SK5862002A3 - 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds - Google Patents
3-Phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK5862002A3 SK5862002A3 SK586-2002A SK5862002A SK5862002A3 SK 5862002 A3 SK5862002 A3 SK 5862002A3 SK 5862002 A SK5862002 A SK 5862002A SK 5862002 A3 SK5862002 A3 SK 5862002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compounds
- phenyl
- diazobicyclo
- nonane
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- SOMUFPQWTRHDBO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC(C2)CC1CN2C1=CC=CC=C1 SOMUFPQWTRHDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- -1 4-acetylphenyl Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 6
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 abstract description 4
- PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyldiazonane Chemical class C1CCCCCCCC1N1NCCCCCCC1 PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 19
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGHUMUCDDVDNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid nonane Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.CCCCCCCCC IRGHUMUCDDVDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101100476202 Caenorhabditis elegans mog-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001325280 Tricardia watsonii Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000000596 ventricular septum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonánov, ako aj postup na ich výrobu a liečivo obsahujúce tieto zlúčeniny
Tento vynález sa týka nových 3,7,9,9-tetrasubstituovaných zlúčenín 3,7diazobicyklo[3.3.1 j nonánov, ktoré nesú v troch polohách substituovaný fenylový zvyšok, a ich soli, ako aj farmaceutické úpravy obsahujúce tieto zlúčeniny a postupy na výrobu týchto zlúčenín.
Z EP-A 0 665 014 sú známe pripravené deriváty 3-benzoyl-3,7diazobicyklo [3.3.1 j nonánu s antiarytmickými vlastnosťami.
Z EP-A 0 665 228 sú ďalej známe deriváty 3-fenylsulfonyl-3,7diazobicyklo [3.3.1] nonánu, ako aj liečivo s antiarytmickými vlastnosťami.
Úlohou vynálezu je vyvinúť novú účinnú látku proti arytmii so zlepšeným účinným profilom. Ďalšou úlohou je vyvinúť nové zlúčeniny 3-fenyl-3,7diazobicyklo [3.3.1 j nonánu s cennými farmakologickými vlastnosťami.
V súčasnosti bolo zistené, že nové 3,7,9,9-tetrasubstituované zlúčeniny 3,7diazobicyklo[3.3.1] nonánov, ktoré nesú v troch polohách substituovaný fenylový zvyšok, majú cenné farmakologické vlastnosti na liečenie a/alebo prevenciu srdečných porúch a vykazujú voči arytmii účinný profil, ktorý je zvlášť vhodný na liečenie srdcových porúch hlavne tachykardickú arytmiu.
i ·
Vynález sa preto týka nových zlúčenín podľa všeobecného vzorca I v ktorom
-2R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylovanú cykloalkylovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka,
R2 znamená nižšiu alkylovú skupinu a
R3 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo
R2 a R3 tvoria všeobecný alkylový reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka,
R4 je fenylový zvyšok substituovaný nitro,kyano alebo nižšou alkanoylovou skupinou v orto- alebo para- polohe alebo disubstituovaný nitro skupinou v orto- a para- polohe, a ich opísaných fyziologicky prijateľných solí adičných kyselín.
Pokiaľ je v zlúčeninách podľa vzorca I R1 alkylová skupina, môže byť priamo reťazená alebo vetvená a obsahovať 1 až 6, predovšetkým 3 až 5, osobitne 4 atómy uhlíka. Alkylovaná cykloalkylové skupina môže znamenať predovšetkým cyklopropylmetyl. Ako zvlášť vhodný zvyšok R1 sa ukázal alkylový zvyšok s 3 až 5 atómami uhlíka.
Pokiaľ substituenty R2 a R3 znamenajú nižší alkyl, môžu byť tieto alkylové skupiny priamo reťazené alebo vetvené a obsahovať 1 až 4, predovšetkým 1 až 3 atómy uhlíka a znamenať najmä metyl. Pokiaľ R2 a R3 tvorí alkylová skupina, môžu obsahovať 3 až 6, predovšetkým 4 až 5, atómov uhlíka. Ako zvlášť vhodné zlúčeniny sa ukázali také zlúčeniny, v ktorých R2 a R3 znamenajú všeobecný alkylový reťazec so 4 až 5 atómami uhlíka.
Substituent R4 predstavuje substituovanú fenylovú skupinu, v ktorej sú usporiadané substituenty fenylovej skupiny v orto- alebo para- polohe. Nižší alkanoylový substituent môže obsahovať 2 až 5, predovšetkým 2 až 3 atómy uhlíka. R4 hlavne predstavuje fenylovú skupinu substituovanú kyano skupinou alebo alkanoylom, najmä kyano skupinou, v para- polohe.
Vynález obsahuje nové zlúčeniny podľa vzorca I a ich soli adičných kyselín, v ktorej sa známym spôsobom premenia zlúčeniny podľa všeobecného vzorca II,
3R2 R3 (II)
R1 v ktorom R1 , R2 a R3 majú menovaný význam, so zlúčeninami podľa všeobecného vzorca III,
R4-X (III) v ktorom R4 má menovaný význam a X znamená halogén a prípadne prevádza voľné zlúčeniny podľa vzorca I na ich soli adičných kyselín alebo soli adičných kyselín na voľné zlúčeniny podľa vzorca I.
Premena zlúčenín podľa vzorca II so zlúčeninami podľa vzorca III môže nastať známym spôsobom, substitúciou aromatických halogenidov s amínmi pri zvyčajných podmienkach. Ako halogén v zlúčeninách podľa vzorca II prichádza do úvahy najmä chlór alebo fluór. Premena sa uskutočňuje pri reakčných podmienkach inertných organických rozpúšťadiel pri teplote medzi izbovou teplotou a varom reakčnej zmesi. Ako organické rozpúšťadlo je napríklad vhodný éter, najmä cyklický éter ako je tetrahydrofurán, nižší alkanol ako je butanol, nižší alifatický ketón ako je acetón, dimetylsulfoxid, dimetylfurmamid, aromatické uhľovodíky ako je benzol alebo' toluén alebo zmes' vyššie uvedených rozpúšťadiel. Vhodným spôsobom sa uskutoční reakcia v bázických podmienkach napr. najmenším ekvivalentným množstvom bázy. Napr. vhodné bázy sú anorganické bázy ako hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, amidy alkalických kovov alebo hydridy alkalických kovov alebo organické bázy ako terciárne nižšie alkylamíny.
-4 Zlúčeniny podľa vzorca I sa môžu izolovať známym spôsobom z reakčnej zmesi a vyčistiť sa. Soli adičných kyselín môžu byť prevedené obvyklým spôsobom na voľné bázy a tie môžu byť prevedené, ak chceme, známym spôsobom na farmakologicky prijateľné soli adičných kyselín.
Ako farmakologicky prijateľné soli adičných kyselín zlúčenín podľa vzorca I sú vhodné napr. ich bežné soli anorganických kyselín, napr. halogénovodíkové kyseliny, najmä kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, alebo s organickými kyselinami, napr. nižšími alifatickými mono-, di- alebo tri- uhlíkatými kyselinami ako kyselina melaínová, kyselina fumarová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina octová alebo kyselina citrónová alebo s kyselinami sulfónovými, napr. nižšími alkylsulfónovými kyselinami ako metánsulfónová kyselina alebo prípadne substituovanými benzolsulfónovými kyselinami v benzolovom kruhu pomocou halogénov alebo nižších alkylových skupín ako je p-toulénsulfónová kyselina.
Ak sú v zlúčeninách podľa vzorca I substituenty R2 a R3 rôzne, obsahujú zlúčeniny chirálne centrum a môžu existovať v dvoch opticky aktívnych formách alebo ako racemáty. Vynález zahrnuje nie len racemickú zmes, ale aj optické izoméry týchto zlúčenín podľa vzorca I. Opticky aktívne zlúčeniny sa môžu získať z racemických zmesí známym spôsobom pomocou obvyklých metód delenia napr.: pomocou chromatografie na chirálne deliacich materiáloch alebo frakčnou kryštalizáciou vhodnou soľou s opticky aktívnymi kyselinami. Enantiomérne čisté zlúčeniny môžu byť vyrobené tiež pomocou syntézy z vhodných enantiomérne čistých východzích zlúčenín podľa vzorca II.
• ' ' ' I
Východzie zlúčeniny podľa vzorca II sú známe z DE-OS 2658 558, EP-A 0 103 833 a EP-A 0 306 871 a/alebo môžu byť vyrobené podľa metód opísaných v tomto dokumente alebo analogicky na opísané metódy v tomto dokumente známym spôsobom. Východzie zlúčeniny podľa vzorca III sú známe a/alebo môžu byť vyrobené podľa známych postupov alebo analogicky podľa známych postupov.
-5S prekvapením bolo zistené, že vynájdené zlúčeniny podľa vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli adičných kyselín majú zvlášť priaznivý antiarytmický účinok. Vykazujú najmä antiarytmické vlastnosti triedy-lll, ktoré spôsobujú predĺženie QT-intervalu v EKG a spôsobujú predĺženie efektívneho refrakčného času v srdci. Zlúčeniny majú priaznivý účinný profil s dobrou znášanlivosťou, dlhším účinkom pôsobenia a vysokou selektivitou antiarytmického účinku vzhľadom na znižovanie krvného tlaku tak, že v antiarytmickom účinnom dávkovacom rozsahu nevystupuje žiadny terapeuticky nežiadúci vplyv krvného tlaku. Zlúčeniny sa vyznačujú tým, že sa preukázal zvlášť dobrý antiarytmický účinok pri tachyokardických podmienkach. Okrem toho vynájdené zlúčeniny majú vlastnosti, ktoré vedú k úsudku, že ich antiarytmické vlastnosti majú prekvapujúco malé proarytmogénne sprievodné účinky.
Antiarytmické vlastnosti zlúčenín sa dajú dokázať pomocou štandartných farmakologických testovacích metód. Uvádzané čísla príkladov pri testovacích metódach pre jednotlivé testované substancie sa vzťahujú na nižšie uvedené príklady výroby.
Popis farmakologicky významných metód.
1. Určenie minimálnej toxickej dávky.
Samcom myší vážiacich od 20 do 25 g bola podávaná p. o. maximálna dávka od 300 mg/kg testovanej substancie. Zvieratá boli 3 hodiny starostlivo pozorované na symptómy toxikácie. Počas 72 hodín po aplikácii boli registrované dodatočne všetky symptómy a úmrtie. Pozorované a registrované boli tiež sprievodné symptómy. Ak sa zistilo úmrtie alebo silné toxické symptómy, ďalším myšiam sa podávali menšie dávky, pokým sa nepreukazovali žiadne toxické symptómy. Najnižšia dávka, ktorá vyvolá úmrtie alebo silné toxické symptómy, je uvedená v nasledujúcej tabuľke A ako minimálna toxická dávka.
-6Tabuľka A
| Testovaná substancia | Minimálna toxická dávka |
| Číslo príkladu | mg/kg pre myš p.o. |
| 1 | 300 |
| 2 | 300 |
2. In vivo výskum antiarytmických vlastností substancií pri tachyokardických podmienkach na uspaných morčatách.
Účinok substancie na efektívny refrakčný čas (=ERP) a krvný tlak pri i.v.aplikácii pri zvýšenej činnosti srdca bol skúmaný na uspaných morčatách. Zvieratám boli pod úplnou narkózou aplikované bipolárne dráždiace katétre cez krčnú žilu do pravej srdcovej dutiny. Napriek tomu srdcová činnosť zvierat bola udržiavaná cca na 150 % ich normálnej srdcovej činnosti. Inou krčnou žilou bola zavedená kanyla na i.v. aplikáciu testovanej substancie. Počas výskumu bol meraný systolický a diastolický arteriálny krvný tlak (=SAP a DAP) v artérii carotis pomocou tlakomeru (Statham-Drucktransducer). Testovaná substancia bola aplikovaná i.v. vo vzostupných dávkach (kumulatívne). Pred aplikáciou prvej dávky a potom 8 minút po každom dávkovaní bolo určené priemerné ERP dvojakého záznamu tepu. Dávka , pri ktorej sa dosiahlo predĺženie ERP na 115% východzej hodnoty, bola považovaná ako efektívna dávka (=ERP ED-i15). Ako efektívna dávka účinkujúca na zníženie krvného tlaku bola považovaná dávka pri ktorej sa znížil SAP na 85% východzej hodnoty (=SAPED85) a dávka, pri ktorej sa znížil DAP na 85% východzej hodnoty (=DAP-ED85).
V nasledujúcej tabuľke B sú zopakované dosiahnuté výsledky vyššie uvedenou í ‘ opísanou metódou.
Tabuľka B
| Číslo príkladu | Antiarytmický účinok erp-ed115 v pmol/kg i.v. | Zníženie krvného tlaku ED85v pmol/kg i.v. | |
| DAP | SAP | ||
| 1 | 0,4 | »10 | »10 |
| 2 | 1 | 5 | 5 |
-7*» znamená, že sa pri testovaných dávkach neprejavovala žiadna tendencia na zníženie krvného tlaku.
3. In vitro určenie účinku substancií na funkčný refrakčný čas pri elektricky stimulovaných papilárnych svaloch zo sŕdc morčiat.
'l :
Účinok substancie predlžujúcej refrakčný čas sa dá preukázať aj v in vitro testoch pomocou určenia funkčného refrakčného času (=FRP) na izolovanom papilárnom svale pravej srdcovej komory morčaťa.
Úderom do väzu zabitým morčatám sa rýchlo vybrali srdcia a papilárne svaly pravej srdcovej komory boli uložené v kúpeli pre orgány, s prúdením temperovaného okysličeného výživného roztoku. Svalové preparáty boli elektricky dráždené s frekvenciou od 3 Hz. Testované substancie boli pridávané do kúpeľa s orgánmi v rastúcich koncentráciách (kumulatívne). Po 20 minútach po pridaní testovanej substancie sa určil pomocou dvojitého tepového záznamu funkčný refrakčný čas. Z nameraných hodnôt bola stanovená kumulatívna koncentrácia-účinná krivka. Z nej bola vyrátaná jednak efektívna koncentrácia (ERP-ED+12ms) tak aj koncentrácia, pri ktorej sa dosiahlo predĺženie FRP o 12 milisekúnd.
V nasledujúcej tabuľke C sú zopakované dosiahnuté výsledky vyššie uvedenou opísanou metódou.
Tabuľka C
| Číslo príkladu | Antiarytmický účinok ERP - ED+i2msV pmol/l |
| 1 . | 0,6 , |
| 2 | 0,7 |
| 3 | 0,6 |
| 4 | 0,8 |
-84. In vitro určenie potencionálnej proarytmogenity substancie z izolovaných prefundovaných sŕdc králikov
Rozsah potencionálnej proarytmogenity triedy-lll antiarytmických substancií môže byť odhadnutý na základe merania elektrofyziologických parametrov ako nestálosť a triangulácia (s. u.) z jednofázového akčného potenciálu odvodeného z izolovaných prefundovaných sŕdc králikov. Následne sa menovaný farmakologický test uskutočnil analogicky metódou opísanou L.M. Hondeghom et al., Circulation 103 (2001) 2004-2013 (v ďalšom citovaný ako Hondeghom et al.), v spojení s L.M. Hondeghom, Journal of Cardiovascular Electrophysiology 5(8) (1994) 711-721 (v ďalšom citovaný ako Hondeghom).
Úderom do väzu zabitým králikom sa rýchlo vybrali srdcia a ďalej prefundované v Lagendorffovom usporiadaní pri konštantnom tlaku (80 cm H2O) temperovaným okysličeným výživným roztokom. Pomocou dvoch stimulujúcich elektród, ktoré boli umiestnené v oblasti pravého a ľavého HISzväzku, mohli byť srdcia stimulované s rozdielnymi stimulačnými protokolmi (porovnané Hondeghom et al.). Ďalšie dve elektródy (snímacia endokardická elektróda v oblasti septumu ľavej srdcovej komory a referenčná epikardická elektróda z ľavej srdcovej komory) slúžili na snímanie jednofázového akčného potenciálu.
Podľa trvania jednofázového akčného potenciálu pri rozdielnej repolarizácii (APD 10-90; ako APD10 je označované trvanie akčného potenciálu až k vstupu od 10% repolarizácie) boli vyvodené nasledovné parametre ako indikátory pre proarytmogenitu:
( 1 ) Nestálosť: Nestálosťou je označovaná premena APD60 od srdcového úderu po srdcový úder. Pri kontrolovaných podmienkach bola táto hodnota priemerne asi 7 milisekúnd (=ms). Vyššie odchýlky od tejto priemernej hodnoty po dlhšiu (> 7 ms) vykazujú zväčšenú vstupnú pravdepodobnosť na spôsobenie arytmie pomocou testovanej substancie.
-9(2) Triangulácia: Trianguláciou je označovaný repolarizačný čas v ms od ADP30 po ADP90. Pri kontrolovaných podmienkach je táto hodnota zvyčajne asi okolo 90 ms. Signifikantný žiadaný repolarizačný čas pri tejto kontrolovanej hodnote počas pôsobenia testovanej substancie poukazuje na spomalený repolarizačný proces, čo môže zase spôsobovať neskorší koniec polarizácie (= proarytmia).
V nasledujúcej tabuľke D sú zopakované dosiahnuté výsledky vyššie uvedenými metódami na troch srdciach (n = 3).
Tabuľka D
| Číslo príkladu | Koncentrácia | Nestálosť [msj | Triangulácia [ms] |
| 4 | 0.3 pM | 6/3/3 | 48/64/62 |
| 1 pM | 6/25/7 | 52/79/79 |
5. Blokovací účinok na rýchlo prípadne pomaly predlžovaný usmerňovaný prúd draslíka ( rapid prípadne slow delayed rectifier potassium current; iKr prípadne iKs'j
Účinný základ takzvanej triedy - III antiarytmických účinných substancií (podľa Vaughan-Williams) závisí na ich rozdielnej blokáde prítomného celulárneho draselného prúdu smerujúceho von po repolarizácii srdcového akčného potenciálu. Spôsobuje to predĺženie kardiačného refrakčného času, čím sa môže zabrániť poruchám srdcového rytmu. Proarytmogénne riziko triedy
- III antiarytmických substancií je závislé na tom, ktorý draselný prúd prípadne ktorá kombinácia draselných prúdov je blokovaná. Z literatúry jé známe, že ' 1 ' · ' 1 · selektívna iKr-blokáda môže ukrývať vysoké proarytmogénne riziko, a naopak súčasná blokáda znamená zreteľne znížené proarytmogénne riziko.
Iks sa môže selektívne merať nasledovným spôsobom: uspaným psom sa rýchle vyberie srdce a svalový odrezok ľavej srdcovej komory sa prefunduje roztokom obsahujúcim kolagén cez arteriálnu cievu. Dobre disociované tkanivo sa rozštiepi a samostatné bunky srdcového svalu sú skúmané
-10elektrofyziologicky ganzzell Patch-clamp-metódou (porovnané O. P. Hamill et al., Pflugers Archíve 391(2) (1981) 85-100): kvôli selektívnemu výskumu blokačného účinku na iKs sa blokuje draselno-vnútorný prúd pomocou prídavku 1 μΜ Nisoldipinu (= selektívny blokátor draselno-dovnútra prúdiaceho prúdu), iKr sa blokuje pomocou prídavku od μΜ E-4031 (= selektívny iKr-blokátor) a rýchly sodno-dovnútra prúdiaci prúd tak ako tranzitný dŕaselno-vytekajúci prúd pomocou konštantného potenciálu -40mV. Iks sa potom zisťuje pomocou prúdovej amplitúdy ihneď po 5 sekundách tepového zápisu konštantného potenciálu -40mV na maximálnu depolarizáciu +50 mV.
Ikr (HERG) sa môže selektívne merať nasledovným spôsobom: na meranie IKr sa používa bunkový rad (Humane embryonale Nierenzellen, HEK293; viď. napr. American Tissue Culture Collection (= ATCC)-Nr.: CRL1573), ktorý je stabilne transfigurovaný pre iKr (HERG) génom (porovnané Z. Zhou et al., Biophysical Journal 74( 1 ) ( 1998) 230 - 241 ). Keď sa už na bunkách nemerajú prúdiace ionizačné prúdy, môže sa upustiť od kanálblokujúcich substancií na odpovedajúce prídavky. Ikr sa zisťuje podľa prúdovej amplitúdy pri konštantnom potenciáli 40mV ihneď po 500 ms tepovom zápise od -75mV konštantného potenciálu na maximálnu depolarizáciu +10mV.
Z inhibície prúdovej odozvy pri rozdielnych koncentráciách substancie bola zistená koncentrácia substancie, pri ktorej je blokované 50% maximálneho prúdu (IC50%). V nasledujúcej tabuľke E sú zopakované dosiahnuté výsledky vyššie uvedenými metódami.
Tabuľka E
| Číslo, príkladu | IC50 % - iKs | IC50 % - iKr |
| 3 | 0,7 μΜ | 0,09 μΜ |
| 4 | 0,7 μΜ | 0,02 μΜ |
V ďalšom in vivo teste na uspaných mačkách vykazovala zlúčenina z príkladu 4 po podaní p.o. a i.v. zreteľné a dlhodobé zlepšenie prahovej frekvencie závislej od dávky, ktorá bola spôsobená mocnejšou prednou
-11 komorou, ako na srdcovej komore. Takéto zlepšenie prahovej frekvencie je z toho dôvodu, že testovaná zlúčenina vykazuje priaznivý účinný profil so zníženým proarytmogénnym rizikom.
Výsledky testov uvedených vyššie poukazujú na to, že zlúčeniny podľa
I vzorca I majú antiarytmické účinky a efektívny refrakčný čas srdcového švalu je evidentne predĺžený a že efektívny účinok substancií znižujúcich krvný tlak sa vyskytuje najskôr pri dávkach, ktoré sú oveľa vyššie než efektívne dávky na predĺženie refrakčného času. Výsledky testov uvedených vyššie poukazujú tiež na súvislosť medzi prekvapujúco malým sklonom vynájdených substancií na vzrast proarytmogénnych sprievodných účinkov a ich špecifickým profilom ovplyvnený rozdielne pripravenými draselno-prúdami v srdcových bunkách veľkých cicavcov a ľudí,' napríklad ovplyvnenie iKr a iKs.
Podľa vyššie uvedených a opísaných účinných profilov sú substancie vhodné na znižovanie tlakov tachykardiačných porúch srdcového rytmu a môžu nájsť využitie na prevenciu a liečenie porúch srdcového rytmu veľkých cicavcov a ľudí. Vhodné sú predovšetkým substancie na zamedzenie výskytu tachyarytmie, d. h. arytmie, ktoré sú spojené so vzrastom srdcovej frekvencie.
Individuálne užívacie dávky môžu byť rôzne a môžu sa samozrejme obmeňovať podľa spôsobu liečenia, užívanej substancie a formy aplikácie. Pre aplikáciu veľkým cicavcom, najmä ľuďom, je však vo všeobecnosti vhodná forma lieku s účinným obsahom látky od 0,5 až 100, najmä 1 až 25 mg na jednotlivú dávku.
' ' , t ' í )
Zlúčeniny podľa vzorca I môžu byť obsiahnuté ako liečivo v galenických úpravách s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami ako napr. tabletky, kapsule, supozitórium alebo roztoky. Tieto galenické úpravy môžu byť vyrobené známymi metódami použitím obvyklého pevného alebo kvapalného nosiča ako napr. mliečny cukor, škrob alebo talkum alebo tekutý parafín a/alebo použitím
-12obvyklých farmaceutických pomocných látok, prípadne tabletkových, rozprašovacích prostriedkov, roztokov alebo konzervačných prostriedkov.
Nasledujúce príklady majú bližšie objasniť vynález, avšak žiadnym spôsobom neobmedzovať jeho rozsah.
Príklad 1:
7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimetyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1 ] nonán
K roztoku 4,2 g 2,4-dinitrofluórbenzolu v 40 ml acetónu bolo pri stálom miešaní roztoku prikvapkaných 4,7 g 7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9-dimetyl3,7diazobicyklo [3.3.1 ] nonánu v 10 ml acetónu. Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote a cez noc sa nechala odstáť. Potom sa odobral acetón a zvyšok sa zmiešal s vodným roztokom kyseliny citrónovej a táto zmes sa dva razy extrahovala etylesterom kyseliny octovej. Pre ďalšie spracovanie sa vodný zvyšok alkalizoval zriedeným hydroxidom sodným. Táto zmes sa znova dva razy extrahovala etylesterom kyseliny octovej. Zjednotené organické fázy boli sušené a zrážané horečnatým sulfátom. Zvyšok bol vykryštalizovaný z éteru/hexánom. Získalo sa 5,5 g 7-(n-butyl)-3-(2,4-dinitrofenyl)-9,9dimetyl-3)7diazobicyklo [3.3.1 ] nonánu s bodom topenia od 119°C.
0,61 g zlúčeniny z názvu sa rozpustilo v 10 ml izopropanolu zahrievaním v olejovom kúpeli. K roztoku sa pridalo 0,7 ml 3,8 n izopropanolového roztoku soli kyseliny. Potom sa reakčná zmes nechala ochladiť a vytvorené kryštály sa odfiltrovali. Získalo sa 0,5 g hydrochlorid ovej zlúčeniny z názvu s bodom topenia od 136-138°C .
Podľa vyššie uvedených a opísaných príkladov alebo podľa analogických postupov sa tiež môžu vyrobiť zlúčeniny z názvu s bodom topenia od 136138°C.
-13TabuFka F
| Číslo príkladu | R1 | R2 | R3 | R4 | Soľ | Bod topenia |
| 2 | n-C4Hg- | ch3- | ch3- | 4-NO2-fenyl | B | 116-118 |
| 3 | n-C4Hg- | -(CH2)4- | 4-CH3-CO-fenyl | 1 HTa | 111 | |
| 4 | n-C4H9- | -(CH2)4- | 4-CN-fenyl | 1 HTa | 115 | |
| 5 | n-C4H9- | n-C3H7- | ch3- | 4-CN-fenyl | 1 HTa | am |
| 6 | η-ΟβΗη- | ch3- | ch3- | 4-CN-fenyl | 1 HTa | am |
| 7 | Cyp-CH2- | -(CH2)4- | 4-CN-fenyl | B | 101-103 | |
| 8 | Í-C4Hg- | -(CH2)5- | 4-CN-fenyl | 1 HCl | 138-142 | |
| 9 | ch3- | -(CH2)5- | 4-CN-fenyl | 1 HCl | 270 |
Cyp = cyklopropyl, n = normál, i = izo, HTa = Hydrogénvínan, HCl = Hydrochlorid, B = báza, am = amorfný
Príklad I:
Tabletky obsahujúce 7-(n-butyl)-3-(4-kyanofenyl)-9,9-tetrametylén-3,7diazobicyklo [3.3.1 ] nonán-hydrogénvínan
Výroba tabliet s nasledovným zložením jednej tabletky:
7-(n-butyl)-3-(4-kyanofenyl)-9,9-dimetyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1 ] nonán-
| hydrogénvínan | 20 mg |
| kukuričný škrob | 60 mg |
| mliečny cukor | 135 mg |
| želatína (ako 10%-ný roztok) | 6 mg |
Účinná látka, kukuričný škrob a mliečny cukor boli zahustené 10%-ným želatínovým. roztokom. Pasta bola rozdrobená a vznikajúci granulát bol rozdrvený na vhodný prach a sušený pri 45°C. Vysušený granulát bol pomletý a zmiešaný v miešači s ďalšími nasledovnými pomocnými látkami: mastenec 5 mg stearán horečnatý 5 mg kukuričný škrob 9 mg a potom zlisovaný do tabletiek od 240 mg.
Claims (5)
- Patentové nároky1. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1 ) nonány podľa všeobecného vzorca I v ktoromR1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylovanú cykloalkylovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka,R2 znamená nižšiu alkylovú skupinu aR3 znamená nižšiu alkylovú skupinu aleboR2 a R3 tvoria všeobecný alkylový reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka,R4 je fenylový zvyšok substituovaný nitro, kyano alebo nižšou alkanoýlovou skupinou v orto- alebo para- polohe alebo disubstituovaný nitro skupinou v orto- a para- polohe, a ich opísané fyziologicky prijateľné soli adičných kyselín.
- 2. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonány podľa všeobecného vzorca I rovnako ako v nároku 1, v ktorom R4 znamená fenylový zvyšok substituovaný kyano alebo nižšou alkanoýlovou skupinou v para- polohe.
- 3. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonány podľa všeobecného vzorca ľzhodné s nárokom 1 až 2, v ktorom R1 znamepá alkylovú skupinu s 3 až 5 .atómami uhlíka a R2 a R3 tvoria všeobecný alkylový reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka.
- 4. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonán podľa nároku 1, ktorou je 7-(n-butyl)-3(4-kyanofenyl)-9,9-tetrametylén-3,7-diazobicyklo[3,3,1 ]nonán.
- 5. 3-fenyl-3,7-diazobicyklo [3.3.1] nonán podľa nároku 1, ktorou je 7-(n-butyl)-3(4-acetylfenyl)-9,9-tetrametylén-3;7-diazobicyklo[3,3,1 jnonán.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10131217A DE10131217A1 (de) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5862002A3 true SK5862002A3 (en) | 2003-01-09 |
Family
ID=7689787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK586-2002A SK5862002A3 (en) | 2001-06-28 | 2002-04-26 | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6602880B2 (sk) |
| EP (1) | EP1270576B1 (sk) |
| JP (1) | JP4223237B2 (sk) |
| KR (1) | KR20030002304A (sk) |
| CN (1) | CN1303082C (sk) |
| AR (1) | AR033772A1 (sk) |
| AT (1) | ATE276254T1 (sk) |
| AU (1) | AU781333B2 (sk) |
| BR (1) | BR0202419A (sk) |
| CA (1) | CA2391915C (sk) |
| CZ (1) | CZ296878B6 (sk) |
| DE (2) | DE10131217A1 (sk) |
| DK (1) | DK1270576T3 (sk) |
| DZ (1) | DZ3235A1 (sk) |
| ES (1) | ES2229020T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0202057A3 (sk) |
| IL (1) | IL150431A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02006225A (sk) |
| NO (1) | NO20023112L (sk) |
| NZ (1) | NZ519811A (sk) |
| PL (1) | PL207995B1 (sk) |
| PT (1) | PT1270576E (sk) |
| RU (1) | RU2299210C2 (sk) |
| SI (1) | SI1270576T1 (sk) |
| SK (1) | SK5862002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200402391T4 (sk) |
| TW (1) | TWI256393B (sk) |
| UA (1) | UA76707C2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200204063B (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
| ES2603856T3 (es) * | 2004-03-29 | 2017-03-01 | Les Laboratoires Servier | Procedimiento para preparar una composición farmacéutica sólida |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| CN102875550B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-01-06 | 常州合全药业有限公司 | 1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658558A1 (de) | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| US4742217A (en) * | 1986-06-02 | 1988-05-03 | Honeywell Inc. | Projection alignment and focusing aid |
| PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE4402931A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4402933A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2001
- 2001-06-28 DE DE10131217A patent/DE10131217A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-26 SK SK586-2002A patent/SK5862002A3/sk unknown
- 2002-05-08 TW TW091109628A patent/TWI256393B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-22 ZA ZA200204063A patent/ZA200204063B/xx unknown
- 2002-05-27 AR ARP020101975A patent/AR033772A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-27 KR KR1020020029155A patent/KR20030002304A/ko not_active Withdrawn
- 2002-05-29 CZ CZ20021856A patent/CZ296878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 MX MXPA02006225A patent/MXPA02006225A/es active IP Right Grant
- 2002-06-22 TR TR2004/02391T patent/TR200402391T4/xx unknown
- 2002-06-22 DE DE50200996T patent/DE50200996D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 DK DK02013861T patent/DK1270576T3/da active
- 2002-06-22 AT AT02013861T patent/ATE276254T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-22 SI SI200230027T patent/SI1270576T1/xx unknown
- 2002-06-22 ES ES02013861T patent/ES2229020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 PT PT02013861T patent/PT1270576E/pt unknown
- 2002-06-22 EP EP02013861A patent/EP1270576B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-24 HU HU0202057A patent/HUP0202057A3/hu unknown
- 2002-06-25 JP JP2002185044A patent/JP4223237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-26 DZ DZ020152A patent/DZ3235A1/fr active
- 2002-06-26 BR BR0202419-5A patent/BR0202419A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 UA UA2002065292A patent/UA76707C2/uk unknown
- 2002-06-26 NZ NZ519811A patent/NZ519811A/en unknown
- 2002-06-26 AU AU50644/02A patent/AU781333B2/en not_active Ceased
- 2002-06-26 IL IL15043102A patent/IL150431A0/xx unknown
- 2002-06-27 RU RU2002117066/04A patent/RU2299210C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 PL PL354774A patent/PL207995B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 CA CA2391915A patent/CA2391915C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 CN CNB021249636A patent/CN1303082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 NO NO20023112A patent/NO20023112L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-27 US US10/183,038 patent/US6602880B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1930007B1 (en) | Use of ranolazine for the preparation of a medicament for the treatment of early afterdepolarisations (EADs) | |
| US8207219B2 (en) | Ion channel modulating activity I | |
| US7507545B2 (en) | Ion channel modulating activity method | |
| NZ198308A (en) | Heterocyclic substituted isoquinoline derivatives | |
| WO1998001134A1 (en) | Oral pharmaceutical combinations of antihistaminic compounds and terpenoids | |
| SK5862002A3 (en) | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| JPH01268634A (ja) | 心臓不整脈治療用医薬の製造でのキノリジンとキノリジノン誘導体の用途 | |
| US5532251A (en) | Method of treating cardiac arrhythmia with 3-benzoyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| US4546193A (en) | Antiarrhythmic cyclooct[b]indoles | |
| US4638008A (en) | Antiarrhythmic agents | |
| JPH07188139A (ja) | アミド化合物 | |
| JPH0580450B2 (sk) | ||
| HK1051860B (en) | 3-phenyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| HK1120390B (en) | Use of ranolazine for the preparation of a medicament for the treatment of early afterdepolarisations (eads) |