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ES2224074T3 - Procedimiento para la preparacion de lamotrigina a partir de alfa-oxo-2,3-diclorofenilacetilamidino-aminoguanidino-hidrazona mediante reaccion del cierre de anillo. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de lamotrigina a partir de alfa-oxo-2,3-diclorofenilacetilamidino-aminoguanidino-hidrazona mediante reaccion del cierre de anillo.

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Publication number
ES2224074T3
ES2224074T3 ES02758308T ES02758308T ES2224074T3 ES 2224074 T3 ES2224074 T3 ES 2224074T3 ES 02758308 T ES02758308 T ES 02758308T ES 02758308 T ES02758308 T ES 02758308T ES 2224074 T3 ES2224074 T3 ES 2224074T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
salt
formula
reaction
lamotrigine
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02758308T
Other languages
English (en)
Inventor
Geza Schneider
Csaba Lehel Gego
Levente Ondi
Attila Gergely Mate
Ferenc Lukacs
Miklus Nyerges
Sandor Garaczi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Karl O Helm AG
CF Pharma Gyogyszergyarto Kft
Original Assignee
Karl O Helm AG
CF Pharma Gyogyszergyarto Kft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Karl O Helm AG, CF Pharma Gyogyszergyarto Kft filed Critical Karl O Helm AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2224074T3 publication Critical patent/ES2224074T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I o de una sal suya farmacéuticamente tolerable, en el cual se lleva a cabo una reacción de cierre de anillo con un compuesto de la fórmula XII o una sal suya y, eventualmente, de la sal del compuesto de la fórmula I, obtenida en este caso, se libera la base libre y, en caso deseado, ésta se transforma en una sal farmacéuticamente tolerable.

Description

Procedimiento para la preparación de lamotrigina a partir de \alpha-oxo-2,3-diclorofenilacetilamidino-aminoguanidino-hidrazona mediante reacción del cierre de anillo.
El presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de lamotrigina, así como a los productos intermedios empleados en este procedimiento.
Lamotrigina (3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina) tiene la fórmula I
1
Este compuesto, dado a conocer, por ejemplo, en el documento EP-A-0 021 121, es adecuado para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, especialmente de epilepsia, siendo de uso común desde 1990 en numerosos países en medicamentos antiespasmódicos.
Hasta el momento, se dieron a conocer diferentes procedimientos para la preparación de lamotrigina. A los procedimientos dados a conocer en los documentos EP-A-0 021 121, EP-A-0 247 892, EP-A-0963 980 y WO 00/35888 les es común que el cierre del anillo de 2-(2,3-diclorofenil)-2-(guanidinilimino)acetonitrilo (fórmula II) es la etapa final de la síntesis.
2
El compuesto de la fórmula II necesario para la reacción de cierre del anillo se puede obtener por diferentes vías. El siguiente esquema de reacción esquema-tiza la secuencia de la reacción dada a conocer en el documento EP-A-0 963 980:
3
Los procedimientos para la preparación de lamotrigina a través de una reacción de cierre de anillo con un compuesto de la fórmula II, dados a conocer en las solicitudes de patente anteriormente citadas, discrepan en algunas etapas de la secuencia de la reacción representada anteriormente. Sin embargo, les es común que el compuesto de la fórmula II se obtiene por la reacción de cianuro de 2,3-diclorobenzoilo (fórmula VI) con aminoguanidina. Conforme a estas solicitudes de patente, el cianuro de 2,3-diclorobenzoilo es accesible a partir de cloruro de 2,3-diclorobenzoilo (fórmula V), por reacción con cianuro de cobre.
La vía de síntesis para la preparación de lamotrigina, anteriormente descrita, tiene la desventaja de que el cianuro de 2,3-diclorobenzoilo (fórmula VI) necesario en la síntesis del compuesto II, sólo se obtiene en forma oleosa, apenas capaz de ser purificado y, además, este compuesto es inestable y tiende a la formación de dímeros. Aparte de esto, el cianuro de cobre necesario para la síntesis del cianuro de 2,3-diclorobenzoilo (fórmula VI) es relativamente caro.
Además de ello, en la síntesis del cianuro de 2,3-diclorobenzoilo (fórmula VI) precipita el anhídrido del ácido 2,3-diclorobenzoico como impureza. Conforme al documento EP-A-0 963 980, en la subsiguiente secuencia de la reacción este anhídrido puede reaccionar con lamotrigina para dar un compuesto de la fórmula VII
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la cual representa un impureza no deseable. Como impureza adicional no deseable, el documento EP-A-0 963 980 cita un compuesto de la fórmula VIII
5
que se origina por hidrólisis de lamotrigina bajo condiciones alcalinas. Por lo tanto, algunas de las vías de síntesis para la preparación de lamotrigina, citadas en las anteriores solicitudes de patente, también son por ello desventajosas, puesto que la reacción de cierre del anillo del compuesto de la fórmula II se lleva a cabo en un medio fuertemente alcalino, de modo que ya durante la síntesis de lamotrigina se puede originar por hidrólisis la impureza VIII no deseada.
Una síntesis alternativa de lamotrigina se da a conocer en el documento WO 96/20934. Aquí, la reacción de cierre del anillo se lleva a cabo con un compuesto análogo al compuesto de la fórmula II, el cual en lugar del grupo cianuro contiene un grupo amida de ácido. Esta reacción de cierre del anillo tiene que ser inducida fotoquímicamente. Sin embargo, técnicamente esto siempre va unido a problemas.
El documento WO 96/20935 da a conocer un procedimiento para la preparación de lamotrigina a partir de 6-(2,3-diclorofenil)-3-metiltio-5-cloro-1,2,4-triazina. Al elaborar posteriormente este procedimiento se pudieron detectar también en la mezcla de reacción mediante HPLC, junto a lamotrigina, mayores cantidades de productos secundarios desconocidos.
Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad de procedimientos con los cuales se puedan obtener lamotrigina industrialmente, de forma los más económica posible y, a ser posible, con gran pureza.
Por consiguiente, un objeto del presente invento consistía en poner a disposición un procedimiento para la preparación de lamotrigina, que supere las desventajas anteriormente citadas.
Sorprendentemente se encontró, ahora, que lamotrigina se puede obtener en gran pureza mediante la reacción de cierre de anillo a partir de un compuesto intermedio no descrito hasta el momento.
Por consiguiente, el presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de lamotrigina o de una sal suya farmacéuticamente tolerable, en donde con un compuesto de la fórmula XII
6
o una sal suya se lleva a cabo una reacción de cierre de anillo y, eventualmente, a partir de la sal del compuesto de la fórmula I, obtenida en este caso, se libera la base libre y, en caso deseado, ésta se transforma en una sal farmacéuticamente tolerable.
Conforme al invento, por la reacción de cierre de anillo con el compuesto XII para dar lamotrigina, ésta se obtiene bajo condiciones suaves con gran rendimiento y pureza particularmente elevada. A ello hay que añadir, que el compuesto de la fórmula XII es fácilmente accesible a través de una vía de síntesis simple, y se puede purificar bien por cristalización. Por la elevada pureza del educto, frente a las reacciones conocidas, en la reacción de cierre de anillo conforme al invento se puede alcanzar una pureza particularmente elevada de la lamotrigina deseada, hasta una pureza necesaria para medicamentos, sin la necesidad de complejas etapas de purificación. Especialmente, en la lamotrigina preparada según el procedimiento conforme al invento no se detectaron las impurezas de las fórmulas VII y VIII citadas en el documento EP-A-0 963 980.
La reacción de cierre de anillo se puede llevar a cabo bajo condiciones suaves por calentamiento, por ejemplo a una temperatura en el intervalo de 100º-170ºC, preferentemente 130º-170ºC. Preferentemente, la reacción de cierre de anillo se lleva a cabo en solución. Como disolvente para el compuesto de la fórmula XII son adecuados todos los disolventes orgánicos, que no tengan una influencia negativa sobre la reacción, preferentemente dimetil-sulfóxido o dimetilformamida. Particularmente preferidos son los disolventes que hierven en el intervalo de temperaturas deseado, pudiendo tener lugar entonces la reacción a reflujo, a la temperatura de ebullición del disolvente. Para ajustar una temperatura de ebullición deseada se pueden emplear también mezclas de disolventes, por ejemplo de dimetilsulfóxido o dimetilformamida con benceno, tolueno o xileno. Como disolvente, se emplea preferentemente dimetilformamida.
La reacción de cierre de anillo se debería llevar a cabo bajo exclusión de agua o, al menos, esencialmente bajo exclusión de agua.
La reacción de cierre de anillo se puede llevar a cabo con la base libre del compuesto de la fórmula XII o con una sal por adición de ácido de este compuesto. Como sal por adición de ácido es preferido el dihidrocloruro. Si la reacción de cierre de anillo se lleva a cabo con una sal por adición de ácido, se obtiene como producto la sal por adición de ácido de lamotrigina. En este caso, si se desea, se puede obtener la base libre de lamotrigina, con rendimiento casi cuantitativo, de una manera conocida por el experto en la materia, por ejemplo con lejía de sosa acuosa en dimetilformamida.
La duración de la reacción necesaria para la reacción de cierre del anillo depende de las condiciones del procedimiento y, especialmente, de la temperatura a la cual se lleva a cabo la reacción. Se puede situar, por ejemplo, en el espacio de 1-24 horas. Un tiempo de duración óptimo puede ser determinado fácilmente por el experto en la materia.
En una forma de ejecución preferida del procedimiento conforme al invento, el compuesto de la fórmula XII necesario para la reacción de cierre del anillo se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula XI,
7
en donde R representa un radical alquilo, arilo o aralquilo, de cadena lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido, o una sal suya, con aminoguanidina o una sal suya.
En el compuesto de la fórmula XI, R puede representar un radical alquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, preferentemente un radical alquilo(C_{1-}C_{20}), especialmente un radical alquilo(C_{1-}C_{10}) tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo o ciclohexilo. Como radicales arilo son preferidos para R fenilo y naftilo, especialmente fenilo. Como radicales aralquilo son preferidos para R los radicales aril-alquilo(C_{1}-C_{5)}, en donde arilo se define como anteriormente y, especialmente, bencilo.
Los radicales alquilo, arilo y aralquilo anteriormente citados pueden portar eventualmente uno o varios sustituyentes, especialmente 1 o 2, tales como, por ejemplo, halógeno, hidroxi, alcoxi(C_{1}-C_{6}) o nitro. Los radicales arilo y aralquilo pueden estar sustituidos, adicional o alternativamente, con alquilo(C_{1}-C_{6}).
R representa preferentemente fenilo
Para la preparación del compuesto de la fórmula XII, se hace reaccionar el compuesto de la fórmula XI con aminoguanidina o una sal suya, preferentemente hidrocloruro de aminoguanidina. La reacción tiene lugar preferentemente en presencia de una ácido mineral fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico. Como disolvente es adecuado, en principio, cualquier disolvente que no repercuta de forma desfavorable sobre la reacción. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en agua o en un alcohol. La temperatura de reacción, por de pronto, no está limitada y se puede situar, por ejemplo, en un intervalo de 40º-120ºC.
Si la reacción del compuesto de la fórmula XI se lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico, se obtiene el dihidrocloruro del compuesto de la fórmula XII. Éste, tal como se ha descrito anteriormente, se puede transformar o bien inmediatamente por reacción de cierre de anillo en el hidrocloruro de lamotrigina o, si se desea, se puede obtener primero la base libre del compuesto de la fórmula XII de manera conocida por el experto en la materia, por ejemplo con lejía de sosa acuosa.
En una forma de ejecución particularmente preferida del procedimiento conforme al invento, el compuesto de la fórmula XI o una sal suya se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula X,
8
en donde R se define como anteriormente, primero con una solución alcohólica de un hidrácido halogenado y, a continuación, con NH_{3}. Es por ello por lo que esta vía de reacción es particularmente ventajosa, puesto que el compuesto de la fórmula X es sorprendentemente estable y bien puruficable por cristalización. En contraposición con el cianuro de 2,3-diclorobenzoilo, análogo al compuesto de la fórmula X utilizado en la síntesis de lamotrigina en el estado actual de la técnica, el cual como producto oleoso e inestable sólo se puede purificar mal y que, por ello, contribuye esencialmente a la impurificación de la lamotrigina obtenido al final de la síntesis, el compuesto de la fórmula X es cristalino y estable, de modo que se puede purificar fácilmente. Por lo tanto, el procedimiento conforme al invento hace posible, ya en este punto de la vía de síntesis, la preparación de una lamotrigina particularmente pura, puesto que las etapas intermedias se pueden obtener ya en forma particularmente pura. Además de ello, el compuesto de la fórmula X, como todavía se explicará a continuación, se puede obtener por reacción con cianuro de sodio en lugar del cianuro de cobre necesario en el estado actual de la técnica para la síntesis del cianuro de 2,3-diclorobenzoilo. Puesto que en comparación con el cianuro de cobre el cianuro de sodio es más barato, mediante el procedimiento conforme al invento se puede llevar a cabo, por ello, la síntesis de lamotrigina en su totalidad de manera particularmente económica y rentable.
La reacción del compuesto de la fórmula X a compuesto de la fórmula XI tiene lugar en dos etapas, haciendo que reaccione primeramente con una solución alcohólica de un hidrácido halogenado, preferentemente una solución metanólica o etanólica de ácido clorhídrico y, a continuación, con NH_{3}, por ejemplo por adición de etanol saturado con amoníaco. Las dos etapas de reacción se pueden llevar a cabo, por ejemplo, en un intervalo de temperaturas de -30º a +10ºC.
Cuando la reacción del compuesto de la fórmula X se lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico, se obtiene el hidrocloruro del compuesto de la fórmula XI. Éste, eventualmente después de la purificación, por ejemplo por recristalización, se puede seguir empleando en el procedimiento conforme al invento, sin liberación de la base libre.
Los \alpha-iminonitrilos de la fórmula X son fácilmente accesibles tal como se describe, por ejemplo, en la memoria de publicación alemana nº 2 221 771. Sin embargo, en una existente forma de ejecución preferida del procedimiento conforme al invento, para la preparación del compuesto de la fórmula X se hace reaccionar un nitron de la fórmula IX,
9
en donde R se define como anteriormente, con un cianuro. Esta variante del procedimiento tiene la ventaja, frente al procedimiento de preparación de lamotrigina conocido en el estado actual de la técnica, de que como cianuro se puede emplear, por ejemplo, cianuro de sodio, el cual frente al cianuro de cobre empleado en el procedimiento del estado actual de la técnica es más económico y más fácil de manipular.
La reacción del nitron de la fórmula IX con el cianuro, preferentemente cianuro de sodio, se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un tampón acuoso, por ejemplo un tampón fosfato, acetato o tartrato, especialmente un tampón fosfato, por ejemplo a un valor del pH en el intervalo de 4-8. Ventajosamente, como co-solvente se emplea un alcohol inferior, preferentemente metanol. La reacción puede tener lugar en un amplio intervalo de temperaturas, por ejemplo desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80ºC.
El nitron de la fórmula IX se puede obtener, por ejemplo, según el procedimiento descrito por M.P. Gramma-ticakis en Bull. Soc. Chim. Fr [1951], página 971.
Además de ello, el presente invento se refiere a compuestos de las fórmulas IX, X, XI y XII, así como a sus sales, los cuales aparecen en los procedimientos conformes al invento como productos intermedios. Además de ello, el presente invento se refiere a la utilización de compuestos de las fórmulas IX, X, XI y XII o a sus sales para la preparación de lamotrigina.
La lamotrigina preparada según el procedimiento conforme al invento es adecuada para la producción de preparados farmacéuticos, empleándose especialmente sales farmacéuticamente tolerables de lamotrigina. Sales farmacéuticamente tolerables adecuadas y composiciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 021 121, EP-A-0 247 892 y WO 96/20935.
El procedimiento conforme al invento se explica con más detalle por los siguientes ejemplos, pero sin limitarlo a ellos.
Ejemplo 1 \alpha-(fenilimino)-2,3-diclorofenilacetonitrilo (X)
En 5,6 l de una mezcla (1:1) de una solución acuosa 0,5 molar de dihidrógenofosfato de potasio y metanol, ajustada a pH 5, se disuelven 635 mmol de N-óxido de N-(2,3-diclorofenilmetilen)anilina (IX). A esta solución se añaden a aproximadamente 50ºC 65 g (1,3 mol) de cianuro de sodio en 200 ml de agua. Durante la reacción, el valor del pH se mantiene constante entre 8,0 y 8,5. Una vez finalizada la reacción (control por CD) se neutraliza la mezcla de reacción y se enfría a 0ºC. Los cristales pardo amarillentos segregados se disuelven en cloruro de metileno. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora al vacío. El residuo se recristaliza en un poco de metanol.
Rendimiento: 157 g
Pureza: 99,0% (HPLC)
Punto de fusión: 65º-67ºC
Los datos espectroscópicos RMN corresponden a la estructura química.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de \alpha-(fenilimino)-2,3-diclorofenilacetamidina (XI\cdotHCl)
En una solución etanólica de ácido clorhídrico (preparada a base de 400 ml de etanol, 240 ml de cloruro de tionilo y 52 ml de agua) se incorporan 151,2 g de \alpha-(fenil-imino)-2,3-diclorofenilacetonitrilo (X) a -10ºC y, a esa temperatura, se agita durante varias horas. A continuación, la mezcla de reacción se añade, a -10ºC, a 6,5 l de etanol, saturado con amoníaco, y se agita durante 12 h a la temperatura ambiente. Después de concentrar la solución de reacción, el producto precipita por adición de agua, se separa por filtración y se seca. Para su ulterior purificación, el producto (XI\cdotHCl) se puede recristalizar en acetona.
Rendimiento: 166,7 g
Pureza: 99,7% (HPLC)
Punto de fusión: 263º-267ºC
Los datos espectroscópicos RMN corresponden a la estructura química.
Ejemplo 3 Dihidrocloruro de la hidrazona de \alpha-oxo-2,3-diclorofenil-acetamidino-aminoguanidino (XII\cdot2HCl)
En una solución de 83,2 g (550 mmol) de bicarbonato de aminoguanidina (pureza: 90%) en 500 ml de ácido clorhídrico se incorporan, después de decaer el desarrollo de gases, 82,5 g (250 mmol) de hidrocloruro de \alpha-fenilimino-2,3- diclorofenilacetamidina (XI\cdotHCl) y se calienta a reflujo. Tras una nueva adición de la misma cantidad de hidrocloruro de \alpha-fenilimino-2,3-diclorofenilacetamidina (XI\cdotHCl), la mezcla de reacción se mantiene a esa temperatura varias horas hasta completar la reacción.
Después de finalizar la reacción, se enfría a 0ºC y el producto precipitado se separa por filtración y se lava con agua helada. Manteniendo al vacío durante un tiempo prolongado, a temperatura ligeramente elevada, se puede secar ampliamente el producto higroscópico.
Rendimiento: 160,0 g (91,5%)
Pureza: 99,0% (HPLC)
Punto de fusión: 218º-220ºC (descomposición)
Ejemplo 4 Hidrazona de \alpha-oxo-2,3-diclorofenilacetamidino-aminoguanidino (XII)
La base libre del dihidrocloruro (XII\cdot2HCl) se puede obtener de la manera habitual con lejía de sosa diluida. Punto de fusión: 200º-203ºC
Ejemplo 5 Hidrocloruro de lamotrigina (l\cdotHCl)
20,76 g de dihidrocloruro de hidrazona de \alpha-oxo-2,3-diclorofenilacetamidino-aminoguanidino (XII\cdot2HCl) (contenido en agua inferior a 0,05%) se calientan a reflujo en dimetilformamida seca durante aproximadamente 20 horas. El residuo obtenido después de evaporar el disolvente se calienta brevemente hasta la ebullición con 200 ml de isopropanol y, después, se enfría a 20ºC. Los cristales segregados se separan por filtración y se recristalizan en isopropanol acuoso (relación de volumen 1:1) y se secan al vacío a 80ºC.
Rendimiento: 10,6 g (60,5%)
Pureza: 99,5% (HPLC)
Punto de fusión: 233º-235ºC (descomposición)
La base libre de lamotrigina se puede obtener de la manera habitual con un rendimiento casi cuantitativo, por su liberación en lejía de sosa acuosa en dimetilformamida. Punto de fusión: 216º-217ºC
Ejemplo 6 Lamotrigina (1)
8,19 g de la hidrazona de \alpha-oxo-2,3-diclorofenil-acetamidino-aminoguanidino (XII) (contenido en agua, máximo 0,3%) se disuelven en 150 ml de dimetilformamida seca a 60ºC. Después de concentrar la solución bajo vacío en aproximadamente un 20%, la temperatura se eleva a la temperatura de reflujo y se deja durante 1,5 h a esta temperatura. Después de concentrar la mezcla de reacción y enfriar hasta la temperatura ambiente se pueden aislar 6,7 g del producto bruto, el cual para su purificación se recristaliza en isopropanol.
Rendimiento: 5,1 g (66,7%)
Pureza: 99,9% (HPLC)
Punto de fusión: 215,5º-216,5ºC (descomposición)

Claims (15)

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I
10
o de una sal suya farmacéuticamente tolerable, en el cual se lleva a cabo una reacción de cierre de anillo con un compuesto de la fórmula XII
11
o una sal suya y, eventualmente, de la sal del compuesto de la fórmula I, obtenida en este caso, se libera la base libre y, en caso deseado, ésta se transforma en una sal farmacéuticamente tolerable.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la reacción de cierre de anillo se lleva a cabo por calentamiento.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en donde la reacción de cierre de anillo se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 100º a 170ºC.
4. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en donde la reacción de cierre de anillo se lleva a cabo con una sal por adición de ácido, preferentemente con el dihidrocloruro del compuesto de la fórmula XII.
5. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de la fórmula XII o una sal suya se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula XI
12
representando R un radical alquilo, arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido, o una sal suya, con aminoguanidina o una sal suya.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en donde el compuesto de la fórmula XI o una sal suya se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula X
13
definiéndose R como en la reivindicación 5, primeramente con una solución alcohólica de un hidrácido halogenado y, a continuación, con NH_{3}.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, en donde el compuesto de la fórmula X o una sal suya se obtiene por reacción de un compuesto de la fórmula IX
14
definiéndose R como en la reivindicación 5, con un cianuro.
8. Compuesto de la fórmula IX
15
representando R un radical alquilo, arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido, o una sal suya.
9. Compuesto de la fórmula X
16
representando R un radical alquilo, arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido, o una sal suya.
10. Compuesto de la fórmula XI
17
representando R un radical alquilo, arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido, o una sal suya.
11. Compuesto de la fórmula XII
18
o una sal suya.
12. Utilización de un compuesto de la fórmula IX
19
representando R un radical alquilo, arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido, o una sal suya, para la preparación de lamotrigina o una sal suya farmacéuticamente tolerable.
13. Utilización de un compuesto de la fórmula X
20
representando R un radical alquilo, arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido, o una sal suya, para la preparación de lamotrigina o una sal suya farmacéuticamente tolerable.
14. Utilización de un compuesto de la fórmula XI
21
representando R un radical alquilo, arilo o aralquilo de cadena lineal, ramificado o cíclico, eventualmente sustituido, o una sal suya, para la preparación de lamotrigina o una sal suya farmacéuticamente tolerable.
15. Utilización de un compuesto de la fórmula XII
22
o de una sal suya, para la preparación de lamotrigina o una sal suya farmacéuticamente tolerable.
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