JP3241741B2 - 「３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法」 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用に
基づく抗血液凝固作用を有する芳香族アミジン誘導体
（特開平５−208946号公報）の製造中間体およびその製
造方法に関する。

背景技術 一般式（３） ｛式中、R¹は水素原子またはアルキル基を示す。R²は水
素原子、アルキル基、ホルミル基、アルカノイル基、カ
ルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基、ジアルキ
ルカルバモイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミ
ドイル基、ベンズイミドイル基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルキル
カルボニルアルキル基、アミノアルキル基、アルカノイ
ルアミノ基、アルカノイルアミノアルキル基、アラルキ
ル基またはアラルキルオキシカルボニル基を示す。｝で
表される化合物およびその塩は、特開平５−208946号公
報に記載の芳香族アミジン誘導体の中間体として知られ
ている。また、その製造方法も同公報に記載のものが知
られている。

その製造方法とは、すなわち、一般式（１）で表され
る化合物（以下、ニトリル体（１）という。）またはそ
の塩を酸の存在下、エタノールと反応させ、得られる一
般式（４）で表される化合物またはその塩にアンモニア
を反応させることにより、一般式（３）で表される化合
物（以下、アミジン体（３）という。）またはその塩を
製造する方法である。

｛反応工程式中、R¹およびR²は前記に同じ。Etはエチル
基を示す。｝ しかしながら、上述の製造方法においては、R²が酸に
より切断されるような置換基（第三級ブトキシカルボニ
ル基等のアルコキシカルボニル基等）の場合には、副生
成物を与える原因となる。また、一部エピメリゼーショ
ンが進行し光学純度の低下をきたすため、このエピメリ
ゼーションを抑えるため反応を低温に保つことになる。
その結果、ニトリル体（１）またはその塩よりアミジン
体（３）またはその塩を合成するのに一週間以上を費や
すことになる。更に、大量の塩化水素ガスとアンモニア
ガスを使用しなければならない、など大規模製造に適し
たものとは言えない。

発明の開示 そこで、本発明者らは鋭意検討した結果、光学純度が
低下することなく、良好な収率にて短期間で大規模製造
可能な工業的製造方法を見いだし、本発明を完成した。

本発明の製造方法は、次の反応工程式−Ｉおよび反応
工程式−IIで表されるものである。

反応工程式−Ｉ 反応工程式−II ｛反応工程式−Ｉおよび反応工程式−II中、R³は水素原
子、アルキル基またはアルカノイル基を示し、R¹および
R²は前記に同じ。｝ すなわち、本発明方法は、ニトリル体（１）もしくは
その塩または一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、ニ
トリル体（Ｉ）という。）もしくはその塩に、ヒドロキ
シルアミン類を反応させ、得られた一般式（２）で表さ
れる化合物（以下、アミドキシム体（２）という。）も
しくはその塩または一般式（II）で表される化合物（以
下、アミドキシム体（II）という。）もしくはその塩を
還元することにより、アミジン体（３）もしくはその塩
または一般式（III）で表される化合物（以下、アミジ
ン体（III）という。）もしくはその塩を製造する方法
に係るものである。

また、本発明は、製造中間体として有用な上記アミド
キシム体（２）またはその塩、およびアミドキシム体
（II）またはその塩に係るものである。

発明を実施するための最良の形態 以下に、本発明について詳しく説明する。まず、本発
明にかかる化合物の置換基について説明する。

R¹は水素原子またはアルキル基を意味する。アルキル
基としては、直鎖状、分枝状または環状の炭素数１から
６のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シ
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基等を挙げることができる。本発明にお
いては、R¹としてアルキル基が好ましく、中でもメチル
基またはエチル基が好ましい。

R²は水素原子、アルキル基、ホルミル基、アルカノイ
ル基、カルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基、
ジアルキルカルバモイル基、ホルムイミドイル基、アル
カノイミドイル基、ベンズイミドイル基、カルボキシル
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、
アルキルカルボニルアルキル基、アミノアルキル基、ア
ルカノイルアミノ基、アルカノイルアミノアルキル基、
アラルキル基、アラルキルオキシカルボニル基およびア
ルカノイル基を意味する。

アルキル基としては、上述のR¹の場合と同様のものが
挙げられ、アルカノイル基としては、直鎖状、分枝状も
しくは環状の炭素数１から６のアルキル基とカルボニル
基からなる基が挙げられる。具体的には、アセチル基、
プロピオニル基等を挙げることができる。

モノアルキルカルバモイル基としては、カルバモイル
基の水素原子１個が、直鎖状、分岐状または環状の炭素
数１から６のアルキル基によって置換された基が挙げら
れる。具体的には、モノメチルカルバモイル基、モノエ
チルカルバモイル基、モノイソプロピルカルバモイル基
等を挙げることができる。

ジアルキルカルバモイル基としては、カルバモイル基
の水素原子２個が、直鎖状、分枝状または環状の炭素数
１から６の同一または異なったアルキル基によって置換
された基が挙げられる。具体的には、ジメチルカルバモ
イル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバ
モイル基等を挙げることができる。

アルカノイミドイル基としては、アルキル基と−Ｃ
（＝NH）−基とからなる基を意味し、−Ｃ（＝NH）−C
_1-6アルキルで示される基が挙げられる。具体的には、
アセトイミドイル基等を挙げることができる。

アルコキシカルボニル基としては、直鎖状、分枝状ま
たは環状の炭素数１から６のアルコキシル基とカルボニ
ル基とからなる基が挙げられる。具体的には、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、第三級ブトキシ
カルボニル基等を挙げることができる。

カルボキシアルキル基としては、カルボキシル基と直
鎖状、分枝状または環状の炭素数１から６のアルキレン
基とからなる基が挙げられる。具体的には、カルボキシ
メチル基、カルボキエチル基等を挙げることができる。

アルキルカルボニルアルキル基としては、直鎖状、分
枝状または環状の炭素数１から６のアルキル基とカルボ
ニル基と直鎖状、分枝状または環状の炭素数１から６の
アルキレン基とからなる基が挙げられる。具体的には、
メチルカルボニルメチル基、メチルカルボニルエチル
基、エチルカルボニルメチル基等を挙げることができ
る。

アミノアルキル基としては、アミノ基と直鎖状、分枝
状または環状の炭素数１から６のアルキレン基とからな
る基が挙げられる。具体的には、アミノメチル基、アミ
ノエチル基、アミノプロピル基等を挙げることができ
る。

アルカノイルアミノ基としては、上述のアルカノイル
基とイミノ基とからなる基が挙げられる。具体的には、
ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルア
ミノ基等を挙げることができる。

アルカノイルアミノアルキル基としては、上述のアル
カノイルアミノ基と直鎖状、分枝状または環状の炭素数
１から６のアルキレン基とからなる基が挙げられる。具
体的には、ホルミルアミノメチル基、アセチルアミノメ
チル基、プロピオニルアミノエチル基等を挙げることが
できる。

アラルキル基としては、フェニル基、ナフチル基等の
アリール基と直鎖状、分枝状または環状の炭素数１から
６のアルキレン基とからなる基が挙げられる。具体的に
は、ベンジル基、フェネチル基、トリフェニルメチル、
ナフチルメチル基等を挙げることができる。

アラルキルオキシカルボニル基としては、上述のアラ
ルキル基とオキシカルボニル基からなる基が挙げられ
る。具体的には、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができ
る。

本発明においては、R²として水素原子、アルカノイル
基、アルコキシカルボニル基、アルカノイミドイル基、
アラルキル基、アラルキルオキシカルボニル基が好まし
く、中でも水素原子、アセチル基、第三級ブトキシカル
ボニル基、アセトイミドイル基、ベンジル基、ベンジル
オキシカルボニル基が好ましい。

R³は水素原子、アルキル基またはアルカノイル基を意
味し、アルキル基およびアルカノイル基としては、上述
のR¹の場合と同様のものが挙げられる。本発明において
は、R³として水素原子が好ましい。

以下に、本発明の製造方法について説明する。

（工程Ａ）アミドキシム体（２）もしくはその塩または
アミドキシム体（II）もしくはその塩の製造方法 アミドキシム体（２）もしくはその塩またはアミドキ
シム体（II）もしくはその塩は、例えば、特開平５−20
8946号公報に示される方法などにより製造されるニトリ
ル体（１）もしくはその塩またはニトリル体（Ｉ）もし
くはその塩にヒドロキシルアミン類を反応させることで
製造することができる。

本発明において用いられるヒドロキシルアミン類とし
ては、例えばヒドロキシルアミンおよびその塩、Ｏ−メ
チルヒドロキシルアミン、Ｏ−エチルヒドロキシルアミ
ン等のＯ−アルキルヒドロキシルアミンおよびその塩等
を挙げることができ、一般式NH₂OR³｛式中、R³は前記に
同じ。｝およびその塩として表すこともできる。これら
ヒドロキシルアミン類を、反応に用いる際には、自身が
持つ性状（例えば、液体、固体、気体）のままでもよい
し、性状が液体の場合には適当な溶媒との混合液でもよ
いし、また性状が固体の場合には適当な溶媒に溶解させ
た溶液でもよい。

本発明において、ヒドロキシルアミン類としては、ヒ
ドロキシルアミンおよびその塩が好ましく、具体的に
は、ヒドロキシルアミン、塩酸ヒドロキシルアンモニウ
ムおよび硫酸ヒドロキシルアンモニウム等を挙げること
ができる。反応に際しては、ヒドロキシルアミン水溶
液、および塩酸ヒドロキシルアンモニウムおよび／また
は硫酸ヒドロキシルアンモニウムを水酸化ナトリウム水
溶液にて溶解させた溶液がより好ましい。

ニトリル体（１）もしくはその塩またはニトリル体
（Ｉ）もしくはその塩とヒドロキシルアミン類との反応
は、溶媒中で行うのが好ましい。

溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノー
ルおよびブタノール等の炭素数１から６のアルコール、
テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等のアプロティックな極性溶媒、アセトン等のケトン類
および水等を挙げることができ、これら溶媒は単独で
も、２種以上の混合溶媒でもよい。

本発明においては、炭素数１から６のアルコールおよ
び炭素数１から６のアルコールを含有した混合溶媒が好
ましく、中でもエタノールおよびエタノールを含有した
混合溶媒が好ましい。

溶媒の使用量としては、ニトリル体（１）もしくはそ
の塩またはニトリル体（Ｉ）もしくはその塩1gに対し
て、２〜50mでよく、５〜15mが好ましい。また、反
応は通常０℃から溶媒の沸点までの温度で、0.1〜48時
間行えばよく、１〜６時間還流するのが好ましい。

生成したアミドキシム体（２）またはアミドキシム体
（II）は、反応液を冷却等により晶析して単離すること
も可能である。また、反応液からアミドキシム体（２）
またはアミドキシム体（II）の塩として晶析することも
可能である。塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、
メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機
スルホン酸塩等を挙げることができる。

必要に応じて、反応液を酢酸エチルエステル、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、
ブタノール等の抽出溶媒に抽出し、アミドキシム体
（２）またはアミノキシム体（II）を抽出した溶液をそ
のまま次の工程に供してもよい。

（工程Ｂ）アミジン体（３）もしくはその塩またはアミ
ジン体（III）もしくはその塩の製造方法 アミジン体（３）もしくはその塩またはアミジン体
（III）もしくはその塩は、アミドキシム体（２）もし
くはその塩またはアミドキシム体（II）もしくはその塩
を還元することにより製造することができる。詳しく
は、アミドキシム体（２）もしくはその塩またはアミド
キシム体（II）もしくはその塩の還元は、金属触媒に
よる水素化反応、亜鉛、鉄、チタン等の金属による金
属還元等により行われる。

金属触媒による水素化反応における金属触媒として
は、ニッケル系触媒、パラジウム系触媒、白金系触媒、
ロジウム系触媒等を挙げることができる。ニッケル系触
媒とは、ニッケル化合物および該化合物を炭素、硫酸バ
リウム、珪藻土等に担持させたものを意味し、その他の
パラジウム、白金、ロジウム等の金属においても同様で
ある。

本発明においては、パラジウム系触媒が好ましい。パ
ラジウム系触媒としては、パラジウム黒、硫酸バリウム
を担持体としたパラジウム−硫酸バリウムおよびパラジ
ウム−炭素等を挙げることができる。中でもパラジウム
−炭素が好ましい。

金属触媒の使用量は適宜検討すればよいが、例えば、
10％パラジウム−炭素の場合は、アミドキシム体（２）
もしくはその塩またはアミドキシム体（II）もしくはそ
の塩1gに対して、0.001〜0.5gを用いればよい。

また、金属触媒による水素化反応において、その水素
源としては、水素ガス、イソプロパノール、シラン類、
ギ酸およびギ酸塩を挙げることができ、中でもギ酸が好
ましい。水素源の使用量は、当量以上であればよい。例
えば、水素源がギ酸の場合は、２〜10当量用いればよ
い。

反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、ク
ロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエ
ン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノール等の炭素数１から６のアルコー
ル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチルエステル、
ギ酸エチルエステル等のエステル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水等を挙げる
ことができ、これらの溶媒は単独でも、２種以上の混合
溶媒でもよい。本発明においては、炭素数１から６のア
ルコールおよびエステル類が好ましく、中でもエタノー
ルおよび酢酸エチルエステルが好ましい。

溶媒の使用量としては、アミドキシム体（２）もしく
はその塩またはアミドキシム体（II）もしくはその塩1g
に対して、２〜25mでよく、２〜15mが好ましい。ま
た、反応は０℃から用いる溶媒の沸点までの温度、好ま
しくは５〜30℃で、0.1〜24時間行えばよく、0.5〜５時
間行うのが好ましい。

亜鉛、鉄、チタン等の金属による金属還元は、塩酸、
硫酸等の酸または塩酸アンモニウム等の塩の存在下、当
量以上の金属を用いて行われる。金属還元は溶媒中で行
うのが好ましく、溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等の
炭素数１から６のアルコール、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドおよび水等を挙げることが
でき、これらの溶媒は単独でも、２種以上の混合溶媒で
もよい。本発明においては、炭素数１から６のアルコー
ルが好ましく、中でもメタノールおよびエタノールが好
ましい。

溶媒の使用量としては、アミドキシム体（２）もしく
はその塩またはアミドキシム体（II）もしくはその塩1g
に対して、２〜50mでよく、５〜15mが好ましい。ま
た、金属還元は０℃から用いる溶媒の沸点までの温度、
好ましくは還流温度で、0.1〜24時間行えばよく、２〜
８時間行うのが好ましい。金属還元に際しては、反応系
中にプロトン源があるのが好ましく、プロトン源として
は塩酸、硫酸硝酸等の鉱酸およびその塩、ギ酸、酢酸等
の有機酸およびその塩を挙げることができ、中でも塩酸
アンモニウム等の塩酸塩が好ましい。

還元した後の反応液は必要に応じて、酢酸エチルエス
テル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、トルエン、ブタノール等の抽出溶媒に抽出し、水洗
等により不要な酸または塩の除去処理を行うだけで、次
工程に使用することも可能である。

また、アミジン体（３）またはアミジン体（III）
は、反応液または上述の処理を行った溶液から、アミジ
ン体（３）またはアミジン体（III）の塩として晶析・
精製も可能である。塩としては、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、四フッ化ホウ素酸塩、過塩素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸
塩、並びにギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、
ピバロン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、
グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸
塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩等のカルボ
ン酸塩等を挙げることができる。メタンスルホン酸塩、
酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マン
デル酸塩および安息香酸塩が好ましく、中でもマレイン
酸塩が好ましい。

なお、R³が水素原子を意味する場合には、アミドキシ
ム体（２）またはアミドキシム体（II）の還元は、アシ
ル化剤によりＯ−アシル化を施した後還元してもよい。
Ｏ−アシル化を施した方が還元を行い易く好適である。
還元の方法としては、予めアミドキシム体（２）または
アミドキシム体（II）にアシル化を施した後還元しても
よいし、反応系中アシル化剤の存在下に還元してもよ
い。好ましくは反応系中にアシル化剤を存在下還元する
方が簡便でよい。

アシル化剤としては、無水酢酸、無水安息香酸、無水
マレイン酸、無水フタル酸等の酸無水物、異なったカル
ボン酸からまたはカルボン酸と酸無水物から調整した混
合酸無水物、ベンゾイルクロリド、アセチルクロリド等
の酸クロリド等を挙げることができる。混合酸無水物と
しては、ギ酸および無水酢酸から調整したもの等を具体
的に挙げることができる。本発明においては、アシル化
剤としては、酸無水物、混合酸無水物が好ましい。

これらはアミドキシム体（２）またはアミドキシム体
（II）に対して当量以上用いられる。本発明において
は、無水酢酸、およびギ酸と無水酢酸から調整した混合
酸無水物を当量用いるのが好ましい。

アミジン体（３）もしくはその塩またはアミジン体
（III）もしくはその塩におけるピロリジニル基の窒素
原子における置換基（R²）を水素原子に変換するには、
R²が第三級ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボ
ニル基、ベンジル基等のアラルキル基、ベンジルオキシ
カルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基、アセ
チル基等のアルカノイル基、すなわちピロリジン環にお
ける窒素原子の保護基であるアミジン体〔（３）または
（III）〕またはその塩を脱保護すればよい。具体的に
は、T.W.Green、P.G.M.Wuts著“Protective Groups in
Organic Synthesis.2nd Edition"に記載の方法等の周知
の反応・方法により行えばよい。例えば、アルコキシカ
ルボニル基の場合、酸との反応により容易に進行する。
酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることが
できる。酸の使用量としては、当量〜大過剰量用いれば
よい。反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒として
は、エタノール、酢酸エチルエステル、トルエンおよび
N,N−ジメチルホルムアミド等を挙げることができ、こ
れらの溶媒は単独でも、２種以上の混合溶媒でもよい。
反応は−10℃から溶媒の沸点までの温度にて５分〜10時
間行われる。

例えば酸として塩酸を用いる場合には、アミジン体
（３）もしくはその塩またはアミジン体（III）もしく
はその塩1gに対して、30重量％塩化水素含有エタノール
溶液を１〜10m用いて、室温以下にて５分間〜２時間
反応させればよい。また、硫酸、メタンスルホン酸また
はｐ−トルエンスルホン酸を酸として用いる場合には１
〜５当量用いて、エタノールで１〜５時間還流すればよ
い。

アミジン体（３）におけるピロリジニル基の窒素原子
における置換基（R²）が水素原子を意味する化合物は、
次の一般式（3'）で表すことができる。

｛式中、R¹は前記に同じ。｝ また、アミジン体（III）におけるピロリジニル基の
窒素原子における置換基（R²）が水素原子を意味する化
合物は、次の一般式（III'）で表すことができる。

｛式中、R¹は前記に同じ。｝ 上記反応で生成した化合物は反応液または濃縮後に、
これらの化合物の塩として単離・精製することが可能で
ある。塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、四フッ化ホウ素酸塩、過塩素酸塩、硝酸塩、硫酸
塩等の鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩およびギ酸塩、酢
酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピバロン酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピ
ン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデ
ル酸塩、安息香酸塩等のカルボン酸塩等を挙げることが
できる。

なお、本発明における化合物および／またはその塩
は、化合物の溶媒和物、化合物の塩の溶媒和物も含む。
溶媒としては、水、炭素数１から６のアルコール等を挙
げることができる。

かくして得られたアミジン体〔（3'）または（II
I'）〕またはその塩に、アルキルアセトイミダートまた
はその塩を反応させれば、この化合物のピロリジン環上
の窒素原子またはアセトイミドイル基が置換した化合
物、２−［４−［［（3S）−１−アセトイミドイル−３
−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−アミ
ジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 アルキルエスデル
（アセトイミドイル体）またはその塩が得られ、更にこ
れを加水分解すれば２−［４−［［（3S）−１−アセト
イミドイル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−
３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸また
はその塩が得られる。ここで、アセトイミドイル化反応
は、例えばアミジン体（3'）またはその塩に、適当な溶
媒中、アルキルアセトイミダートまたはその塩を、トリ
エチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
塩基の存在下に反応させることにより行われる。また、
得られた前記アセトイミドイル体またはその塩の加水分
解は、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸またはｐ−トルエンス
ルホン酸等の有機酸の存在下に−20℃〜還流温度の条件
で行われる。これらのアセトイミドイル化反応および加
水分解は、特開平５−208946号公報に記載されている。

実施例 以下に、本発明を実施例により詳細に説明するが、本
発明はこれらにより限定されるものではない。

実施例1.（2S）−３−［７−アミノ（ヒドロキシイミ
ノ）メチル−２−ナフチル］−２−［４−［［（3S）−
１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル］オ
キシ］フェニル］プロピオン酸 エチルエステル 室温にて、硫酸ヒドロキシルアンモニウム32.83gを5N
水酸化ナトリウム水溶液76mに溶解した。この溶液を
エタノール520mに撹拌しながら注いだ。室温にてこの
エタノール溶液に（2S）−２−［４−［［（3S）−１−
tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸 エチルエステル51.46gを懸濁し、これを加
熱撹拌し２時間還流した。TLC（クロロホルム：アセト
ン＝3:1）にて反応の終了を確認し放冷した後、析出し
ていた無機塩を濾去し、濾液を室温にて一晩撹拌晶析さ
せた。この懸濁液に水520mを加え更に３時間室温にて
撹拌した後、結晶を吸引濾取した。この結晶を一日風乾
した後、50℃にて８時間減圧乾燥し標記の化合物53.14g
を無色の結晶として得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆,ref.TMS＝0.00ppm）δ： 1.00（3H,t,J＝7Hz）,1.38（9H,d,J＝5Hz）， 1.9〜2.2（2H,m）,3.1〜3.6（6H,m）， 3.9〜4.1（3H,m）,4.95（1H,m）,5.91（2H,br）， 6.89（2H,d,J＝8Hz）,7.29（2H,d,J＝8Hz）， 7.39（1H,d,J＝9Hz）,7.67（1H,s）， 7.7〜7.9（3H,m）,8.09（1H,s）， 9.76（1H,br）． FAB−MS:548（Ｍ＋１）,532 実施例2.（2S）−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
−２−［４−［［（3S）−１−tert−ブトキシカルボニ
ル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］プロピオン
酸 エチルエステル マレイン酸塩 （2S）−３−［７−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチ
ル−２−ナフチル］−２−［４−［［（3S）−１−tert
−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル］オキシ］フ
ェニル］プロピオン酸 エチルエステル5.476g及び10％
パラジウム−炭素0.548gをエタノール50mに懸濁し、
室温撹拌下、無水酢酸0.95mおよびギ酸1.90mを添加
した。室温にて２時間撹拌し反応の終了を確認した後、
パラジウム−炭素を濾去した。濾液を減圧濃縮後、その
残渣に酢酸エチルエステル100mおよびマレイン酸1.16
1gを添加し、外温85℃にて10分間加熱攪拌した。冷後、
析出した結晶を濾取し、50℃にて減圧乾燥し、標記の化
合物5.168gを得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆,ref.TMS＝0.00ppm）δ： 1.00（3H,t,J＝7Hz）,1.39（9H,d,J＝6Hz）， 1.9〜2.2（2H,m）,3.1〜3.6（6H,m）， 3.9〜4.2（3H,m）,4.95（1H,m）,6.02（2H,s）， 6.89（2H,d,J＝9Hz）,7.29（2H,d,J＝9Hz）， 7.62（1H,dd,J＝8,1Hz）， 7.74（1H,dd,J＝8,1Hz）,7.85（1H,s）， 7.96（1H,d,J＝8Hz）,8.08（1H,d,J＝8Hz）， 8.34（1H,s）,8.96,9.40（each 2H,br）． 実施例3.（2S）−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）
−２−［４−［［（3S）−３−ピロリジニル］オキシ］
フェニル］プロピオン酸 エチルエステル 二塩酸塩 室温にて硫酸ヒドロキシルアンモニウム 1.64gを5N
水酸化ナトリウム水溶液3.8mに溶解した。この溶液を
エタノール52mに撹拌しながら注いだ。室温にてこの
エタノール溶液に（2S）−２−［４−［［（3S）−１−
tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル］オキ
シ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸 エチルエステル5.15gを懸濁し、これを加
熱撹拌し４時間還流した。TLC（クロロホルム：アセト
ン＝3:1）にて反応の終了を確認し放冷した後、減圧濃
縮した。残渣に酢酸エチルエステル50mおよび水50m
を加え溶解した。この酢酸エチルエステル相を分液し更
に水50mにて洗浄して、（2S）−３−［７−アミノ
（ヒドロキシイミノ）メチル−２−ナフチル］−２−
［４−［［（3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３
−ピロリジニル］オキシ］フェニル］プロピオン酸 エ
チルエステルの酢酸エチルエステル溶液を得た。これに
10％パラジウム−炭素0.548gを懸濁し、15℃にて撹拌
下、無水酢酸0.95mおよびギ酸1.90mを添加した。15
℃にて２時間撹拌し反応の終了を確認した後、30％塩酸
−エタノール27mを加え、更に同温度にて30分間撹拌
した。HPLCにて反応の終了を確認し、溶媒を約半量まで
減圧濃縮した。濃縮液にエタノール27mを加え希釈
後、パラジウム−炭素を濾去した。濾液を減圧濃縮し、
その残渣に水50mを加え室温にて溶解させ、この溶液
を水とアセトニトリルの混合物を溶出溶媒とするハイポ
ーラスポリマー型合成吸着剤（スチレン−ジビニルベン
ゼン重合体；ダイヤイオンHP−20）のカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、目的物を含む部分に少量の希塩酸
を加えて減圧乾固して標記の化合物4.62gを得た。この
ようにして得られた（2S）−３−（７−アミジノ−２−
ナフチル）−２−［４−［［（3S）−３−ピロリジニ
ル］オキシ］フェニル］プロピオン酸 エチルエステル
二塩酸塩は特開平５−208946号公報の実施例34に記載
の方法で合成したものに一致した。

参考例1.（2S）−２−［４−［［（3S）−１−アセトイ
ミドイル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３
−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩
酸塩 特開平５−208946号公報の実施例34、40及び46記載の
方法により、光学純度99.7％の（2S）−２−［４−
［［（3S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロ
リジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２
−ナフチル）プロピオン酸 エチルエステル123.1gから
（2S）−２−［４−［［（3S）−１−アセトイミドイル
−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−（７−
アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩酸塩103.
6gを得た。これを特開平５−208946号公報の実施例46に
記載のHPLCの条件にて光学純度を測定したところ94.8％
deであった。

実施例4.（2S）−２−［４−［［（3S）−１−アセトイ
ミドイル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３
−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸 二塩
酸塩 実施例３の方法により合成した（2S）−３−（７−ア
ミジノ−２−ナフチル）−２−［４−［［（3S）−３−
ピロリジニル］オキシ］フェニル］プロピオン酸 エチ
ルエステル 二塩酸塩4.60gより特開平５−208946号公
報の実施例40及び46に記載の方法により標記の化合物4.
35gを得た。これを特開平５−208946号公報の実施例46
に記載のHPLCの条件にて光学純度を測定したところ99.1
％deであった。また、得られた標記の化合物を特開平５
−208946号公報の実施例52と同様の処理をすることによ
り、（2S）−２−［４−［［（3S）−１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸塩酸塩５
水和物を得た。

産業上の利用可能性 次の反応式に表される、 ｛式中、Etはエチル基を示す。Bocは第三級ブトキシカ
ルボニル基を示す。｝ 特開平５−208946号公報に開示されている方法にて、
式（I a）で表される（2S）−２−［４−［［（3S）−
１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル］オ
キシ］フェニル］−３−（７−シアノ−２−ナフチル）
プロピオン酸 エチルエステルから式（III a）で表さ
れる（2S）−２−［４−［［（3S）−１−アセトイミド
イル−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］−３−
（７−アミジノ−２−ナフチル）プロピオン酸の二塩酸
塩を誘導した場合、光学純度99.7％deの式（I a）で表
される化合物を用いても、得られた式（III a）で表さ
れる化合物の光学純度は94.8％deであった（参考例1.参
照）。

一方、次の反応式に表される、 ｛式中、EtおよびBocは前記に同じ。｝ 本発明の製造方法により式（III a）で表される化合
物を合成した場合、光学純度99.7％deの式（I a）で表
される化合物から得られた式（III a）で表される化合
物の塩の光学純度は99.1％deであり、高い光学純度を維
持していた（実施例4.参照）。すなわち、本発明の製造
方法においては、エピメリゼーションはほとんど認めら
れなかった。

本発明の製造方法によれば、特開平５−208946号公報
に記載の芳香族アミジン誘導体の中間体を光学純度の低
下をきたすことなく、工業的に製造することができ有用
なものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平５−208946（ＪＰ，Ａ) ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ，（1995）, 51（44），ｐ12047−12068 Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉ ｃａｔｉｏｎｓ，（1996），26（23）, ｐ4351−4367 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 207/12 C07M 7:00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (20)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） ｛式中、R¹は水素原子またはアルキル基を示す。R²は水
   素原子、アルキル基、ホルミル基、アルカノイル基、カ
   ルバモイル基、モノアルキルカルバモイル基、ジアルキ
   ルカルバモイル基、ホルムイミドイル基、アルカノイミ
   ドイル基、ベンズイミドイル基、カルボキシル基、アル
   コキシカルボニル基、カルボキシアルキル基、アルキル
   カルボニルアルキル基、アミノアルキル基、アルカノイ
   ルアミノ基、アルカノイルアミノアルキル基、アラルキ
   ル基またはアラルキルオキシカルボニル基を示す。｝で
   表される化合物またはその塩にヒドロキシルアミン類を
   反応させることを特徴とする、一般式（２） ｛式中、R¹およびR²は前記に同じ。R³は水素原子、アル
   キル基またはアルカノイル基を示す。｝で表される化合
   物またはその塩の製造方法。
2. 【請求項２】一般式（２） ｛式中、R¹、R²およびR³は請求項１記載のものに同
   じ。｝で表される化合物またはその塩を還元することを
   特徴とする、一般式（３） ｛式中、R¹およびR²は請求項１記載のものに同じ。｝で
   表される化合物またはその塩の製造方法。
3. 【請求項３】一般式（１） ｛式中、R¹およびR²は請求項１記載のものに同じ。｝で
   表される化合物またはその塩にヒドロキシルアミン類を
   反応させ、一般式（２） ｛式中、R¹、R²およびR³は請求項１記載のものに同
   じ。｝で表される化合物またはその塩を得、次いで生成
   した一般式（２）で表される化合物またはその塩を還元
   することを特徴とする、一般式（３） ｛式中、R¹およびR²は請求項１記載のものに同じ。｝で
   表される化合物またはその塩の製造方法。
4. 【請求項４】一般式（１）および（２）中、R²がアルカ
   ノイル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル基また
   はアラルキルオキシカルボニル基である請求項１記載の
   製造方法。
5. 【請求項５】一般式（２）および（３）中、R²がアルカ
   ノイル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル基また
   はアラルキルオキシカルボニル基である請求項２記載の
   製造方法。
6. 【請求項６】一般式（１）、（２）および（３）中、R²
   がアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アラルキ
   ル基またはアラルキルオキシカルボニル基である請求項
   ３記載の製造方法。
7. 【請求項７】一般式（２） ｛式中、R¹、R²およびR³は請求項１記載のものに同
   じ。｝で表される化合物またはその塩。
8. 【請求項８】３−［７−アミノ（ヒドロキシイミノ）メ
   チル−２−ナフチル］−２−［４−［［（3S）−１−ア
   ルコキシカルボニル−３−ピロリジニル］オキシ］フェ
   ニル］プロピオン酸 アルキルエステルまたはその塩。
9. 【請求項９】３−［７−アミノ（ヒドロキシイミノ）メ
   チル−２−ナフチル］−２−［４−［［（3S）−１−te
   rt−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニル］オキシ］
   フェニル］プロピオン酸 アルキルエステルまたはその
   塩。
10. 【請求項１０】３−［７−アミノ（ヒドロキシイミノ）
    メチル−２−ナフチル］−２−［４−［［（3S）−３−
    ピロリジニル］オキシ］フェニル］プロピオン酸 アル
    キルエステルまたはその塩。
11. 【請求項１１】一般式（１）で表される化合物が、一般
    式（Ｉ） ｛式中、R¹およびR²は請求項１記載のものに同じ。｝で
    表される化合物であり、一般式（２）で表される化合物
    が一般式（II） ｛式中、R¹、R²およびR³は請求項１記載のものに同
    じ。｝で表される化合物である請求項１記載の製造方
    法。
12. 【請求項１２】一般式（２）で表される化合物が、一般
    式（II） ｛式中、R¹、R²およびR³は請求項１記載のものに同
    じ。｝で表される化合物であり、一般式（３）で表され
    る化合物が、一般式（III） ｛式中、R¹およびR²は請求項１記載のものに同じ。｝で
    表される化合物である請求項２記載の製造方法。
13. 【請求項１３】一般式（１）で表される化合物が、一般
    式（Ｉ） ｛式中、R¹およびR²は請求項１記載のものに同じ。｝で
    表される化合物であり、一般式（２）で表される化合物
    が、一般式（II） ｛式中、R¹、R²およびR³は請求項１記載のものに同
    じ。｝で表される化合物であり、一般式（３）で表され
    る化合物が、一般式（III） ｛式中、R¹およびR²は請求項１記載のものに同じ。｝で
    表される化合物である請求項３記載の製造方法。
14. 【請求項１４】一般式（Ｉ）および（II）中、R²がアル
    カノイル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル基ま
    たはアラルキルオキシカルボニル基である請求項11記載
    の製造方法。
15. 【請求項１５】一般式（II）および（III）中、R²がア
    ルカノイル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル基
    またはアラルキルオキシカルボニル基である請求項12記
    載の製造方法。
16. 【請求項１６】一般式（Ｉ）、（II）および（III）
    中、R²がアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、ア
    ラルキル基またはアラルキルオキシカルボニル基である
    請求項13記載の製造方法。
17. 【請求項１７】一般式（II） ｛式中、R¹、R²およびR³は請求項１記載のものに同
    じ。｝で表される化合物またはその塩。
18. 【請求項１８】（2S）−３−［７−アミノ（ヒドロキシ
    イミノ）メチル−２−ナフチル］−２−［４−［［（3
    S）−１−アルコキシカルボニル−３−ピロリジニル］
    オキシ］フェニル］プロピオン酸 アルキルエステルま
    たはその塩。
19. 【請求項１９】（2S）−３−［７−アミノ（ヒドロキシ
    イミノ）メチル−２−ナフチル］−２−［４−［［（3
    S）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ピロリジニ
    ル］オキシ］フェニル］プロピオン酸 アルキルエステ
    ルまたはその塩。
20. 【請求項２０】（2S）−３−［７−アミノ（ヒドロキシ
    イミノ）メチル−２−ナフチル］−２−［４−［［（3
    S）−３−ピロリジニル］オキシ］フェニル］プロピオ
    ン酸 アルキルエステルまたはその塩。