ES2251843T3 - Intermedio para la sintesis del amlodipino, procedimiento para su obtencion y utilizacion correspondiente. - Google Patents

Abstract

Intermedio para la síntesis del amlodipino, procedimiento para su obtención y utilización correspondiente. El intermedio es el 3-amino-4-(2-ftalimido)etoxi)crotonato de etilo y es de fórmula (III). El procedimiento para su obtención comprende la reacción del acetoacetato de fórmula (A), con acetato amónico; y su utilización es para la preparación del compuesto de fórmula (B) ilevándose a cabo mediante la reacción del 3-amino-4-[2-(ftalimido)etoxi]crotonato de etilo con un benciliden derivado.

Description

Intermedio para la síntesis del amlodipino, procedimiento para su obtención y utilización correspondiente.

La presente invención se refiere a un intermedio para la síntesis del amlodipino, a un procedimiento para su obtención y a una utilización del intermedio.

La invención pertenece al campo de la química heterocíclica y, tal como ya se ha indicado, se refiere a un intermedio químico, el 3-amino-4-(2-ftalimido)etoxi)crotonato de etilo, a su proceso de preparación, y a su utilización para la síntesis del compuesto 2-((2-aminoetoxi)metil)-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridina, denominado genéricamente amlodipino, producto con actividad terapéutica utilizado como agente antiisquémico y antihipertensivo.

En la patente EP 0 089 167 se describe la utilización de 1,4-dihidropiridinas de fórmula I, como precursores inmediatos del amlodipino de fórmula II.

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La patente EP 0 060 674 describe dos procedimientos para la preparación de 1,4-dihidropiridinas que contienen en la posición 2 un substituyente con un grupo amino y que poseen utilidad antiisquémica y antihipertensiva, En los dos casos, los rendimientos que indican son muy bajos (\approx15%) y los productos tienen que ser purificados por cromatografía, lo que hace difícil su aplicación industrial.

La patente EP 0 089 167 describe la preparación de varias 1,4-dihidropiridinas de fórmula I, precursoras del amlodipino, siguiendo los mismos procedimientos indicados en la patente EP 0 060 674:

(a)

En el caso en que los grupos aminoprotectores son bencilo, azido o ftalimido, por reacción del 2-clorobenzaldehido (IV) con el acetoacetato de etilo (V) y 3-aminocrotonato de metilo (VI)

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(b)

Alternativamente, en el caso en que los grupos aminoprotectores son bencilo y azido, por reacción del benciliden derivado (VII) con el aminocrotonato (VIII), este último preparado in situ a partir del acetoacetato de etilo correspondiente (V) y acetato amónico.

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En ambos procedimientos, los rendimientos obtenidos son muy bajos (30% y 11% respectivamente en el caso del grupo protector azido, NR^{1}R^{2} = N_{3}). Por otra parte, los aminocrotonatos intermedios (VIII) no se aíslan ni se caracterizan, ya que se preparan in situ a partir del acetoacetato de etilo correspondiente (V) previamente a la reacción con el bencilidén derivado (VII). En la literatura no se ha encontrado ninguna descripción del aislamiento ni la caracterización de estos aminocrotonatos (VIII). Los inventores de la presente invención han intentado aislar sin éxito el compuesto de fórmula VIII descrito en la patente EP 0 089 167, siendo R^{1} = R^{2} = Bn. Esta patente describe estos compuestos como preparados in situ (pág 8), sin ninguna comprobación experimental sobre sus características o estructura
química.

Debido a que los acetoacetatos (V) y el benciliden derivado (VII) son aceites, era fundamental disponer de un intermedio sólido que permitiera obtener compuestos de fórmula (I) con alto rendimiento y pureza.

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto, el 3-amino-4-(2-ftalimido)etoxi)crotonato de etilo, de fórmula III

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El nuevo compuesto de fórmula III ha podido aislarse en estado sólido permitiendo así su purificación, identificación y caracterización. Este compuesto ha resultado ser muy útil como intermedio para la síntesis de la 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-(2-ftalimidoetoxi)metil-1,4-dihidropiridina (de fórmula I, en la que NR^{1}R^{2} = ftalimido), precursor inmediato del amlodipino.

El procedimiento de preparación de III consiste en la reacción del 4-[2-(ftalimido)etoxi]acetoacetato de etilo (V, NR^{1}R^{2} = ftalimido) con acetato amónico en un medio de reacción, que preferentemente es un disolvente orgánico (etanol, isopropanol, tolueno, xileno, etc.) y el producto deseado es aislado en estado sólido por cristalización, con un buen rendimiento y un alto grado de pureza. La reacción tiene lugar a una temperatura entre 10ºC y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 50 y 70ºC. Cuando la reacción se lleva a cabo en tolueno, se puede utilizar un dispositivo Dean-Stark, que permita la separación del agua formada. Opcionalmente en este caso, al término de la reacción, el tolueno es reemplazado por un alcohol preferentemente etanol o isopropanol, para obtener un rendimiento
más alto.

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Una utilización de interés del 3-amino-4-(2-ftalimido)etoxi)crotonato de etilo (de fórmula III) sólido se obtiene haciéndolo reaccionar con 2-(2-clorobenciliden)acetoacetato de metilo (de fórmula VII) en un disolvente orgánico (metanol, etanol, isopropanol, tolueno, xileno), preferentemente etanol, a una temperatura comprendida entre 10ºC y la temperatura de reflujo, preferentemente entre 60 y 80ºC. La reacción se mantiene entre 12 y 24 horas, al cabo de las cuales se enfría, con lo que cristaliza la 4-(3-clorofenii)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-(2-ftalimidoetoxi)metil-1,4-dihidropiridina (I; NR^{1}R^{2} = ftalimido), y se aísla con un alto grado de pureza y rendimiento, superior a los descritos en la literatura.

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A continuación, se describen unos ejemplos que ilustran la invención.

Ejemplo 1

3-amino-4-(2-ftalimido)etoxi)crotonato de etilo (III)

32 g (100 mmoles) de 4-[2-(ftalimido)etoxi]acetoacetato de etilo en 200 ml de tolueno se hacen reaccionar con 8,1 g (105 mmoles) de acetato amónico a 65ºC durante 4 horas, eliminando el agua formada en la reacción mediante un aparato Dean-Stark. Se evapora el tolueno hasta sequedad y el residuo de la destilación se cristaliza en isopropanol rindiendo 24,5 g (rendimiento 77%) de un sólido beige, que corresponde a 3-amino-4-(2-ftalimido)etoxi)

\hbox{crotonato
 de etilo.}

pf: 90-92ºC,

^{1}H NMR (300 MHz, DMSO) \delta 7,8 (m, 4H, ar), 7,5 (s,1H, NH_{2}), 6,7 (s, 1H, NH_{2}), 4,4 (s, 1H, -CH=), 3,9 (m, 4H, -COCH_{2}-, =C-CH_{2}O-), 3,8 (t, 2H, -OCH_{2}-), 3,6 (t, 2H, -CH_{2}N), 1,1 (t, 3H, CH_{3}).

Ejemplo 2

4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-(2-ftalimidoetoxi)metil-1,4-dihidropiridina

24.0 g (75,4 mmoles) de 3-amino-4-(2-(ftalimido)etoxi)crotonato de etilo y 18,9 g (79,2 mmoles) de 2-(2-clorobenciliden)-acetoacetato de metilo en 64 ml de etanol se calientan a reflujo durante 20 horas. Se diluye la mezcla de reacción con 56 ml de etanol y se enfría para cristalizar el producto. Se obtienen 14,2 g (rendimiento 70%) de 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-2-(2-ftalimidoetoxi)-metil-1,4-dihidropiridina.

Pf: 150-151ºC

IR (KBr): 3370, 1712, 1489, 1422, 1392, 1287, 1201, 1122, 1102, 1024 cm^{-1}.

Claims (5)

1. Intermedio para la síntesis de amlodipino, siendo dicho intermedio conocido como 3-amino-4-(2-ftalimido)etoxi)crotonato de etilo, de fórmula III

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2. Procedimiento para la obtención de un intermedio conocido como 3-amino-4-(2-ftalimido)etoxi)crotonato de etilo de fórmula III

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que comprende la reacción del acetoacetato de fórmula

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con acetato amónico, a una temperatura comprendida entre 10ºC y la temperatura de reflujo, para preparar dicho intermedio, que se aísla en forma sólida por cristalización en el mismo medio de reacción.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho medio de reacción es un disolvente orgánico.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que dicho disolvente orgánico es etanol, isopropanol o tolueno.

5. Procedimiento de utilización del 3-amino-4-(2-ftalimido)etoxi)crotonato de etilo de fórmula III

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para la preparación del compuesto de fórmula

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que comprende la reacción de dicho 3-amino-4-(2-ftalimido)etoxi)crotonato de etilo con un benciliden derivado de fórmula VII

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a una temperatura comprendida entre 10ºC y la temperatura de reflujo.