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CN117120436A - 一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法 - Google Patents

一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法 Download PDF

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CN117120436A
CN117120436A CN202280025047.6A CN202280025047A CN117120436A CN 117120436 A CN117120436 A CN 117120436A CN 202280025047 A CN202280025047 A CN 202280025047A CN 117120436 A CN117120436 A CN 117120436A
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CN
China
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compound
alkyl
group
thiogen
reaction
Prior art date
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Pending
Application number
CN202280025047.6A
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English (en)
Inventor
童友之
许若
吴晓君
申剑冰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suzhou Kintor Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Suzhou Kintor Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Suzhou Kintor Pharmaceuticals Inc filed Critical Suzhou Kintor Pharmaceuticals Inc
Publication of CN117120436A publication Critical patent/CN117120436A/zh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法。以氨基酸衍生物、胺基化合物(尤其是芳胺化合物)和硫代源试剂三组份为原料，可以通过一锅法直接制备出乙内酰硫脲衍生物，无需首先制备异硫氰酸酯(含‑NCS基团的化合物)并对其分离纯化，大大缩短了反应工期、降低了生产成本；同时避免了反应过程中酸碱的使用，绿色环保。

Description

一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法
相关申请的引用
本发明要求2021年3月30日在中国提交的，名称为“一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法”、申请号为202110337832.2的发明专利申请的优先权，通过引用的方式将该专利申请的全部内容并入本文。
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种一步法合成乙内酰硫脲衍生物的方法。
背景技术
乙内酰硫脲衍生物是雄激素受体拮抗剂的重要结构片段，如恩杂鲁胺、阿帕他胺(ARN-509)、普克鲁胺、HC-1119氘代恩杂鲁胺等药物。目前该类化合物在构建乙内酰硫脲时，大部分是通过含-NCS基团的化合物与酯关环反应制备而成，其中含-NCS基团的化合物是由对应的胺化合物与硫光气反应制备而成的，例如现有技术CN 107635969 A、European Journal of Medicinal Chemistry,118(2016):230-243、US 10626091 B2、WO 2010/118354 A1、WO 2020/112088 A1。但是硫光气是一种剧毒的挥发性物质，其生产、储运和使用都不安全、不方便，对环境的危害较大。
CN 1500081 A中为了革除硫光气的缺陷，使用硫代羰基二咪唑替代硫光气(例如制备例IV)与芳胺反应制备对应的含-NCS基团的化合物(异硫氰酸酯化合物不稳定，在运输、储存过程中也存在缺陷)，但是其制备过程较为繁琐，有机相反应结束后倒入水中萃取、硅胶色谱法提纯后得到含-NCS基团的化合物。将含-NCS基团的化合物与氨基酸在碱性条件下、或与氨基酸酯在弱酸性条件下、或与氨基酸酯在弱酸且微波辐射的条件下进行反应得到乙内酰硫脲衍生物。该方法虽然不使用硫光气，但是反应体系较为繁琐，制备含-NCS基团的化合物和乙内酰硫脲衍生物的反应过程中均需要加入酸碱、或后处理过程中需要大量的萃取纯化步骤。
所以，现有技术中在制备乙内酰硫脲衍生物时，至少存在硫光气生产、储存和使用不方便；中间体异硫氰酸酯不稳定、不利于储存和运输；反应过程繁琐，需在反应体系中加入酸碱，导致污水难以处理、环保压力大，以及后处理过程复杂等方面的缺陷。
发明内容
为了解决现有技术中的缺陷，本发明发现以氨基酸衍生物、胺基化合物(尤其是芳胺化合物)和硫代源试剂三组份为原料，可以通过一锅法直接制备出乙内酰硫脲衍生物，无需首先制备异硫氰酸酯(含-NCS基团的化合物)并对其分离纯化，大大缩短了反应工期和条件；同时避免了反应过程中酸碱的使用，绿色环保。
本发明是通过如下技术方案实现上述目的，一种三组份一锅法合成式1所示的乙内酰硫脲化合物或其氘代物的方法，以化合物A、化合物B和硫代源试剂为原料，在有机溶剂中，通过一锅法反应生成式1所示的乙内酰硫脲衍生物或其氘代物；
其中：
R 1和R 2是被一个或多个C 1-C 6烷基、C(O)NHR、SO 2NHR、氰基、羟基、烷基氧基、C(S)NHR、C(O)OR、CH 2(CH 2) mQ、卤素或含有5-6元杂芳基取代的芳基；或者R 1和R 2是被一个或多个C 1-C 6烷基、C(O)NHR、SO 2NHR、氰基、羟基、烷基氧基、C(S)NHR、C(O)OR、CH 2(CH 2) mQ、卤素或含有5-6元杂芳基取代的杂芳基；其中R选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烯基；m是选自0-6的整数，Q选自C(O)NHR、SO 2R、SO 2NHR、氰基、羟基、烷基氧基、C(S)NHR和C(O)OR；或者R 1和R 2是烷基或杂环基；
其中所述烷基包含1-20个脂肪族碳原子；所述芳基是具有一个或两个芳香环的单环或双环的碳环的环系统；所述杂芳基具有5-10个环原子的环状芳香基，其中一个环原子选自S、O和N；所述杂环基选自3-哌啶、4-哌啶、四氢呋喃、3-吡咯烷或四氢吡喃；
R 5独立地选自直链或支链的C 1-C 6烷基、具有5-10个环原子的单环或双环芳基或杂芳基；
R 3和R 4独立地选自氢，C 1-C 6烷基，任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 6烷基，或者R 3和R 4与他们所连接的碳共同形成3-6元环烷基环，其中一个或多个碳任选地被一个或多个卤素或羟基取代；
所述硫代源试剂选自1,1-硫代羰基-Dl-2(1H)吡啶 硫光气 二吡啶硫碳酸酯 N,N'-硫羰基二咪唑 二(1-苯并三唑基)甲硫酮 硫代氯甲酸芳香酯中的一种。所述硫代氯甲酸芳香酯例如可以为硫代氯甲酸苯酯。
优选地，所述R 2选自
其中 代表R 2与-NH 2的连接位点；Y独立地选自N、CH、CR 1a；R 1a独立地选自氰基，卤素，C 1-C 6烷基，C 1-C 6烷氧基，任选地被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 6烷基；t＝0，1，2，3或4；
优选地，所述R 2选自
Y独立地选自N或CH；R 1a独立地选自氰基，卤素，C 1-C 6烷基，C 1-C 6烷氧基，任选地被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 6烷基；t＝0，1，2，3或4；R 1a进一步优选氰基、三氟甲基、氟、甲氧基。
进一步优选地，在所述化合物A中，R 1是C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基独立地任选被选自C 1-C 6烷基、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、卤素和C 6-C 10芳基的一个或多个一级取代基取代，所述一个或多个一级取代基独立地任选被选自氘、5-10元杂芳基和-O(C 1-C 6烷基)-O(C 1-C 6烷基)-Boc的一个或多个二级取代基取代；优选地，R 1是苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基独立地任选被选自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CH 3、F、Cl、Br、苯基和萘基的一个或多个一级取代基取代，所述一个或多个一级取代基独立地任选被选自氘、咪唑基、噁唑基、噻唑基和-O(C 1-C 4烷基)-OCH 2-Boc的一个或多个二级取代基取代；
R 5是C 1-C 6烷基；优选地，R 5是甲基、乙基、异丙基或叔丁基；
R 3和R 4独立地是C 1-C 6烷基，或者R 3和R 4与他们所连接的碳共同形成3-6元环烷基环；优选地，R 3和R 4独立地是甲基，或者R 3和R 4与他们所连接的碳共同形成环丁烷环。
进一步优选地，在所述化合物B中，R 2是 其中 代表R 2与-NH 2的连接位点；Y选自N、CH和CR 1a；每一个R 1a独立地是氰基、卤素、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 6烷基；t是0、1、2、3或4；优选地，Y选自N或CH；每一个R 1a独立地是氰基、三氟甲基、氟或甲氧基；t是0、1、2或3。
进一步优选地，所述硫代源试剂选自
更进一步优选地，所述化合物A选自：
更进一步优选地，所述化合物B选自：
更进一步优选地，所述硫代源试剂选自：
优选地，所述式1所示的乙内酰硫脲衍生物或其氘代物选自如下具体化合物：
优选地，在所述方法中，所述有机溶剂为烷基酸酯、直链或支链的烷基醚或环醚、芳基醚、氯代烃、芳烃、卤代芳烃、烷基酮、直链或支链的C 2-C 6乙酸正丙酯；所述直链或支链的烷基醚为乙醚或甲基叔丁基醚，所述环醚为1,4-二氧六环或2-甲基四氢呋喃；所述芳基醚为苯甲醚；所述氯代烃为二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；所述芳烃为甲苯或二甲苯；所述氯代芳烃为氯苯；所述烷基酮为丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；所述C 2-C 6腈为乙腈、丙腈、正丁腈或异丁腈；所述链状的酰胺为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，所述环状的酰胺为N-甲基-2-吡咯烷酮。
进一步优选地，所述有机溶剂为烷基酸酯、氯代烃或烷基酮。
更进一步优选地，所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、或丙酮。
优选地，在所述方法中，按照摩尔比计算，化合物A：化合物B：硫代源试剂＝1:0.5-5:1-5；进一步优选为1:0.5-2:1-5，更优选为1:1.5-2:2-5，例如1:2:3。
优选地，在所述方法中，化合物A、化合物B和硫代源试剂同时加入到有机溶剂中进行搅拌反应；或首先向有机溶剂中加入化合物A和B进行搅拌，然后分批加入硫代源试剂进行反应；或首先向有机溶剂中加入化合物A和硫代源试剂进行搅拌，然后分批加入化合物B进行反应。
优选地，在所述方法中，反应温度为0℃至沸点以下，优选20℃至沸点以下，例如20-100℃，30-90℃，40-80℃或50-70℃；本领域普通技术人员，可以结合反应的速率和具体反应溶剂确定适宜的反应温度。
优选地，在所述方法中，式1的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为
优选地，在所述方法中，式1的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为 进一步优选
优选地，在所述方法中，式1所示的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为 进一步优选
优选地，在所述方法中，式1所示的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为
优选地，在所述方法中，式1所示的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为
优选地，在所述方法中，式1所示的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为
进一步优选地，在所述方法中，所述有机溶剂为烷基酸酯、氯代烃或烷基酮。
与现有技术相比，本发明制备乙内酰硫脲化合物技术构思完全不同，具有如下有益效果：
1)本发明首次采用一锅法制备乙内酰硫脲化合物，克服了传统制备工艺中首先制备异硫氰酸酯中间体，再进行关环反应的繁琐步骤，大大缩短了生产工期，降低生产成本。
2)本发明方法无需制备异硫氰酸酯中间体，克服了异硫氰酸酯稳定性差，不利于保存和运输的缺陷。
3)本发明方法一锅法反应过程无需添加酸或碱，污水处理简便，绿色环保。
4)本发明方法对于不同底物的通用性强，且不同物料配比和溶剂均基本能够实现优异的技术效果，可实现工艺放大，具有工业化生产应用前景。
5)对于某些特定乙内酰硫脲化合物，申请人惊奇地发现，不同的硫代源试剂对反应存在显著影响，采用实施例中C2或C3所示的硫代源试剂进行一锅法反应实验效果优异；尤其是选定C2所示的硫代源试剂，对于多个底物均能够实现高收率。
具体实施方式
还可进一步通过实施例来理解本发明，然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。
实施例1
将化合物A1(3.12g，15.0mmol)，化合物B1(8.04g，45.0mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(30mL)，升温至50℃；分6批加入化合物C1(5.0g，30.0mmol)，加毕，保温反应20小时。
后处理：加入乙酸乙酯(20mL)，水(50mL)，萃取分层，水层用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并乙酸乙酯层，水洗(30mL*2)，饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得粗品11.0g。
加入二氯甲烷(40mL)溶解粗品搅拌1小时，抽滤，旋干得粗品油状物7.6g，加入异丙醇(20mL)搅拌至全溶，旋蒸至干，加入异丙醇(40.0g)，升温至80℃回流1小时，缓慢降温4-5小时，抽滤，分别采用异丙醇(10mL)和石油醚(10mL)淋洗滤饼，干燥得产物2.21g，收率：38.4％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,6.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(d,J＝2.5Hz,3H),2.56(s,3H),1.51(s,6H).
实施例2
将化合物A2(100mg，0.33mmol)，化合物C1(176mg，0.99mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，分4批加入化合物B2(135mg，0.66mmol)，加毕，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得目标产物3mg，收率：1.8％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.57-8.58(d,J＝2.45Hz,1H),8.27-8.34(m,2H),7.99(s,1H),7.84-7.87(dd,J 1＝2.55Hz,J2＝8.25Hz,1H),7.50-7.53(d,J＝8.25Hz,1H),7.12(s,1H),2.91-2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.84-2.88(t,J＝7.45Hz,2H),2.17-2.21(m,2H),1.57(s,6H).
实施例3
将化合物A1(100mg，0.48mmol)，化合物C1(257mg，1.44mmol)，化合物B3(184mg，0.96mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物103mg，收率：53.1％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.45(d,J＝2.5Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.73(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),2.56(s,3H),1.52(s,6H).
实施例4
将化合物A1(100mg，0.48mmol)，化合物C1(257mg，1.44mmol)，化合物B4(148mg，0.96mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物16mg，收率：9.0％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.49(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(ddd,J＝8.4,6.3,1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.3,6.2,1.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),2.56(s,3H),1.52(s,6H).
实施例5
将化合物A1(100mg，0.48mmol)，化合物C1(257mg，1.44mmol)，化合物B5(171mg，0.96mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物20mg，收率：10.5％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.48(d,J＝2.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),4.01(s,3H),3.84(s,3H),2.55(s,3H),1.50(d,J＝4.4Hz,6H).
实施例6
将化合物A1(100mg，0.48mmol)，化合物C1(257mg，1.44mmol)，化合物B6(180mg，0.96mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物93mg，收率：47.7％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.45(d,J＝2.5Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),2.56(s,3H),1.54(s,6H).
实施例7
将化合物A1(100mg，0.48mmol)，化合物C1(257mg，1.44mmol)，化合物B7(131mg，0.96mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物55mg，收率：32.4％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.49(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(dd,J＝9.7,1.7Hz,1H),7.94(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),2.56(s,3H),1.51(s,6H).
实施例8
将化合物A2(100mg，0.33mmol)，化合物C1(176mg，0.99mmol)，化合物B3(127mg，0.66mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物52mg，收率：31.6％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.10(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.76(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(s,1H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(p,J＝7.5Hz,2H),1.53(s,6H).
实施例9
将化合物A2(100mg，0.33mmol)，化合物C1(176mg，0.99mmol)，化合物B4(102mg，0.66mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物29mg，收率：18.8％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.54(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(ddd,J＝8.4,6.3,1.9Hz,1H),7.99(d,J＝0.8Hz,1H),7.83(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.4,6.3,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.13–7.08(m,1H),2.89(t,J＝7.7Hz,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(p,J＝7.5Hz,2H),1.53(s,6H).
实施例10
将化合物A2(100mg，0.33mmol)，C1(176mg，0.99mmol)，化合物B5(118mg，0.66mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物18mg，收率：11.1％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.52(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(d,J＝0.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(s,1H),4.01(s,3H),3.85(s,3H),2.89(dd,J＝8.7,6.6Hz,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(p,J＝7.5Hz,2H),1.50(d,J＝4.8Hz,6H).
实施例11
将化合物A2(100mg，0.33mmol)，C1(176mg，0.99mmol)，化合物B6(123mg，0.66mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物42mg，收率：25.5％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.25(d,J＝2.1Hz,1H),8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(d,J＝0.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.50(d, J＝8.3Hz,1H),7.11(s,1H),2.90(t,J＝7.6Hz,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.16(p,J＝7.5Hz,2H),1.54(s,6H).
实施例12
将化合物A2(100mg，0.33mmol)，C1(176mg，0.99mmol)，化合物B7(90mg，0.66mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物27mg，收率：18.2％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(dd,J＝9.7,1.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.94(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.91–7.85(m,1H),7.82(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(s,1H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.15(p,J＝7.5Hz,2H),1.52(s,6H).
实施例13
将化合物A3(100mg，0.37mmol)，C1(199mg，1.12mmol)，化合物B3(139mg，0.74mmol)加入反应瓶中，加入溶剂丙酮(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物3mg，收率：1.7％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.46(s,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝11.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),2.80(d,J＝4.5Hz,3H),1.54(s,6H).
实施例14
将化合物A3(100mg，0.37mmol)，C2(260mg，1.12mmol)，化合物B3(138mg，0.74mmol)加入反应瓶中，加入溶剂丙酮(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物29mg，收率：16.8％。核磁数据同实施例13。
实施例15
将化合物A2(100mg，0.33mmol)，C2(230mg，0.99mmol)和化合物B2(135mg，0.66mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物120mg，收率：70.3％。核磁数据同实施例2。
实施例16
将化合物A2(100mg，0.33mmol)，C2(230mg，0.99mmol)和化合物B1(108mg，0.66mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物81mg，收率：51.2％
1H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.84-7.79(m,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(s,1H),3.96(d,J＝1.8Hz,3H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.83(t,J＝7.4Hz,2H),2.21–2.09(m,2H),1.51(d,J＝1.6Hz,6H).
实施例17
将化合物A2(100mg，0.33mmol)，C3(230mg，0.99mmol)和化合物B2(135mg，0.66mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物88mg，收率：51.8％。核磁数据同实施例2。
实施例18
将化合物A1(100mg，0.48mmol)，C2(335mg，1.44mmol)和化合物B1(160mg，0.96mmol)加入反应瓶中，加入溶剂乙酸乙酯(1mL)，升温至50℃，保温反应20小时。
后处理：直接上厚制备板(DCM：MeOH＝20:1)纯化，得产物70mg，收率：37.9％。核磁数据同实施例1。
实施例 化合物A 化合物B 硫代源试剂 当量比 收率/％
1 A1 B1 C1 1:3:2 38.4
2 A2 B2 C1 1:2:3 1.8
3 A1 B3 C1 1:2:3 53.1
4 A1 B4 C1 1:2:3 9.0
5 A1 B5 C1 1:2:3 10.5
6 A1 B6 C1 1:2:3 47.7
7 A1 B7 C1 1:2:3 32.4
8 A2 B3 C1 1:2:3 31.6
9 A2 B4 C1 1:2:3 18.8
10 A2 B5 C1 1:2:3 11.1
11 A2 B6 C1 1:2:3 25.5
12 A2 B7 C1 1:2:3 18.2
13 A3 B3 C1 1:2:3 1.7
14 A3 B3 C2 1:2:3 16.8
15 A2 B2 C2 1:2:3 70.3
16 A2 B1 C2 1:2:3 51.2
17 A2 B2 C3 1:2:3 51.8
18 A1 B1 C2 1:2:3 37.9
比较例：
本发明的前期研究曾参考CN 1500081 A制备例IV中方法采用如下合成工序：首先将化合物B2和化合物C1进行反应(预期的反应流程如下所示)，再加入化合物A，以期生成目标产物。
然而，实际结果证明，采用化合物B2和化合物C1进行反应，无法生成期望的目标产物或其硫酰脲型或异硫氰酸酯型中间体，得到的主产物却是苯并噻唑类化合物3(反应流程如下所示)。
与之对应的实验1-6的具体过程如下：
实验1：将化合物B2、化合物C1和碱加入闷罐中，加入DCM，密闭罐口，置于40℃油浴中搅拌，保温反应一定时间。经TLC监测，基本没反应。
实验2：将化合物B2、化合物C1和碱加入闷罐中，加入Tol，密闭罐口，置于80℃油浴中搅拌，保温反应一定时间。经过厚制备板(PE:EA＝100:1:1)纯化，得产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.73(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.28(s,1H).
实验3：将化合物B2、化合物C1和碱加入反应瓶中，加入Tol，置于80℃油浴中搅拌，保温反应一定时间。经过柱层析纯化，得产物。
实验4：将化合物B2、化合物C1和碱加入反应瓶中，加入ACN，置于79℃油浴中搅拌，保温反应一定时间。经TLC监测，反应基本完全，未作进一步分离纯化。
实验5：将化合物B2、化合物C1和碱加入反应瓶中，加入Tol，置于80℃油浴中搅拌，保温反应一定时间。经TLC监测，反应基本完全，未作进一步分离纯化。
实验6：将化合物B2、化合物C1和碱加入闷罐中，加入Tol，密闭罐口，置于80℃油浴中搅拌，保温反应一定时间。经TLC监测，反应基本完全，未做进一步分离纯化。
实验1-6的反应参数如下表所示。
注：“/”代表因未做分离纯化而未统计收率的情况。
由实验1-6可知，虽然CN 1500081 A中方法给出了可以采用硫代羰基二咪唑替代硫光气制备含-NCS基团的化合物，但其通用性差，对于上述化合物B2和C1在以上不同反应条件下均无法生成目标产物，更无法进一步与对应的氨基酸酯进行关环反应而生成乙内酰硫脲衍生物。
实施例20：
为了进一步说明本发明的方法不仅对不同底物具有优异的通用性，而且采用不同的物料配比也基本能够实现本发明的技术效果，设计了与之对应的实验1-4，具体过程如下：
实验1-4：将化合物A2、化合物B2、化合物C2加入闷罐中，加入DCM，密闭罐口，置于40℃油浴中搅拌，保温反应一定时间。经厚制备板纯化(DCM:MeOH＝30:1)，得产物。
实验1-4的反应参数如下表所示。
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (11)

  1. 一种三组份一锅法合成乙内酰硫脲化合物或其氘代物的方法，其特征在于：以化合物A、化合物B和硫代源试剂为原料，在有机溶剂中，通过一锅法反应生成式1所示的乙内酰硫脲衍生物或其氘代物；
    其中：
    R 1和R 2是被一个或多个C 1-C 6烷基、C(O)NHR、SO 2NHR、氰基、羟基、烷基氧基、C(S)NHR、C(O)OR、CH 2(CH 2) mQ、卤素或含有5-6元杂芳基取代的芳基；或者R 1和R 2是被一个或多个C 1-C 6烷基、C(O)NHR、SO 2NHR、氰基、羟基、烷基氧基、C(S)NHR、C(O)OR、CH 2(CH 2) mQ、卤素或含有5-6元杂芳基取代的杂芳基；其中R选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烯基；m是选自0-6的整数，Q选自C(O)NHR、SO 2R、SO 2NHR、氰基、羟基、烷基氧基、C(S)NHR和C(O)OR；或者R 1和R 2是烷基或杂环基；
    其中所述烷基包含1-20个脂肪族碳原子；所述芳基是具有一个或两个芳香环的单环或双环的碳环的环系统；所述杂芳基具有5-10个环原子的环状芳香基，其中一个环原子选自S、O和N；所述杂环基选自3-哌啶、4-哌啶、四氢呋喃、3-吡咯烷或四氢吡喃；
    R 5独立地选自直链或支链的C1-C6烷基、具有5-10个环原子的有一个或两个芳香环的芳基或杂芳基；
    R 3和R 4独立地选自氢，C 1-C 6烷基，任选被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 6烷基，或者R 3和R 4与他们所连接的碳共同形成3-6元环烷基环，其中一个或多个碳任选地被一个或多个卤素或羟基取代；
    或者，其中：
    R 1是C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基，所述芳基和杂芳基独立地任选被选自C 1-C 6烷基、C(O)NH(C 1-C 6烷基)、卤素和C 6-C 10芳基的一个或多个一级取代基取代，所述一个或多个一级取代基独立地任选被选自氘、5-10元杂芳基和-O(C 1-C 6烷基)-O(C 1-C 6烷基)-Boc的一个或多个二级取代基取代；优选地，R 1是苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基独立地任选被选自-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-C(O)NHCH 3、-C(O)NHCH 2CH 3、F、Cl、Br、苯基和萘基的一个或多个一级取代基取代，所述一个或多个一级取代基独立地任选被选自氘、咪唑基、噁唑基、噻唑基和-O(C 1-C 4烷基)-OCH 2-Boc的一个或多个二级取代基取代；
    R 5是C 1-C 6烷基；优选地，R 5是甲基；
    R 3和R 4独立地是C 1-C 6烷基，或者R 3和R 4与他们所连接的碳共同形成3-6元环烷基环；优选地，R 3和R 4独立地是甲基，或者R 3和R 4与他们所连接的碳共同形成环丁烷环。
  2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述硫代源试剂选自 硫代氯甲酸芳香酯中的一种；
    进一步优选地，
    所述硫代源试剂选自
  3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述R 2选自
    其中 代表R 2与-NH 2的连接位点；Y独立地选自N、CH、CR 1a；R 1a独立地选自氰基，卤素，C 1-C 6烷基，C 1-C 6烷氧基，任选地被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 6烷基；t＝0，1，2，3或4；
    进一步优选地，
    Y选自N、CH和CR 1a；每一个R 1a独立地是氰基、卤素、C 1-C 6烷氧基或被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 6烷基；t是0、1、2、3或4。
  4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述R 2选自
    Y独立地选自N或CH；R 1a独立地选自氰基，卤素，C 1-C 6烷基，C 1-C 6烷氧基，任选地被一个或多个卤素或羟基取代的C 1-C 6烷基；t＝0，1，2，3或4；
    进一步优选地，
    每一个R 1a独立地是氰基、三氟甲基、氟或甲氧基；t是0、1、2或3。
  5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述化合物A选自：
  6. 根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于：
    所述化合物B选自：
  7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式1所示的乙内酰硫脲衍生物选自如下化合物或其氘代物：
  8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂为烷基酸酯、直链或支链的烷基醚或环醚、芳基醚、氯代烃、芳烃、卤代芳烃、烷基酮、直链或支链的C2-C6腈、二甲基亚砜或者链状或环状的酰胺。
  9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：按照摩尔比计算，所述方法中化合物A：化合物B：硫代源试剂＝1:0.5-5:1-5，优选为1:0.5-2:1-5，进一步优选为1:1.5-2:2-5。
  10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在所述方法中，化合物A、化合物B和硫代源试剂同时加入到有机溶剂中进行搅拌反应；或首先向有机溶剂中加入化合物A和B进行搅拌，然后分批加入硫代源试剂进行反应；或首先向有机溶剂中加入化合物A和硫代源试剂进行搅拌，然后分批加入化合物B进行反应。
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的方法，其特征在于：
    所述方法中，式1所示的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为
    或所述方法中，式1所示的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为 进一步优选
    或所述方法中，式1所示的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为 进一步优选
    或所述方法中，式1所示的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为
    或所述方法中，式1所示的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为
    或所述方法中，式1所示的乙内酰硫脲化合物为 化合物A为 化合物B为 硫代源试剂为
    优选地，所述有机溶剂为烷基酸酯、氯代烃或烷基酮。
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