ES2229020T3

ES2229020T3 - Compuestos de 3-fenil-3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano, asi como procedimiento para su preparacion y medicamentos que contienen estos compuestos.

Info

Publication number: ES2229020T3
Application number: ES02013861T
Authority: ES
Inventors: Uwe Schon; Josef Messinger; Reinhard Bruckner; Dieter Ziegler
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH
Priority date: 2001-06-28
Filing date: 2002-06-22
Publication date: 2005-04-16
Anticipated expiration: 2022-06-22
Also published as: BR0202419A; EP1270576A3; US20030109541A1; JP2003026677A; HU0202057D0; CZ296878B6; CZ20021856A3; US6602880B2; HUP0202057A3; DK1270576T3; SK5862002A3; UA76707C2; CA2391915C; AR033772A1; EP1270576A2; RU2299210C2; EP1270576B1; IL150431A0; RU2002117066A; HK1051860A1

Abstract

Compuestos de la fórmula general I 3 en la cual R1 significa un grupo alquilo con 1 - 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilalquilo con 4 - 7 átomos de carbono, R2 significa alquilo (C1-C4), y R3 significa alquilo (C1-C4) o R2 y R3 forman juntos una cadena de alquileno con 3 - 6 átomos de carbono, R4 representa un radical fenilo monosustituido en posición orto o para con nitro, ciano o alcanoílo (C2- C5), o un radical fenilo disustituido en posición orto y para con nitro, y sus sales por adición de ácidos, fisiológicamente tolera bles.

Description

Compuestos de 3-fenil-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano, así como procedimiento para su preparación y medicamentos que contienen estos compuestos.

El presente invento se refiere a nuevos compuestos 3,7,9,9-tetrasustituidos del 3,7-diazabi-ciclo[3,3,1]nonano, los cuales, en posición 3, llevan un radical fenilo sustituido, y a sus sales, así como a las preparaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a procedimientos para la preparación de estos compuestos.

Del documento EP-A-0 665 014 se conocen ya derivados de 3-benzoil-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano con propiedades antiarrítmicas.

Del documento EP-A-0 665 228 se conocen, además, derivados de 3-fenilsulfonil-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano, así como los medicamentos que contienen estos compuestos con propiedades antiarrítmicas.

El invento se basa en la misión de desarrollar nuevos principios activos con actividad antiarrítmica, con un perfil de acción mejorado. Además, el invento se basa en la misión de desarrollar nuevos compuestos del 3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano con valiosas propiedades farmacológicas.

Se encontró, ahora, que los nuevos compuestos 3,7,9,9-tetrasustituidos del 3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano, que en posición 3 llevan un radical fenilo sustituido, poseen valiosas propiedades farmacológicas para el tratamiento y/o la profilaxis de alteraciones del ritmo cardíaco y muestran un perfil de acción antiarrítmico que los hacen particularmente adecuados para el tratamiento de alteraciones del ritmo cardíaco, especialmente de arritmias por taquicardia.

El invento se refiere, por lo tanto, a nuevos compuestos de la fórmula general I

1

en la cual

R^{1}: significa un grupo alquilo con 1 - 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilalquilo con 4 - 7 átomos de carbono,

R^{2}: significa alquilo inferior, y

R^{3}: significa alquilo inferior o

R^{2} y R^{3} forman juntos una cadena de alquileno con 3 - 6 átomos de carbono,

R^{4}: representa un radical fenilo monosustituido en posición orto o para con nitro, ciano o alcanoílo inferior, o un radical fenilo disustituido en posición orto y para con nitro, y

sus sales por adición de ácidos, fisiológicamente tolerables.

Siempre que en los compuestos de la fórmula I R^{1} represente un grupo alquilo, éste puede ser de cadena lineal o ramificado y contener 1 - 6, preferentemente 3 - 5, especialmente 4 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilalquilo R^{1} puede significar preferentemente ciclopropilmetilo. Como radicales R^{1} particularmente adecuados se han manifestado los radicales alquilo con 3 - 5 átomos de carbono.

Siempre que los sustituyentes R^{2} y R^{3} representen alquilo inferior, estos grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados, y contener 1 - 4, preferentemente 1 - 3 átomos de carbono, y significar especialmente metilo. Siempre que R^{2} y R^{3} formen juntos un grupo alquileno, éste puede contener 3 - 6, preferentemente 4 - 5, átomos de carbono. Han resultado especialmente adecuados los compuestos en los que R^{2} y R^{3} significan juntos una cadena alquileno con 4 - 5 átomos de carbono.

El sustituyente R^{4} representa un grupo fenilo sustituido, en el cual los sustituyentes del grupo fenilo están dispuestos en posición orto o para. Un sustituyente de alcanoilo inferior puede contener 2 - 5, preferentemente 2 - 3 átomos de carbono. Preferentemente, R^{4} representa un grupo fenilo sustituido en posición para con ciano o alcanoílo inferior, especialmente ciano.

Conforme al invento, los nuevos compuestos de la fórmula I y sus sales por adición de ácidos se obtienen haciendo reaccionar, de manera en sí conocida, compuestos de la fórmula general II

2

en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen el significado anterior, con compuestos de la fórmula general III

IIIR^{4}-X

en la cual R^{4} posee el significado anterior y X significa halógeno, y transformando eventualmente compuestos libres de la fórmula I en sus sales por adición de ácidos, o transformando las sales por adición de ácidos en los compuestos libres de la fórmula I.

La reacción de los compuestos de la fórmula II con compuestos de la fórmula III se puede efectuar, de manera en sí conocida, bajo las condiciones habituales para la sustitución de halogenuros aromáticos con aminas. Como halógenos en los compuestos de la fórmula II entran en consideración especialmente cloro o flúor. La reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte bajo las condiciones de la reacción, a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Como disolventes orgánicos son adecuados, por ejemplo, éteres, especialmente éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano, alcanoles inferiores tales como butanol, cetonas alifáticas inferiores tales como acetona, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno, o mezclas de los disolventes antes citados. De manera conveniente, la reacción se lleva a cabo bajo condiciones básicas, por ejemplo en presencia de una cantidad al menos equivalente de una base. Ejemplos de bases adecuadas son bases inorgánicas tales como hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, amidas de metales alcalinos o hidruros de metales alcalinos, o bases orgánicas tales como alquilaminas terciarias inferiores.

Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar de la mezcla de reacción y purificar de manera en sí conocida. Las sales por adición de ácidos se pueden transformar, de manera habitual, en las bases libres y éstas, en caso deseado, se pueden transformar, de manera en sí conocida, en sales por adición de ácidos farmacológicamente tolerables.

Como sales por adición de ácidos de los compuestos de la fórmula I, farmacológicamente aceptables, son adecuadas, por ejemplo, sus sales habituales con ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrácidos halogenados, especialmente ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácidos fosfóricos, o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos mono-, di- o tri-carboxílicos alifáticos inferiores tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido acético o ácido cítrico, o con ácidos sulfónicos, por ejemplo ácidos alcanosulfónicos inferiores tales como ácido metanosulfónico o ácidos bencenosulfónicos eventualmente sustituidos en el anillo bencénico con halógeno o alquilo inferior, tales como ácido p-toluenosulfónico.

En el caso de que en los compuestos de la fórmula I los sustituyentes R^{2} y R^{3} sean distintos, estos compuestos contienen un centro de quiralidad y se pueden presentar en dos formas ópticamente activas o como racematos. El presente invento abarca tanto las mezclas racémicas como también los isómeros ópticos de estos compuestos de la fórmula I. Los compuestos ópticamente activos se pueden obtener a partir de las mezclas racémicas, de manera en sí conocida, por métodos de separación habituales, por ejemplo por cromatografía en materiales de separación quirales o por cristalización fraccionada de sales adecuadas con ácidos ópticamente activos. Compuestos puros en cuanto a los enantiómeros se pueden preparar también por síntesis a partir de correspondientes compuestos de partida de la fórmula II, puros en cuanto a los enantiómeros.

Los compuestos de partida de la fórmula II se conocen de los documentos DE-OS 2658 558, EP-A 0 103 833 y EP-A 0 306 871 y/o se pueden preparar según los métodos descritos en estos documentos o, de manera en sí conocida, análogamente a los métodos descritos en estos documentos. Los compuestos de partida de la fórmula III son conocidos y/o se pueden preparar según procedimientos en sí conocidos o análogamente a procedimientos en sí conocidos.

Sorprendentemente, se encontró ahora que los compuestos de la fórmula I conformes al invento, y sus sales por adición de ácidos fisiológicamente tolerables, poseen efectos antiarrítmicos particularmente favorables. Especialmente, muestran propiedades antiarrítmicas de clase III, las cuales conducen a una prolongación del intervalo QT en el ECG y provocan una prolongación del tiempo refractario efectivo en el corazón. Los compuestos poseen un perfil de acción favorable con buena tolerancia, larga duración del efecto y una selectividad del efecto antiarrítmico tan elevada frente a propiedades hipotensoras sanguíneas, que en un intervalo de dosis antiarrítmicamente efectivo no aparece ninguna influencia terapéutica no deseada de la presión sanguínea. Los compuestos se caracterizan porque el efecto antiarrítmico bajo condiciones de taquicardia se acusa particularmente bien. Además, los compuestos conformes al invento presentan propiedades, las cuales permiten deducir que sus propiedades antiarrítmicas van sorprendentemente acompañadas de escasos efectos proarritmogénicos concomitantes.

Los efectos antiarrítmicos de los compuestos se pueden detectar con métodos de ensayo farmacológicos estandarizados. Los números de los ejemplos indicados en estos métodos de ensayo para las sustancias de ensayo individuales se refieren, en cada caso, a los ejemplos de preparación citados a continuación.

Descripción de los métodos de examen farmacológicos 1. Determinación de la dosis tóxica mínima

A ratones macho de 20 a 25 g de peso se les administra por vía oral (p.o.) dosis máximas de 300 mg/kg de sustancia de ensayo. Los animales se observan cuidadosamente durante 3 horas en cuanto a síntomas de toxicidad. Durante un espacio de tiempo de 72 horas después de la administración, se registran adicionalmente todos los síntomas y casos de muerte. Igualmente se observan y se registran los síntomas concomitantes. Cuando se observan muertes o síntomas fuertemente tóxicos, se administran dosis cada vez más escasas a otros ratones, hasta que ya no aparecen síntomas tóxicos. La dosis más baja que provoca muerte o síntomas fuertemente tóxicos, se indica como dosis tóxica mínima en la siguiente Tabla A.

TABLA A

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2. Examen in vivo de las propiedades antiarrítmicas de las sustancias bajo condiciones de taquicardia en cobayas anestesiados

Los efectos de las sustancias sobre el tiempo refractario efectivo (= ERP) y la presión sanguínea, se examinaron en cobayas anestesiadas, en administración por vía intravenosa, en el caso de una frecuencia cardiaca incrementada. A los animales, bajo anestesia total, a través de una vena yugular se introdujo en el ventrículo derecho un catéter bipolar de excitación. A través de éste, por excitación eléctrica, se mantuvo la frecuencia cardiaca de los animales durante todo el examen en aproximadamente 150% de su frecuencia cardiaca normal. En la otra vena yugular se introdujo una cánula para la administración intravenosa (i.v.) de las sustancias de ensayo. Durante el examen se midió la presión sanguínea arterial sistólica y la diastólica (= SAP y DAP) en una arteria carótida a través de un medidor de presión (transductor de presión Statham). Las sustancias de ensayo se administraron por vía i. v. en dosis crecientes (acumulativas). Antes de la administración de la primera dosis y, en cada caso, 8 minutos después de administrar cada dosis, se determinó el ERP mediante un protocolo doble del pulso. La dosis con la cual se alcanzó una prolongación del ERP hasta el 115% del valor de partida, se tomó como dosis efectiva (= ERP-ED_{115}). Como dosis efectivas para un efecto hipotensor se tomaron la dosis con la cual el SAP disminuyó al 85% de su valor de partida (= SAP-ED_{85}) y la dosis con la cual el DAP disminuyó al 85% de su valor de partida (= DAP-ED_{85}).

En la siguiente Tabla B se reproducen los resultados obtenidos con el método anteriormente descrito.

TABLA B

4

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  \begin{minipage}[t]{140mm}*>> significa que, con las
dosis ensayadas, no pudo advertirse ninguna  tendencia de una
reducción de la presión
sanguínea.\end{minipage} \cr}

3. Determinación in vitro del efecto de las sustancias sobre el tiempo refractario funcional en músculos papilares de corazones de cobayas, estimulados eléctricamente

El efecto de las sustancias, que prolonga el tiempo refractario, se puede detectar también en ensayos in vitro, por determinación del tiempo refractario funcional (= FRP) en el músculo papilar aislado del ventrículo derecho del corazón de cobayas.

A cobayas sacrificadas por un golpe en la nuca se les extrajo rápidamente el corazón, y los músculos papilares del ventrículo derecho del corazón se fijaron en baños para órganos, por los que fluía solución nutritiva oxigenada, regulada en temperatura. Los preparados de músculos se excitaron eléctricamente con una frecuencia de 3 Hz. Las sustancias de ensayo se añadieron a los baños para órganos en concentraciones crecientes (acumulativas). En cada caso, 20 minutos después de la adición de la sustancia de ensayo, se determinó el tiempo refractario funcional mediante un protocolo doble del pulso. A partir de los valores medidos, se confeccionó en cada caso una curva de concentración acumulativa - efecto. A partir de ésta, se tomó como concentración efectiva (= FRP-EC_{+12ms}) la concentración con la cual se alcanzó una prolongación del FRP de 12 milisegundos.

En la siguiente Tabla C se reproducen los resultados obtenidos con el método anteriormente descrito.

TABLA C

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4. Determinación in vitro de la homogeneidad proarrítmica potencial de las sustancias en corazones de conejo aislados perfundidos

El alcance de la homogeneidad proarrítmica potencial de sustancias eficaces antiarrítmicamente, de clase III, se puede estimar con ayuda de la medición de parámetros electrofisiológicos tales como la "inestabilidad" y la "triangulación" (véase más abajo) en el potencial de acción monofásico, derivado del corazón de conejo aislado, perfundido. El ensayo farmacológico indicado a continuación se llevó a cabo análogamente al método fundamental descrito por L. M. Hondeghem et al., Circulation 103 (2001) 2004-2013 (citado a continuación como "Hondeghem et al."), en combinación con L. M. Hondeghem, Journal of Cardiovascular Electrophysiology 5 (8) (1994) 711-721 (citado a continuación como "Hondeghem").

A cobayas sacrificadas por un golpe en la nuca se les extrajo rápidamente el corazón e, inmediatamente, se perfundió a presión constante en una disposición de Langendorff (80 cm de H_{2}O) con solución nutritiva oxigenada, regulada en temperatura. Con ayuda de dos electrodos de estimulación, los cuales se dispusieron en cada caso en las ramas derecha e izquierda del paquete de HIS, pudo estimularse el corazón con diferentes protocolos de estimulación (véase "Hondeghem et al."). Otros dos electrodos (un electrodo de derivación endocardial en la zona del tabique del ventrículo izquierdo del corazón y un electrodo de referencia epicardial en el ventrículo izquierdo del corazón) servían para la derivación del potencial de acción monofásico.

Con ayuda de la duración del potencial de acción monofásico con diferente repolarización (APD10-90; como "APD10" se designa la duración del potencial de acción hasta el comienzo del 10% de la repolarización) se dedujeron los siguientes parámetros como indicadores de la homogeneidad proarrítmica:

(1): Inestabilidad: Como inestabilidad se designa la alteración del APD60 de latido cardíaco a latido cardíaco. Bajo condiciones de control este valor es, por término medio, de aproximadamente 7 milisegundos (= ms). Desviaciones más elevadas de este valor medio hacia una duración más larga (> 7 ms) apuntan a una probabilidad de comienzo incrementada de proarrítmias provocadas por las sustancias de ensayo examinadas.

(2): Triangulación: Como triangulación se designa el tiempo de repolarización en ms desde APD30 a ADP90. Bajo condiciones de control, este valor es habitualmente de aproximadamente 90 ms. Un tiempo de repolarización prolongado de forma importante sobre el valor de este control, bajo la influencia de una sustancia de ensayo, apunta a un proceso de repolarización ralentizado, lo que puede conducir de nuevo a una tasa de polarización posterior incrementada (= proarrítmias).

En la siguiente Tabla D se reproducen los resultados obtenidos con los métodos anteriormente descritos, en cada caso en tres corazones (n=3).

TABLA D

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5. Efecto de bloqueo del flujo de potasio rectificador retardado rápida y, respectivamente lentamente ("rapid o, respectivamente, slow delayed rectifier potassium current"; "iKr" y, respectivamente, "iKs")

El principio de acción de las sustancias antiarrítmicamente eficaces de la denominada clase III (según Vaughan-Williams) se basa en el bloqueo de diferentes flujos de salida de potasio celulares, que intervienen en la repolarización del potencial de acción cardial. Esto conduce a una prolongación del tiempo refractario cardial, por lo que se pueden impedir alteraciones del ritmo cardíaco. En este caso, el riesgo proarritmogénico de las sustancias antiarrítmicas de clase III depende de qué flujo de potasio o, respectivamente, qué combinación de flujos de potasio se bloquean. De la bibliografía se conoce que el bloqueo selectivo de iKr puede entrañar un elevado riesgo proarritmogénico, mientras que al bloqueo simultáneo del iKr y del iKs se le atribuye un riesgo proarrítmico claramente menor.

El iKs se puede medir selectivamente de la manera indicada a continuación: a perros anestesiados se les extrae rápidamente el corazón y una sección de músculo del ventrículo izquierdo del corazón se perfunde, a través de un vaso arterial, con solución que contiene colagenasa. El tejido bien disociado se fragmenta, y las células aisladas del músculo cardíaco se examinan electrofisiológicamente con el método de "pinzamiento zonal de membrana de células completas" (véase O. P. Hamill et al., Pflügers Archive 391 (2) (1981) 85-100): para el examen selectivo del efecto de bloqueo sobre el iKs se bloquean el flujo de entrada de calcio por adición de nisoldipina 1 \muM (= bloqueador selectivo del flujo de entrada de calcio), del iKr por adición de E- 4031 2 \muM (= bloqueador selectivo del iKr) y el rápido flujo de entrada de sodio, así como el flujo transitorio de salida de potasio por un potencial de mantenimiento de -40 mV. Acto seguido, el iKs se determina con ayuda de la amplitud de la corriente, inmediatamente después de un protocolo del pulso de 5 segundos, desde -40 mV de potencial de mantenimiento a un máximo de + 50 mV de despolarización.

El iKr (HERG) se puede medir selectivamente de la manera indicada a continuación: para la medición del iKr se utiliza una línea de células (células renales embrionarias humanas, HEK293; véase, por ejemplo, American Tissue Culture Collection (= ATCC) nº: CRL-1573), que se ha transfectado de forma estable con el gen del iKr (HERG) (véase Z. Zhou et al., Biophysical Journal 74 (1) (1998) 230 - 241). Puesto que las células utilizadas no poseen otros flujos de iones que perturben la medición, se puede prescindir de las correspondientes adiciones de sustancias bloqueantes del canal. El iKr se calcula con ayuda de la amplitud de corriente a -40 mV de potencial de mantenimiento, inmediatamente después de un protocolo de pulso de 500 ms, desde -75 mV de potencial de mantenimiento a un máximo de + 10 mV de despolarización.

A partir de las inhibiciones del respectivo flujo con diferentes concentraciones de sustancias se calculó la concentración de sustancia con la cual se bloquea el 50% del flujo máximo (IC50%). En la siguiente Tabla E se reproducen los resultados obtenidos con los métodos anteriormente descritos:

TABLA E

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En otro ensayo in vivo en gatos anestesiados, el compuesto del Ejemplo 4, tras la administración p.o. e i.v., mostró, en cada caso, un claro y duradero incremento del umbral de fibrilación dependiente de la dosis, el cual estaba más acusado en la aurícula que en el ventrículo del corazón. Un incremento atrioselectivo del umbral de fibrilación, de este tipo, es un indicio de que el compuesto ensayado presenta un perfil de acción favorable con un reducido riesgo de homogeneidad proarrítmica.

Los anteriores resultados de los ensayos muestran que los compuestos de la fórmula I poseen efectos antiarrítmicos y prolongan claramente el tiempo refractario efectivo del músculo cardíaco, y que una eficaz actividad hipotensora de la sangre aparece primeramente con dosis que son considerablemente mayores que las dosis efectivas para la prolongación del tiempo refractario. Los anteriores resultados de los ensayos muestran también una relación entre la tendencia sorprendentemente menor de las sustancias conformes al invento para desarrollar efectos concomitantes proarritmogénicos, y su perfil específico de influencia de los diferentes flujos de potasio orientados hacia la salida en células cardíacas de animales mamíferos superiores y del hombre, por ejemplo de la influencia sobre el iKr y el iKs.

En virtud de su perfil de acción anteriormente descrito, las sustancias son adecuadas para reprimir alteraciones por taquicardia del ritmo cardíaco y se pueden utilizar para la profilaxis y el tratamiento de alteraciones del ritmo cardíaco en animales mamíferos superiores y en el hombre. Las sustancias son especialmente adecuadas para impedir la aparición de taquiarrítmias, es decir arrítmias que van acopladas a un incremento de la frecuencia cardíaca.

Las dosis que se han de utilizar pueden ser individualmente distintas y varían, por naturaleza, según la clase de estado a tratar, de la sustancia utilizada y de la forma de administración. Sin embargo, en general, para administraciones a mamíferos superiores, especialmente el hombre, son adecuadas formas medicamentosas con un contenido en principio activo de 0,5 a 100, especialmente 1 a 25 mg por dosis individual.

Como agente curativo, los compuestos de la fórmula pueden estar contenidos con adyuvantes farmacéuticos habituales en preparaciones galénicas tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, supositorios o soluciones. Estas preparaciones galénicas se pueden preparar según métodos, en sí conocidos, utilizando soportes habituales sólidos o líquidos tales como, por ejemplo, lactosa, almidón o talco o parafinas líquidas y/o utilizando adyuvantes farmacéuticos habituales, por ejemplo agentes disgregantes de comprimidos, inductores de disolución o agentes conservantes.

Los Ejemplos siguientes deben explicar con más detalle el invento, pero, de ningún modo, han de limitar su amplitud.

Ejemplo 1 7-(n-butil)-3-(2,4-dinitrofenil)-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo [3,3,1]nonano

A una solución de 4,2 g de 2,4-dinitrofluoro-benceno en 40 ml de acetona se añadió bajo agitación, gota a gota, una solución de 4,7 g de 7-(n-butil)-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano en 10 ml de acetona. La mezcla de reacción se continuó agitando a la temperatura ambiente y se dejó reposar durante una noche. A continuación se separó la acetona y el residuo se combinó con solución acuosa de ácido cítrico, y esta mezcla se extrajo dos veces con éster etílico del ácido acético. Para su ulterior elaboración, el residuo acuoso se alcalinizó con lejía de sosa diluida. Esta mezcla se extrajo de nuevo, dos veces, con éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se recristalizó en éter/hexano. Se obtuvieron 5,5 g de 7-(n-butil)-3-(2,4-dinitrofenil)-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo [3,3,1]nonano con un punto de fusión de 119ºC.

0,61 g del compuesto del título se disolvieron en 10 ml de isopropanol bajo calentamiento en un baño de aceite. A la solución se añadieron 0,7 ml de una solución isopropanólica de ácido clorhídrico 3,8 n. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar y los cristales formados se separaron por filtración. Se obtuvieron 0,5 g del hidrocloruro del compuesto del título con un punto de fusión de 136 - 138ºC.

Según el procedimiento descrito en el ejemplo anterior o según un procedimiento análogo a éste, se pueden preparar también los compuestos de la fórmula I indicados en la Tabla F siguiente.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA F

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\begin{minipage}[t]{135mm}Cip = ciclopropilo, n = normal, i = iso, HTa = hidrógenotartrato, HCl = hidrocloruro, B = base, am = amorfo\end{minipage}

Ejemplo I Comprimidos que contienen hidrógenotartrato de 7-(n-butil)-3-(4-cianofenil)-9,9-tetrametilen-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano

Se prepararon comprimidos con la siguiente composición por comprimido:

Hidrógenotartrato de 7-(n-butil)-3-(2,4-cianofenil)-9,9-dimetil-3,7-diazabiciclo
[3,3,1]nonano	20 mg
Almidón de maíz	60 mg
Lactosa	135 mg
Gelatina (como solución al 10%)	6 mg

El principio activo, el almidón de maíz y la lactosa se espesaron con la solución de gelatina al 10%. La pasta se fragmentó, y el granulado formado se dispuso sobre una bandeja adecuada y se secó a 45ºC. El granulado secado se pasó por una máquina de fragmentación y, en una mezcladora, se mezcló con los demás adyuvantes siguientes:

Talco	5 mg
Estearato de magnesio	5 mg
Almidón de maíz	9 mg

y, acto seguido, se prensaron en forma de comprimidos de 240 mg.

Claims

1. Compuestos de la fórmula general I

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en la cual

R^{2}: significa alquilo (C_{1}-C_{4}), y

R^{3}: significa alquilo (C_{1}-C_{4}) o

R^{4}: representa un radical fenilo monosustituido en posición orto o para con nitro, ciano o alcanoílo (C_{2}-C_{5}), o un radical fenilo disustituido en posición orto y para con nitro, y

sus sales por adición de ácidos, fisiológicamente tolerables.

2. Compuestos conformes a la reivindicación 1, en donde R^{4} significa un radical fenilo monosustituido en posición para con ciano o alcanoílo (C_{2}-C_{5}).

3. Compuestos conformes a una de las reivindicaciones anteriores, en donde R^{1} significa un grupo alquilo con 3 - 5 átomos de carbono, y R^{2} y R^{3} forman juntos una cadena de alquileno con 3 a 6 átomos de carbono.

4. 7-(n-butil)-3-(4-cianofenil)-9,9-tetrametilen- 3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano conforme a la reivindicación 1.

5. 7-(n-butil)-3-(4-acetilfenil)-9,9-tetrametilen-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano conforme a la reivindicación 1.

6. Medicamentos, caracterizados porque contienen una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto conforme a la reivindicación 1, y coadyuvantes y/o sustancias de soporte farmacéuticos.

7. Utilización de compuestos conformes a la reivindicación 1 para la producción de preparados farmacéuticos para el tratamiento y/o la profilaxis de alteraciones del ritmo cardíaco.

8. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula general I

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en la cual

R^{2}: significa alquilo (C_{1}-C_{4}), y

R^{3}: significa alquilo (C_{1}-C_{4}) o

sus sales por adición de ácidos, fisiológicamente tolerables, caracterizado porque compuestos de la fórmula general II

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en la cual R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen el significado anterior, se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general III

IIIR^{4}-X

en donde R^{4} posee el significado anterior y X significa halógeno, y transformando eventualmente compuestos libres de la fórmula I en sus sales por adición de ácidos, o transformando las sales por adición de ácidos en los compuestos libres de la fórmula I.