PT99690B - Metodo para o tratamento de doencas utilizando derivados de 2'-o-alquil-adenosina e para a preparacao de composicoes que os contem e de um hidrato de 6-ciclo- -hexil-2'-ometil-adenosina - Google Patents
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Description
MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS UTILIZANDO DERIVADOS DE 21-O-ALQUlL-AUENOSINAj E .PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSIÇÕES QUE OS CONTEM E DE UM HIDRATO DE 6-CICLO-HEXIL-2 1 -O-MET I L-ADENOS I_ NA · '
St
em que e R2 são, por exemplo, hidrogénio ou alquilo e R3 ê alquilo C^, para o tratamento de doenças neurodege nerativas, de determinadas neuropatias periféricas tais como a neuropatia diabética e de doenças associadas com a doença vascular periférica e/ou de doenças associadas com a degeneração neurónica, a hipertrigliceridemia, os ãcidos gordos livres elevados e/ou a diabetes do tipo I e do tipo II, a arritmia e para a protecção contra o enfarte do miocãrdío.
Determinados compostos de fõrmula (I) podem ser empregados para a redução do nível elevado de lípidos no sangue.
método consiste em se administrar um composto de fórmula (I) numa gama de dosagem de 0,001 a 20 mg por quilograma de peso corporal por dia.
E também referido o processo para a preparação de composições contendo tais compostos bem como o processo para a preparação de hidrato de 6-ciclo-hexi1-21-O-metil-adenosina.
invento em consideração diz respeito ao novo emprego de derivados de 21-0-alqui1-adenosina, divulgados pelo Pedido de Patente Britânica Ns 2226027 e pelos Pedidos de patente Europeia N2 378518 e 269574 e às composíçõesfarmacêuticas, que contêm tais compostos, e ao seu emprego na medicina. Além disso, o invento diz respeito ao hidrato de 6-ciclo-hexi1-21-0-meti1-adenosina.
Pela Patente Britânica citada, sabe-se que os compostos podem ser empregados como agentes antihipertensivos e como vasodilatadores coronários.
Encontra-se mencionado que tanto a inibição da secreção renal, como a libertação da noradrenalina das extremidades dos nervos e a vasodilatação directa, contribuem para a actividade anti-hipertensiva.
Além disso, encontra-se divulgado que os compostos protegem o endotélio vascular, pela inibição tanto da agregação dos trombôcitos, como da activação dos leucócitos. Eles também reduzem os níveis lípidos no sangue.
I
Além disso, alguns dos derivados de 2 1-0-alquiladenosina também apresentam um efeito protector contra as doenças originadas pela hipertensão, tais como a insuficiência cardíaca congestiva, o enfarte do miocárúio ou a morte cardíaca súbita e a ínsufuciência renal (ver os Pedidos de Patente Europeia N2 378518 e 269574).
Verificou-se, recentemente, que os compostos do Pedido de Patente Britânica Ns 2226027 e dos Pedidos de Patente Europeia N2 378518 e 269574 citados são, surpreendentemente, de emprego potencial no tratamento das doenças vasculares periféricas, tais como a claudicação intermitente e a doença de Raynaud.
Os compostos'são, também, activos, no tratamento de arritmias. Como agonistas do receptor Al da adenosina, eles restauram o ritmo do sinos, em taquicárdias supraventriculares e fazem voltar taquicárdias ventriculares, originadas pela estimulação p-adrenêrgica, ao ritmo normal.
Como agonistas do recptor Al de adenosina, os compostos aparentam o efeito de pré-condicionamento do processo pelo qual um período curto de isquemia torna o coração resistente ao enfarte da isquemia subsequente. Eles podem, por isso, ser empregados para proteger o coração contra o enfarte.
Os compostos estão, também, indicados para manifestar uma actividade neuroprotectora. Eles são, por isso, proveitosos no tratamento de doenças neurodegenativas, de determinadas neurodegenerativas, de determinadas neuropatias periféricas tais como a neuropatia diabética e na profilaxia de doenças vasculares periféricas, associadas com a degeneração neurónica.
Os compostos reduzem a insulina no plasma, sem influenciar na tolerância à glucose. Eles tornam possível o efeito da insulina na absorção da glucose no tecido adiposo. Os compostos reduzem os ácidos gordos livres no plasma. 0 efeito e/ou acção escassos da insulina, para reduzir os ácidos gordos livres, tornam-nos proveitosos no tratamento da diabetes do tipo I e do tipo II.
Os compostos reduzem os triglicêridos e os ácidos gordos livres no plasma e, por isso, são proveitosos para as doenças em que os triglicéridos e os ácidos gordos livres aumentam.
Finalmente, os compostos apresentam uma boa estabilidade metabólica.
Em conformidadeό invento proporciona um processo para o tratamento de doenças neurodegenerativas, de determinadas neuropatias periféricas tais como a neuropatia diabética e de doenças associadas com a doença vascular periférica e/ou das doenças associadas com a degeneração neurónica, a hipertrigliceridemia, os ácidos gordos livres elevados, e/ou a diabetes do. tipo I e do tipo Π, arritmias, e para a pro tecção contra o enfarte do miocárdio, processo esse que compreende a administração·de uma quantidade eficiente e não tóxica de um composto de fórmula:
em que
R^ designa hidrogénio, alquilo C1-4, alilo; metalilo; um alquinilo C3_7 de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo C3_8, fenilo que ê, independentemente, mono- ou di-substituído por halogénio com um número atómico de 9 a 35, alquilo C^, alcoxi C^_4 ou CFg; ou um fenil-alquilo 4 em que 0 anel fenilo é, facultativamente independentemente, mono- ou di-subs tituído por halogénio com 0 número atómico de 9 a 35, alquilo C^_4, alcoxi C^_4 ou CF^; tendo 0 alquilo C^, pelo menos, um grupo de hidroxi ou, pelo menos dois grupos de feni-βίο, um grupo de bicicloalquilo, um grupo be naftilalquilo C1_4’ um grupo de acenaftilenilalquilo C^, ou um grupo de fórmula
em que
Z ê hidrogénio, um grupo de hidroxi ou um grupo alcoxi C^_^,
Q ê hidrogénio ou hidroxi,
A ê -CH^-, -0-, -S- ou uma ligação directa,
Y ê -(êH2)— ou uma ligação directa, n ê 1 a 3, .
e a linha tracejada em (II) representa uma ligação facultativa,
R2 ê hidrogénio, alquilo C^_^, amino, cicloalquilo Cg_5 ou halogênio com um número atómico de 9 a 35, e
R3 é alquilo C1_4, a uma pessoa com necessidade de um tal tratamento.
Os compostos de fórmula (I) podem ser empregados como tais, como hidratos ou como produtos de adi ção com outros solventes como o etanol. Determinados compostos de fórmula (I) podem ser empregadas na forma de sais.
Sob um outro ponto de vista, o invento proporciona o emprego de um composto de fórmula (I), ou um hidrato, ou um produto de adição com outros solventes, ou os seus sais, para a manufactura de um medicamento para o tratamento de doenças neurodegenerativas, de determinadas neuropatias periféricas tais como a neuropatia diabética e de doenças associadas com a doença vascular periférica e/ou doenças associadas com a degeneração neurónica, a hipertrigliceridemia, os ácidos gordos livres elevados e/ou a diabetes do tipo I ou do tipo II, arritmias, e para a protecção contra o enfarte do miocãrdio.
invento em consideração também proporciona uma composição farmacêutica, que compreende um composto de fórmula I, ou um hidrato, ou um produto de adição com outros solventes, ou os seus sais, e um veículo aceitável farmacêuticamente para esse efeito.
invento proporciona, especialmente, o emprego de um composto de fórmula (I), em que R^ representa cicloalquilo C3_ô, especialmente um ciclo-hexilo, R2 o hidrogénio e Rg alquilo C^_^, especialmente de metilo ou um seu hidrato, para a manufactura de um medicamento para o tratamento de doenças neurodegenerativas, de determinadas neuropatias periféricas, tais como a neuropatia diabética e de doenças associadas com a doença vascular periférica e/ou de doenças associadas com a degeneração neurónica, a hipertrigliceridemia, os ácidos gordos livres elevados e/ou a diabetes do tipo I e do tipo II, a arritmia, e para a protecção contra o enfarte do miocãrdio.
Os compostos de fórmula (Ia)t.
em que ê hidrogénio, alquilo tendo, facultativamente, pelo menos um grupo hidróxi ou, pelo menos, dois grupos fenilo, bicicloalquilo, naftilalquilo de C^_4, acenaftilenilalquilo de C.j_4, ou um grupo da fórmula
em quê
-9Ζ, Q, A, Υ e η são ο que ficou estabelecido.no precedente
R2 a ê hidrogénio, amino, alquilo C^_4 ou halogénio com um número atómico de 9 a 35,
Rg3 é um grupo alquilo Cpp são, também, muito activos na redução do nivel lípidos no sangue.
Em conformidade, os compostos de fórmula (Ia) são proveitosos para o tratamento de doenças associadas com o nível elevado de lípidos no sangue, tratamento esse que compreende a administração de uma quantidade eficiente e não tóxica de um composto de fórmula (Ia) a uma pessoa necessitada de um tal tratamento.
Os compostos de fórmula (Ia) podem ser empregados para a manufactura de medicamentos para o tratamento do nivel elevado de lípidos no sangue.
Os compostos 1 a 13, que se seguem, de fórmula (I), em que Rp R2 e Rg são como se segue, são divul gados no Pedido de Patente do Reino Unido 2226027 A. Os compostos 14 a 41, que se seguem, de fórmula (I), em que Rp R2 e Rg são como se segue, são divulgados no Pedido de Patente Europeia N9378518, e os compostos 42 a 54, que se seguem, de fórmula (I), em que Rp R2 e Rg são como se segue, são divulgados no Pedido de Patente Europeia 269574. Eles são, especialmente, vantajosos no emprego de acordo com o invento.
| Composto | Ne R1 | r2 | R3 |
| 1 | ciclopentilo | H | ch3 |
| 2 | p-metoxifen ilo | H | ch3 |
| 3 | ciclopentilo | H | C2Hí |
| 4 | ciclopentilo | ch3 | ch3 |
| 5 | ciclopentilo | Br | ch3 |
| 6 | ciclopropilo | H | ch3 |
| 7 | ciclo-hexilo | H | ch3 |
| 8 | ciclo-heptilo | H | ch3 |
| 9 | p-fluorofenilo | H | ch3 |
| 10 | p-clorofenilo | H | CH3 |
| 11 | (R)fenil-CH2CH(CH3)- | H | ch3 |
| 12 | al i lo | H | .ch3 |
| 13 | prop-2-inilo | H | ch3 |
| 14 | 2,3-di-hidroxipropi1 o | H | ch3 |
| 15 | benzi lo | H | ch3 |
| 16 | 2,2-difeniletilo | H | ch3 |
| 17 | exo-diciclo(2.2.1)hepti lo | H | ch3 |
| 18 | endo-diciclo(2,2,1)heptilo | H | CH3 |
| 19 | (1-nafti 1 )meti1 o | H | CH3 |
| 20 | (1-acenaftileni 1)metilo | H | ch3 |
| 21 | (1,2-di-hidro-1-acenaftilenil )metilo | H | ch3 |
| 22 | (2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilo) | H | ch3 |
| 23 | (2,3-di-hidro-1H-inden-2-ilo) | H | ch3 |
| 24 | (2,3-di-hidro-1H-inden-1-i1)metilo | H | ch3 |
| 25 | (3H-inden-1-i 1)metilo | H | CH3 |
| 26 | (5-metoxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ilo) H | ch3 |
| Composto Na | R, - | r2 | R3 |
| 27 | (1-tetra-hidronafti lo) | H | ch3 |
| 28 | (2-tetra-hidronaftilo) | H | ch3 |
| 29 | (3,4-di-hidro-l-naftil)meti lo | H | ch3 |
| 30 | (5-hidroxi-1-tetra-hidronafti lo) | H | ch3 |
| 31 | (1-hidroxi-1-tetra-hidronafti 1)metilo | H | ch3 |
| 32 | (5-metoxi-1-tetra-hidronafti lo | H | ch3 |
| 33 | (6-metoxi-1-tetra-hidronaftilo) | H | ch3 |
| 34 | (7-metoxi-1-tetra-hidronafti lo) | H | ch3 |
| 35 | (4-cromanilo) | H | ch3 |
| 36 | (4-tiocromanilo) | H | ch3 |
| 37 | (9-fluorenilo) | H | ch3 |
| 38 | (9-fluoreni1)metilo | H | ch3 |
| 39 | (9-hidroxi-9-fluoreni1)metilo | H | ch3 |
| 40 | (9-xanteni1)metilo | H | ch3 |
| 41 | ciclo-hexilo | CH3 | ch3 |
| 42 | H | H | cn3 |
| 43 | H | H | c2H |
| 44 | H | H | c4h( |
| 45 | H | ch3 | ch3 |
| 46 | H | C3H7 | ch3 |
| 47 | H | ch3 | c4h |
| 48 | £H3 | H | ch3 |
| 49 | H | ch4 | |
| 50 | ch3 | ch3 | ch3 |
| 51 | ch3 | CH3 | c2h |
| 52 | C4H9 | ch3 | ch3 |
Composto Ns
R
Cl
CH
CH
O composto mais importante, para o emprego em conformidade com o invento em consideração, é o composto N9 7, sendo empregado, de preferência navforma do seu hidrato. Esta forma de hidrato do composto N9 7 ê nova e constitui uma parte do invento em consideração. 0 hidrato é produzido pelo tratamento do conhecido monoeterato do composto N9 7, com um solvente aquoso.
Especialmente preferida ê a forma de
1,5 hidrato.
1,5 hidrato do composto Ns 7, designado por 1,5 hidrato de 6-ciclo-hexi1-21-0-meti1-adenosina, pode ser preparado pela maneira seguinte: 0,7 de 6-cloro-9-purini1-2'-0-meti1-D-ribose é aquecido em 30 ml de ciclo-hexi1amina, durante 2 horas, a 80e. A mistura é, subsequentemente, evaporada até a secura, sob uma pressão reduzida. 0 resíduo obtido ê cromatografado sobre o gel de sílica, empregando-se uma mistura de cloreto de metileno/etanol 95:5, como eluente. 0 produto purificado ê cristalizado a partir de cloreto de metileno/éter de dietilo. Visto que o produto contêm éter dietílico que não pode ser removido mesmo em alto vácuo, ele é cristalizado a partir de etanol/ãgua. 0 1,5 hidrato de 6-ciclo-hexi1-21-0-meti1-adenosina, obtido deste modo, tem um ponto de fu?n são de 88 a 919, = -57,29 (c = 1, em dimetilformamida).
-13Análise Elementar .....
Calculada: C 52,3% H 7,2% N 17,9% 0 22,5%
Verificada: C 52,5% H 7,2% N 18,0% 0 22,4%.
O espectro de infravermelhos deste 1,5 hidrato, o resultado da análise térmica DSC e os resultados de análise de RMN encontram-se apenas como as Figuras 1, e 3. Os resultados destas medições em conjunto com os resultados da análise elementar revelam que, em conformidade com o processo precedente, foi preparado o 1,5-hidrato de 5-ciclohexi1-2'-0-meti1-adenosina.
Os compostos de fórmula (I) apresentam-se, de preferência, na forma farmacêuticamente aceitável, ou na forma de um hidrato, ou como produtos de adição com outros solventes como o etanol, ou como sais. Por forma farmacêuticamente aceitável quer significar, inter alia, um nível de pureza farmacêuticamente aceitável, incluindo os aditivos farmacêuticos normais, tais como diluentes e veículos, e excluindo o material considerado tóxico, a níveis de dosagem normal.
Os sais podem ser sais com os metais alcalinos, tais como os sais de sódio ou de potássio, ou os sais de adição de ácidos, como os hidrocloretos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados para administração por qualquer via adequada, dependendo a via preferida da doença para a qual o tratamento é exigido, e, de preferência, na forma de dosagem unitária, ou numa forma que um paciente humano possa administrar a si próprio, numa única dose. Com vantagem, a composição deve ser adequada para a administração por via oral, rectal, tópica, parentêrica, intravenosa ou intramuscular.
-14As composições podem ser concebidas para se obter uma libertação lenta do ingrediente activo.
As composições do invento podem apresentar-se na forma de comprimidos, cápsulas, saquinhos, frascos pequenos, pós, grânulos, rebuçados, supositórios, pós reconstituíveis, ou composições líquidas, tais como soluções ou suspensões orais ou, parentéricas esterilizadas. As composições tópicas são, também consideradas, quando adequadas.
Com a finalidade de se obter a consistência da administração, é preferível que a composição do invento esteja na forma de uma dose unitária.
As formas da apresentação das doses unitárias, para a administração oral, podem ser comprimidos e cápsulas, e podem conter excipientes concencionais, tais como os agentes de ligação por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, ou a polivinilpirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol, ou glicina; lubrificantes para compressão, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido sódico ou celulose microcristalina; ou agentes humectantes farmacêuticamente aceitáveis, tal como o lauril-sulfato de sódio.
As composições orais sólidas podem ser preparadas por processos convencionais de mistura, enchimen to, compressão, ou outros idênticos. Podem ser utilizadas operações de mistura repetidas para se distribuir o agente activo através de todas aquelas composições que empregam grandes quantidades de agentes de enchimento.
Tais operações são, como ê evidente, convencionais, na técnica. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com os processos bem conhecidos na prática farmacêu-
tica normal, em particular com um revestimento entérico.
-15I
As composições líquidas orais podem apresentar-se na forma de, por exemplo, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco, para reconstituição com âgua, ou com outro veículo adequado, antes do seu emprego. Tais composições líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, meti1-celulose, gelatina, hidroxieti1-celulose, carboximeti1-celulose, gel de estearato de alumínio, gorduras hidrogenadas comestíveis, agentes emulsionantes, por exem pio, lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos tais como ésteres de glicerina, propileno-glícol, ou o álcool etílico, conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de metilo ou p-hidroxibenzoatp:de propilo ou ácido sórbico; e, se for desejado, os agentes aromatizantes ou de corantes convencionantes.
Para a administração parentêrica, as formas de dosagem unitária fluídas são preparadas empregando-se o composto e um veículo esterilizado, e, dependendo da concentração empregada, podem ser quer suspensas, quer dissolvidas, no veículo. Na preparação das soluções, o composto pode ser dissolvido em polietileno-glicol ou em etanol, e pode ser diluído com água para injecção, e, esterilizada por filtração antes de ser introduzido num frasco adequado ou numa ampola, e pode ser vedado. Com vantagem, adjuvantes, tais como um anestésico local, um conservante e agentes tampão podem ser dissolvidos no veículo. As suspensões parentéricas são preparadas de modo idêntico essencialmente, excepto que o composto é suspenso no veículo, em vez de ser dissolvido, e a esterilização não pode ser efectuada por filtração. 0 composto pode ser esterilizada por exposição a óxido de etileno, antes de ser suspenso no veículo esterilizado. Com vantagem, um surfactante ou um agente de humectante ê incluído na composição, para facilitar uma distribuição, para facilitar uma distribuição uniforme do composto
16As composições'podem conter de 0,1% a 99%, em peso, e de preferência de 10 a 60%, em peso, do material activo, dependente do método da administração.
Os compostos de fórmula (I), ou um seu hidrato, ou um seu produto de adição com outros solventes, ou os seus sais, podem, também, ser administrados como uma composição tópica, em combinação com os excipientes tópicos convencionais .
As formulações tópicas podem apresentar-se como, por exemplo, pomadas, cremes ou loções, compressas impregnadas, de geles, de stícks de gel, de pulverização e de aerosôis, e podem conter aditivos convencionais adequados tais como corantes, solventes para auxiliar a penetração do medicamento, e os emolientes em pomadas e em cremes.
As composições podem conter veículos convencionais compatíveis tais como um creme de bases de pomadas e etanol ou álcool oleílico para as loções.
As formulações adequadas de creme, loção, gel, stick, pomada, pulverização ou aerossol, que podem ser empregadas para os compostos de fórmula (I), ou seus um hidrato, ou um seu produto de adição com outros solventes ou os seus sais, são composições convencionais , bem conhecidas na técnica, por exemplo, como descritas nos livros de texto padrão de farmácia e cosmética, tais como Harry's Cosmeticology, publicada por Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences, e Farmacopeias Inglesa e dos Estados Unidos da América
Adequadamente, o composto de fórmula (I), ou um seu hidrato, ou um seu produto de adição com outros solventes, ou seus sais, compreendem cerca de 0,5 a 20%, em peso, da formulação, favoravelmente cerca de 1 a 10%, por exemplo 2 a 5%.
-17A dose do composto, empregada no tratamento do invento, varia de modo habitual, com a gravidade das doenças, com o peso do sofredor, e com a eficácia relativa do composto. Contudo, como as doses unitárias adequadas podem ser de 0,1 a 1.000 mg, tais como 0,5 a 200, 0,5 a 100, ou 0,5 a 10 mg, por exemplo 0,5, 1, 2, 3, 4 ou 5 mg; e tais doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez por dia, por exemplo 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por dia mas de preferência 1 ou 2 vezes por dia, de tal modo que a dose total diária, para um adulto de 70 kg, esteja na gama de cerca de 0,1 a 1.000 mg, isto é na gama de cerca de 0,001 a 20 mg/kg/dia, tal como 0,007 a 3, 0,007 a 1,4, 0,007 a 0,14 ou 0,01 a 0,5 mg/kg/dia, por exemplo 0,01 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 ou 0,2 mg/kg/dia; e uma tal terapia pode extender-se por uma série de semanas ou meses.
Quando empregado nesta Memória Descritiva, o termo farmacêuticamente aceitável abrange materiais adequados para emprego tanto humano, como veterinário.
Nenhuns efeitos toxicológicos foram estabelecidos, para os compostos de fórmula (I), nas gamas de dosagem mencionadas no precedente.
Os testes farmacológicos, que se seguem, foram efectuados, para se estabelecer a actividade dos compostos :
a) Afinidade, para os receptores de adenosina.
Membranas estriatais de porco foram preparadas, como se encontram descritas no precedente, por H. Bruns et al, em Molecular Pharmacology 29 (1986), páginas 331 a 344. Um agonista de receptor de adenosina não selectivo H-NECA foi empregado, para marcar os receptores tanto como
-18Os valores CI5Q foram derivadas a parti?1'das curvas de deslocamento, pela curva ponderada não linear mínimos, quadrados, ajustada à. equação de Langmuir e aos valores de ρΚθ calculados.
Os resultados são apresentados na Tabela, que se segue, de acordo com a bibliografia; CPA revelou ser um agente de deslocamento altamente selectivo e potente de ligação ao receptor Ap CV 1808 foi ligando do receptor A^ relativamente fraco, mas selectivo, e CGS 21680 revelou possuir uma potência e uma selectividade elevadas para o receptor ky 0 composto Ns 7, na modalidade do seu 1,5 hidrato, revelou possuir uma boa afinidade e uma selectividade elevada para o receptor A^.
Tabela
Afinidade dos de adenosina, aos recptores A1 e A2.
ligandos do receptor (Κθ;ηΜ) (Κθ-,ηΜ) A1 :A2 selectividade n
CPAa
CV 1808a CGS 21680a Composto Ns 7 1,5 H20
0,74 ± 0,01 2460 í 757 4360 í 1080
23-2
| 33 | + | 110 |
| 269 | + | 70 |
| 10 | + | 4 |
| 24500 | + | 5160 |
1260 6
0,1 5
0,004 4
1090 5
CPAa = ciclopentiladenosina.
CV 1808a = 2-Fenilaminoadenosina (Carbohydrates volume 81 (1974^ referência 91898 K).
-19CGS 21680a = 2-/p-(2-Carboxietil)fenetilamino7-5'-N-etil-carboxamido-adenosina (FASEB J, 1989, 3 (4) Referência 4770 e 4773.
b) Arritmias.
A activação do recptor de adenosina reduz a incidência da taquicárdia supraventricular e de outras arritmias. 0 método do teste ê divulgado por C. Clarke et al em The Pharmaceutical Journal, VolUme 244, pãginas 595 a 597 (1990). Neste teste, o composto N9 7 é empregado na forma do seu 1,5 hidrato.
c) Pressão sanguínea arterial média, bradicárdia e vasodila tação periférica em ratazanas anestesiados.
As experiências foram levadas a efeito aos ratazanas Wistar macho, de peso corporal 300 a 350 gramas (323 - 3 gramas), sob a anestesia com Inactina (150 mg/kg intraperitonal), de acordo com o método de Schroeder et al (Medição da cardiodinâmica, hemodinâmica e de ECG, em ratazanas anestesiadas, efeitos de catecolaminas (dopamina e isoproterenol), em Budden et al. The Rat Electrocardiogram in Pharmacology and Toxicology, Oxford Pergamon Press 1981, pág. 155 a 159). Os catêteres foram colocados nas veias jugular direita a femoral direita, no ventrículo esquerdo (inserida através da artéria carótida direita), artéria femoral esquerda, eaorta (inserida através da artéria femoral direita). As variáveis, que se seguem, foram medidas ou calculadas: Pressão sanguínea sistólica, diastólica, arterial média (mm Hg; artéria femoral esquerda, transdutor de pressão, transdutor de pressão deS Statham P 23 Gb), pressão do pulso (mm Hg), ritmo cardíaco
-20(batimento/min; calculado a partir de cu-rvirde pressão sanguínea), taxa de subida da pressão ventricular esquerda (dP/dí mm Hg/s; transdutor da pressão de Statham P 23 Gb), potência cardíaca (ml/min/100 gramas do peso do corpo, método da termodiluição, veia jugular direita e aorta), resistência perifêrica total (dines s cm /100 gramas do peso do corpo), ECG chumbo III. A pressão sanguínea arterial, a pressão ventricular esquerda, dP/dt , o ritmo cardíaco, e o electrocardiograma foram registados continuamente com um polígrafo de Schwarzer.
Os parâmetros foram medidos 30, 20, 10 e 2 minutos antes da administração da substância, e 1, 10, 30 e 60 minutos depois da injecção do medicamento, na veia femoral direita. 0 composto N2 7, na forma do seu 1,5 hidrato, foi experimentado, nas doses de 0,003, 0,01 e 0,03 mg/kg, para o que se empregaram cinco animais por cada dose.
d) Fluxo sanguíneo através do músculo esquelético isquémico.
Ratazanas macho normotensivas [cerca de 300) foram anestesiados com Evipan Na (160 mg/kg intraperitonalmente), e a artéria femoral direita foi ligada. Três semanas após a ligação, as ratazanas foram anestesiados com pentotal (Tiopental-Na, 40 mg/kg intraperitonalmente) e foram colocados num cabo especial, para se medirem as ressonâncias de fosfocreatina (Per), o fosfato inorgânico (Pi), dos três fosfatos de ATP, e dos fosfomono-ésteres e dos fosfatos de açúcar (PM), pelo emprego de um espectrómetro de Bruker Biospec 47/15, equipado com um magnete horizontal 4,7 T de calibre 15 centímetros. 0 fornecimento do sangue â pata traseira direita foi então temporariamente ocludido, durante cerca de 30 a 40 minutos, por um torniquete colocado em torno da pata traseira superior, até que os níveis de PCr se tivessem descido até cerca.de um terço do nível original. Em seguida, a oclusão foi libertada e o ritmo da recuperação (T,) de PCr foi seguido. Trinta minutos mais tarde, o mesmo procedimento foi repetido, sem e após a administra-21ção intravenosa do medicamento, por exemplo _OjrCxMpòsto Ns 7, na forma do seu 1,5 hidrato, sob a investigação, sendo seguido novamente 0 ritmo da recuperação, ou 0 nível de PCr (T^). A proporção de ambos os tempos da recuperação (t2/t1) foi considerada como um parâmetro, para 0 efeito do medicamento sobre a circulação periférica. Alguns animais foram experimentados com a
6-hidroxidopamina de neurotoxina adequada, no momento da ligação da artéria femoral, sendo determinados os efeitos do composto Ns 7, na forma do seu 1,5 hidrato, sobre a insuficiência vascular periférica originada.
e) Transporte de glucose em adipócitos de ratazanas
Os adipócitos foram isolados das almofada de gordura epididimais de ratazanas alimentados com ração normal por digestão com colagenase. As células (concentração final 2% volume/volume) foram pré-incubadas com a desaminase de adenosina (1 U/ml), os compostos de teste, por exemplo 0 composto Ns 7 na forma do seu 1,5 hidrato, e outros compostos de adição, como foi indicado, durante 30 minutos, a 37QC. /3 H/ Glucose (concentração final, 50 μΜ, 0,5 pCi/ml) foi então adicionada, e a incubação foi continuada, durante outros 60 minu□ tos. A incorporação da radioactividade de /*3 Hjglucose nos lípidos nas células (uma medida do transporte da glucose) foi avaliada por extracção da suspensão das células (0,5 ml) com 5 ml de cintilante à bases de tolueno, seguida da contagem da cintilação do líquido; os metabolitos solúveis em ãgua e a [3- H/glucose residual permaneceram na fase aquosa e não foram detectados .
f) Dislipidemias caracterizadas por teor elevado em triglicéridos no soro.
uiversos estudos ;têm revelado uma correlação positiva entre os níveis do triglicérido no soro e o risco duma doença coronária do coração (CHD) (Grundy, em Cholesterol e Atherosclerosis: Diagnosis and Treatment, Lippincott, Filadélfia (1990)). A importância da redução dos níveis elevados triglicéridos, como uma tentativa para reduzir o risco de CHD, surgiu a partir do Helsinki Heart Study onde, a seguir ao tratamento com gemfibrozil, a mãxima redução em acidentes coronários graves, ocorreu nos doentes hiperlipidêmicos do Tipo IIB, nos quais eral elevados tanto o colesterol LDL, como o total triglicerídeo no soro. 0 composto N9 7, na forma do seu 1,5 hidrato, deu origem a reduções substanciais e de duração prolongada, nos ãcidos gordos livres do plasma e nos triglicerídeos em macacos Rhesus.
g) Protecção contra o enfarte, por precondicionamento.
precondicionamento (5 minutos de isquemia, seguidos de 10 minutos de recuperação) tornam o coração muito resistente ao enfarte proveniente de subsequente isquemia. 0 método de teste ê divulgado no artigo de G.S. Liu et al, em Circulation 84, 1, páginas 350 a 355 (1991). Neste teste, o composto N^7 ê empregado na forma do seu 1,5 hidrato.
Claims (10)
- iâ. - Método para o tratamento de doenças neurogenerativas, de determinadas neuropatias periféricas tais como a neuropatia diabética e de doenças associadas com uma doença vascular periférica e/ou as doenças associadas com a degeneração neurótica, a hípertrigliceridemia, os ácidos gordos livres elevados e/ou a diabetes do tipo I e do tipo II, as arritmias e para· a protecção contra o enfarte do miocãrdio, em queR1 significa hidrogénio, alquilo C^_4, alilo; metalilo; alquinilo Cg_y de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo C3_a, sendo o fenilo independentemente de um outro mono- ou di-substituído por/halogênio com um número atómico de 9 a 35, alquilo C^_4, alcóxi C<|_4» ou CF3; ou um feni 1-alqui lo C<|_4 em que o anel fenilo é facultativamente, independente de um outro monoou di-substituldo por halogénio com um número atómico de 9 a 35, alquilo alcóxi Cj 4 ou CF^; tendo o alquilo 4, pelo menos, um grupo hidróxi ou, pelo menos, dois grupos fenilo, um grupo bicicloalqui lo, um grupo nafti 1-alqui lo um grupo acenaftileni1-alquilo C^_4 ou um grupo de fórmulaΖ ê hidrogénio um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi de Q é hidrogénio ou um hidroxi,A ê -CH^, -0-, -S-, ou uma ligação directa,Y ê -(CH2)n-. ou uma ligação directa, n é 1 a 3, e a linha tracejada em (II) representa uma ligação facultativa,I?2 ê hidrogénio, alquilo amino, cicloalquilo Cg 5, ou halogénio com um número atómico de 9 a 35, e é alquilo ou um hidrato ou um produto de adição com outros solventes ou seus sais; sendo a gama de dosagem de composto activo de cerca de 0,001 a 20 mg por quilograma de peso corporal por dia.
- 2â. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se administrar um composto de fórmula (I), em que R^ ê cicloalquilo Cg_g ê hidrogénio e Rg ê alquilo c1-4.
- 34 S. - Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se administrar um composto de fórmula (I), em que R1 ê ciclo-hexilo, R2 é hidrogénio e Rg ê meti lo.
- 4â. - Método para 0 tratamento do nível elevado de líquidos no sangue caracterizado por se administrar um composto de fórmula:em que R^a ê hidrogénio, alquilo tendo, facultativamente, pelo menos, um grupo hidroxi, ou, pelo menos, dois grupos fenilo, bicicloalquilo, nafti 1-alqui lo acenaftileni1-alqui1° ci-4’ ou um 9fUP° da fórmula em que-26Z, Q, A, Y e n são ο que ficou estabelecido';ná reivindicação 1, aé hidrogénio, amino-alquilo C^_^, ou halogênio com um número atómico de 9 a 35, e R3 a é um grupo alquilo C1-4, ou um hidrato, ou um produto de adição com outros solventes ou seus sais, sendo a gama de dosagem de composto activo de cerca de 0,001 a 20 mg por quilograma de peso corporal por dia.
- 5S. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, juntamente com um seu veículo farmacêuticamente aceitável, tendo a referida composição adequada para o tratamento de doenças neurodegenerativas, de determinadas neuropatias periféricas tais como a neuropatia diabética, e de doenças associadas com a doença vascular periférica e/ou as doenças associadas com a degeneração neurónica, a hipertrigliceridemia, os ácidos gordos livres elevados, e/ou a diabetes do tipo I e do tipo II, a arritmia, e a para a protecção contra o miocárdio; de modo a obter-se uma composição, contendo de 0,1% a 99% em peso de preferência de 10 a 60% em peso de material activo para administra ção parentérica, ou de 0,5 a 20% em peso de preferência de 1 a 10% em peso de material activo, para administração tópica.
- 62. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapêuticamente eficaz de compostos de fórmula (Ia), de acordo com a reivindicação 4, juntamente com um seu veículo aceitável farmacêuticamente, sendo a referida composição adequada para o tratamento de nível elevado de líquido no sangue; de modo a obter-se uma composição, contendo de 0,1% a 99% em peso de preferência de 10 a 60%-2.Ίem peso de material activo para administração parentêrica, ou de 0,5 a 20% em peso de preferência de 1 a 10% em peso de material activo, para administração tópica.
- 7â. - Processo para a preparação do hidrato de 6-ciclo-hexi1-21-0-meti1-adenosina, caracterizado por o monoeteratosde 6-ciclo-hexi1-21-0-meti1-adenosina ser cristalizado a partir de um solvente aquoso.
- 8â. - Processo para a produção de 1,5 hidrato de 6-ciclõ-hexil-2'-0-metil-adenosina, caracterizado por o monoeterato de 6-ciclo-hexi1-2'-0-meti1-adenosina ser cristalizado a partir de uma mistura de ãlcool etílico e água.
- 9â. - Método para a utilização do hidrato de 6-ciclo-hexil-2'-0-metil-adenosina para o tratamento da tensão arterial elevada, como vasodilatador coronário, para a inibição de tanto a agregação de trombócitos como de activaçao de leucócitos, para a redução dos níveis de líquidos no sangue, contra a insuficiência cardíaca congestiva, o enfarte do miocárdio, a morte cardíaca súbita a insuficiência renal, além disso para o tratamento das doenças neurodegenativas, determinadas neuropatias periféricas tais como a neuropatia diabética e de doenças associadas com a doença vascular periférica e/ou as doenças associadas com a degeneração neurõnica, a hipertrigliceridemia, os ácidos gordos livres elevados e/ou a diabetes do tipo I e do tipo II, a arritmia e para a protecção contra o enfarte do miocárdio; caracterizado por se administrar do referido composto, sendo a gama de dosagem de composto activo de cerca de 0,001 a 20 mg por quilograma de peso corporal por dia.
- 10â. - Processo paraa preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de hidrato de 6-ciclo-hexil-2'-0-metil-adenosina, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, sendo a referida composição adequada para o tratamento da tensão arterial elevada, como um vasodilatador coronário para a inibição de tanto a agregação de trombócitos como a activação de leucócitos, para a redução de níveis de líquidos no sangue, contra a insuficiência cardíaca congestiva, o enfarte do miocárdio, morte cardíaca súbita, a insuficiência renal, além disso para o tratamento de doenças neurodegenarativas, determinadas neuropatias periféricas tais como a neuropatia diabética e de doenças associadas com a doença vascular periférica e/ou as doenças associadas com a degeneração neurónica, a hipertrigliceridemia, os ácidos gordos livres elevadas e/ou a diabetes do tipo I e do tipo II, a arritmia, e para a protecção contra o enfarte do miocárdio; de modo a obter-se uma composição, contendo de 0,1% a 99% em peso de preferência de 10 a 60% em peso de material activo para administração parentêrica, ou de 0,5 a 20% em peso de preferência de 1 a 10% em peso de material activo, para administração tópica.
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