ejemplo trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
\newpage
La invención ofrece además nuevos compuestos intermedios de síntesis útiles para la preparación de los compuestos de fórmula general (I). Estos compuestos, precursores de los compuestos de fórmula general (II) y (IV), responden a la fórmula general (V):
30
en la que
R1, R2, R5, m y n tienen el mismo significado que en la fórmula general (I);
y el radical O-GP es un grupo protector eliminable elegido entre los grupos benciloxi, metoxi o terc.butoxi.
Los siguientes compuestos que responden a la fórmula general (V) son compuestos intermedios preferidos:
- (2S)-2-amino-3-[(4-fenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de bencilo;
- (2R)-2-amino-3-[(4-fenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de bencilo;
- (2S)-2-amino-4-[(4-fenil)-1H-imidazol-2-il]butanoato de bencilo;
- (2R)-2-amino-4-[(4-fenil)-1H-imidazol-2-il]butanoato de bencilo;
- (3R)-3-amino-4-[(4-fenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de bencilo; y
- (3S)-3-amino-4-[(4-fenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de bencilo.
La invención tiene igualmente por objeto, como medicamentos, los compuestos de las fórmulas generales (I), (I)a, (I)b y (I)c descritas anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables. También se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, y su utilización para la preparación de un medicamento destinado a tratar estados patológicos o enfermedades en los que está(n) implicado(s) uno (o varios) receptores de la somatostatina.
En particular, los compuestos de las fórmulas generales (I), (I)a, (I)b y (I)c descritas anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables podrán utilizarse para la preparación de un medicamento destinado a tratar estados patológicos o enfermedades elegidos entre el grupo compuesto por los estados patológicos o las enfermedades siguientes: acromegalia, adenomas hipofisarios, enfermedad de Cushing, gonadotrofinomas y prolactinomas, efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides, diabetes dependiente de insulina, retinopatía diabética, nefropatía diabética, síndrome X, síndrome de Dawn, angiopatía, angioplastia, hipertiroidismo, gigantismo, tumores gastroenteropancreáticos endocrinos como el síndrome carcinoide, VIPoma, insulinoma, nesidioblastosis, hiperinsulinemia, glucagonoma, gastrinoma y síndrome de Zollinger-Ellison, GRFoma así como hemorragia aguda de varices esofágicas, úlceras, reflujo gastroesofágico, reflujo gastroduodenal, pancreatitis, fístulas enterocutáneas y pancreáticas pero también diarreas, diarreas refractarias del síndrome de inmunodepresión adquirido, diarrea crónica secretora, diarrea asociada al síndrome de intestino irritado, diarreas inducidas por la quimioterapia, trastornos relacionados con el péptido liberador de gastrina, patologías secundarias a los injertos intestinales, hipertensión portal, así como hemorragias de varices en enfermos de cirrosis, hemorragia gastro-intestinal, hemorragia de úlcera gastroduodenal, hemorragia de los vasos injertados, enfermedad de Crohn, esclerosis generalizadas, síndrome de evacuación gástrica rápida, síndrome del intestino delgado, hipotensión, esclerodermia y carcinoma tiroideo medular, enfermedades relacionadas con la hiperproliferación celular, como los cánceres y más particularmente cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, así como cáncer pancreático y cáncer colorrectal, fibrosis y más particularmente fibrosis de riñón, fibrosis de hígado, fibrosis de pulmón, fibrosis de piel, igualmente fibrosis del sistema nervioso central, así como de nariz y fibrosis inducida por quimioterapia, y en otros ámbitos terapéuticos cefaleas comprendiendo las cefaleas asociadas a los tumores hipofisarios, dolores, trastornos inflamatorios como artritis, accesos de pánico, quimioterapia, cicatrización de heridas, insuficiencia renal resultante de un retraso del crecimiento, hiperlipidemia, obesidad y retraso del crecimiento debido a la obesidad, retraso del crecimiento uterino, displasia del esqueleto, síndrome de Noonan, síndrome de apnea del sueño, enfermedad de Graves, enfermedad poliquística de los ovarios, pseudoquistes pancreáticos y ascitis, leucemia, meningioma, caquexia cancerosa, inhibición de H. pylori, psoriasis, rechazo crónico de aloinjertos así como la enfermedad de Alzheimer y por último osteoporosis.
Preferiblemente, los compuestos de las fórmulas generales (I), (I)a, (I)b y (I)c descritas anteriormente o sus sales farmacéuticamente aceptables podrán utilizarse para la preparación de un medicamento destinado a tratar estados patológicos o enfermedades elegidos ente el grupo compuesto de los estados patológicos o las enfermedades siguientes: acromegalia, adenomas hipofisarios o tumores gastroenteropancreáticos endocrinos como el síndrome carcinoide y las hemorragias gastro-intestinales.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende principalmente las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, sulfato, fosfato, difosfato, hidrobromuro y nitrato o de ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluensulfonato, pamoato, oxalato y estearato. Igualmente están incluidas en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como hidróxido de sodio o potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede recurrir a "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
La composición farmacéutica puede estar en forma de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas de gelatina, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden presentarse también en forma líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos, tales como glicerol o glicoles, así como sus mezclas, en proporciones variadas, en agua. Las suspensiones comprenderán en particular las suspensiones de micropartículas de liberación prolongada cargadas de principio activo (principalmente micropartículas de poli(lactida-co-glicolida) o PLGA - véase por ejemplo las patentes de EE.UU. 3.773.919, EP 52510 o EP 58481 o la solicitud de patente PCT WO 98/47489), que permiten la administración de una dosis diaria determinada en un periodo de varios días a varias semanas.
La administración de un medicamento según la invención podrá realizarse por vía tópica, oral, parenteral, por inyección intramuscular, etc.
La dosis de administración deseada para un medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g según el tipo de compuesto activo utilizado.
Los compuestos de la presente invención se preparan según los procedimientos siguientes.
Preparación de los compuestos de la invención Preparación de los derivados de imidazolilo Procedimiento general i) Ciclización para obtener el grupo imidazol
Se convirtió un aminoácido en su sal de cesio utilizando carbonato de cesio en un disolvente polar como una mezcla DMF/H_{2}O (1:1) o EtOH/H_{2}O (1:1). Se obtuvo entonces un éster utilizando una bromocetona apropiada en un disolvente polar aprótico, como DMF anhidro. Se eliminó el bromuro de cesio formado por filtración y se añadió acetato de amonio en un disolvente aprótico con una temperatura de ebullición elevada, como xileno o tolueno, o en un disolvente prótico ácido, como ácido acético. La mezcla se mantuvo a reflujo utilizando una trampa Dean-Stark durante media hora a una hora. En el esquema inmediatamente siguiente, PG1 es un grupo protector, preferiblemente un carbamato, como t-Boc o carbamato de bencilo, y PG2 es igualmente un grupo protector, preferiblemente un grupo bencilo.
31
ii) Sustitución en N sobre el grupo imidazol
Si es necesario, para los compuestos de fórmula general (I) para los que R5 no representa H, la sustitución en N en el grupo imidazol se realizó por la reacción descrita a continuación.
Una solución del compuesto intermedio obtenido en la etapa precedente, un agente alquilante, tal como una \alpha-bromocetona, un \alpha-bromoéster, un bromuro de alquilo o de arilo, en presencia de una base orgánica o inorgánica (eventualmente colocada sobre una resina, tal como una resina de poliestireno), en un disolvente aprótico, tal como THF, acetonitrilo o DMF, se calentó a una temperatura de 20 a 80ºC durante 2 a 48 horas.
Preparación del (2S)-2-((terc.butoxicarbonil)amino]-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)propanoato de bencilo
32
Una solución de Boc-L-Asp-OBn (12 g; 37,1 mmol) y carbonato de cesio (6,05 g; 0,5 eq.) en EtOH/ H_{2}O (1:1, 7 ml) se agitó durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 20ºC, y luego se concentró a presión reducida a aproximadamente 40ºC.
Se añadieron 25 ml de una solución de 2-bromoacetofenona (7,38 g; 1 eq.) en DMF anhidro a la sal resultante disuelta en 130 ml de DMF anhidro. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h a aproximadamente 20ºC bajo atmósfera de argón y luego se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y se filtró la mezcla, siendo lavado el CsBr con acetato de etilo. Luego se concentró el filtrado a presión reducida.
Una solución del residuo obtenido y de acetato de amonio (58 g; 20 eq.) en xileno (280 ml) se mantuvo a reflujo durante aproximadamente media hora a aproximadamente 140ºC. Se eliminó el excedente de NH_{4}OAc y agua con una trampa Dean-Stark. El desarrollo de la reacción se siguió por cromatografía en capa fina (CCF; eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1). La mezcla se llevó entonces a aproximadamente 20ºC y luego se lavó sucesivamente con agua, una solución saturada de NaHCO_{3} hasta la obtención de un pH básico y luego con salmuera hasta pH neutro. La fase orgánica se secó luego sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida.
La purificación del residuo resultante por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1) dio el compuesto esperado (8,2 g; 52%).
RMN (^{1}H, 400 MH_{2}, CDCl_{3}): 7,64-7,14 (m, 11H, H arom.); 5,95 (d, 1H, NHBoc); 5,21-5,13 (AB, 2H, OCH_{2}Ph, J_{AB} = 12Hz); 4,73 (m, 1H, CH); 3,30 (m, 2H, CH_{2}); 1,42 (s, 9H, (CH_{3})_{3}C).
Espectro de masa (EM)/Cromatografía de líquidos (CL): PM calculado = 421,2; m/z = 422,2 (M+H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para el (2S)-2-[(terc.butoxi-
carbonil)amino]-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)propanoato de bencilo:
33
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Etapa de desprotección
36
Procedimiento general: los derivados de imidazolilo protegidos por N-Boc se trataron con un ácido orgánico o inorgánico, como ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno (acuoso o en forma gaseosa), en un disolvente aprótico, como diclorometano o acetato de etilo, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 25ºC durante 0,5 a 5 horas.
Preparación del dihidrocloruro de (3S)-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3-aminopropanoato de bencilo 
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37 
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Una solución de (3S)-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3-[(terc.butoxicarbonil)amino- propanoato de bencilo (5 g) en acetato de etilo (120 ml) a 0ºC se hizo atravesar por un flujo de HCl anhidro hasta que la CCF (eluyente: acetato de etilo 100%) mostró la desaparición completa del compuesto de partida. La mezcla resultante se evaporó luego a presión reducida. Se añadió éter dietílico al sólido obtenido y la mezcla se filtró. El hidrocloruro se lavó varias veces con diclorometano y luego con éter dietílico y se secó a presión reducida obteniéndose 4,6 g del compuesto esperado (98% de rendimiento). RMN (^{1}H, 400 MHz, DMSOd_{6}): 9,21 (s ancho, 2H, NH); 8,03-7,28 (m, H arom., 11H); 5,10 (s, 1H, OCH_{2}Ph); 5,04 (m, 1H, CH); 3,61 (dd, 1H, CH_{2}, 3J = 9 Hz, 2J = 17,0 Hz); 3,39 (dd, 1H, CH_{2}', 3J = 5,5 Hz, 2J =
17,0 Hz). EM/CL: PM calculado = 321,2; m/z = 322,1 (M+H).
Los compuestos siguientes se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para el dihidrocloruro de (3S)-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3-amino-propanoato de bencilo.
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Reacción de N-alquilación 
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40 
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Procedimiento general: Una amina libre de fórmula (a) o (b) se trató con un aldehído en un disolvente prótico o aprótico, preferiblemente diclorometano o tetrahidrofurano, durante 1 a 15 horas a 20-50ºC. La imina resultante se redujo a continuación con un agente reductor, preferiblemente triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, con o sin la presencia de un ácido, como ácido acético, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC durante 0,2 a 5 horas. El compuesto N-alquilado se aisló por adición de agua y extracción seguidas de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice o por cristalización.
Preparación del (2S)-4-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-((3-tienilmetil)amino]butanoato de bencilo 
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41 
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A una solución de (2S)-2-amino-4-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)butanoato de bencilo en forma de base libre (3,6 g; 1 eq.) en tetrahidrofurano (a continuación THF, 40 ml) se añadió tiofeno-3-carboxaldehído (1 ml; 1 eq.). La mezcla se agitó durante 15 horas a aproximadamente 20ºC y se diluyó por adición de 50 ml de tetrahidrofurano. Luego se añadió NaBH(OAc)_{3} (4,73 g; 2 eq.). Después de 1 hora de agitación a aproximadamente 20ºC, la reacción se detuvo por adición de agua (40 ml) y a continuación se añadió acetato de etilo (100 ml). Después de decantación y extracción, las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y luego se evaporaron a presión reducida a 40ºC. La purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 9:1) dio el compuesto esperado en forma de un aceite amarillo (3,08 g; 66% de rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): 7,62-7,04 (m, 15H, H arom., NH); 5,18 (s, 2H, OCH_{2}); 3,87-3,69 (AB, 2H, CH_{2}NH, 2J_{AB} = 13 Hz); 3,38 (dd, 1H, CHNH, 3J = 4,5 Hz, 2J = 8,5 Hz); 2,98 (m, 1H, CH_{2}CH); 2,88 (m, 1H, CH_{2}CH); 2,17 (m, 1H, CH_{2}); 1,97 (m, 1H, CH_{2}).
EM/CL: PM calculado = 431,2; m/z = 432,2 (M+H); m/z = 430,8 (M-H).
Los siguientes compuestos (en sus dos formas enantiómeras) se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito para el (2S)-4-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-[(3-tienilmetil)amino]butanoato de bencilo:
42 
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43
En las fórmulas siguientes, R3 representa uno de los radicales siguientes:
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48
Preparación de hidantoínas y de tiohidantoínas
49
Procedimiento general
Una amina de fórmula (II), en la que m, R1, R2, R3 y R5 tienen los mismos significados que en la fórmula general (I) y el radical O-GP es un grupo protector eliminable derivado de un alcohol y en particular benciloxi, metoxi o terc.butoxi, se trató con un isocianato o un isotiocianato de fórmula general R4-NCX en la que R4 tiene el mismo significado que en la fórmula general (I), en presencia o en ausencia de una base terciaria, como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico, preferiblemente tetrahidrofurano o diclorometano, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 20 y 60ºC y durante aproximadamente 1 a 24 horas. La hidantoína o la tiohidandoína resultante puede aislarse con un rendimiento de 60 a 95%, bien por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice o bien por adición a la mezcla de reacción de un reactivo nucleófilo llevado por un polímero, como por ejemplo una resina aminometilpoliestirénica (adquirida a Novabiochem) seguida de filtración y evaporación del filtrado.
Cuando R4 representa un radical que comprende una terminación amino primario (por ejemplo R4 representa aminoetilo, aminopropilo, etc.), el reactivo no es R4-NCX sino el compuesto correspondiente en el que el grupo amino está protegido por un grupo protector adaptado, por ejemplo un grupo terc.butoxicarbonilo. Por consiguiente es necesario una etapa de desprotección posterior (efectuada en condiciones clásicas, es decir un tratamiento ácido) para obtener el compuesto de fórmula general (I).
Preparación de ciertos isotiocianatos no comerciales de fórmula general (III)
50
Estos compuestos se prepararon como sigue: una amina primaria de fórmula general R4-NH_{2} se trató con una mezcla de disulfuro de carbono y resina de N-ciclohexilcarbodiimida-N-metilpoliestireno, en un disolvente aprótico, preferiblemente tetrahidrofurano o diclorometano, durante 1 h a 18 h a 20-50ºC. El isotiocianato resultante se aisló después de filtración sobre vidrio sinterizado y evaporación del filtrado.
Preparación de la 6-isotiocianato-N,N-dimetil-1-hexanamina
51
A una suspensión de resina N-ciclohexilcarbodiimida-N-metilpoliestireno (7,8 g; 1,1 eq; adquirida a Novabiochem; carga de 1,95 mmol/g) en THF anhidro (120 ml) se añadieron sucesivamente gota a gota disulfuro de carbono (8,3 ml; 10 eq.) y una solución de N,N-dimetil-1,6-hexanodiamina (2 g; 1 eq.) en THF (10 ml). La suspensión se agitó 2 h a aproximadamente 20ºC y luego se filtró sobre vidrio sinterizado. El filtrado se concentró a continuación hasta sequedad a presión reducida a 40ºC obteniéndose el derivado isotiocianato esperado (2,6 g; 93% de rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, \delta): 3,50 (t, 2H); 2,24 (t, 2H); 2,20 (s, 6H); 1,68 (q, 2H); 1,50-1,31 (m, 6H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para la 6-isotiocianato-N,N-dimetil-1-hexanamina:
52
Preparación de la (5S)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-(4-nitrofenil)-5-[2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]-2-tioxo-4-imidazolidinona
53
A una solución de (2S)-2-[(1H-indol-3-ilmetil)amino]-4-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)butanoato de bencilo (93 mg; 1 eq.) en THF (2 ml) se añadió 4-nitro-fenilisotiocianato (43 mg; 1,2 eq.). La mezcla se agitó durante 2 horas a aproximadamente 20ºC y luego se diluyó con 4 ml de THF. Se añadió resina aminometilpoliestirénica (adquirida a Novabiochem, carga de 3,2 mmol/g, 125 mg, 2 eq.), y luego trietilamina (200 \mul). La mezcla se agitó durante 15 horas a aproximadamente 20ºC y luego se filtró sobre vidrio sinterizado. El filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida a 40ºC (es necesaria una co-evaporación con diclorometano para eliminar el exceso de trietilamina). La purificación del residuo por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilheptano 9:1) dio el compuesto esperado (90 mg; 84% de rendimiento).
RMN CH, 400 MHz, CDCl_{3}): 8,24-7,09 (m, 17H, H arom., NH); 5,88, 4,64 (AB, 2H, CH_{2}N, 2J_{AB} = 15 Hz); 3,38 (dd, 1H, CH, 3J = 3,0 Hz, 2J = 8,5 Hz); 2,92 (m, 2H, CH_{2}CH); 2,74 (m, 1 H, CH_{2}); 2,24 (m, 1H, CH_{2}). EM/CL: PM calculado = 536,2; m/z = 537,1 (M+H).
Los siguientes compuestos (en sus dos formas enantiómeras) se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para la (5S)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-(4-nitrofenil)-5-[2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]-2-tioxo-4-imidazolidinona (excepto la purificación final por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, que es facultativa):
54
En las fórmulas anteriores, R3 representa uno de los radicales siguientes:
55
y R4 representa uno de los radicales siguientes:
56 
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58
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60
61
Preparación de la (5S)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-5-[2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-2,4-imidazolidindiona
62
A una solución de (2S)-2-[(1H-indol-3-ilmetil)amino]-4-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)butanoato de bencilo (23 mg, 1 eq.) en 2 ml de THF se añadió 3-trifluorometil-fenilisocianato (11 mg, 1,2 eq.). La mezcla se agitó durante 2 horas a aproximadamente 20ºC y luego se diluyó con 2 ml de THF. Se añadió resina aminometilpoliestirénica (adquirida a Novabiochem, carga de 3,2 mmol/g, 125 mg, 2 eq.), y luego trietilamina (200 \mul). La mezcla se agitó durante 15 horas a aproximadamente 20ºC y luego se filtró sobre vidrio sinterizado. A continuación el filtrado se concentró hasta sequedad a presión reducida a 40ºC (es necesaria una co-evaporación con diclorometano para eliminar el exceso de trietilamina) dando el compuesto esperado (25 mg, 92% de rendimiento).
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): 7,75-6,99 (m, 17H, H arom., NH); 5,25, 4,44 (AB, 2H, CH_{2}N, J_{AB} = 15 Hz); 3,77 (m, 1H, CH); 2,92 (m, 1H, CH_{2}CH); 2,88 (m, 1H, CH_{2}CH); 2,72 (m, 1H, CH_{2}); 2,17 (m, 1H, CH_{2}).
EM/CL: PM calculado = 543,2; m/z = 544,2 (M+H).
Los siguientes compuestos (en sus dos formas enantiómeras) se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para la (5S)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-5-[2-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)etil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]-2,4-imidazolidindiona:
63
En las siguientes fórmulas, R3 representa uno de los radicales siguientes:
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64 
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y R4 representa uno de los radicales siguientes:
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68
Preparación de dihidropirimidin-2,4-dionas y de 2-tioxotetrahidro-4-pirimidinonas
69
Procedimiento general
Una amina de fórmula general (IV), en la que m, R1, R2, R3 y R5 tienen los mismos significados que en la fórmula general (I) y el radical O-GP es un grupo protector eliminable derivado de un alcohol y en particular benciloxi, metoxi o terc.butoxi, se trató con un isocianato o un isotiocianato R4-NCX, en presencia de una base terciaria, como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente aprótico, preferiblemente THF o diclorometano, a una temperatura comprendida entre 20 y 70ºC durante 1 a 48 horas. El compuesto obtenido pudo aislarse con un rendimiento de 40 a 90%, bien por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice o bien por adición a la mezcla de reacción de un reactivo nucleófilo llevado por un polímero, como por ejemplo una resina aminometilpoliestirénica (adquirida a Novabiochem) seguida por filtración y evaporación del filtrado.
Cuando R4 representa un radical que comprende una terminación amino primario (por ejemplo R4 representa aminoetilo, aminopropilo, etc.), el reactivo no es R4-NCX sino el compuesto correspondiente en el que el grupo amino está protegido por un grupo protector eliminable adaptado, por ejemplo un grupo terc.butoxicarbonilo. Por consiguiente es necesaria una etapa de desprotección posterior (efectuada en condiciones clásicas, es decir un tratamiento ácido) para obtener el compuesto de fórmula general (I).
Preparación de la (6S)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-propil-6-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-tioxotetrahidro-4(1H)-pirimidinona
70
A una solución de (3S)-3-[(1H-indol-3-ilmetil)amino]-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)propanoato de bencilo (90 mg, 1 eq.) en 2 ml de THF se añadió propilisotiocianato (25 \mul, 1,2 eq.). La mezcla se agitó durante 15 horas a una temperatura de aproximadamente 40ºC y luego se diluyó con 2 ml de THF. Se añadió una resina aminometilpoliestirénica (adquirida a Novabiochem, carga de 3,2 mmol/g, 125 mg, 2 eq.). La mezcla se agitó durante 5 horas a una temperatura de aproximadamente 20ºC y luego se filtró sobre vidrio sinterizado. El filtrado se concentró a presión reducida a 40ºC. Al residuo se añadieron 1 ml de THF y 1 ml de trietilamina. La mezcla se agitó durante15 horas a una temperatura de aproximadamente 40ºC y luego se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 8:2) dio el compuesto esperado (72 mg, rendimiento de 82%).
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): mezcla de 2 atropoisómeros: 8,69-6,45 (m, 12H, H arom., NH); 6,42, 4,89 (AB, 1H, CH_{2}, J_{AB} = 14,5 Hz); 5,78, 5,42 (AB, 1 H, CH_{2}, J_{AB} = 14,5 Hz); 4,99 (m, 1 H, CH); 4,41-4,36 (m, 1H, CH_{2}); 4,20-4,11 (m, 1H, CH_{2}); 3,49, 2,94 (AB, 1H, CH_{2}CO, J_{AB} = 16 Hz); 3,28, 2,80 (AB, 1H, CH_{2}CO, J_{AB} = 16 Hz); 1,52 (m, 1H, CH_{2}); 1,40 (m, 1H, CH_{2}); 0,76, 0,62 (2m, 3H, CH_{3}).
EM/CL: PM calculado = 443,2; m/z = 444,2 (M+H).
Los siguientes compuestos (en sus dos formas enantiómeras) se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para la (6S)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-propil-6-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-tioxotetrahidro-4(1H)-pirimidinona (excepto la purificación final por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, que es facultativa):
71
En la fórmula siguiente, R3 representa uno de los radicales siguientes:
72
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74 
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75 
\newpage
y R4 representa uno de los radicales siguientes:
76 
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77 
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79
80
Preparación de la (6S)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)-6-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)dihidro-2,4(1H,3H)-pirimidindiona
81
A una solución de (3S)-3-[(1H-indol-3-ilmetil)amino]-3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)propanoato de bencilo (100 mg, 1 eq.) en THF (2 ml) se añadió 4-metoxifenilisocianato (40 \mul, 1,2 eq.). La mezcla se agitó durante 5 horas a una temperatura de aproximadamente 20ºC y luego se diluyó con 2 ml de THF. Se añadió una resina aminometilpoliestirénica (adquirida a Novabiochem, carga de 3,2 mmol/g, 138 mg, 2 eq.). La mezcla se agitó durante 3 horas a una temperatura de aproximadamente 20ºC y luego se filtró sobre vidrio sinterizado. El filtrado se concentró a presión reducida a 40ºC. Al residuo se añadió 2 ml de THF y 2 ml de trietilamina. La mezcla se llevó a reflujo durante 24 h y luego se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 8:2) dio el compuesto esperado (80 mg, rendimiento 74%).
RMN (^{1}H, 400 MHz, CDCl_{3}): mezcla de 2 atropoisómeros: 9,67-8,96 (2s, 1H, NH); 8,49 (s, 1H, NH); 5,15, 4,36 (AB, 1H, CH_{2}, J_{AB} = 15 Hz); 5,08, 4,69 (AB, 1H, CH_{2}, J_{AB} = 15 Hz); 4,67, 4,57 (2m, 1H, CH); 3,72 (s, 3H, OCH_{3}); 3,29-2,79 (m, 2H, CH_{2}CO).
EM/CL: PM calculado = 491,2; m/z = 492,3 (M+H).
Los siguientes compuestos (en sus dos formas enantiómeras) se prepararon de manera análoga al procedimiento descrito para la (6S)-1-(1 H-indol-3-ilmetil)-3-(4-metoxifenil)-6-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)dihidro-2,4(1H,3H)-pirimidindiona (excepto la purificación final por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, que es facultativa):
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82 
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En la fórmula anterior, R3 representa uno de los radicales siguientes:
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83
y R4 representa uno de los radicales siguientes:
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84 
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Ejemplos
A continuación se recogen en tablas los ejemplos preparados según los métodos de síntesis descritos anteriormente. Estos ejemplos se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores y de ningún modo deben ser considerados como una limitación del alcance de la invención.
Métodos analíticos empleados para la caracterización de los compuestos
Los compuestos obtenidos se caracterizaron por su tiempo de retención (tr) y por espectrometría de masas (MH+).
\alpha) Espectrometría de masas
Para la espectrometría de masas, se utilizó un espectrómetro de masas simple cuadripolo (Micromass, modelo Platform) equipado con una fuente de electropulverización con una resolución de 0,8 Da al 50% de valle.
Mensualmente se efectuó una calibración entre las masas 80 y 1000 Da con ayuda de una mezcla de calibración de yoduro de sodio y yoduro de rubidio en solución en una mezcla de isopropanol/agua (1/1 Vol.).
\beta) Cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC)
Para la cromatografía de líquidos, se utilizó un sistema HPLC HP1100 (Hewlett-Packard) que incluía un desgaseador integrado, una bomba cuaternaria, un horno de columnas y un detector UV con barras de diodos.
Según los ejemplos se emplearon diferentes condiciones de elución:
- Condiciones (i):
Eluyentes:
A \hskip0.3cm agua + 0,04% de ácido trifluoroacético
B \hskip0.3cm acetonitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
T(min) A% B%
0 100 0
1 100 0
8 30 70
10 30 70 
\vskip1.000000\baselineskip
Caudal: 1,1 ml/min
Inyección: 5 \mul
Columna: Uptisphere ODS 3 \mum 33*4,6 mm d.i.
Temperatura: 40ºC
- Condiciones (ii):
Eluyentes:
A \hskip0.3cm agua + 0,04% de ácido trifluoroacético
B \hskip0.3cm acetonitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
T(min) A% B%
0 90 10
6 15 85
10 15 85
Caudal: 1 ml/min
Inyección: 5 \mul
Columna: Uptisphere ODS 3 \mum 50*4,6 mm d.i.
Temperatura: 40ºC
Las condiciones de elución (i) se emplearon para la caracterización de los ejemplos 1 a 479, 560 a 572 y 733 a 1040. Las condiciones (ii) se emplearon en los ejemplos 480 a 559, 573 a 732 y 1041 a 1234. La detección UV se realizó a una longitud de onda de 220 nm en todos los ejemplos.
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180 
\vskip1.000000\baselineskip
Propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención
En los compuestos de la presente invención se puede analizar su afinidad para diferentes sub-tipos de receptores de la somatostatina según los procedimientos descritos a continuación.
Estudio de la afinidad para los sub-tipos de receptores de la somatostatina humana
La afinidad de un compuesto de la invención para los sub-tipos de receptores de la somatostatina 1 a 5 (sst_{1}, sst_{2}, sst_{3}, sst_{4} y sst_{5}, respectivamente) se determina por la medida de la inhibición de la unión de [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 a las células transfectadas CHO-K1.
El gen del receptor sst_{1} de la somatostatina humana se clonó en forma de un fragmento genómico. Un segmento PstI-XmnI de 1,5 Kb que contenía 100 pb de la región 5' no transcrita, 1,17 Kb de la región codificante en su totalidad y 230 pb de la región 3' no transcrita se modifica por la adición del enlazador Bg1II. El fragmento de ADN resultante se subclona en el sitio BamHI de un pCMV-81 dando el plásmido de expresión en mamíferos (proporcionado por el Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Se obtiene una línea de células clonadas que expresan de forma estable el receptor sst_{1} por transfección en las células CHO-K1 (ATCC) gracias al método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) está incluido como marcador de selección. Se seleccionaron líneas de células clonadas en un medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonadas en círculo y multiplicadas en
cultivo.
El gen del receptor sst_{2} de la somatostatina humana, aislado en forma de un fragmento genómico de ADN de 1,7 Kb BamHI-HindIII y subclonado en un vector plasmídico pGEM3Z (Promega), fue proporcionado por el Dr. G. Bell (Univ. de Chicago). El vector de expresión de las células de mamíferos se construye insertando el fragmento BamHI-HindII de 1,7 Kb en sitios de restricción por endonucleasa compatibles del plásmido pCMV5. Se obtiene una línea de células clonadas por transfección en células CHO-K1 por el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo está incluido como marcador de selección.
El receptor sst_{3} se aísla como fragmento genómico y la secuencia codificante completa esta contenida en un fragmento BamHI/HindIII de 2,4 Kb. El plásmido de expresión en mamíferos, pCMV-h3, se construye por inserción del fragmento NcoI-HindIII de 2,0 Kb en el sitio EcoRI del vector pCMV después de modificación de las terminaciones y la adición de los enlazadores EcoRI. Se obtiene una línea de células clonadas que expresan de forma estable el receptor sst_{3} por transfección en células CHO-K1 (ATCC) por el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) está incluido como marcador de selección. Las líneas de células clonadas se seleccionaron en un medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonadas en círculo y multiplicadas en cultivo.
El plásmido de expresión del receptor sst_{4} humano, pCMV-HX, fue proporcionado por el Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Este vector contiene el fragmento genómico que codifica el receptor sst_{4} humano de 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb de la región 5' no transcrita y 200 pb de la región 3' no transcrita, clonado en los sitios XbaI/EcoR1 de PCMV-HX. Se obtiene una línea de células clonadas que expresa de forma estable el receptor sst_{4} por transfección en células CHO-K1 (ATCC) por el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) está incluido como marcador de selección. Se seleccionaron las líneas de células clonadas en un medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonadas en círculo y multiplicadas en cultivo.
El gen correspondiente al receptor sst_{5} humano, obtenido por el método PCR utilizando un clón genómico \lambda como sonda, fue proporcionado por el Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). El fragmento PCR resultante de 1,2 Kb contiene 21 pares de bases de la región 5' no transcritas, la región codificante en su totalidad y 55 pb de la región 3' no transcrita. El clon se insertó en un sitio EcoR1 del plásmido pBSSK(+). La inserción se recupera en forma de un fragmento HindIII/XbaI de 1,2 Kb para subclonación en un vector de expresión en mamíferos, pCVM5. Se obtiene una línea de células clonadas que expresan de forma estable el receptor sst_{5} por transfección en las células CHO-K1 (ATCC) por el método de co-precipitación con fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) está incluido como marcador de selección. Se seleccionaron líneas de células clonadas en un medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonadas en círculo y multiplicadas en cultivo.
Las células CHO-K1 que expresan de forma estable uno de los receptores sst humanos se cultivan en un medio RPMI 1640 que contiene 10% de suero fetal de ternero y 0,4 mg/ml de geneticina. Las células se recogen con EDTA 0,5 mM y se centrifugan a 500 g durante aproximadamente 5 min a aproximadamente 4ºC. El sedimento se vuelve a poner en suspensión en un medio tampón Tris 50 mM a pH 7,4 y se centrifuga dos veces a 500 g durante aproximadamente 5 min a aproximadamente 4ºC. Las células se lisan par tratamiento con ultrasonido y se centrifugan a 39000 g durante aproximadamente 10 min a 4ºC. El sedimento se vuelve a poner en suspensión en el mismo medio tampón y se centrifuga a 50000 g durante 10 min a aproximadamente 4ºC y las membranas en el sedimento obtenido se conservan a -80ºC.
Se efectúan por duplicado ensayos de inhibición competitiva de la unión con [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 con ayuda de placas de polipropileno de 96 pocillos. Las membranas celulares (10 g de proteína/pocillo) se incuban con [^{125}I-Tyr^{11}] SRIF-14 (0,05 nM) durante aproximadamente 60 min a aproximadamente 37ºC en un medio tampón HEPES 50 mM (pH 7,4) que comprende BSA al 0,2%, MgCl_{2} 5 mM, 200 KUI/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de bacitracina y 0,02 mg/ml de fluoruro de fenilmetilsulfonilo.
La [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 unida se separa de la [^{125}I-Tyr^{11}]SRIF-14 libre por filtración inmediata a través
de placas filtrantes de fibra de vidrio GF/C (Unifilter, Packard) preimpregnada con 0,1% de polietilenimina (P.E.I.), utilizando un Filtermate 196 (Packard). Los filtros se lavan con tampón HEPES 50 mM a aproximadamente 0-4ºC durante aproximadamente 4 segundos y su radiactividad se determina con ayuda de un contador (Packard Top
Count).
La unión específica se obtiene restando la unión no específica (determinada en presencia de SRIF-14 0,1 \muM) de la unión total. Los datos relativos a la unión se analizan por análisis de regresión no lineal ayudada por ordenador (MDL) y se determinan los valores de las constantes de inhibición (Ki).
La determinación del carácter agonista o antagonista de un compuesto de la presente invención se efectúa con ayuda del ensayo descrito a continuación.
Ensayo funcional: Inhibición de la producción de AMPc intracelular
Se cultivan células CHO-K1 que expresan los sub-tipos de receptores de la somatostatina humana (SRIF-14) en placas de 24 pocillos en un medio RPMI 1640 con 10% de suero fetal de ternera y 0,4 mg/ml de geneticina. Se cambia el medio el día anterior al experimento.
Las células a razón de 10^{5} células/pocillo se lavan 2 veces con 0,5 ml del nuevo medio RPMI que comprende BSA al 0,2% completado por 0,5 mM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) y se incuban durante aproximadamente 5 min a aproximadamente 37ºC.
La producción de AMP cíclico se estimula por adición de 1 mM de forskolina (FSK) durante 15-30 minutos a aproximadamente 37ºC.
El efecto inhibidor de la somatostatina de un compuesto agonista se mide por adición simultánea de FSK (1 M), SRIF-14 (10^{-12} M a 10^{-6} M) y del compuesto de ensayo (10^{-10} M a 10^{-5} M).
El efecto antagonista de un compuesto se mide por adición simultánea de FSK (1 M), SRIF-14 (1 a 10 nM) y del compuesto de ensayo (10^{-10} M a 10^{-5} M).
Se elimina el medio de reacción y se añaden 200 ml de HCl 0,1 N. La cantidad de AMPc se mide por un ensayo radioinmunológico (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).
\newpage
Resultados
Los ensayos efectuados según los protocolos descritos anteriormente han permitido demostrar que los compuestos de fórmula general (I) definidos en la presente solicitud tienen una buena afinidad para al menos uno de los sub-tipos de receptores de la somatostatina, siendo la constante K_{i} inferior a 1 \muM (micromolar) para ciertos compuestos de los ejemplos y en particular para los compuestos recogidos en las tablas I y II siguientes.
TABLA I
181
TABLA II
182

Claims (14)

1. Compuesto de fórmula general (I) representada a continuación
183
en forma racémica, enantiómera o todas las combinaciones de estas formas, en la que:
R1 representa un radical fenilo eventualmente sustituido,
R2 representa H;
R3 representa H o (CH_{2})_{p}-Z3;
Z3 representa alquilo(C_{1}-C_{12}), alquenilo(C_{1}-C_{12}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido, un radical heterocíclico no aromático eventualmente sustituido, un radical bis-arilalquilo o di-arilalquilo o también el radical
184
R4 representa -(CH_{2})_{p}-Z4;
Z4 representa amino, alquilo(C_{1}-C_{12}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{12})- amino, N,N-di-alquil(C_{1}-C_{12})-amino, amino-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aminoalquil(C_{1}-C_{6})cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6}), aminoarilo carbocíclico o heterocíclico, alcoxi(C_{1}-C_{12}), alquenilo(C_{1}-C_{12}), -N-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido, un radical heterocíclico no aromático eventualmente sustituido, bis-arilalquilo, di-arilalquilo o uno de los radicales representados a continuación
185
o también Z4 representa un radical N(R6)(R7) en el que R6 y R7 considerados junto con el átomo de nitrógeno que los lleva forman juntos un heterociclo de 5 a 7 eslabones;
R5 representa H;
entendiéndose que un radical eventualmente sustituido o un fenilo eventualmente sustituido está eventualmente sustituido con uno o más de un sustituyente elegido cada uno preferiblemente de modo independiente entre los grupos constituidos por radicales Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OH, NH_{2}, CN, N_{3}, -OCF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), -(CH_{2})_{p}-fenil-(X1)_{q}, -NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NH-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-fenil-(X1)_{q}, -O-(CH_{2})_{p}-fenil-(X1)_{q}, -(CH_{2})_{p}-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{p}-NH_{2}, -O-(CH_{2})_{p}-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{p}-N-di-(alquilo(C_{1}-C_{6})) y -(alquil(C_{0}-C_{12}))-(X1)_{q};
X1, cada vez que interviene, se elige independientemente entre el grupo constituido por radicales H, Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OH, NH_{2}, CN, N_{3}, -OCF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-amino, -(CH_{2})_{p}-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-N-di-(alquilo(C_{1}-C_{6})), -(CH_{2})_{p}-fenilo y -(CH_{2})_{p}-NH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
p cada vez que interviene es independientemente 0 o un número entero de 1 a 6;
q cada vez que interviene es independientemente un número entero de 1 a 5;
X representa O o S;
n representa 0 ó 1; y por último
cuando n representa 0, m representa 1, 2 ó 3, y cuando n representa 1, m representa 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque:
R1 representa un radical fenilo eventualmente sustituido;
R2 representa H;
R3 representa uno de los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
186 
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187
188 
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189 
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190 
\newpage
R4 representa uno de los radicales siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
191 
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192 
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193
194
195
196
197 
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198 
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\vskip1.000000\baselineskip
R5 representa H;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque:
R1 representa el radical fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}) o nitro;
R2 y R5 representan cada uno H;
R3 representa H o (CH_{2})_{p}-Z3;
Z3 representa alquilo(C_{1}-C_{12}), cicloalquilo(C_{3}-C_{5}), un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido, un radical heterocíclico no aromático eventualmente sustituido, bis-arilalquilo, di-arilalquilo o uno de los radicales representados a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\newpage
R4 representa (CH_{2})_{p}-Z4;
Z4 representa amino, cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{12})-amino, N,N-di-alquil(C_{1}-C_{12})-amino, amino-cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), aminoalquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), aminoarilo carbocíclico o heterocíclico, un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido, un radical heterocíclico no aromático eventualmente sustituido, bis-arilalquilo, di-arilalquilo o uno de los radicales representados a continuación
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
entendiendo que un radical eventualmente sustituido o un fenilo eventualmente sustituido está eventualmente sustituido con uno o más sustituyentes, elegido cada uno preferiblemente de modo independiente entre el grupo constituido por radicales Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OH, NH_{2}, CN, N_{3}, -OCF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), -(CH_{2})_{p}-fenil-(X1)_{q}, -NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NH-C(O)O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-fenil-(X1)_{q}, -O-(CH_{2})_{p}-fenil-(X1)_{q}, -(CH_{2})_{p}-C(O)-O-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O- (CH_{2})_{p}-NH_{2}, -O-(CH_{2})_{p}-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-(CH_{2})_{p}-N-di-(alquilo(C_{1}-C_{6})) y -(alquil(C_{0}-C_{12}))-(X1)_{q};
X1, cada vez que interviene, se elige independientemente entre el grupo constituido por radicales H, Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, OH, NH_{2}, CN, N_{3}, -OCF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-amino, -(CH_{2})_{p}-NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{p}-N-di-(alquilo(C_{1}-C_{6})), -(CH_{2})_{p}-fenilo y -(CH_{2})_{p}-NH-cicloalquilo(C_{3}-C_{6});
p cada vez que interviene es independientemente 0 o un número entero de 1 a 6; y
q cada vez que interviene es independientemente un número entero de 1 a 5;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
4. Compuesto según la reivindicación 3, caracterizado porque:
R1 representa el radical fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno o un radical alquilo(C_{1}-C_{12}), alcoxi(C_{1}-C_{12}) o nitro;
R2 y R5 representa cada uno H;
R3 representa (CH_{2})_{p}-Z3;
Z3 representa un radical cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) o un radical eventualmente sustituido elegido entre los radicales fenilo, naftilo, furanilo, tiofeno, indolilo, pirrolilo y benzotiofeno;
R4 representa (CH_{2})_{p}-Z4;
Z4 representa amino, alquil(C_{1}-C_{12})-amino, N,N-di-alquil(C_{1}-C_{12})-amino o aminoalquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6});
X representa S;
p cada vez que interviene es independientemente 0 o un número entero de 1 a 6;
m representa 0, 1 ó 2; y por último
n representa 0 ó 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
\newpage
5. Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque se trata de un compuesto:
- de sub-fórmula general (I)a representada a continuación:
201
en la que:
R'3 representa uno de los radicales representados a continuación:
202
y R'4 representa uno de los radicales representados a continuación:
203
- de sub-fórmula general (I)b representada a continuación:
204
en la que:
R'3 representa uno de los radicales representados a continuación:
205
y R'4 representa uno de los radicales representados a continuación:
206
- de sub-fórmula general (I)c representada a continuación:
207
en la que:
R'3 representa uno de los radicales representados a continuación:
208
y R'4 representa uno de los radicales representados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
209
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
6. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 en la que n representa 0, caracterizado porque se trata en un disolvente aprótico el compuesto de fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
210 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R1, R2, R3 y R5 tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) de la reivindicación 1, y el radical O-GP es un grupo protector eliminable derivado de un alcohol y en particular benciloxi, metoxi o terc.butoxi,
con un isocianato o isotiocianato de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
(III)R4-N=C=X
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R4 y X tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) de la reivindicación 1,
preferiblemente en presencia de una base terciaria durante aproximadamente 1 a 24 horas y a una temperatura preferiblemente comprendida entre 20 y 70ºC.
7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, en la que n representa 1, caracterizado porque se trata en un disolvente aprótico el compuesto de fórmula general (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
211 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R1, R2, R3 y R5 tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) de la reivindicación 1, y el radical O-GP es un grupo protector eliminable derivado de un alcohol y en particular benciloxi, metoxi o terc.butoxi,
con un isocianato o isotiocianato de fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
(III)R4-N=C=X
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R4 y X tienen el mismo significado que en la fórmula general (I) de la reivindicación 1,
preferiblemente en presencia de una base terciaria durante aproximadamente 1 a 48 horas y a una temperatura preferiblemente comprendida entre 20 y 70ºC.
\newpage
8. Como compuesto industrial nuevo e intermedio en el procedimiento de síntesis de los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, un compuesto de fórmula general (V):
\vskip1.000000\baselineskip
212 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R1, R2, R5, m y n tienen el mismo significado que en la fórmula general (I);
y el radical O-GP se elige entre los grupos benciloxi, metoxi o terc.butoxi.
9. Compuesto según la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de:
- (2S)-2-amino-3-[(4-fenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de bencilo;
- (2R)-2-amino-3-[(4-fenil)-1H-imidazol-2-il]propanoato de bencilo;
- (2S)-2-amino-4-[(4-fenil)-1H-imidazol-2-il]butanoato de bencilo; o
- (2R)-2-amino-4-[(4-fenil)-1H-imidazol-2-il]butanoato de bencilo.
10. Como medicamento, un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
11. Composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
12. Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5 o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un medicamento destinado a tratar estados patológicos o enfermedades en los que está(n) implicado(s) uno (o varios) receptores de la somatostatina.
13. Utilización según la reivindicación 12, caracterizada porque los estados patológicos o las enfermedades a tratar se eligen entre el grupo compuesto de los estados patológicos o enfermedades siguientes: acromegalia, adenomas hipofisarios, enfermedad de Cushing, gonadotrofinomas y prolactinomas, efectos secundarios catabólicos de los glucocorticoides, diabetes dependiente de insulina, retinopatía diabética, nefropatía diabética, síndrome X, síndrome de Dawn, angiopatía, angioplastia, hipertiroidismo, gigantismo, tumores gastroenteropancreáticos endocrinos como el síndrome carcinoide, VIPoma, insulinoma, nesidioblastosis, hiperinsulinemia, glucagonoma, gastrinoma y síndrome de Zollinger-Ellison, GRFoma, así como hemorragia aguda de varices esofágicas, úlceras, reflujo gastroesofágico, reflujo gastroduodenal, pancreatitis, fístulas enterocutáneas y pancreáticas, pero también diarreas, diarreas refractarias del síndrome de inmunodepresión adquirida, diarrea crónica secretora, diarrea asociada al síndrome del intestino irritado, diarreas inducidas por quimioterapia, trastornos relacionados con el péptido liberador de gastrina, patologías secundarias a los injertos intestinales, hipertensión portal, así como hemorragias de varices en enfermos de cirrosis, hemorragia gastro-intestinal, hemorragia de úlcera gastroduodenal, hemorragia de los vasos injertados, enfermedad de Crohn, esclerosis generalizadas, síndrome de evacuación gástrica rápida, síndrome del intestino delgado, hipotensión, esclerodermia y carcinoma tiroideo medular, enfermedades relacionadas con la hiperproliferación celular, como los cánceres y más particularmente cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, así como cáncer pancreático y cáncer colorrectal, fibrosis y más particularmente fibrosis de riñón, fibrosis de hígado, fibrosis de pulmón, fibrosis de piel, igualmente fibrosis del sistema nervioso central, así como de nariz y fibrosis inducida por quimioterapia, y en otros ámbitos terapéuticos cefaleas, comprendiendo las cefaleas asociadas a los tumores hipofisarios, dolores, trastornos inflamatorios como artritis, accesos de pánico, quimioterapia, cicatrización de heridas, insuficiencia renal resultante de un retraso del crecimiento, hiperlipidemia, obesidad y retraso del crecimiento asociado a la obesidad, retraso del crecimiento uterino, displasia del esqueleto, síndrome de Noonan, síndrome de apnea del sueño, enfermedad de Graves, enfermedad poliquística de los ovarios, pseudoquistes pancreáticos y ascitis, leucemia, meningioma, caquexia cancerosa, inhibición de H. pylori, psoriasis, rechazo crónico de aloinjertos, así como la enfermedad de Alzheimer y por último osteoporosis.
14. Utilización según la reivindicación 13, caracterizado porque los estados patológicos o las enfermedades a tratar se eligen entre el grupo compuesto de los estados patológicos o las enfermedades siguientes: acromegalia, adenomas hipofisarios o tumores gastroenteropancreáticos endocrinos como el síndrome carcinoide y las hemorragias gastro-intestinales.
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